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Timbro Approvato Verde

Seroquel
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto  –  (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA DEL FARMACO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

SEROQUEL 25 mg compresse rivestite con film SEROQUEL 100 mg compresse rivestite con film SEROQUEL 150 mg compresse rivestite con film SEROQUEL 200 mg compresse rivestite con film SEROQUEL 300 mg compresse rivestite con film

SEROQUEL compresse rivestite con film Confezione Starter


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

film Ogni compressa rivestita con film contiene:

Principio attivo: quetiapina fumarato 28,78 mg

equivalente a quetiapina base libera 25 mg Eccipiente: lattosio monoidrato 19 mg equivalente a lattosio anidro 18 mg SEROQUEL 100 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene:

Principio attivo: quetiapina fumarato 115,13 mg

equivalente a quetiapina base libera 100 mg

Eccipiente: lattosio monoidrato 20,70 mg equivalente a lattosio anidro 20 mg

SEROQUEL 150 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene:

Principio attivo: quetiapina fumarato 172,69 mg

equivalente a quetiapina base libera 150 mg

Eccipiente: lattosio monoidrato 31,05 mg equivalente a lattosio anidro 29 mg

SEROQUEL 200 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene:

Principio attivo: quetiapina fumarato 230,26 mg

equivalente a quetiapina base libera 200 mg Eccipiente: lattosio monoidrato 41,40 mg equivalente a lattosio anidro 39 mg SEROQUEL 300 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene:

Principio attivo: quetiapina fumarato 345,39 mg

equivalente a quetiapina base libera 300 mg

Eccipiente: lattosio monoidrato 62,10 mg equivalente a lattosio anidro 59 mg Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compresse rivestite con film.

Seroquel 25 mg: compresse rivestite con film color pesca, rotonde, biconvesse Seroquel 100 mg: compresse rivestite con film, color giallo, rotonde, biconvesse Seroquel 150 mg: compresse rivestite con film, color giallo chiaro, rotonde,

biconvesse

Seroquel 200 mg: compresse rivestite con film, color bianco, rotonde, biconvesse

Seroquel 300 mg: compresse rivestite con film, color bianco, di forma oblunga


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Seroquel è indicato per il:

trattamento delle psicosi acute e croniche, inclusa la schizofrenia e gli episodi di mania associati a disturbo bipolare.

trattamento degli episodi depressivi maggiori associati a disturbo bipolare.

prevenzione delle recidive in corso di disturbo bipolare (episodi maniacali, misti o depressivi).


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Esistono diversi schemi di dosaggio per ciascuna indicazione. Bisogna pertanto assicurarsi che i pazienti ricevano informazioni chiare sul dosaggio più appropriato per la loro patologia.

Seroquel può essere somministrato indipendentemente dai pasti.

Adulti

Per il trattamento delle psicosi acute e croniche, inclusa la schizofrenia, Seroquel deve essere somministrato due volte al giorno. La dose giornaliera per i primi quattro giorni di terapia è di 50 mg (1° giorno), 100 mg (2° giorno), 200 mg (3° giorno)

e 300 mg (4° giorno).

Dal 4° giorno in poi la dose giornaliera raccomandata è di 300 mg. Tuttavia tale dose può essere variata in funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente entro un range di 150-750 mg/die.

Per il trattamento degli episodi di mania associati a disturbo bipolare, Seroquel deve essere somministrato due volte al giorno. La dose giornaliera totale per i primi quattro giorni di terapia è di 100 mg (1° giorno), 200 mg (2° giorno), 300 mg (3° giorno) e 400 mg (4° giorno). Ulteriori adattamenti del dosaggio fino a 800 mg/die possono essere effettuati a partire dal 6° giorno con incrementi di dose non superiori a 200 mg/die.

La dose può essere variata in funzione della risposta clinica e della tollerabilità individuale entro un range di 200-800 mg/die. La dose efficace usuale varia da 400 a 800 mg/die.

Per il trattamento degli episodi depressivi associati a disturbo bipolare, Seroquel deve essere somministrato una volta al giorno, alla sera prima di coricarsi, dato che questo potrebbe ridurre la probabilità di sedazione durante le ore diurne. La dose giornaliera totale per i primi quattro giorni di terapia è di 50 mg (1° giorno), 100 mg (2° giorno), 200 mg (3° giorno) e 300 mg (4° giorno). La dose giornaliera raccomandata è di 300 mg. L’efficacia antidepressiva è stata dimostrata a 300 mg e 600 mg/die, tuttavia non è stato osservato alcun beneficio aggiuntivo nel gruppo dei 600 mg rispetto al gruppo dei 300 mg al giorno durante il trattamento a breve termine (vedere paragrafo 5.1).

In singoli pazienti, nel caso si manifestassero problemi di tollerabilità, studi clinici hanno indicato che può essere considerata una riduzione della dose a un minimo di 200 mg.

Nel trattare gli episodi depressivi associati a disturbo bipolare, il trattamento deve essere prescritto da un medico esperto nel disturbo bipolare.

Per la prevenzione delle recidive in corso di disturbo bipolare:

Per la prevenzione delle recidive degli episodi maniacali, depressivi e misti in corso di disturbo bipolare, i pazienti che hanno risposto al trattamento con quetiapina devono continuare la terapia allo stesso dosaggio. La dose può essere variata in funzione della risposta clinica e della tollerabilità individuale entro un range di 300-800 mg/die in duplice somministrazione giornaliera. È importante utilizzare la dose minima efficace per la terapia di mantenimento.

Anziani

Come per altri antipsicotici, Seroquel deve essere somministrato con cautela negli anziani, in particolare durante il periodo iniziale di somministrazione. Può essere necessario che l’incremento progressivo della dose debba avvenire più lentamente e che la dose terapeutica giornaliera debba essere più bassa rispetto al paziente giovane, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente. Nell’anziano la clearance plasmatica media di quetiapina è risultata ridotta del 30% - 50% in confronto ai pazienti più giovani.

L’efficacia e la sicurezza non sono stati valutati nei pazienti con età superiore ai 65 anni con episodi depressivi associati a disturbo bipolare.

Bambini e Adolescenti

Seroquel non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni, a causa della mancanza di dati che ne supportino l’uso in questa fascia d’età. I dati al momento disponibili provenienti da studi clinici controllati verso placebo sono riportati ai paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2.

Compromissione della funzionalità renale

Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con funzione renale compromessa.

Compromissione della funzionalità epatica

La quetiapina è ampiamente metabolizzata a livello epatico. Pertanto Seroquel deve essere impiegato con cautela in pazienti con insufficienza epatica nota, particolarmente durante le fasi iniziali del trattamento. La dose iniziale di quetiapina nei pazienti con insufficienza epatica dovrebbe essere di 25 mg/die. L’aggiustamento della dose deve essere effettuato con incrementi giornalieri di 25 - 50 mg fino a raggiungere la dose efficace, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente.


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Seroquel è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

La somministrazione concomitante degli inibitori del citocromo P450 3A4, come gli inibitori dell’HIV proteasi, gli antifungini azolici, eritromicina, claritromicina e nefazodone, è controindicata (vedere anche paragrafo 4.5).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Poiché Seroquel è approvato per diverse indicazioni, si deve tener conto del profilo di sicurezza del farmaco rispetto alla diagnosi del singolo paziente e alla dose da somministrare.

Bambini ed adolescenti (età tra i 10 e i 17 anni)

La quetiapina non deve essere utilizzata nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni, a causa della mancanza di dati che ne supportino l’uso in questa fascia d’età. Gli studi clinici con quetiapina hanno evidenziato che, in aggiunta al noto profilo di sicurezza osservato negli adulti (vedere paragrafo 4.8), alcuni eventi avversi si verificano con una frequenza superiore nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti (aumento dell’appetito, innalzamento della prolattina sierica, vomito, rinite e sincope) o possono avere differenti implicazioni per bambini e adolescenti (sintomi extrapiramidali) mentre uno di questi non era mai stato riportato precedentemente negli studi condotti su soggetti adulti (aumento della pressione arteriosa). Nei bambini e negli adolescenti sono state osservate anche alterazioni dei test di funzionalità tiroidea.

