Sifrol

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Sifrol: ultimo aggiornamento pagina: 25/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

SIFROL 0,088 mg compresse
SIFROL 0,18 mg compresse
SIFROL 0,35 mg compresse
SIFROL 0,70 mg compresse
SIFROL 1,1 mg compresse

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Una compressa di SIFROL 0,088 mg contiene 0,088 mg di pramipexolo base (come 0,125 mg di pramipexolo dicloridrato monoidrato).
Una compressa di SIFROL 0,18 mg contiene 0,18 mg di pramipexolo base (come 0,25 mg di pramipexolo dicloridrato monoidrato)
Una compressa di SIFROL 0,35 mg contiene 0,35 mg di pramipexolo base (come 0,5 mg di pramipexolo dicloridrato monoidrato)
Una compressa di SIFROL 0,70 mg contiene 0,70 mg di pramipexolo base (come 1,0 mg di pramipexolo dicloridrato monoidrato)
Una compressa di SIFROL 1,1 mg contiene 1,1 mg di pramipexolo base (come 1,5 mg di pramipexolo dicloridrato monoidrato)

Nota:
le dosi di pramipexolo pubblicate in letteratura si riferiscono al sale, quindi le dosi saranno espresse sia in termini di pramipexolo base che di pramipexolo sale (tra parentesi).

Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Compresse

Tutte le compresse sono bianche e hanno un codice impresso.

Dosaggio (mg sale)	Aspetto
0,125	piatta, rotonda, 6 mm di diametro, non divisibile
0,25	piatta, ovale, 7,86 x 5,63 mm, divisibile
0,5	Piatta, ovale 10,59 x 7,59 mm, divisibile
1,0	piatta, rotonda, 9 mm di diametro, divisibile
1,5	Piatta, rotonda, 11 mm di diametro, divisibile

Tutte le compresse possono essere divise in due metà uguali (fatta eccezione
per la compressa da 0,088/0,125 mg).

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

4.1.1 SIFROL compresse è indicato nel trattamento sintomatologico del Morbo di Parkinson idiopatico, da solo (senza levodopa) o in associazione con levodopa, cioé nel corso della malattia, in fase avanzata quando l´effetto della levodopa svanisce o diventa discontinuo ed insorgono fluttuazioni dell´effetto terapeutico (fluttuazioni di fine dose o �€œon/off�€�).

4.1.2 SIFROL compresse è indicato nel trattamento sintomatico della Sindrome delle Gambe senza Riposo idiopatica idiopatica da moderata a grave con dosaggi fino a 0,54 mg base (0,75 mg sale) (Vedere paragrafo 4.2.2)..

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

4.2-1
Morbo di ParkinsonLe compresse
devono essere somministrate per
via orale, deglutite con acqua, prima
o dopo i pasti.
Il
dosaggio giornaliero è somministrato 3 volte al giorno in dosi uguali.Trattamento
inizialeI dosaggi devono essere aumentati
gradualmente iniziando da 0,264 mg di base (0,375 mg di sale) al giorno e poi incrementati
ogni 5-7 giorni.
Per ciascun paziente è necessario incrementare
gradualmente
il dosaggio fino al raggiungimento del massimo beneficio terapeutico,
purchè non compaiano
effetti collaterali gravi.

SCHEMA POSOLOGICO ASCENDENTE DI SIFROL
Settimana	Posologia(mg base)	Dose totale giornaliera(mg di base)	Posologia(mg di sale)	Dose totale giornaliera(mg di sale)
1	3 X 0,088	0,264	3 X 0,125	0,375
2	3 X 0,18	0,54	3 X 0,25	0,75
3	3 X 0,35	1,05	3 X 0,5	1,50

