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Timbro Approvato Verde

Quetiapina Doc Generici
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

QUETIAPINA DOC GENERICI


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

QUETIAPINA DOC Generici 25 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene 28.8 mg di quetiapina fumarato equivalenti a 25 mg di quetiapina.

QUETIAPINA DOC Generici 100 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene 115.1 mg di quetiapina fumarato equivalenti a 100 mg di quetiapina.

QUETIAPINA DOC Generici 150 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene 172.6 mg di quetiapina fumarato equivalenti a 150 mg di quetiapina.

QUETIAPINA DOC Generici 200 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene 230.1 mg di quetiapina fumarato equivalenti a 200 mg di quetiapina.

QUETIAPINA DOC Generici 300 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene 345.2 mg di quetiapina fumarato equivalenti a 300 mg di quetiapina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compressa rivestita con film

QUETIAPINA DOC Generici 25 mg compresse rivestite con film: compresse rotonde, biconvesse rivestite con film color pesca con inciso ’APO’ su una faccia e ’QUE’ sopra ’25’ sull’altra.

QUETIAPINA DOC Generici 100 mg compresse rivestite con film: compresse rotonde, biconvesse rivestite con film color giallo con inciso ’APO’ su una faccia e ’QUE’ sopra ’100’ sull’altra.

QUETIAPINA DOC Generici 150 mg compresse rivestite con film: compresse rotonde, biconvesse rivestite con film color giallo pallido con inciso ’APO’ su una faccia e ’QUE’ sopra ’150’ sull’altra.

QUETIAPINA DOC Generici 200 mg compresse rivestite con film: compresse rotonde, biconvesse rivestite con film di color bianco con inciso ’APO’ su una faccia e ’QUE’ sopra ’200’ sull’altra.

QUETIAPINA DOC Generici 300 mg compresse rivestite con film: compresse a forma di capsula, biconvesse rivestite con film di color bianco con inciso ’APO’ su una faccia e ’QUE 300’ sull’altra.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

QUETIAPINA DOC Generici è indicata nel trattamento di:

Schizofrenia.

Disturbo bipolare che include:

- episodi maniacali da moderati a gravi associati al disturbo bipolare

- episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare

- prevenzione delle ricadute associate al disturbo bipolare in pazienti i cui episodi maniacali o depressivi hanno risposto al trattamento con quetiapina


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

QUETIAPINA DOC Generici può essere somministrata con o senza cibo.

Adulti

Per il trattamento della schizofrenia: la dose giornaliera per i primi quattro giorni di terapia è di 50 mg (1° giorno), 100 mg (2° giorno), 200 mg (3° giorno) e 300 mg (4° giorno).

Dal 4° giorno in poi la dose deve essere stabilita all’interno del intervallo di dosaggio giornaliero raccomandato tra 300 e 450mg/giorno. Tuttavia in funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente la dose può essere regolata entro un range di 150-750 mg/ giorno.

Per il trattamento degli episodi di mania associati a disturbo bipolare: in monoterapia o in terapia associata a stabilizzatori dell’umore la dose giornaliera totale per i primi quattro giorni di terapia è di 100 mg (1° giorno), 200 mg (2° giorno), 300 mg (3° giorno) e 400 mg (4° giorno). Ulteriori adattamenti del dosaggio fino a 800 mg/ giorno possono essere effettuati a partire dal 6° giorno con incrementi di dose non superiori a 200 mg/ giorno.

La dose può essere variata in funzione della risposta clinica e della tollerabilità individuale entro un range di 200-800 mg/ giorno. La dose efficace usuale varia da 400 a 800 mg/ giorno.

Per il trattamento degli episodi depressivi associati a disturbo bipolare: la quetiapina deve essere somministrata una volta al giorno, al momento di coricarsi. La dose totale giornaliera nei primi quattro giorni di terapia è di 50 mg (1° giorno), 100 mg (2° giorno), 200 mg (3° giorno) e 300 mg (4° giorno). La dose giornaliera raccomandata è di 300 mg. Negli studi clinici non si è evidenziato beneficio aggiuntivo nel gruppo trattato con 600 mg rispetto al gruppo trattato con 300 mg. Singoli pazienti possono beneficiare di una dose di 600 mg. In singoli pazienti, in caso si tema l’instaurarsi di tolleranza, gli studi clinici hanno indicato che la riduzione della dose fino a un minimo di 200 mg può essere considerata. Il trattamento degli episodi depressivi associati a disturbo bipolare deve essere intrapreso da medici esperti nel trattamento del disturbo bipolare.

Per la prevenzione delle ricadute associate al disturbo bipolare: per la prevenzione delle ricadute maniacali, depressive o miste associate al disturbo bipolare, i pazienti che hanno risposto alla quetiapina per il trattamento del disturbo bipolare acuto devono proseguire la terapia alla stessa dose. La dose potrà successivamente essere aggiustata in funzione della risposta clinica e della tollerabilità nel singolo paziente, entro il range di 300 - 800 mg/ giorno somministrati due volte al giorno. E’ importante impiegare la dose minima efficace nella terapia di mantenimento.

Anziani

Come gli altri antipsicotici, QUETIAPINA DOC Generici deve essere somministrata con cautela negli anziani, in particolare durante il periodo iniziale in cui si stabilisce il dosaggio.

Può essere necessario che la velocità di titolazione del dosaggio di quetiapina sia più lenta e che la dose terapeutica sia più bassa rispetto a quelle dei pazienti più giovani, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità nel singolo paziente. La clearance plasmatica media di quetiapina è ridotta dal 30% al 50% in pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani.

Efficacia e sicurezza non sono state stabilite in pazienti sopra i 65 anni affetti da episodi depressivi associati a disturbo bipolare.

Bambini e adolescenti

La quetiapina è controindicata in bambini e adolescenti sotto i 18 anni a causa della insufficienza di dati a supporto dell’impiego in questo gruppo d’età. Le evidenze disponibili da studi clinici controllati verso placebo sono descritte nelle Sezioni 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2.

Insufficienza renale

In pazienti con insufficienza renale non è necessario un aggiustamento posologico.

Insufficienza epatica

La quetiapina viene ampiamente metabolizzata a livello epatico. Perciò deve essere utilizzata con cautela in pazienti con insufficienza epatica nota, specialmente nel periodo di titolazione iniziale.

Pazienti con insufficienza renale o epatica dovrebbero iniziare con 25 mg/die. Il dosaggio può essere aumentato quotidianamente con incrementi da 25 a 50 mg, fino alla dose terapeutica in funzione della risposta clinica e della tollerabilità nel singolo paziente.


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

QUETIAPINA DOC Generici è controindicata nei pazienti con ipersensibilità ad uno qualsiasi dei componenti.