Inoltre, le implicazioni nel lungo termine del trattamento con quetiapina sulla crescita e la maturazione non sono state analizzate oltre le 26 settimane. Analogamente, le implicazioni nel lungo termine relative allo sviluppo cognitivo e comportamentale non sono note.

Negli studi clinici controllati con placebo condotti su pazienti bambini e adolescenti la quetiapina è stata associata ad un’aumentata incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo nei pazienti trattati per schizofrenia, mania bipolare e depressione bipolare (vedere paragrafo 4.8).

Suicidio/ideazione suicidaria o peggioramento clinico

La depressione nel disturbo bipolare è associata ad un aumentato rischio di ideazione suicidaria, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Questo rischio persiste fino ad una remissione significativa. Poiché tale miglioramento potrebbe non verificarsi nel corso delle prime settimane o più di trattamento, i pazienti devono essere strettamente monitorati fino al raggiungimento di tale miglioramento. Dall’esperienza clinica generale si è osservato che il rischio di suicidio può aumentare nelle fasi precoci del miglioramento.

Inoltre, il medico deve considerare il rischio potenziale di eventi correlati al suicidio dopo brusca interruzione del trattamento con quetiapina, dovuti ai noti fattori di rischio della patologia in questione.

Anche altri disturbi psichiatrici per i quali viene prescritto Seroquel compresse a rilascio prolungato possono essere associati ad un aumento del rischio di eventi correlati al suicidio. Oltre a ciò, queste patologie possono esistere in co-morbilità con episodi depressivi maggiori. Le stesse precauzioni seguite per il trattamento di pazienti con episodi depressivi maggiori devono perciò essere adottate durante il trattamento di pazienti affetti da altri disturbi psichiatrici.

I pazienti con un’anamnesi positiva per eventi correlati al suicidio, o coloro che mostrano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento sono esposti ad un rischio maggiore di ideazione suicidaria o tentativo di suicidio, e devono pertanto essere sottoposti a stretta sorveglianza durante il trattamento. Una metanalisi condotta su studi clinici controllati con placebo con farmaci antidepressivi in pazienti adulti con disturbi psichiatrici ha mostrato un aumentato rischio di comportamento suicidario con l’uso di antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore a 25 anni.

Durante la terapia deve essere effettuato un attento monitoraggio dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, specie nelle fasi iniziali del trattamento e in seguito alle variazioni di dosaggio. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di controllare qualsiasi eventuale peggioramento clinico, comportamento o ideazione suicidaria e variazioni inusuali del comportamento, e di richiedere immediatamente un intervento medico se tali sintomi si presentano.

In studi clinici controllati con placebo a più breve termine condotti su pazienti con episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare è stato osservato un rischio maggiore di eventi correlati al suicidio nei pazienti giovani adulti (di età inferiore a 25 anni) trattati con quetiapina rispetto ai pazienti trattati con placebo (rispettivamente 3,0% vs. 0%).

Sintomi extrapiramidali

Negli studi clinici controllati con placebo nei pazienti adulti trattati per episodi depressivi maggiori correlati a disturbo bipolare, la quetiapina è stata associata ad un aumento dell’incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

L’uso di quetiapina è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da una sensazione di agitazione soggettivamente spiacevole o disturbante e dalla necessità di muoversi, spesso accompagnata da un’incapacità a rimanere seduti o fermi. Ciò è più probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che manifestino questi sintomi, l’incremento della dose potrebbe rivelarsi nocivo.

Discinesia tardiva

Qualora si manifestassero segni e sintomi di discinesia tardiva si deve considerare una riduzione del dosaggio o l’interruzione della terapia con quetiapina. I sintomi di discinesia tardiva possono peggiorare o persino insorgere dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8)

Sonnolenza e vertigini

Il trattamento con quetiapina è stato associato a sonnolenza e sintomi ad essa correlati, quali sedazione (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici per il trattamento di pazienti con depressione bipolare, l’insorgenza di tale evento si verifica generalmente entro i primi 3 giorni di trattamento ed è principalmente di intensità da lieve a moderata. I pazienti con depressione bipolare che manifestino sonnolenza di grave intensità possono richiedere controlli più frequenti per un periodo minimo di 2 settimane dall’insorgenza di sonnolenza, o fino al miglioramento dei sintomi, e deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento.

Il trattamento con quetiapina è stato associato ad ipotensione ortostatica e vertigini correlate (vedere paragrafo 4.8) i quali, analogamente alla sonnolenza, insorgono solitamente durante la fase iniziale di titolazione del dosaggio. Ciò può aumentare il verificarsi di lesioni accidentali (cadute), specialmente nella popolazione anziana. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di prestare cautela fino a quando non saranno a conoscenza della loro sensibilità individuale al farmaco.

Patologie cardiovascolari

La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari note, patologie cerebrovascolari o con altre condizioni predisponenti all’ipotensione. La quetiapina può indurre ipotensione ortostatica, in particolare durante la fase iniziale di titolazione della dose e pertanto in questo caso occorre considerare una riduzione del dosaggio o una titolazione più graduale. Un regime di titolazione più lento deve essere considerato nei pazienti con patologia cardiovascolare sottostante.

Crisi epilettiche

Gli studi clinici controllati non hanno evidenziato differenze nell’incidenza di crisi epilettiche nei pazienti trattati con quetiapina o placebo. Non ci sono dati disponibili sull’incidenza di crisi epilettiche in pazienti con storia di disturbi epilettici. Come per gli altri antipsicotici, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con storia di crisi epilettiche (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome maligna da neurolettici

La sindrome maligna da neurolettici è stata associata al trattamento con farmaci antipsicotici, compresa quetiapina (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni cliniche includono ipertermia, alterazione dello stato mentale, rigidità muscolare, instabilità del sistema nervoso autonomo e aumento della creatinin-fosfochinasi. In caso di comparsa di tali manifestazioni, il trattamento con quetiapina deve essere interrotto e deve essere instaurata un’appropriata terapia medica.

Neutropenia grave e agranulocitosi

Negli studi clinici a breve termine con quetiapina in monoterapia controllati con placebo sono stati riportati non comunemente casi di grave neutropenia (conta dei neutrofili <0,5 x 109/L) non associata ad infezione. Sono stati riportati rari casi di agranulocitosi (neutropenia grave associata ad infezione) fra tutti i pazienti trattati con quetiapina durante gli studi clinici così come in fase post-commercializzazione (inclusi casi fatali). La maggior parte di questi episodi di neutropenia grave si è verificata entro un paio di mesi dall’inizio della terapia con quetiapina. Non è stata osservata un’apparente correlazione con il dosaggio. Nel corso dell’esperienza di post- commercializzazione la sospensione della terapia con quetiapina ha indotto la risoluzione di casi di leucopenia e/o neutropenia. I possibili fattori di rischio per neutropenia comprendono una pre-esistente riduzione del numero di globuli bianchi (WBC) ed un’anamnesi di neutropenia iatrogena. La somministrazione di quetiapina deve essere interrotta nei pazienti con una conta dei neutrofili <1,0 x 109/L. I pazienti devono essere controllati per possibili segni e sintomi di infezione e la conta dei neutrofili deve essere regolarmente monitorata (fino a quando superi valori di 1,5 x 109/L) (Vedere paragrafo 5.1).

Sono stati riportati casi di agranulocitosi in pazienti senza fattori di rischio pre- esistenti. La neutropenia deve essere tenuta in considerazione in pazienti con infezione, in particolare in assenza di chiari fattori predisponenti, o in pazienti con febbre inspiegabile, e deve essere gestita in modo clinicamente appropriato.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Vedere anche paragrafo 4.5.