Se è necessario un ulteriore incremento
della dose, la dose giornaliera può essere aumentata
di 0,54 mg(0,75
mg di sale) ad intervalli settimanali
fino ad una dose
massima
di 3,3 mg di base (4,5 mg di sale)
al giorno.Comunque,
si rende noto che a dosi superiori a 1,5 mg/die
(di sale) i casi di sonnolenza sono più frequenti (vedi paragrafo 4-8).Trattamento
di mantenimentoLa dose individuale di
mantenimento
per ciascun paziente deve essere compresa
tra 0,264 mg di base (0,375 mg di sale) e un massimo di 3,3 mg di base (4,5 mg di sale) al giorno.
In tre studi clinici su pazienti durante l’incremento
della dose, il pramipexolo si è dimostrato
efficace a partire da un
dosaggio di 1,1
mg di base (1,5 mg di sale) al giorno.
Ulteriori modifiche
del dosaggio devono essere effettuate tenendo conto della risposta
clinica e della tollerabilità.
Negli
studi clinici circa il 5% dei pazienti sono stati trattati con dosaggi inferiori
a 1,1 mg (1,5 mg di sale).
Nel Morbo di Parkinson in
fase avanzata dosi giornaliere
superiori a 1,1 mg (1,5
mg di sale) possono essere efficaci in pazienti dove si desidera attuare una
riduzione della terapia con
levodopa.
Si raccomanda
di ridurre la dose di
levodopa sia durante l’incremento
del dosaggio di SIFROL, sia durante la terapia di
mantenimento,
in base alla risposta individuale dei pazienti. Interruzione del trattamentoL´interruzione brusca della terapia
dopaminergica può portare allo sviluppo di una sindrome
neurolettica
maligna.
Pertanto il pramipexolo
deve essere diminuito gradualmente
in quantità di 0,54
mg di base (0,75
mg di sale al giorno fino a che
la dose giornaliera si riduce a 0,54 mg di base (0,75 mg di sale).
Successivamente la
dose deve essere ridotta di 0,264 mg di base (0,375 mg di sale) al giorno (vedere la paragrafo 4-4).Posologia in pazienti con compromissione
renaleL’eliminazione
di pramipexolo dipende dalla
funzionalità renale.
Si suggerisce
il seguente schema posologico per
iniziare la terapia:Pazienti con clearance della creatinina
superiore a 50 ml/min non richiedono una riduzione della dose giornaliera.In pazienti con clearance della
creatinina compresa
tra 20 e 50
ml/min
la dose giornaliera di SIFROL
va suddivisa in due somministrazioni,
iniziando da 0,088
mg di base (0,125 mg di sale) due volte al giorno
(0,176 mg di base/0,25 mg di sale al giorno).In pazienti con clearance della
creatinina minore di 20 ml/min
SIFROL deve essere somministrato in
dose unica giornaliera partendo da 0,088 mg di base (0,125 mg di sale) al giorno.Se la funzionalità renale diminuisce durante la terapia di mantenimento,
ridurre la dose giornaliera di SIFROL della stessa percentuale della diminuzione
della clearance della creatinina; per esempio
se la clearance della creatinina diminuisce
del 30%, ridurre la dose giornaliera di SIFROL del 30%.
La dose giornaliera deve
essere somministrata in due volte se la clearance della creatinina è compresa
tra 20 e
50 ml/min,
e in dose unica giornaliera se la clearance della creatinina è
minore di 20
ml/min.Posologia in pazienti con compromissione
epaticaLa presenza di compromissione
epatica non richiede probabilmente
alcuna diminuzione della dose,
poiché circa il 90% della dose
assorbita è escreta tramite i reni.
Ad ogni modo, non è nota la
potenziale influenza dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica di
SIFROL.4.2-2
Sindrome delle Gambe senza RiposoLe compresse
devono essere somministrate per via
orale, deglutite con acqua, prima o
dopo i pasti.La dose iniziale raccomandata
di SIFROL è di 0,088 mg di base (0,125 mg di sale) assunta una volta
al giorno 2-3 ore prima
di andare a dormire.
Per i pazienti che richiedano un ulteriore sollievo sintomatico,
la dose può essere aumentata ogni
4-7 giorni fino ad un massimo di 0,54 mg di base (0,75
mg di sale)
al giorno (come indicato nella
tabella sotto riportata).