La somministrazione concomitante di inibitori del citocromo P450 3A4, come gli inibitori dell’ HIV-proteasi, gli antifungini azolici, l’eritromicina, la claritromicina e nefazodone, è controindicata (vedere anche Sezione 4.5).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Bambini e adolescenti (da 10 a 17 anni)

La quetiapina è controindicata in bambini e adolescenti sotto i 18 anni a causa della insufficienza di dati a supporto dell’impiego in questo gruppo d’età.

Gli studi clinici hanno evidenziato come, in aggiunta al noto profilo di sicurezza identificato per l’adulto (vedere Sezione 4.8), alcuni eventi avversi si verificano a frequenza più alta in bambini e adolescenti rispetto agli adulti (aumento dell’appetito, innalzamento della prolattina sierica e sintomi extrapiramidali) e se ne è identificato uno precedentemente non rilevato negli studi sugli adulti (aumento della pressione sanguigna). In bambini e adolescenti si sono anche osservate alterazioni dei test della funzione tiroidea.

Inoltre le conseguenze di un trattamento a lungo termine sulla crescita e la maturazione non sono state studiate per periodi superiori alle 26 settimane. Le conseguenze a lungo termine sullo sviluppo cognitivo e comportamentale non sono note.

In studi clinici controllati verso placebo su pazienti bambini e adolescenti la quetiapina è stata associata ad un accresciuta incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) in confronto al placebo in pazienti trattati per schizofrenia e mania bipolare (vedere Sezione 4.8).

Suicidio/ideazione suicidaria o peggioramento clinico

La depressione è associata ad aumento del rischio di pensieri suicidarii, autolesionismo e suicidio (eventi riconducibili al suicidio). Tale rischio persiste fino a che si verifichi una remissione significativa. Poiché possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane di trattamento o in quelle immediatamente successive, i pazienti devono essere attentamente controllati fino ad avvenuto miglioramento. E’ esperienza clinica generale che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del miglioramento.

In studi clinici su pazienti con episodi di depressione maggiore associati a disturbo bipolare si è osservato un accresciuto rischio di comportamenti suicidi nei pazienti di età inferiore a 25 anni in terapia con quetiapina rispetto a quelli trattati con placebo (3.0% vs. 0%, rispettivamente).

Inoltre i medici devono considerare il potenziale rischio di comportamenti suicidi a seguito di interruzione brusca del trattamento con quetiapina, a causa dei noti fattori di rischio della patologia in trattamento.

Sonnolenza

Il trattamento con quetiapina è stato associato a sonnolenza e sintomi correlati, come sedazione (vedere Sezione 4.8). Negli studi clinici per il trattamento di pazienti con depressione bipolare, l’inizio era solitamente entro i primi 3 giorni di trattamento ed era prevalentemente di intensità da lieve a moderata. I pazienti con depressione bipolare che manifestano sonnolenza di entità severa possono richiedere un contatto più frequente per almeno due settimane dall’inizio della sonnolenza o finché i sintomi non si risolvono e si può dover considerare l’interruzione del trattamento.

Disturbi cardiovascolari :

QUETIAPINA DOC Generici deve essere impiegata con cautela in pazienti con patologie cardiovascolari note, patologie cerebrovascolari o con altre condizioni che predispongano all’ipotensione.

La quetiapina può indurre ipotensione ortostatica in particolare durante la fase di titolazione e perciò, se questo si verifica, si deve considerare una riduzione della dose o una titolazione più graduale.

Si deve considerare un regime di titolazione più graduale nei pazienti con sottostante patologia cardiovascolare.

Convulsioni

Studi clinici controllati non hanno evidenziato differenze nell’incidenza di convulsioni in pazienti trattati con quetiapina o placebo. Come per gli altri antipsicotici, si raccomanda cautela in caso di trattamento di pazienti con storia di convulsioni (vedere Sezione 4.8).

Sintomi extrapiramidali

In studi controllati verso placebo condotti su pazienti adulti la quetiapina è stata associata ad un’accresciuta incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo in pazienti trattati per episodi di depressione maggiore in disturbi bipolari (vedere Sezione 4.8).

Discinesia tardiva

Se si manifestano segni e sintomi di discinesia tardiva, si deve prendere in considerazione una riduzione del dosaggio o l’interruzione della terapia con quetiapina. I sintomi della discinesia possono peggiorare o anche iniziare dopo l’interruzione della terapia (vedere Sezione 4.8).

Sindrome neurolettica maligna

La sindrome neurolettica maligna è associata al trattamento con farmaci antipsicotici, tra cui la quetiapina (vedere Sezione 4.8). Le manifestazioni cliniche includono ipertermia, alterazione dello stato mentale, rigidità muscolare, instabilità autonomica e aumento della creatina fosfochinasi. In caso di comparsa di tali manifestazioni, il trattamento con quetiapina deve essere interrotto e deve essere instaurata un’adeguata terapia medica.

Neutropenia grave

La neutropenia grave (conta dei neutrofili <0.5 X 109/L) è stata riportata come evento non comune negli studi clinici con quetiapina. La maggior parte dei casi di neutropenia grave si sono verificati entro un paio di mesi dall’inizio della terapia con quetiapina. Non sembra esserci relazione con la dose. Nel corso dell’esperienza post marketing la leucopenia e/o la neutropenia si sono risolte alla cessazione della terapia con quetiapina. I possibile fattori di rischio per la neutropenia includono una preesistente bassa conta leucocitaria ed una anamnesi di neutropenia indotta da farmaci. La quetiapina deve essere interrotta in pazienti con una conta dei neutrofili <1.0 X 109/L. I pazienti devono essere tenuti sotto controllo al fine di rilevare l’insorgenza di segni o sintomi di infezione e deve essere monitorata la conta dei neutrofili (fino al superamento di 1.5 x 109/L) (vedere Sezione 5.1.)

Interazioni

Vedere anche Sezione 4.5.

L’uso concomitante di quetiapina con induttori enzimatici epatici come la carbamazepina o la fenitoina riduce sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di quetiapina, il che può inficiare l’efficacia della terapia con quetiapina. In pazienti che ricevono induttori degli enzimi epatici, la terapia con quetiapina deve iniziare solo se il medico ritiene che i benefici della quetiapina superino i rischi di eliminare l’induttore epatico. E’ importante che qualunque modifica dell’induttore sia introdotta gradualmente e, se richiesto, sia sostituito con un non-induttore (es. sodio valproato).

Peso

E’ stato riportato aumento di peso in pazienti trattati con quetiapina, che deve essere controllato e gestito in modo clinicamente appropriato in conformità con quanto previsto dalle linee guida sull’uso di antipsicotici (vedere Sezioni 4.8 e 5.1).