L’uso concomitante di quetiapina con potenti induttori enzimatici epatici come la carbamazepina o la fenitoina riduce sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di quetiapina, con possibili ripercussioni sull’efficacia della terapia. Nei pazienti trattati con induttori enzimatici epatici, il trattamento con quetiapina può essere iniziato solo se il medico ritiene che i benefici della terapia superino i rischi della sospensione degli induttori enzimatici epatici. E’ importante che ogni variazione riguardante gli induttori sia graduale e, se necessario, sostituita da un farmaco non induttore (per es. sodio valproato).

Peso corporeo

Nei pazienti trattati con quetiapina è stato riportato un aumento del peso corporeo; i pazienti devono essere monitorati e trattati in maniera clinicamente appropriata in base alle linee-guida dell’antipsicotico utilizzato (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

Iperglicemia

Raramente durante il trattamento con quetiapina, sono stati riportati casi di iperglicemia e/o esacerbazione di diabete pre-esistente occasionalmente associato a chetoacidosi o coma, compresi alcuni casi con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). In taluni casi un precedente aumento del peso corporeo poteva rappresentare un fattore predisponente. Pertanto è consigliabile un appropriato monitoraggio clinico in base alle linee-guida dell’antipsicotico utilizzato. I pazienti trattati con qualsiasi farmaco antipsicotico, quetiapina inclusa, devono essere monitorati per possibili segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), mentre i pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per diabete mellito devono essere regolarmente controllati per un possibile peggioramento del controllo del glucosio. Il peso deve essere sottoposto a controlli regolari.

Lipidi

Negli studi clinici con quetiapina sono stati osservati aumenti dei trigliceridi e del colesterolo LDL e totale ed una riduzione del colesterolo HDL (vedere paragrafo 4.8). Gli aumenti dei lipidi devono essere gestiti in modo clinicamente appropriato.

Rischio metabolico

A causa delle possibili variazioni di peso corporeo, glucosio ematico (vedì ìperglìcemìa) e lipidi osservate negli studi clinici, i pazienti (compresi quelli con valori basali normali) possono mostrare un peggioramento del profilo di rischio metabolico, che deve essere gestito in modo appropriato (vedere anche paragrafo 4.8).

Prolungamento dell’intervallo QT

La quetiapina, negli studi clinici e durante l’uso secondo le istruzioni riportate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP), non è stata associata a incrementi persistenti dell’intervallo QT assoluto. Nell’esperienza di post-commercializzazione il prolungamento dell’intervallo QT è stato osservato con quetiapina a dosi terapeutiche (vedere paragrafo 4.8) e nel sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9). Come con altri antipsicotici è necessaria cautela nella prescrizione di quetiapina a pazienti con patologie cardiovascolari o anamnesi familiare di prolungamento del QT. È necessario prestare cautela nella prescrizione di quetiapina con farmaci noti per allungare l’intervallo QT, o con neurolettici concomitanti, soprattutto nei soggetti anziani, nei pazienti con sindrome del QT lungo congenita, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipopotassiemia o ipomagnesemia (vedere paragrafo 4.5).

Interruzione del trattamento

Dopo improvvisa interruzione del trattamento con quetiapina, sono stati riportati sintomi da sospensione acuta quali insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, vertigini ed irritabilità. Si consiglia un’ interruzione graduale, nell’arco di un periodo di almeno 1-2 settimane (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza

L’uso della quetiapina non è autorizzato per il trattamento di psicosi correlata alla demenza.

In studi clinici randomizzati controllati con placebo condotti in una popolazione di pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici è stato osservato un aumento di circa 3 volte del rischio di eventi cerebrovascolari. Il meccanismo di tale aumento del rischio non è noto. Non può essere escluso un aumento del rischio per altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti. La quetiapina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con fattori di rischio per ictus.

In una metanalisi eseguita su farmaci antipsicotici atipici è stato riportato un incremento del rischio di morte rispetto al placebo nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza. Tuttavia, in due studi clinici con quetiapina controllati verso placebo, della durata di 10 settimane nella stessa popolazione di pazienti (n=710; età media 83 anni; range: 56-99 anni), l’incidenza di mortalità nei pazienti trattati con quetiapina è stata del 5,5% rispetto al 3,2% nel gruppo trattato con placebo. I pazienti in questi studi sono deceduti per varie cause in linea con quanto atteso per questa popolazione. Questi dati non hanno stabilito una relazione causale tra il trattamento con quetiapina e la morte in pazienti anziani con demenza.

Disfagia

Con quetiapina è stata riportata disfagia (vedere paragrafo 4.8). La quetiapina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti a rischio di polmonite ab ingestis.

Stipsi e ostruzione intestinale

La stipsi rappresenta un fattore di rischio per l’ostruzione intestinale. Stipsi e ostruzione intestinale sono stati riportati con quetiapina (vedere paragrafo 4.8 Effettì ìndesìderatì). Sono compresi casi fatali in pazienti che hanno un maggior rischio di ostruzione intestinale, inclusi quelli in trattamento con terapie multiple concomitanti che riducono la motilità intestinale e/o quelli che potrebbero non riportare sintomi di stipsi.

Tromboembolismo venoso (VTE)

Con l’uso di farmaci antipsicotici sono stati riportati casi di tromboembolismo venoso (VTE). Poiché i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per VTE, è necessario identificare tutti i possibili fattori di rischio per VTE prima e durante il trattamento con quetiapina ed adottare appropriate misure preventive.

Pancreatite

La pancreatite è stata evidenziata negli studi clinici e durante l'esperienza post- marketing. Tra le segnalazioni post-marketing, mentre non per tutti i casi era possibile identificare i fattori di rischio, molti pazienti avevano fattori che sono noti per essere associati a pancreatite, come aumento dei trigliceridi (vedere paragrafo 4.4), calcoli biliari, e il consumo di alcol.

Informazioni aggiuntive

I dati relativi all’uso di quetiapina in associazione con valproato di sodio o litio negli episodi maniacali acuti da moderati a gravi sono limitati; tuttavia la terapia combinata è risultata ben tollerata (vedere paragrafì 4.8 e 5.1). I dati hanno evidenziato un effetto additivo alla terza settimana.

Lattosio

Seroquel compresse rivestite con film contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Poiché la quetiapina esplica la sua attività principale sul sistema nervoso centrale, Seroquel deve essere somministrato con cautela in associazione con altri farmaci ad attività centrale e con alcool.

Il (CYP) 3A4 è il principale enzima del sistema del citocromo P450 responsabile del metabolismo della quetiapina. In uno studio di interazione in volontari sani, la somministrazione concomitante di quetiapina (dosaggio di 25 mg) con ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, ha causato un aumento dell’AUC di quetiapina di 5-8 volte. Per tal motivo, l’uso concomitante di quetiapina con inibitori CYP3A4 è controindicato. Si raccomanda inoltre di non assumere quetiapina con succo di pompelmo.

In uno studio in pazienti trattati con dosi multiple per la valutazione della farmacocinetica di quetiapina, somministrata prima e durante il trattamento con carbamazepina (noto induttore degli enzimi epatici), la co-somministrazione di carbamazepina ha aumentato significativamente la clearance di quetiapina. Questo incremento della clearance ha ridotto i livelli sistemici di quetiapina (AUC) in media del 13% rispetto alla somministrazione di sola quetiapina, sebbene in alcuni pazienti sia stato osservato un effetto più marcato. Come conseguenza di tale interazione possono prodursi concentrazioni plasmatiche ridotte che possono interferire con l’efficacia della terapia con quetiapina. La somministrazione contemporanea di quetiapina e fenitoina (un altro induttore del sistema enzimatico microsomiale), ha indotto un marcato aumento della clearance della quetiapina, pari a circa il 450%. Nei pazienti in trattamento con induttori degli enzimi epatici, il trattamento con quetiapina può essere iniziato solo se il medico ritiene che i benefici della quetiapina superino il rischio della sospensione degli induttori enzimatici epatici. E’ importante che ogni variazione di tali induttori avvenga gradualmente e, se necessario, che venga sostituita da un farmaco non induttore (per es. valproato di sodio) (vedere paragrafo 4.4).