Tabella di dosaggio di SIFROL
Fase diTitolazione	Dose Serale UnaVolta al Giomo(mg di base)	Dose Serale UnaVolta al Giomo(mg di sale)
1	0,088	0,125
2*	0,18	0,25
3*	0,35	0,50
4*	0,54	0,75
* se necessario

Poichè l’efficacia
a lungo termine di SIFROL nel
trattamento della Sindrome
delle Gambe
senza
Riposo non è stata sufficientemente
accertata, la risposta del paziente
deve essere valutata dopo 3 mesi
di trattamento
e deve essere riconsiderata la necessità di continuare il trattamento.
Se il trattamento viene interrotto per più di pochi giorni, esso deve essere iniziato nuovamente
con la titolazione della dose secondo quanto sopra indicato.Interruzione del trattamentoPoiché la dose giornaliera per il
trattamento della Sindrome delle Gambe
senza Riposo non supera
0,54
mg di base (0,75 mg di sale) la somministrazione
di SIFROL può essere sospesa senza graduale riduzione.
Non si può escludere un effetto rebound (peggioramento dei sintomi dopo una brusca interruzione del trattamento).Posologia in pazienti con compromissione
renaleL’eliminazione
di pramipexolo dipende dalla
funzionalità renale.
I pazienti con
clearance della creatinina superiore a 20 ml/min
non richiedono una riduzione della dose
giornaliera.L´uso di SIFROL non è stato studiato in pazienti sottoposti ad emodialisi
od in pazienti con grave compromissione
renale.Posologia in pazienti con compromissione
epaticaNon è richiesto aggiustamento
posologico in pazienti con
insufficienza epatica, poiché circa il 90%
della dose assorbita è escreta
attraverso i reni.Posologia in bambini
ed adolescentiLa sicurezza e l´efficacia di SIFROL
non è stata stabilita in bambini
ed adolescenti fino a 18 anni.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al pramipexolo o ad uno degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Quando SIFROL compresse viene prescritto a pazienti con compromissione renale, affetti da Morbo di Parkinson, si suggerisce una riduzione della dose come descritto nel paragrafo 4.2.1.
Un noto effetto collaterale del trattamento con agonisti della dopamina e levodopa è la comparsa di allucinazioni.
I pazienti devono essere informati che possono verificarsi allucinazioni (soprattutto visive).
Nel Morbo di Parkinson in fase avanzata, in associazione con levodopa nel corso della titolazione iniziale di SIFROL si possono verificare discinesie.
Se ciò avviene la dose di levodopa deve essere diminuita.

SIFROL può provocare sonnolenza ed episodi di sonno ad esordio improvviso, particolarmente in pazienti con malattia di Parkinson.
In rari casi è stato riportato sonno ad esordio improvviso durante le attività diurne, talvolta senza avviso o segni premonitori.
I pazienti in trattamento con SIFROL devono essere informati di questo e avvertiti di prestare cautela durante la guida di autoveicoli o durante l´utilizzo di macchine in funzione.
I pazienti che hanno manifestato sonnolenza e/o un episodio di sonno ad esordio improvviso, devono astenersi dalla guida o dall´uso di macchinari durante il trattamento con SIFROL.
Inoltre, potrebbe essere considerata una riduzione del dosaggio o l´interruzione della terapia.
A causa di possibili effetti additivi, occorre raccomandare attenzione quando i pazienti assumono farmaci sedativi o alcool in associazione a pramipexolo (vedi paragrafo 4.7 e paragrafo 4.8 ).

Pazienti ed operatori sanitari devono essere consapevoli che possono verificarsi alterazioni del comportamento (per esempio gioco d´azzardo patologico, aumento della libido, impulso incontrollato ad alimentarsi).
Devono essere prese in considerazione riduzione della dose / sospensione graduale.

Pazienti con disturbi psicotici devono essere trattati con agonisti dopaminergici solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi.

La co-somministrazione di farmaci antipsicotici con il pramipexolo deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomandano controlli oftalmologici ad intervalli regolari o qualora si verifichino alterazioni della visione.