Iperglicemia

Raramente sono stati segnalati iperglicemia e/o sviluppo o esacerbazione di diabete occasionalmente associato a chetoacidosi o coma, inclusi casi fatali (vedere Sezione 4.8). In alcuni casi è stato riportato un precedente aumento del peso corporeo, che può essere un fattore predisponente. E’ consigliabile un appropriato monitoraggio clinico in accordo con le linee guida sull’uso dei farmaci antipsicotici.

I pazienti trattati con farmaci antipsicotici inclusa la quetiapina devono essere tenuti sotto controllo per segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) e i pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete mellito devono essere regolarmente controllati per un peggioramento della glicemia. Il peso deve essere controllato regolarmente.

Lipidi

Un aumento di trigliceridi, colesterolo LDL e totale e una riduzione del colesterolo HDL sono stati osservati negli studi clinici con quetiapina (vedere Sezione 4.8). Le modificazioni del quadro lipidico devono essere gestite in modo clinicamente appropriato

Rischio metabolico

Considerati i cambiamenti osservati nel peso, nel glucosio ematico (vedere iperglicemia) e nel quadro lipidico durante gli studi clinici, può esserci un rischio di peggioramento del profilo di rischio metabolico in singoli pazienti, che deve essere gestito in modo clinicamente appropriato (vedere anche Sezione 4.8).

Prolungamento del tempo QT

Durante gli studi e l’impiego clinico secondo le indicazioni approvate, la quetiapina non è stata associata ad un aumento persistente negli intervalli QT assoluti. Negli studi successivi alla commercializzazione, è stato riportato un prolungamento QT con quetiapina a dosi terapeutiche (vedere Sezione 4.8) e dopo sovradosaggio (vedere Sezione 4.9). Come con altri antipsicotici, è necessario esercitare cautela quando quetiapina è prescritta a pazienti con patologia cardiovascolare o con anamnesi familiare di prolungamento del QT. E’ necessario esercitare cautela anche quando quetiapina è prescritta o con farmaci dei quali è noto che aumentano l’intervallo QT o con concomitanti neurolettici, specialmente negli anziani, in pazienti con sindrome congenita del QT lungo, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipokaliemia o ipomagnesiemia (vedere Sezione 4.5).

Sospensione

Per cessazione improvvisa del trattamento con quetiapina sono stati riportati sintomi acuti da sospensione come insonnia, nausea, mal di testa, diarrea, vomito, vertigini e irritabilità. E’ consigliabile una sospensione graduale per un periodo di almeno una o due settimane (vedere Sezione 4.8).

Pazienti anziani con psicosi associata a demenza

Quetiapina non è autorizzata per il trattamento dei pazienti con psicosi correlate alla demenza.

In studi clinici randomizzati verso placebo condotti in una popolazione di pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici è stato osservato un aumento di circa tre volte del rischio di eventi cerebrovascolari.

Il meccanismo di tale aumento del rischio non è noto. Non può essere escluso un aumento del rischio per altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti. QUETIAPINA DOC Generici deve essere usato con cautela in pazienti che presentano fattori di rischio per l’ictus.

In una meta-analisi condotta sugli antipsicotici atipici è stato riportato che i pazienti anziani affetti da psicosi associata a demenza sono ad accresciuto rischio di morte in confronto al placebo. Tuttavia in due studi della durata di 10 settimane di quetiapina verso placebo nella stessa popolazione di pazienti (n=710; età media: 83 anni; range: 56-99 anni) l’incidenza della mortalità nei pazienti trattati con quetiapina era del 5.5% verso il 3.2% nel gruppo trattato con placebo. I pazienti inclusi in questi studi morivano per cause diverse, congruenti con quelle attese per questa popolazione. Questi dati non forniscono una relazione causale tra il trattamento con quetiapina e la morte dei pazienti anziani con demenza.

Disfagia

L’uso di quetiapina è stato associato a disfagia (vedere Sezione 4.8). Quetiapina deve essere usata con cautela in pazienti a rischio di polmonite da aspirazione.

Effetti epatici

Interrompere la somministrazione di quetiapina in caso di comparsa di ittero.

Tromboembolismo venoso (VTE)

Sono stati riportati casi di tromboembolismo venoso (VTE) con farmaci antipsicotici. Dal momento che i pazienti trattati con farmaci antipsicotici spesso presentano fattori di rischio acquisiti per il VTE, è necessario identificare tutti i possibili fattori di rischio per il VTE prima del trattamento e durante il trattamento con quetiapina devono essere prese misure preventive.

Informazioni aggiuntive

I dati sull’uso di quetiapina in combinazione con valproato o litio nel trattamento di episodi maniacali acuti da moderati a gravi sono limitati; tuttavia la terapia combinata è stata ben tollerata (vedere Sezioni 4.8 e 5.1). I dati mostrano un effetto additivo alla terza settimana.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Dato che quetiapina esplica la sua attività principale sul sistema nervoso centrale, la quetiapina deve essere somministrata con cautela in associazione con altri farmaci ad attività centrale e alcol.

Il citocromo P450 (CYP) 3A4 è l’enzima primariamente responsabile del metabolismo di quetiapina mediato citocromo P450. In uno studio di interazione condotto sul volontario sano, la somministrazione concomitante di quetiapina (dose di 25 mg) con ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, ha prodotto un aumento da 5a 8 volte dell’AUC della quetiapina. Su questa base, l’uso concomitante di quetiapina con inibitori del CYP3A4 è controindicato. E’ inoltre sconsigliato il consumo di succo di pompelmo durante la terapia con quetiapina.

In uno studio a dose multipla sui pazienti svolto per verificare la farmacocinetica della quetiapina somministrata prima e durante il trattamento con carbamazepina (un noto induttore degli enzimi epatici), la co-somministrazione di carbamazepina ha significativamente aumentato l’eliminazione di quetiapina. Questo aumento nell’eliminazione ha ridotto l’esposizione sistemica alla quetiapina (misurata come AUC) ad una media del 13% rispetto all’esposizione per somministrazione di sola quetiapina; benché in alcuni pazienti si sia riscontrato un effetto superiore. Come conseguenza di questa interazione, possono aversi concentrazioni plasmatiche inferiori, che possono avere un’influenza sull’efficacia della terapia con quetiapina. La co-somministrazione di quetiapina e fenitoina (un altro induttore degli enzimi microsomiali) ha prodotto un notevole aumento dell’eliminazione di quetiapina di circa il 450%. In pazienti che ricevevano un induttore degli enzimi epatici, la terapia con quetiapina deve iniziare solo se il medico considera che i benefici quetiapina superino i rischi di togliere l’induttore enzimatico. E’ importante che qualunque cambiamento nell’induttore sia graduale e, se richiesto, esso sia sostituito con un non-induttore (es. sodio valproato) (vedere Sezione 4.4).