La co-somministrazione di antidepressivi a base di imipramina (un noto inibitore del CYP 2D6) o fluoxetina (un noto inibitore del CYP 3A4 e del CYP 2D6) non altera in modo significativo il profilo farmacocinetico della quetiapina.

La contemporanea somministrazione degli antipsicotici risperidone o aloperidolo non altera in modo significativo la farmacocinetica della quetiapina. L’uso concomitante di quetiapina e tioridazina causa un incremento della clearance di quetiapina di circa il 70%.

La co-somministrazione di cimetidina non altera il profilo farmacocinetico di quetiapina.

La farmacocinetica del litio non viene alterata dalla contemporanea somministrazione di quetiapina.

La somministrazione contemporanea di valproato di sodio e quetiapina non influenza in modo clinicamente rilevante le farmacocinetiche dei due prodotti. In uno studio retrospettivo su bambini/adolescenti che hanno ricevuto valproato, quetiapina o entrambi, è stata riscontrata un’alta incidenza di leucopenia e neutropenia nel gruppo in terapia con l’associazione dei due farmaci rispetto ai gruppi in monoterapia.

Non sono stati eseguiti studi formali di interazione con i farmaci cardiovascolari più comunemente utilizzati.

Occorre usare cautela quando la quetiapina viene somministrata in concomitanza con farmaci noti per determinare squilibri elettrolitici o allungamenti dell’intervallo QT. Sono stati registrati casi di falso positivo nei risultati di test immunoenzimatici per il metadone e antidepressivi triciclici in pazienti che avevano assunto quetiapina. Si raccomanda di confermare i risultati dubbi dei test di screening immunoenzimatici mediante appropriata tecnica cromatografica.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

La sicurezza e l’efficacia di quetiapina non sono ancora state stabilite durante il periodo di gravidanza.

Finora non sono emerse indicazioni negative dai test sugli animali; tuttavia non sono stati esaminati i possibili effetti sull’occhio del feto. In seguito ad alcune gravidanze in cui la quetiapina è stata usata, sono stati riportati sintomi da astinenza neonatale.Pertanto la quetiapina deve essere somministrata durante la gravidanza solo se i benefici giustificano i potenziali rischi.

In seguito all’uso di quetiapina in gravidanza sono stati osservati sintomi da astinenza nei neonati.

Sono disponibili pubblicazioni relative all’escrezione di quetiapina nel latte materno, tuttavia il grado di escrezione non era concordante. Le donne che allattano al seno devono pertanto essere avvertite di evitare l’allattamento durante l’assunzione di Seroquel.

I neonati esposti agli antipsicotici convenzionali o atipici incluso Seroquel compresse rivestite con film durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di effetti indesiderati inclusi sintomi extrapiramidali o di astinenza che possono variare per gravità e durata dopo la nascita. Ci sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, stress respiratorio, disturbi dell’assunzione di cibo.

Pertanto i neonati dovrebbero essere attentamente monitorati.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

A causa dei suoi effetti principali a carico del sistema nervoso centrale, la quetiapina può interferire con attività che richiedono vigilanza mentale. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchinari fino a quando non sia nota la loro sensibilità al farmaco.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più comunemente osservate con quetiapina sono sonnolenza, vertigini, secchezza delle fauci, astenia lieve, stipsi, tachicardia, ipotensione ortostatica e dispepsia.

Come per altri antipsicotici, l’uso di quetiapina è stato associato ad incremento ponderale, sincope, sindrome maligna da neurolettici, leucopenia, neutropenia ed edema periferico.

L’incidenza di ADR associate alla terapia con quetiapina, è riportata nella tabella seguente, secondo il formato raccomandato dal Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995).

Le frequenze degli eventi avversi sono classificate secondo la seguente convenzione: Molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, <1/10), non comune ( 1/1000, <1/100), raro ( 1/10.000, <1/1000) molto raro (<1/10.000) e non noto (non può essere definito sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: Diminuzione dell’emoglobina20

Comune: Leucopenia1, 29, diminuzione della conta dei neutrofili, aumento degli eosinofili 28

Non comune: Trombocitopenia, Anemia, diminuzione della conta delle piastrine14

Rara: Agranulocitosi27

Non nota: Neutropenia1

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: Ipersensibilità (incluse reazioni allergiche cutanee) Molto raro: Reazione anafilattica6

Patologie endocrine

Comune: Iperprolattinemia16, Diminuzione della T4 totale25, Diminuzione della T4 libera25, Diminuzione della T3 totale25, Aumento del TSH25

Non comune: Diminuzione della T3 libera25, Ipotiroidismo22 Molto raro: Secrezione inappropriata dell’ormone antidiuretico Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: Aumento dei livelli di trigliceridi nel sangue11,31, aumento del colesterolo totale (principalmente colesterolo LDL)12,31, diminuzione del colesterolo HDL18, 31, aumento ponderale9,31

Comune: Aumento dell’appetito, aumento della glicemia fino a livelli iperglicemici7,31

Non comune: Iponatriemia20, diabete mellito1,5,6 Raro: Sindrome metabolica30

Disturbi psichiatrici

Comune: Sogni anomali e incubi; Ideazione suicidaria e comportamento

………………………suicidario21

Raro: Sonnambulismo ed altri eventi correlati come parlare nel sonno e disturbo dell’alimentazione correlato al sonno Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Vertigini4,17, Sonnolenza2,17, Cefalea, Sintomi extrapiramidali1,22 Comune: Sincope4,17, Disartria

Non comune: Crisi epilettiche1, Sindrome delle gambe senza riposo, Discinesia tardiva1,6

Patologie cardiache

Comune: Tachicardia4 Palpitazioni24

Non comune: Prolungamento dell’intervallo QT1,13,19

Bradicardia33

Patologie dell’occhio

Comune: Vista offuscata

Patologie vascolari

Comune: Ipotensione ortostatica4,17

Raro: Tromboembolismo venoso1

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: Rinite

Dispnea24

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Secchezza delle fauci Comune: Stipsi, Dispepsia, Vomito26

Non comune: Disfagia8

Raro: Pancreatite1, Ostruzione intestinale/Ileo

Patologie epatobiliari

Comune: Aumento dei livelli di transaminasi nel sangue (ALT, AST)3, aumento dei livelli di gamma-GT3

Raro: Ittero6, Epatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: Angioedema6, Sindrome di Stevens-Johnson6 Non nota: Necrolisi tossica epidermica, eritema multiforme Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto raro: Rabdomiolisi

Patologie renali e urinarie

Non comune: Ritenzione urinaria

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: Disfunzioni sessuali

Raro: Priapismo, Galattorea, Gonfiore mammario, Disturbi mestruali

Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali

Non nota: Sindrome da astinenza neonatale Sintomi extrapiramidali (vedere sezìone 4.6)

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Sintomi da astinenza (interruzione)1,10

Comune: Astenia lieve, Edema periferico, Irritabilità, Piressia Raro: Sindrome neurolettica maligna1, Ipotermia

Non nota: Astinenza neonatale

Esami diagnostici

Raro: Aumento della creatina-fosfochinasi15

Vedere paragrafo 4.4.

Può verificarsi sonnolenza, generalmente durante le prime due settimane di trattamento che si risolve solitamente con la prosecuzione della terapia.

In alcuni pazienti trattati con quetiapina sono stati osservati aumenti asintomatici (scostamento da normale a ≥ 3X LSN in qualsiasi momento) delle transaminasi sieriche (ALT, AST) o delle gamma-GT. Tali aumenti sono stati generalmente reversibili proseguendo la terapia con quetiapina.

Come con altri antipsicotici con attività alfa1 bloccante adrenergica, quetiapina può comunemente indurre ipotensione ortostatica, associata a vertigini, tachicardia e, in alcuni pazienti, sincope, specialmente durante la fase iniziale di titolazione (vedere paragrafo 4.4).

In casi molto rari è stata riportata esacerbazione del diabete preesistente.

Il calcolo delle frequenze per queste ADR deriva esclusivamente dai dati di post- commercializazione.

Glicemia a digiuno  126 mg/dL ( 7,0 mmol/L) o glicemia non a digiuno  200 mg/dL ( 11,1 mmol/L) in almeno un’occasione.

Un aumento del tasso di disfagia con quetiapina rispetto al placebo è stato osservato solo negli studi clinici nella depressione bipolare.

Basato su un aumento ponderale >7% rispetto al basale peso iniziale. Si verifica prevalentemente durante le prime settimane di trattamento.

I seguenti sintomi da astinenza sono stati osservati più frequentemente in studi clinici in acuto, in monoterapia controllati verso placebo, che hanno valutato i sintomi da sospensione: insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, vertigini ed irritabilità. L’incidenza di queste reazioni è diminuita significativamente dopo 1 settimana dall’interruzione del farmaco.

Trigliceridi  200 mg/dL ( 2,258 mmol/L) (pazienti con età  18 anni) o  150 mg/dL ( 1,694 mmol/L) (pazienti con età <18 anni), in almeno un’occasione.

Colesterolo  240 mg/dL ( 6,2064 mmol/L) (pazienti con età  18 anni) o  200 mg/dL ( 5,172 mmol/L) (pazienti con età <18 anni), in almeno un’occasione. È stato osservato con frequenza molto comune un aumento del colesterolo LDL 

30 mg/dL (≥0.769 mmol/L). La variazione media tra i pazienti che hanno riportato questo aumento era pari a 41.7 mg/dL (≥1.07 mmol/L).

Vedere testo sottostante.

Piastrine ≤100 x 109/L in almeno un’occasione.

Basati su segnalazioni da studi clinici di eventi avversi relativi ad aumento della creatinfosfochinasi non associato a sindrome maligna da neurolettici.

Livelli di prolattina (pazienti > 18 anni di età): > 20 µg/L (> 869.56 pmol/L) maschi; > 30 µg/L (>1304.34 pmol/L) femmine, in qualunque momento di osservazione.

Possono provocare cadute.

Colesterolo HDL: < 40 mg/dL (1.025 mmol/L) maschi; < 50 mg/dL (1.282 mmol/L) femmine in qualsiasi momento.

Incidenza di pazienti con QTc passato da <450 msec a ≥450 msec con un aumento ≥30 msec. Negli studi clinici con quetiapina controllati con placebo la variazione media e l’incidenza di pazienti che hanno manifestato uno spostamento verso livelli clinicamente significativi sono simili nei gruppi trattati con quetiapina e placebo.

Variazione da > 132 mmol/L a ≤132 mmol/L in almeno un caso.

Durante la terapia con quetiapina o subito dopo la sospensione del trattamento sono stati riportati casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

vedi Paragrafo 5.1.

La diminuzione dell’emoglobina a valori ≤ 13 g/dL (8.07 mmol/L) nei maschi e ≤ 12 g/dL (7.45 mmol/L) nelle femmine si è verificata in almeno un’occasione nel 11% dei pazienti trattati con quetiapina in tutti gli studi clinici, incluse le estensioni in aperto. In questi pazienti la diminuzione massima dell’emoglobina in qualsiasi momento è stata in media di -1.50 g/dL.

Queste segnalazioni si sono spesso verificate in corso di tachicardia, vertigini, ipotensione ortostatica e/o malattie cardiorespiratorie concomitanti.

Basato sullo scostamento dal normale valore di base a valori potenzialmente clinicamente importanti in qualsiasi momento successivo in tutti gli studi clinici. Le variazioni della T4 totale, T4 libera, T3 totale e T3 libera sono definite come <

0.8 x LLN (pmol/L) e la variazione della TSH è > 5 mIU/L in qualunque momento.

Sulla base dell’aumentata percentuale di vomito nei pazienti anziani (> 65 anni di età).

Variazioni dei valori basali dei neutrofili da ≥1.5 x 109/L a <0.5 x 109/L in qualsiasi momento durante il trattamento.

Basato sullo scostamento dal normale valore di base a valori potenzialmente clinicamente importanti in qualsiasi momento successivo al basale in tutti gli studi clinici. Le variazioni degli eosinofili sono definite come ≥ 1 x 109 cellule/L in qualunque momento.

Basato sullo scostamento dal normale valore di base a valori potenzialmente clinicamente importanti in qualsiasi momento successivo al basale in tutti gli studi clinici. Le variazioni dei globuli bianchi sono definite come ≤ 3 x 109 cellule/L in qualunque momento.

Basato su segnalazioni relative a sindrome metabolica in tutti gli studi clinici con quetiapina.

Negli studi clinici è stato osservato in alcuni pazienti un peggioramento di più di uno dei fattori metabolici come peso, glucosio ematico e lipidi (vedere paragrafo 4.4)

Vedere paragrafo 4.6.

Possono verificarsi all'inizio o in prossimità del trattamento e possono essere associate ad ipotensione e/o sincope. La frequenza è basata sugli eventi avversi riportati di bradicardia ed eventi correlati in tutti gli studi clinici con quetiapina.

In seguito all’uso di neurolettici sono stati riportati casi di prolungamento del QT, aritmia ventricolare, morte improvvisa inspiegabile, arresto cardiaco e torsioni di punta, che vengono considerati effetti di questa classe di farmaci.

Bambini ed adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni)

Le stesse ADR sopra descritte per gli adulti devono essere considerate per i bambini e per gli adolescenti. La tabella seguente riassume le ADR che si verificano con frequenza maggiore nei bambini e negli adolescenti (di età tra 10 e 17 anni) rispetto alla popolazione adulta oppure ADR che non sono state identificate nella popolazione adulta.

Le frequenze degli eventi avversi sono classificate secondo la seguente convenzione: Molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (>1/10000, <1/1000) e molto raro (<1/10000).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune: Aumento dell’appetito Esami

diagno stici

Molto comune: Innalzamenti dei livelli di prolattina1, Aumenti della pressione sanguigna2

Livelli di prolattina (pazienti con età < 18 anni): >20μg/L (>869,56 pmol/L) nei maschi; >26μg/L (>1130,428 pmol/L) nelle femmine in qualsiasi momento di osservazione. Meno dell’1% dei pazienti ha riportato un aumento dei livelli di prolattina >100 μg/L.

Basati sul superamento delle soglie clinicamente significative (adattate dai criteri del National Institute of Health) o aumenti >20 mmHg della pressione arteriosa sistolica o > 10 mmHg della pressione arteriosa diastolica in qualsiasi momento di osservazione in due studi clinici in acuto (3-6 settimane) controllati con placebo condotti nei bambini e negli adolescenti.

Vedere paragrafo 5.1.

Nota: la frequenza ricalca quella osservata nei pazienti adulti, ma l’irritabilità potrebbe essere associata a diverse implicazioni cliniche nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

In generale, i segni e i sintomi riportati sono riconducibili ad un potenziamento degli effetti farmacologici noti del farmaco, come ad es. sonnolenza e sedazione, tachicardia ed ipotensione.

Un solo caso ad esito fatale è stato riportato negli studi clinici in seguito a sovradosaggio acuto di 13,6 grammi e negli studi di post-commercializzazione a dosi pari a 6 grammi di sola quetiapina. Tuttavia, è stata riportata anche sopravvivenza in seguito a sovradosaggi acuti fino a 30 grammi. Nell’esperienza post-marketing sono state riportate segnalazioni di sovradosaggio di sola quetiapina che hanno causato il decesso o il coma. Inoltre, sono stati riportati i seguenti effetti durante il sovradosaggio da quetiapina in monoterapia: prolungamento dell’intervallo QT, crisi epilettiche, stato epilettico, rabdomiolisi, depressione respiratoria, ritenzione urinaria, confusione, vaneggiamento e/o agitazione. I pazienti con grave patologia cardiovascolare preesistente possono essere più a rischio di sviluppare effetti da sovradosaggio (vedere paragrafo 4.4: patologìe cardìovascolarì).