La farmacocinetica di quetiapina non è significativamente modificata dalla co-somministrazione degli antidepressivi imipramina (noto inibitore del CYP 2D6) o fluoxetina (noto inibitore del CYP 3A4 e del CYP 2D6).

La farmacocinetica di quetiapina non è significativamente modificata dalla co-somministrazione degli antipsicotici risperidone o aloperidolo. L’uso concomitante di quetiapina e tioridazina ha provocato un aumento della clearance della quetiapina di circa il 70%.

La farmacocinetica di quetiapina non è modificata dalla co-somministrazione con cimetidina.

La farmacocinetica del litio non viene modificata dalla co-somministrazione con quetiapina.

Le farmacocinetiche del sodio valproato e della quetiapina non vengono alterate in modo clinicamente rilevante per co-somministrazione.

Non sono stati condotti studi formali di interazione con i farmaci cardiovascolari comunemente utilizzati.

E’ necessario usare cautela quando la quetiapina è impiegata in concomitanza con medicinali noti per causare uno sbilanciamento elettrolitico o per aumentare l’intervallo QT.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

La sicurezza e l’efficacia di quetiapina non sono state valutate durante il periodo di gravidanza.

Finora non vi sono dati negativi derivanti da test sugli animali; tuttavia non sono stati esaminati i possibili effetti sull’occhio del feto.

Pertanto in caso di gravidanza quetiapina deve essere somministrata solamente se il beneficio giustifica i potenziali rischi.

Successivamente all’uso di quetiapina in gravidanza sono stati osservati sintomi di astinenza nei neonati.

Non vi sono dati relativi alla quantità di quetiapina secreta nel latte materno. Pertanto le donne che allattano al seno dovrebbero evitare l’allattamento durante l’assunzione di quetiapina.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Quetiapina, data la sua principale attività sul sistema nervoso centrale, può interferire con le attività che richiedono vigilanza mentale. Pertanto i pazienti devono essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchine fino a che non è nota la sensibilità individuale.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Le più comuni reazioni avverse osservate con quetiapina sono sonnolenza, vertigini, secchezza delle fauci, astenia lieve, stipsi, tachicardia, ipotensione ortostatica e dispepsia.

Come gli altri antipsicotici quetiapina può essere associata ad incremento ponderale, sincope, sindrome neurolettica maligna, leucopenia, neutropenia ed edema periferico.

L’incidenza delle reazioni avverse associate alla terapia con quetiapina, è di seguito tabulata in accordo al formato raccomandato dal Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995).

La frequenza degli eventi avversi è ordinata come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000) e molto raro (<1/10.000)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: Leucopenia¹
Non comune: Eosinofilia, trombocitopenia
Sconosciuta: Neutropenia ¹
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: Ipersensibilità
Molto raro: Reazione anafilattica 6
Disturbi del sistema endocrino
Comune: Iperprolattinemia17
Molto raro: Inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: Aumento dell’appetito
Non comune: Ipersodiemia
Molto raro: Diabete mellito1,5,6,
Disturbi psichiatrici
Comune: Sogni anomali e incubi
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: Vertigini4, sonnolenza², cefalea
Comune: Sincope4, sintomi extrapiramidali1,13, disartria
Non comune: Convulsioni¹, sindrome delle gambe irrequiete, discinesia tardiva6
Patologie cardiache
Comune: Tachicardia4
Patologie dell’occhio
Comune: Vista offuscata
Patologie vascolari
Comune: Ipotensione ortostatica4
Raro Tromboembolia venosa
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: Rinite
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Secchezza delle fauci
Comune: Stipsi, dispepsia
Non comune: Disfagia8
Patologie epatobiliari
Raro: Ittero6
Molto raro: Epatite6
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raro: Angioedema6, sindrome di Stevens-Johnson6
Patologie dell’apparato muscolo scheletrico e del tessuto connettivo
Molto raro: rabdomiolisi
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: disfunzione sessuali
Raro: Priapismo, galattorea, disturbi mestruali, tumefazione del seno
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Sintomi da sospensione (interruzione)1, 10
Comune: Astenia lieve, edema periferico, irritabilità
Raro: Sindrome neurolettica maligna¹
Esami diagnostici
Molto comune Aumento dei livelli sierici dei trigliceridi11 Aumento del colesterolo totale (principalmente colesterolo LDL)12, diminuzione nel colesterolo HDL16, incremento ponderale9
Comune: Aumento delle transaminasi ALT e AST³, riduzione della conta dei neutrofili, aumento della glicemia fino a livelli iperglicemici7,
Non comune: Aumento γGT³, riduzione della conta piastrinica14, prolungamento del QT 1,13,18
Raro: Aumento della creatina-fosfochinasi15, tromboembolismo venoso¹

(1) Vedere Sezione 4.4.

(2) Nelle prime due settimane di trattamento può manifestarsi sonnolenza che di solito si risolve con la prosecuzione della terapia.

(3) In alcuni pazienti trattati con quetiapina è stato osservato un incremento asintomatico dei livelli sierici delle transaminasi (ALT, AST) o delle γ-GT. Tale aumento si è di solito risolto con la prosecuzione della terapia con quetiapina.

(4) Come gli altri antipsicotici con attività di blocco dei recettori α1 adrenergici quetiapina può indurre ipotensione ortostatica con vertigini, tachicardia e, in alcuni casi, sincope, soprattutto durante il periodo di titolazione (vedere Sezione 4.4)

(5) È stata riportata, in casi molto rari, esacerbazione di diabete pre-esistente.

(6) La frequenza di queste reazioni avverse è stata calcolata unicamente in base ai dati post-marketing.

(7) Glicemia a digiuno ≥126mg/dL (≥7,0 mmol/L) o glicemia non a digiuno ≥200mg/dL (≥11,1 mmol/L) in almeno un’occasione.

(8) Un aumento del tasso di disfagia con qutetiapina rispetto al placebo è stato osservato solo negli studi clinici nella depressione bipolare.

(9) Basato su un incremento ponderale > del 7% rispetto al basale Si verifica prevalentemente durante le prime settimane di trattamento.

(10) I seguenti sintomi da interruzione sono stati osservati più frequentemente in studi clinici in acuto in monoterapia controllati verso placebo, che hanno valutato i sintomi da sospensione: insonnia, nausea, mal di testa, diarrea, vomito, vertigini e irritabilità. L’incidenza di queste reazioni è significativamente diminuita dopo 1 settimana dall’interruzione.

(11) Trigliceridi ≥200mg/dL (≥2,258 mmol/L) in almeno un’occasione.