Trattamento del sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico per la quetiapina. Nei casi con manifestazioni più gravi, deve essere considerata la possibilità di un coinvolgimento di diversi farmaci, e si raccomandano quindi procedure di cura intensiva, comprese l’instaurazione e il mantenimento della pervietà delle vie aeree a supporto di un’adeguata ossigenazione e ventilazione, monitorando la funzionalità cardiovascolare. In questo contesto, casi pubblicati descrivono una regressione degli effetti gravi sul sistema nervoso centrale, inclusi coma e delirio, con la somministrazione endovenosa di fisostigmina (1-2 mg), sotto monitoraggio ECG continuo. Sebbene non sia stata valutata la prevenzione dell’assorbimento nei casi di sovradosaggio, si può tenere in considerazione la lavanda gastrica nei casi di grave intossicazione, da eseguire, se possibile, entro un’ora dall’ingestione. Si deve considerare anche la somministrazione di carbone attivo.

Nei casi di sovradosaggio da quetiapina, l’ipotensione refrattaria deve essere trattata con misure appropriate come ad esempio fluidi endovenosi e/o agenti simpatico mimetici ( devono essere evitate epinefrina e dopamina, poiché la beta stimolazione può peggiorare l’ipotensione durante l’instaurarsi dell’alfa-blocco indotto dalla quetiapina).

Un’accurata supervisione medica ed un appropriato monitoraggio devono essere garantiti fino alla guarigione del paziente.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: antipsicotici. Codice ATC: N05AH04.

Meccanismo d’azione

La quetiapina è un farmaco antipsicotico atipico. La quetiapina e il metabolita attivo presente nel plasma umano, norquetiapina, interagiscono con un ampio spettro di recettori neurotrasmettitoriali. La quetiapina e la norquetiapina presentano un’affinità per i recettori cerebrali serotoninergici (5HT2) e dopaminergici D1 e D2. Si ritiene che la combinazione di un antagonismo recettoriale con maggiore selettività per i recettori 5HT2 rispetto ai recettori D2 contribuisca alle proprietà antipsicotiche cliniche e alla ridotta predisposizione di Seroquel ad indurre effetti indesiderati di natura extrapiramidale (EPS) rispetto agli antipsicotici tipici.

La quetiapina non possiede affinità per il trasportatore della norepinefrina (NET) e presenta una bassa affinità per il recettore serotoninergico 5HT1A, mentre la norquetiapina possiede un’elevata affinità per entrambi. L’inibizione del NET e l’azione di agonista parziale sui siti 5HT1A da parte della norquetiapina potrebbero contribuire all’efficacia terapeutica di Seroquel come un antidepressivo.

Quetiapina e norquetiapina possiedono un’affinità elevata per i recettori alfa 1 adrenergici e istaminergici e moderata affinità per i recettori alfa 2 adrenergici. La quetiapina presenta anche un’affinità bassa o nulla per i recettori muscarinici, mentre la norquetiapina possiede un’affinità da moderata a elevata per numerosi sottotipi di recettori muscarinici.

Effetti farmacodinamici

La quetiapina è risultata attiva nei test di valutazione dell’attività antipsicotica, come il test di evitamento condizionato. È in grado altresì di bloccare l’azione degli agonisti dopaminergici, come valutato sia da un punto di vista comportamentale che elettrofisiologico, e aumenta la concentrazione dei metaboliti della dopamina considerati indicatori neurochimici dell’attività di blocco dei recettori D2.

Nei test preclinici di predittività di sintomi extrapiramidali (EPS), la quetiapina si è dimostrata diversa dagli antipsicotici tipici, presentando un profilo atipico. La somministrazione cronica di quetiapina non provoca una supersensibilità dei recettori dopaminergici D2. La quetiapina induce solo una debole catalessia alle dosi efficaci per il blocco dei recettori dopaminergici D2. Dopo somministrazione cronica la quetiapina dimostra selettività per il sistema limbico attraverso il blocco della depolarizzazione dell’area mesolimbica senza effetto sull’area nigrostriatale in cui sono presenti i neuroni dopaminergici. La quetiapina, dopo somministrazione acuta e cronica, mostra una minima propensione all’insorgenza di manifestazioni distoniche nella scimmia Cebus sensibilizzata all’aloperidolo o libera da trattamento farmacologico (vedere paragrafo 4.8).

Efficacia clinica

In tre studi clinici controllati verso placebo in pazienti con schizofrenia in cui quetiapina è stata somministrata in dosi variabili non vi è stata nessuna differenza nell’incidenza di reazioni extrapiramidali o nell’uso concomitante di farmaci anticolinergici tra il gruppo trattato con Seroquel e il gruppo placebo. In uno studio controllato verso placebo condotto per valutare dosi fisse di Seroquel comprese tra 75 e 750 mg/die non è stato rilevato aumento delle reazioni extrapiramidali o dell’uso concomitante di farmaci anticolinergici.

In quattro studi controllati verso placebo, sono state valutate dosi di Seroquel fino a 800 mg/die per il trattamento degli episodi da moderati a gravi di mania bipolare. Due dei quattro studi sono stati condotti in monoterapia e due con l’aggiunta di litio o valproato. Non sono state osservate differenze, nei gruppi di trattamento, tra Seroquel e placebo nell’incidenza degli effetti extrapiramidali o dell’uso concomitante di farmaci anticolinergici.

In studi clinici controllati verso placebo, nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza, l’incidenza di eventi cerebrovascolari per 100 pazienti/anno non è stata più alta nei pazienti trattati con quetiapina rispetto a quelli trattati con placebo.

Negli studi clinici Seroquel si è dimostrato attivo nel trattamento dei sintomi positivi e negativi della schizofrenia. Negli studi clinici di confronto, Seroquel ha dimostrato un profilo di efficacia sovrapponibile ai farmaci antipsicotici di riferimento quali clorpromazina e aloperidolo.

Negli studi clinici Seroquel si è dimostrato efficace sia in monoterapia, sia come adiuvante nel ridurre i sintomi della mania nei pazienti con mania bipolare.

Nel trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi in due studi in monoterapia, Seroquel ha dimostrato un’efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali alla terza e alla dodicesima settimana. Non ci sono dati derivati da studi a lungo termine che dimostrino l’efficacia di Seroquel nel prevenire episodi maniacali o depressivi successivi. I dati relativi alla somministrazione di Seroquel in combinazione con valproato o litio nel trattamento degli episodi maniacali acuti da moderati a gravi, a 3 e 6 settimane, sono limitati; comunque la terapia combinata è stata ben tollerata. I dati hanno mostrato un effetto addizionale alla terza settimana. Un secondo studio non ha dimostrato effetti addizionali alla sesta settimana.

La dose media di Seroquel nell’ultima settimana nei pazienti responder è stata di circa 600 mg/die e circa l’85% dei pazienti responder hanno assunto una dose variabile da 400 a 800 mg/die.

In quattro ulteriori studi clinici con quetiapina della durata di 8 settimane condotti in pazienti con episodi depressivi da moderati a gravi associati a disturbo bipolare di tipo I e II, Seroquel compresse rivestite con film 300 mg e 600 mg si è dimostrato significativamente superiore al placebo nei pazienti trattati, negli esiti relativi ai parametri di efficacia valutati: miglioramento medio del punteggio della scala MADRS e risposta clinica del paziente definita almeno con un miglioramento di almeno il 50% del punteggio totale della scala MADRS rispetto al basale. Non è stata rilevata una differenza nell’entità dell’effetto tra i pazienti che hanno ricevuto la dose di Seroquel compresse rivestite con film da 300 mg e quelli che hanno ricevuto la dose da 600 mg.

Nella fase di prosecuzione di due di questi studi, si è osservato che il trattamento a lungo termine di pazienti che avevano risposto al trattamento con Seroquel compresse rivestite con film da 300 mg o 600 mg, si è rivelato efficace rispetto al placebo in termini di prevenzione dei sintomi depressivi, ma non dei sintomi maniacali.

In due studi per la prevenzione delle recidive che hanno valutato l’effetto della quetiapina in associazione a stabilizzatori dell’umore in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti, l’associazione con quetiapina si è dimostrata superiore agli stabilizzatori dell’umore in monoterapia nell’aumentare il tempo di recidiva di un qualsiasi episodio di alterazione dell’umore (maniacale, misto o depressivo). La quetiapina è stata somministrata due volte al giorno per un totale di 400 mg-800 mg al giorno in terapia combinata con litio o valproato.

In uno studio a lungo termine (fino a due anni di trattamento), che ha valutato la prevenzione di recidive in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti, la quetiapina ha mostrato di essere superiore al placebo nel prolungare il tempo di ricaduta alla ricomparsa di un qualsiasi episodio di alterazione dell’umore (maniacale, misto o depressivo) in pazienti con disturbo bipolare di tipo I.

Il numero di pazienti che ha manifestato un episodio correlato all’umore è stato rispettivamente di 91 (22,5%) nel gruppo trattato con quetiapina, 208 (51,5%) nel gruppo trattato con placebo e 95 (26,1%) nel gruppo trattato con litio.

I pazienti che hanno risposto al trattamento con quetiapina e che sono poi passati al trattamento con litio, non hanno manifestato alcun beneficio addizionale nella prevenzione delle recidive, rispetto ai pazienti che hanno continuato la terapia con quetiapina.

Gli studi clinici hanno dimostrato che Seroquel è efficace nella schizofrenia e nella mania in duplice somministrazione giornaliera, nonostante la quetiapina abbia un’emivita farmacocinetica di circa 7 ore. Ciò è supportato dagli studi condotti con la tomografia ad emissione di positroni (PET) i cui dati dimostrano che il legame di quetiapina con i recettori 5HT2 e D2 si mantiene per 12 ore. Non sono state studiate efficacia e sicurezza di dosi superiori a 800 mg/die.

L’efficacia a lungo termine di Seroquel compresse rivestite con film nella prevenzione delle ricadute schizofreniche non è stata verificata in studi clinici in cieco. Negli studi clinici in aperto, in pazienti con schizofrenia, quetiapina si è dimostrata efficace nel mantenere il miglioramento clinico durante la prosecuzione della terapia nei pazienti che avevano dimostrato un iniziale risposta al trattamento, suggerendo un’efficacia nel lungo termine.

In tutti gli studi clinici a breve termine in monoterapia controllati con placebo, condotti in pazienti con conta basale dei neutrofili  1,5 x 109/L, l’incidenza di almeno una conta di neutrofili <1,5 x 109/L è stata dell’1,9% nei pazienti trattati con quetiapina e dello 1,3% in pazienti trattati con placebo. L’incidenza > 0,5 - < 1.0 x 10 9/L è stata dello 0,2% sia nei pazienti trattati con quetiapina che nei pazienti trattati con placebo. In tutti gli studi clinici (controllati con placebo, in aperto, con comparatore attivo) l’incidenza di almeno una conta di neutrofili <1,5 x 109/L è stata del 2,9% e una conta dei neutrofili <0,5 x 109/L è stata dello 0,21% nei pazienti trattati con quetiapina.

Cataratta/opacità del cristallino

In uno studio clinico condotto allo scopo di valutare il potere catarattogeno di Seroquel (200-800 mg/giorno) rispetto a risperidone (2-8 mg/giorno) in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo la percentuale di pazienti, con almeno 21 mesi di esposizione, che ha presentato un aumento del grado di opacizzazione del cristallino è risultata non superiore nel gruppo Seroquel (4%) rispetto al gruppo risperidone (10%).

Bambini e adolescenti (da 10 a 17 anni di età)

Efficacia clinica

L’efficacia e la sicurezza di Seroquel sono state valutate in uno studio clinico della durata di 3 settimane controllato con placebo per il trattamento della mania (n=284 pazienti provenienti dagli Stati Uniti, di età compresa tra 10 e 17 anni). Circa il 45% della popolazione dei pazienti affetto presentava una diagnosi supplementare di ADHD. Inoltre, è stato eseguito uno studio della durata di 6 settimane controllato con placebo per il trattamento della schizofrenia (n=222 pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni). In entrambi gli studi sono stati esclusi i pazienti con nota non responsività al trattamento con Seroquel. Il trattamento con Seroquel prevedeva una dose iniziale di

50 mg/die, portati a 100 mg/die al Giorno 2; successivamente la dose è stata progressivamente aggiustata per raggiungere un dosaggio mirato (mania 400-600 mg/die; schizofrenia 400-800 mg/die) tramite incrementi di 100 mg/die suddivisi in due o tre somministrazioni giornaliere.

Nello studio sulla mania, la differenza della variazione media LS rispetto al basale nel punteggio totale della scala YMRS (farmaco attivo meno placebo) è stata pari a -5,21 per Seroquel 400 mg/die e -6,56 per Seroquel 600 mg/die. Le percentuali dei pazienti responsivi (miglioramento YMRS ≥50%) sono state del 64% per Seroquel 400 mg/die, 58% per 600 mg/die e 37% nel braccio di trattamento con placebo.

Nello studio sulla schizofrenia, la differenza della variazione media LS rispetto al basale nel punteggio totale della scala PANSS (farmaco attivo meno placebo) è stata pari a -8,16 per Seroquel 400 mg/die e -9,29 per Seroquel 800 mg/die. La quetiapina non si è dimostrata superiore al placebo sia nel regime a basso dosaggio (400 mg/die), che a quello con dose elevata (800 mg/die) in termini di percentuale di pazienti che hanno risposto al trattamento, definito come una riduzione ≥30% del punteggio totale iniziale della scala PANNS. Le dosi più elevate hanno indotto un tasso di risposta numericamente inferiore sia negli studi sulla mania che in quelli sulla schizofrenia.

In un terzo studio a breve termine controllato verso placebo in monoterapia con Seroquel XR in bambini e adolescenti (10-17 anni di età) con depressione bipolare, l’efficacia non è stata dimostrata.

Non sono disponibili dati sul mantenimento dell’effetto o sulla prevenzione della recidiva in questa fascia d’età.

Sicurezza clinica

Negli studi pediatrici a breve termine con quetiapina sopra descritti, l’incidenza dei sintomi extrapiramidali (EPS) nel braccio attivo vs placebo erano di 12,9% vs 5,3% nello studio sulla schizofrenia, 3,6% vs 1,1% nello studio sulla mania bipolare e 1,1% vs 0% nello studio sulla depressione bipolare. L’incidenza di aumento di peso ≥ 7% dal peso corporeo basale nel braccio attivo vs placebo era 17% vs. 2,5% negli studi di schizofrenia e mania bipolare e 12,5% vs. 6% nello studio della depressione bipolare. L’incidenza di eventi suicidio correlati nel braccio attivo vs placebo erano di 1,4% vs. 1,3% negli studi di schizofrenia, 1,0% vs. 0% negli studi di mania bipolare, e 1,1% vs. 0% nello studio sulla depressione bipolare. Durante una fase di follow-up esteso post- trattamento di uno studio nella depressione bipolare, ci sono stati altri due eventi correlati al suicidio in due pazienti, uno di questi pazienti aveva utilizzato quetiapina, al momento dell'evento.

Sicurezza a lungo termine

Una estensione di 26 settimane agli studi in acuto condotta in aperto (n=380 pazienti) con Seroquel a dose variabile di 400-800 mg/die, ha fornito dati di sicurezza aggiuntivi. Aumenti della pressione sanguigna sono stati riportati in bambini e adolescenti e aumento dell’appetito, sintomi extrapiramidali, e aumenti dei livelli di prolattina sierica sono stati riportati con frequenza più alta in bambini e adolescenti che in pazienti adulti (vedere paragrafo 4.4 e 4.8).