(12) Colesterolo ≥240mg/dL (≥6,2064 mmol/L) in almeno un’occasione. Un aumento del colesterolo LDL ≥ 30 mg/dL (≥0.769 mmol/L) è stato osservato molto comunemente. La variazione media tra i pazienti che hanno avuto questo aumento è stata di 41.7 mg/dL (≥1.07 mmol/L) con quetiapina e 42.1 mg/dL (≥1.08 mmol/L) con placebo.

(13) Vedere testo sottostante

(14) Piastrine ≤100 x 109/L in almeno un’occasione.

(15) Basati su segnalazioni da studi clinici di eventi avversi relativi ad aumento della creatinfosfochinasi non associato a sindrome neurolettica maligna.

(16) Livelli di prolattina (pazienti > 18 anni di età): > 20 mcg/L (> 869.56 pmol/L) maschi; > 30 mcg/L (>1304.34 pmol/L) femmine, in ogni momento.

(17) Può provocare cadute

(18) Colesterolo HDL: < 40 mg/dL (1.025 mmol/L) maschi; < 50 mg/dL (1.282 mmol/L) femmine in qualsiasi momento.

(19) Incidenza di pazienti che hanno avuto una variazione del QTc da < 450 msec a ≥ 450 msec con un incremento ≥ 30 msec. Negli studi clinici con quetiapina controllati verso placebo la variazione media e l’incidenza di pazienti che hanno avuto una variazione a un livello clinicamente significativo è stata simile tra quetiapina e placebo

(20) Spostamento da >132 mmol/L a ≤132 mmol/L in almeno una occasione.

In seguito all’uso di neurolettici sono stati riportati casi di prolungamento del QT, aritmia ventricolare, morte improvvisa inspiegabile, arresto cardiaco e torsioni di punta, che vengono considerati effetti di questa classe di farmaci.

In studi clinici a breve termine, controllati con placebo nella schizofrenia e nella mania bipolare, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata simile al placebo (schizofrenia: 7,8% per quetiapina e 8,0% per il placebo; mania bipolare: 11,2% per quetiapina ed 11,4% per il placebo). In studi clinici a breve termine, controllati con placebo nella depressione bipolare, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata dell’8,9% per quetiapina rispetto al 3,8% per il placebo, sebbene l’incidenza degli eventi avversi individuali (per es. acatisia, disturbi extrapiramidali, tremore, discinesia, distonia, agitazione, contrazioni muscolari involontarie, iperreattività psicomotoria e rigidità muscolare) sia stata generalmente bassa e non abbia mai superato il 4% in nessun gruppo di trattamento.

Il trattamento con quetiapina è risultato associato ad una lieve riduzione dose-dipendente dei livelli degli ormoni tiroidei, in particolare del T4 totale e del T4 libero. La riduzione del T4 totale e del T4 libero è massima durante le prime 2-4 settimane di trattamento con quetiapina e le concentrazioni di ormoni tiroidei non si riducono ulteriormente nel corso della terapia a lungo termine. In quasi tutti i casi, gli effetti sul T4 totale e T4 libero si sono risolti con la sospensione del trattamento con quetiapina indipendentemente dalla durata del trattamento.

Solamente alle dosi più elevate sono stati riscontrati decrementi più contenuti dei livelli di T3 totale e di T3 inversa. Non sono state rilevate variazioni dei livelli di TBG ed in genere aumenti associati dei livelli di TSH, ciò ad indicare che quetiapina non provoca un ipotiroidismo clinicamente rilevante.

Bambini e adolescenti (da 10 a 17 anni)

Gli stessi eventi avversi decritti sopra per gli adulti devono essere considerati per bambini e adolescenti. La seguente tabella riassume gli eventi avversi che si sono verificati con frequenza maggiore in pazienti bambini e adolescenti (10-17 anni) che nella popolazione adulta o eventi avversi che non si sono manifestati nella popolazione adulta.

La frequenza degli eventi avversi è ordinata come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000) e molto raro (<1/10.000)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: Aumento dell’appetito
Esami diagnostici
Molto comune: Aumento dei livelli di prolattina ¹, aumento della pressione sanguigna ²
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: sintomi extrapiramidali³
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: Irritabilità4

(1)    Livelli di prolattina (nei pazienti < 18 anni): >20 mcg/L (>869.56 pmol/L) maschi; >26 mcg/L (>1130.428 pmol/L) femmine in qualunque momento. Meno dell’ 1% dei pazienti ha avuto un aumento dei livelli di prolattina >100 mcg/L.

(2) Basato sullo scostamento sopra soglie clinicamente significative (adattate dai criteri del National Institutes of Health) o su aumenti >20 mmHg per la pressione sistolica o >10 mmHg per la diastolica in qualunque momento in due studi clinici controllati in acuto (3-6 settimane verso placebo su bambini e adolescenti.

(3) Vedere Sezione 5.1.

(4) Nota: La frequenza è congruente a quanto osservato negli adulti, ma l’irritabilità in bambini e adolescenti può essere associata a diverse implicazioni cliniche rispetto agli adulti.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Sono stati descritti casi letali in uno studio clinico a seguito di un sovradosaggio di 13,6 grammi e nell’esperienza post-marketing con dosi di 6 grammi di sola quetiapina. Tuttavia, è stata descritta la sopravvivenza dei pazienti in casi di sovradosaggio fino a 30 g. Nell’esperienza post-marketing ci sono stati casi molto rari di morte o coma da sovradosaggio della sola quetiapina.

Durante l’esperienza post-marketing sono stati riportati casi di prolungamento del QT da sovradosaggio di sola quetiapina.

In generale, i segni e i sintomi riferiti erano quelli imputabili ad un aumentato effetto delle proprietà farmacologiche note del farmaco, quali sonnolenza e sedazione, tachicardia e ipotensione.

I pazienti con pre-esistenti malattie cardiovascolari gravi possono presentare un rischio accresciuto degli effetti del sovradosaggio. (vedere Sezione 4.4: patologie cardiovascolari).

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per quetiapina. In caso di intossicazione grave deve essere presa in esame la possibilità di un coinvolgimento di più farmaci e si raccomanda una terapia intensiva, con instaurazione e mantenimento della pervietà delle vie aeree a supporto di un’adeguata ossigenazione e ventilazione, e monitoraggio della funzionalità cardiovascolare. Sebbene non sia stata valutata la prevenzione dell’assorbimento nei casi di sovradosaggio, si può tenere in considerazione una lavanda gastrica dopo avvelenamento grave, da effettuare se possibile entro un’ora dall’assunzione. Si deve considerare la somministrazione di carbone attivo.

Lo stretto controllo medico ed il monitoraggio devono continuare fino alla guarigione del paziente.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: antipsicotici.

Codice ATC: N05AH04.

Meccanismo d’azione

Quetiapina è un farmaco antipsicotico atipico. Quetiapina e il metabolita attivo norquetiapina presente nel plasma umano, interagiscono con un ampio spettro di recettori neurotrasmettitoriali. Quetiapina e norquetiapina presentano affinità per i recettori cerebrali serotoninergici (5HT2) e dopaminergici D1 e D2. Si ritiene che la combinazione di un antagonismo recettoriale con maggiore selettività per i recettori 5HT2 rispetto ai recettori D2 contribuiscano alle proprietà antipsicotiche cliniche e alla ridotta predisposizione ad indurre reazioni extrapiramidali (EPS) di quetiapina rispetto agli antipsicotici tipici.

In aggiunta norquetiapina ha un’elevata affinità per il trasportatore della norepinefrina (NET). Quetiapina e norquetiapina possiedono inoltre elevata affinità per i recettori istaminergici e α1 adrenergici e un’affinità ridotta per i recettori α2 adrenergici e serotoninergici 5HT1. Quetiapina non presenta un’apprezzabile affinità per i recettori colinergici muscarinici o per i recettori benzodiazepinici.

Effetti farmacodinamici

Quetiapina è risultata attiva nei test di valutazione dell’attività antipsicotica, quale il test di evitamento attivo. Inoltre antagonizza l’azione degli agonisti dopaminergici, come valutato sia da un punto di vista comportamentale che elettrofisiologico, e aumenta la concentrazione dei metaboliti della dopamina considerati indicatori neurochimici dell’attività di blocco dei recettori D2.

Nei test preclinici di predittività delle reazioni extrapiramidali, quetiapina si è dimostrata diversa dagli antipsicotici tipici dimostrando un profilo atipico. La somministrazione cronica di quetiapina non provoca una supersensibilità dei recettori dopaminergici D2. Quetiapina provoca solo una debole catalessia alle dosi efficaci per bloccare i recettori dopaminergici D2. Dopo somministrazione cronica quetiapina dimostra selettività per il sistema limbico attraverso un blocco della depolarizzazione dell’Area10 mesolimbica senza effetto sull’Area9 nigrostriatale in cui sono presenti i neuroni dopaminergici. Quetiapina, dopo somministrazione acuta e cronica, presenta una disposizione minima a indurre manifestazioni distoniche nelle scimmie Cebus sensibili ad aloperidolo o libere da trattamento farmacologico.

Non è noto fino a che punto il metabolita norquetiapina contribuisce all’attività farmacologica della quetiapina negli esseri umani.

Efficacia clinica

In tre studi clinici controllati verso placebo in pazienti con schizofrenia in cui quetiapina è stata somministrata in dosi variabili non vi è stata nessuna differenza nell’incidenza di reazioni extrapiramidali o nell’uso concomitante di farmaci anticolinergici tra il gruppo trattato con quetiapina e il gruppo placebo.

In quattro studi controllati verso placebo che valutavano dosi fino a 800 mg nel trattamento della mania bipolare, di cui due in monoterapia e in aggiunta a litio e valproato monosodico, non si sono riscontrate differenze tra quetiapina e placebo nell’incidenza di reazioni extrapiramidali o nell’uso concomitante di farmaci anticolinergici.

Negli studi clinici quetiapina si è dimostrata efficace nel trattamento dei sintomi della schizofrenia sia positivi che negativi. In uno studio verso cloropromazina e in due studi verso aloperidolo, la quetiapina ha dimostrato simile efficacia a breve termine.

Negli studi clinici quetiapina si è dimostrata efficace sia in monoterapia, sia come adiuvante nel ridurre i sintomi della mania nei pazienti con mania bipolare.

La dose media di quetiapina nell’ultima settimana nei pazienti responder è stata di circa 600 mg/die e circa l’85% dei pazienti responder hanno assunto una dose variabile da 400 a 800 mg/die.

In quattro studi clinici in pazienti con episodi depressivi in disturbi bipolari di tipo I o II, con o senza ciclicità rapida, il 51% dei pazienti trattati con quetiapina ha ottenuto almeno un 50% di miglioramento nel punteggio totale MADRS all’ottava settimana in confronto al 37% dei pazienti trattati con placebo. L’efficacia antidepressiva era significativa all’ottavo giorno (settimana 1). Si sono avuti meno episodi di mania in corso di trattamento con quetiapina che con placebo. Nella fase di prosecuzione è stato dimostrato che l’effetto antidepressivo veniva mantenuto nei pazienti trattati con quetiapina (durata media del trattamento 30 settimane). Quetiapina riduceva gli episodi di alternanza dell’umore (maniacale e depressivo) del 49 %. Quetiapina era superiore al placebo nel trattamento dei sintomi di ansia associati alla depressione bipolare, come dimostrato dallo scostamento medio dalla linea di base all’ottava settimana nel punteggio totale HAM-A.

Sono stati condotti due studi di sospensione del trattamento di mantenimento con quetiapina nel disturbo bipolare (tipo I). I pazienti dovevano essere stabilizzati con quetiapina in combinazione con uno stabilizzatore dell’umore (litio o valproato) per almeno 12 settimane per essere randomizzati alla fase di mantenimento. In questa fase i pazienti proseguivano il trattamento con lo stabilizzatore dell’umore e venivano randomizzati o a proseguire quetiapina o a sostituirla gradatamente con placebo. Il mantenimento con stabilizzatore dell’umore insieme a quetiapina dava risultati superiori a quello con lo stabilizzatore dell’umore in monoterapia (dopo sospensione di quetiapina) per quanto riguardava l’aumento del tempo di ricaduta di qualunque episodio di sbalzo dell’umore (maniacale, misto o depresso). La quetiapina veniva somministrata due volte al giorno per un totale di 400 mg - 800 mg al giorno come terapia di combinazione con litio o valproato.

Uno studio di sospensione dopo trattamento a lungo termine (fino a 2 anni di trattamento) è stato condotto per la prevenzione delle ricadute in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti. Dopo la risposta e la stabilizzazione con quetiapina, i pazienti sono stati randomizzati a mantenere quetiapina, a sostituirla gradualmente con placebo o a sostituirla gradualmente con litio. La quetiapina era superiore al placebo per quanto riguardava l’aumento del tempo di ricaduta di qualunque episodio di sbalzo dell’umore (maniacale, misto o depresso) in pazienti con disturbo bipolare di tipo I. Il numero di pazienti con un episodio di sbalzo d’umore è stato 91 (22.5%) nel gruppo di quetiapina, 208 (51.5%) nel gruppo del placebo e 95 (26.1%) nel gruppo trattato con litio, rispettivamente. Va notato che la concentrazione sierica mediana di litio era al di fuori dell’abituale range terapeutico (0.6-1.2 mmol/l) in un numero sostanzialmente elevato di pazienti trattati con litio (25%).