Per quanto riguarda l'aumento di peso,dopo aver aggiustato per la normale crescita nel lungo termine, un aumento di almeno 0,5 della deviazione standard rispetto al basale del Body Mass Index (BMI) è stato utilizzato come misura di un cambiamento clinicamente significativo; il 18,3% dei pazienti che erano trattati con quetiapina per almeno 26 settimane ha soddisfatto questo criterio.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Assorbimento

Dopo somministrazione orale la quetiapina è ben assorbita ed ampiamente metabolizzata. La somministrazione con il cibo non modifica in maniera significativa la biodisponibilità della quetiapina. Le concentrazioni molari di picco allo steady-state del metabolita attivo norquetiapina sono pari al 35% di quelle osservate con quetiapina.

Distribuzione

Il legame della quetiapina alle proteine plasmatiche è pari a circa l’83%.

Metabolismo

Dopo somministrazione della quetiapina radiomarcata, il prodotto viene ampiamente metabolizzato a livello epatico e si ritrova immodificato nelle urine e nelle feci in quantità inferiore al 5% del composto progenitore. Circa il 73% della radioattività si ritrova nelle urine e il 21% nelle feci. Il valore medio di clearance plasmatica di quetiapina si riduce di circa il 25% in soggetti con insufficienza epatica (cirrosi alcolica stabile). Poiché quetiapina è ampiamente metabolizzata a livello epatico i pazienti con insufficienza epatica possono presentare livelli plasmatici del farmaco più elevati e necessitare di un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2).

Studi condotti in vitro hanno dimostrato che CYP3A4 è l’enzima principale responsabile del metabolismo della quetiapina mediato dal citocromo P450. La norquetiapina è principalmente prodotta ed eliminata tramite il CYP3A4.

Si è osservato che la quetiapina e diversi suoi metaboliti (compresa la norquetiapina) sono deboli inibitori in vitro delle attività 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo P450 umano. In vitro l’inibizione dei CYP è stata osservata solo a concentrazioni circa 5-50 volte più elevate di quelle riscontrabili nell’uomo a dosi comprese tra 300 e 800 mg/die. Sulla base di questi risultati in vitro è improbabile che la co-somministrazione di quetiapina ed altri farmaci provochi un’inibizione clinicamente significativa del metabolismo degli altri farmaci mediato dal citocromo P450.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione di quetiapina e norquetiapina è rispettivamente di circa 7 e 12 ore.

Il profilo farmacocinetico di quetiapina e norquetiapina sono lineari entro il range di dosaggi autorizzati. Il profilo farmacocinetico di quetiapina non differisce tra i due sessi.

Nell’anziano il valore medio di clearance di quetiapina è pari all’incirca al 30-50% del valore riscontrato in soggetti adulti di 18-65 anni.

Il valore medio di clearance plasmatica di quetiapina si riduce di circa il 25% in soggetti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min/1.73m2) ma i valori individuali di clearance rientrano nel range di normalità per i soggetti sani. La frazione di dose molare media di quetiapina libera e del metabolita attivo norquetiapina presente nel plasma umano è escreta nelle urine in misura <5%.

Bambini e adolescenti (da 10 a 17 anni di età)

I dati di farmacocinetica sono stati campionati in 9 bambini di età compresa tra i 10 e i

12 anni e in 12 adolescenti, in trattamento, allo stato stazionario, con 400 mg di quetiapina due volte al giorno. Allo stato stazionario i livelli plasmatici normalizzati della dose del composto progenitore, quetiapina, nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni) si presentavano in genere simili a quelli degli adulti, sebbene la Cmax nei bambini si posizionava al limite superiore dell’intervallo di valori osservato negli adulti. L’AUC e la Cmax, per il metabolita attivo norquetiapina erano superiori rispettivamente del 62% e del 49% nei bambini (di età compresa tra 10 e 12 anni), e del 28% e 14% rispettivamente negli adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni) rispetto agli adulti.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Studi di tossicità acuta

Quetiapina ha una bassa tossicità acuta. I risultati delle prove condotte nei topi e nei

ratti dopo somministrazione orale (500 mg/kg) o intraperitoneale (100 mg/kg) sono in linea con il profilo di un farmaco neurolettico efficace e comprendono riduzione dell’attività motoria, ptosi, perdita dei riflessi di raddrizzamento, presenza di bava e convulsioni.

Studi di tossicità per dose ripetuta

Una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo non hanno mostrato evidenza di genotossicità. Negli animali da laboratorio esposti a livelli clinicamente rilevanti sono state osservate le seguenti alterazioni, che a tutt’oggi non sono state confermate nelle ricerche cliniche a lungo termine: nel ratto è stata osservata deposizione di pigmento nella ghiandola tiroidea; nella scimmia cynomolgus sono state riportate ipertrofia delle cellule follicolari tiroidee, abbassamento dei livelli plasmatici del T3, diminuzione della concentrazione di emoglobina e diminuzione della conta dei globuli rossi e dei globuli bianchi; nel cane è stata riportata opacità del cristallino e cataratta (per cataratta/opacità del cristallino vedere paragrafo 5.1).

Alla luce di queste osservazioni, i benefici del trattamento con quetiapina devono essere valutati tenendo in considerazione i possibili rischi per il paziente.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Nucleo della compressa:

Povidone, calcio fosfato dibasico diidrato, cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, carbossimetilamido sodico A, magnesio stearato.

Rivestimento della compressa:

Ipromellosa, macrogol, titanio diossido, ossido ferro giallo (solo nelle compresse da 25 mg, da 100 mg e da 150 mg), ossido ferro rosso (solo nelle compresse da 25 mg).


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

3 anni a confezionamento integro.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Le compresse sono confezionate in blister di PVC/alluminio.

Seroquel 25 mg compresse rivestite con film: 6 e 30 compresse. Seroquel 100 mg compresse rivestite con film: 30 e 60 compresse. Seroquel 150 mg compresse rivestite con film: 30 e 60 compresse. Seroquel 200 mg compresse rivestite con film: 30 e 60 compresse.

Seroquel 300 mg compresse rivestite con film: 30 e 60 compresse.

Seroquel compresse rivestite con film Confezione Starter: 10 compresse così suddivise: 6 compresse da 25 mg, 3 compresse da 100 mg e 1 compressa da 200 mg.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

AstraZeneca S.p.A.

Palazzo Volta

Via F. Sforza Basiglio (MI)


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

rivestite con film: 6 compresse: A.I.C. 032944011 Seroquel 25 mg compresse rivestite con film: 30 compresse: A.I.C. 032944112

Seroquel 100 mg compresse rivestite con film: 30 compresse: A.I.C. 032944023 – non in commercio

Seroquel 100 mg compresse rivestite con film: 60 compresse A.I.C. 032944035 Seroquel 150 mg compresse rivestite con film: 30 compresse: A.I.C. 032944074 - non in commercio

Seroquel 150 mg compresse rivestite con film: 60 compresse: A.I.C. 032944086 - non in commercio

Seroquel 200 mg compresse rivestite con film: 30 compresse: A.I.C. 032944047 - non in commercio

Seroquel 200 mg compresse rivestite con film: 60 compresse: A.I.C. 032944050 Seroquel 300 mg compresse rivestite con film: 30 compresse: A.I.C. 032944098 - non in commercio

Seroquel 300 mg compresse rivestite con film: 60 compresse: A.I.C. 032944100 Seroquel compresse rivestite con film Confezione Starter (10 compresse così suddivise: 6 compresse da 25 mg, 3 compresse da 100 mg e 1 compressa da 200 mg): AIC 032944062 - non in commercio


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Data della prima autorizzazione: 28 gennaio 2000 Data dell’ultimo rinnovo: 31 marzo 2005


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

18/10/2013


 

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