In studi clinici in monoterapia controllati verso placebo, in pazienti con conta basale dei neutrofili ≥1,5 x 109/L, l’incidenza di almeno un episodio di neutrofili <1,5 x 109/L è stata dell’1,72% in pazienti trattati con quetiapina e dello 0,73% in pazienti trattati con placebo. In tutti gli studi clinici (controllati verso placebo, in aperto, verso un confronto attivo; pazienti con una conta basale dei neutrofili ≥1,5 x 109/L), l’incidenza di almeno un episodio di neutrofili <0,5 x 109/L è stata dello 0,21% in pazienti trattati con quetiapina e dello 0% in pazienti trattati con placebo e l’incidenza ≥0,5 - <1,0 x 109/L è stata dello 0,75% in pazienti trattati con quetiapina e dello 0,11% in pazienti trattati con placebo

Bambini e adolescenti (da 10 a 17 anni)

L’efficacia e la sicurezza di quetiapina sono state studiate in uno studio controllato verso placebo della durata di 3 settimane nel trattamento della mania (n= 284 pazienti statunitensi di età 10-17). Circa il 45% della popolazione di pazienti aveva una diagnosi aggiuntiva di ADHD. Inoltre è stato condotto uno studio controllato verso placebo della durata di 6 settimane per il trattamento della schizofrenia (n = 222 pazienti di età 13-17). In entrambi gli studi i pazienti notoriamente non rispondenti alla quetiapina sono stati esclusi. Il trattamento con quetiapina è iniziato a 50 mg/giorno e al secondo giorno è stato aumentato a 100 mg/giorno; successivamente la dose è stata titolata ai livelli voluti (mania 400-600 mg/giorno; schizofrenia 400-800 mg/giorno) con aumenti di 100 mg/giorno somministrati due o tre volte al giorno.

Negli studi sulla mania, la differenza nella media dei minimi quadrati dello scostamento dalla linea di base nel punteggio totale YMRS (attivo meno placebo) era -5.21 per quetiapina 400 mg/giorno e -6.56 per quetiapina 600 mg/giorno.

La percentuale di risponditori (miglioramento YMRS ≥50%) era 64% per quetiapina 400 mg/giorno, 58% per 600 mg/giorno e 37% nel braccio trattato con placebo.

Nello studio sulla schizofrenia, la differenza nella media dei minimi quadrati dello scostamento dalla linea di base nel punteggio totale PANSS (attivo meno placebo) era -8.1 6 per quetiapina 400 mg/giorno e -9.29 per quetiapina 800 mg/giorno.

Ne’ dosi basse (400 mg/giorno) ne’ dosi alte (800 mg/giorno) di quetiapina erano superiori al placebo per quanto riguarda la percentuale di pazienti che rispondevano al trattamento, definita come una riduzione ≥30% dello scostamento dalla linea di base nel punteggio totale PANSS. Le dosi maggiori risultavano avere una percentuale numericamente inferiore di risponditori sia nella mania che nella schizofrenia.

Non sono disponibili data sul mantenimento dell’efficacia o sulla prevenzione delle ricorrenze in questo gruppo di età.

Un estensione in aperto agli studi in acuto, della durata di 26 settimane (n= 380 pazienti), a dosi di quetiapina variabili tra 400 e 800 mg/giorno, ha fornito dati addizionali di sicurezza. Sono stati riportati aumenti pressorii in bambini e adolescenti e anche aumento dell’appetito, sintomi extrapiramidali e aumento dei livelli di prolattina sierica, con frequenza superiore in bambini e adolescenti rispetto ai pazienti adulti (vedere Sezioni 4.4 e 4.8).

Sintomi Extrapiramidali

In uno studio a breve termine controllato verso placebo in monoterapia su bambini e adolescenti (13-17 anni) affetti da schizofrenia, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali era di 12.9% per quetiapina e 5.3% per il placebo, benché l’incidenza degli eventi avversi individuali (es. acatisia, tremore, disturbi extrapramidale, ipocinesia, irrequietezza, iperattività psicomotoria, rigidità muscolare, discinesia) non superasse il 4.1% in qualunque gruppo di trattamento. In uno studio a breve termine controllato verso placebo in monoterapia su bambini e adolescenti (10-17 anni) affetti da mania bipolare, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali era di 3.6% per quetiapina e 1.1% per il placebo. In uno studio a lungo termine in aperto sulla schizofrenia e la mania bipolare, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali insorti a causa del trattamento era del 10%.

Aumento di peso

In uno pediatrico studio a breve termine (10-17 anni), il 17% dei pazienti trattati con quetiapina e il 2.5% dei pazienti trattati con placebo mostravano un aumento del peso corporeo ≥7%. Dopo aggiustamento in base alla crescita normale in un periodo più lungo, si è utilizzato un aumento di almeno 0.5 deviazioni standard rispetto alla linea di base del Body Mass Index (BMI) come misura di cambiamento clinicamente significativo; il 18.3% dei pazienti trattati con quetiapina per almeno 26 settimane soddisfaceva tale criterio.

Suicidio/Ideazione suicidaria o peggioramento clinico

In uno studio a breve termine controllato verso placebo in pazienti con schizofrenia, l’incidenza di eventi correlabili al suicidio è stata del 1.4% (2/147) per la quetiapina e del 1.3% (1/75) per il placebo in pazienti <18 anni. In uno studio a breve termine controllato verso placebo in pazienti con mania bipolare, l’incidenza di eventi correlabili al suicidio è stata del 1.0 % (2/193) con quetiapina e 0% (0/90) per il placebo in pazienti <18 anni.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Dopo somministrazione orale quetiapina è ben assorbita ed ampiamente metabolizzata.

La biodisponibilità di quetiapina non viene significativamente modificata dalla somministrazione con il cibo. Quetiapina si lega alle proteine plasmatiche per circa l1 83%. Le concentrazioni molari allo stato stazionario del metabolita attivo norquetiapina sono il 35% di quelle osservate per quetiapina. L’emivita di eliminazione di quetiapina e norquetiapina sono approssimativamente 7 e 12 ore rispettivamente.

Gli studi clinici hanno dimostrato che quetiapina è efficace se somministrata in due dosi giornaliere. Questo è ulteriormente supportato dai dati di uno studio con tomografia ad emissione di positroni (PET) che ha identificato che l’occupazione dei recettori 5HT2 e D2 veniva mantenuta fino a 12 ore dopo la somministrazione di quetiapina.

La farmacocinetica di quetiapina e norquetiapina è lineare all’interno del range di dosaggio autorizzato. La farmacocinetica di quetiapina non è diversa tra uomo e donna.

La clearance media di quetiapina nell’anziano è ridotta approssimativamente del 30 - 50% rispetto a quanto osservato negli adulti di 18 - 65 anni.

La clearance plasmatica media di quetiapina si riduceva di circa il 25% in soggetti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min/1.73m²), ma i valori individuali di clearance restavano all’interno del range dei soggetti normali. La frazione molare media di quetiapina libera e del metabolita umano attivo norquetiapina è escreta con le urine per <5%.

Quetiapina è estensivamente metabolizzata, con il prodotto immodificato che costituisce meno del 5% di quanto eliminato nelle urine o feci, dopo somministrazione di quetiapina marcata. Il 73% circa della radioattività è escreto con le urine e il 21% circa con le feci. La clearance plasmatica media di quetiapina si riduce di circa il 25% in persone con nota insufficienza epatica (cirrosi alcolica stabile). Dal momento che la quetiapina è estensivamente metabolizzata dal fegato, ci si attendono livelli plasmatici elevati nella popolazione con insufficienza epatica. In questi pazienti possono essere necessari aggiustamenti posologici (vedere Sezione 4.2).

Esami in vitro hanno stabilito che il CYP3A4 è il principale enzima responsabile per il metabolismo di quetiapina mediato dal citocromo P450. La norquetiapina si forma e viene eliminata principalmente via CYP3A4.

In uno studio a dosi multiple su volontari sani volto a verificare la farmacocinetica della quetiapina somministrata prima e durante il trattamento con ketoconazolo, la cosomministrazione con ketoconazolo ha portato ad un aumento nella Cmax media e nell’AUC della quetiapina del 235% e del 522% rispettivamente, con una corrispondente riduzione della clearance media orale dell’84%. L’emivita della quetiapina aumentava da 2.6 a 6.8 ore, ma la tmax media restava inalterata.

La quetiapina e molti dei suoi metaboliti (inclusa la norquetiapina) hanno mostrato di essere deboli inibitori in vitro delle attività del citocromo umano P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. In vitro si è osservata inibizione CYP solo a concentrazioni approssimativamente da 5 a 50 volte più elevate di quelle osservate nel range di dosaggio da 300 a 800 mg/giorno. In base a questi risultati in vitro è improbabile che la co-somministrazione di quetiapina con altri farmaci produca una inibizione clinicamente significativa del metabolismo dell’altro farmaco mediato dal citocromo P450. Dagli studi su animali risulta che quetiapina può indurre gli enzimi del citocromo P450. In uno studio specifico di interazioni su pazienti psicotici, tuttavia, non si è dimostrato aumento dell’attività del citocromo P450 dopo somministrazione di quetiapina.

Bambini e adolescenti (da 10 a 17 anni)

Si sono ottenuti dati di farmacocinetica da 9 bambini di 10-12 anni e da 12 adolescenti, in trattamento allo steady-state con 400 mg di quetiapina due volte al giorno. Allo steady-state, i livelli plasmatici normalizzati del composto immodificato quetiapina in bambini e adolescenti (10-17 anni) erano in generale simili a quelli degli adulti, anche se il Cmax nei bambini risultava nel range più alto del range osservato negli adulti. AUC e Cmax del metabolita attivo, N-desalkil quetiapina, erano più alti, approssimativamente del 62% e del 49% nei bambini (10-12 anni) e del 28% e del 14% negli adolescenti (13-17 anni), rispetto agli adulti.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo non hanno mostrato evidenza di genotossicità. Sono state riscontrate le seguenti deviazioni negli animali da laboratorio esposti a livelli clinicamente rilevanti, non ancora confermate dalla ricerca clinica a lungo termine: nei ratti è stata osservata una deposizione di pigmento nella ghiandola tiroidea; nella scimmia cynomolgus si sono osservate ipertrofia delle cellule follicolari tiroidee, un abbassamento dei livelli plasmatici del T3, un decremento della concentrazione di emoglobina e un decremento della conta dei globuli rossi e dei globuli bianchi; nel cane si sono osservate opacità del cristallino e cataratta.

Pertanto, il beneficio del trattamento con quetiapina deve essere valutato tenendo in considerazione i rischi della sicurezza del paziente sulla base di quanto sopra elencato.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Nucleo della compressa

Croscarmellosa sodica

Silice colloidale anidra

Acido fumarico

Etilcellulosa

Magnesio stearato

Rivestimento

Ipromellosa

Idrossipropilcellulosa

Macrogol 8000

Titanio biossido (E171)

Ferro ossido giallo (E172): solo 25 mg, 100 mg, 150 mg

Ferro ossido rosso (E172): solo 25 mg


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non applicabile.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

2 anni


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Questo medicinale non richiede nessuna speciale precauzione per la conservazione.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

25 mg:

Blister PVC/PVDC/Al da 6, 30 e 60 compresse.

Flacone in HDPE con tappo a vite in PP di colore blu da 30 e 100 compresse.

100 mg, 200mg e 300 mg:

Blister PVC/PVDC/Al da 60 compresse.

Flacone in HDPE con tappo a vite in PP di colore blu da 30 e 100 compresse.

150 mg:

Blister PVC/PVDC/Al da 60 compresse.

Non tutte le confezioni sono in commercio.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Non ci sono speciali requisiti.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

DOC Generici Srl - Via Manuzio 7 - 20124 Milano


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

25 mg compresse rivestite con film 6 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC 040682015/M

25 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC 040682027/M

25 mg compresse rivestite con film 60 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC 040682039/M

25 mg compresse rivestite con film 30 compresse in contenitore HDPE AIC 040682041/M

25 mg compresse rivestite con film 100 compresse in contenitore HDPE AIC 040682054/M

100 mg compresse rivestite con film 30 compresse in contenitore HDPE AIC 040682066/M

100 mg compresse rivestite con film 100 compresse in contenitore HDPE AIC 040682078/M

100 mg compresse rivestite con film 60 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC 040682080/M

200 mg compresse rivestite con film 60 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC 040682092/M

200 mg compresse rivestite con film 30 compresse in contenitore HDPE AIC 040682104/M

200 mg compresse rivestite con film 100 compresse in contenitore HDPE AIC 040682116/M

300 mg compresse rivestite con film 100 compresse in contenitore HDPE AIC 040682128/M

300 mg compresse rivestite con film 30 compresse in contenitore HDPE AIC 040682130/M

300 mg compresse rivestite con film 60 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC 040682142/M

150 mg compresse rivestite con film 60 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC 040682155/M


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Luglio 2011


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Luglio 2011


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