In caso di gravi malattie cardiovascolari è necessaria particolare attenzione.
Si raccomanda di controllare la pressione arteriosa, specialmente all’inizio del trattamento, a causa del generale rischio di ipotensione posturale associata alla terapia dopaminergica.

A seguito di interruzione brusca della terapia dopaminergica, sono stati riportati sintomi da sindrome maligna da neurolettici (vedere anche paragrafo 4.2.1).

Dati di letteratura indicano che il trattamento della Sindrome delle Gambe senza Riposo con farmaci dopaminergici può indurne il peggioramento.
Il peggioramento comporta insorgenza dei sintomi anticipata alla sera (o perfino al pomeriggio), esacerbazione dei sintomi e diffusione dei sintomi fino a coinvolgere altre estremità.
Gli studi controllati con SIFROL effettuati in pazienti con Sindrome delle Gambe senza Riposo generalmente non sono stati di durata sufficiente per cogliere adeguatamente i fenomeni di peggioramento.
La frequenza di peggioramento dopo un uso più prolungato di SIFROL e la cura appropriata di questi eventi non sono state valutate negli studi clinici controllati.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Il pramipexolo ha affinità molto bassa per le proteine plasmatiche (< 20%) e la biotrasformazione osservata nell’uomo è minima.
Quindi sono improbabili interazioni con altri medicinali che influiscono sul legame alle proteine plasmatiche o sull’eliminazione mediante biotrasformazione.
Poichè gli anticolinergici sono eliminati principalmente per biotrasformazione, la possibilità di interazione è limitata, anche se un’interazione con anticolinergici non è stata studiata.
Non c´è interazione farmacocinetica con selegilina e levodopa.

La cimetidina ha determinato una riduzione nella clearance renale del pramipexolo del 34% circa, presumibilmente tramite l’inibizione della secrezione da parte del sistema di trasporto cationico dei tubuli renali.
Pertanto, i farmaci che inibiscono questo meccanismo di eliminazione renale attiva o che sono eliminati tramite questa via, quali la cimetidina e la amantadina, possono interagire con il pramipexolo determinando una diminuzione della clearance di uno o di entrambi i farmaci.
Quando questi farmaci sono somministrati contemporaneamente a SIFROL si deve valutare l’opportunità di una riduzione della dose di pramipexolo.

Quando SIFROL è somministrato in associazione con levodopa si raccomanda di ridurre la dose di levodopa e di tenere costante la dose degli altri farmaci antiparkinsoniani durante l´incremento della dose di SIFROL.

A causa di possibili effetti additivi, occorre raccomandare attenzione quando i pazienti assumono farmaci sedativi o alcool in associazione a pramipexolo.

La co-somministrazione di farmaci antipsicotici con il pramipexolo deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non sono stati studiati nella donna gli effetti sulla gravidanza e l’allattamento.
Il pramipexolo non si è dimostrato teratogeno nel ratto e nel coniglio, ma è risultato embriotossico nel ratto a dosaggi tossici per la madre (vedere paragrafo 5.3).
SIFROL non deve essere utilizzato durante la gravidanza tranne che sia chiaramente necessario, cioè solo se i potenziali benefici giustificano i potenziali rischi per il feto.

Poiché il trattamento con SIFROL inibisce nell’uomo la secrezione di prolattina, si può verificare un’inibizione della lattazione.
Nella donna non sono stati effettuati studi sull’escrezione di SIFROL nel latte materno.
Nel ratto la concentrazione di farmaco (valutata mediante radiomarcatura) nel latte è maggiore rispetto a quella ematica.
Non essendo disponibili dati clinici, SIFROL non deve essere somministrato durante l’allattamento.
Comunque, se la sua somministrazione è necessaria, l’allattamento deve essere interrotto.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Possono verificarsi allucinazioni o sonnolenza.

I pazienti in trattamento con SIFROL che presentano sonnolenza e/o episodi di sonno ad esordio improvviso, devono essere informati di non guidare né di intraprendere attività in cui un insufficiente stato di vigilanza potrebbe porre loro o altri a rischio di gravi incidenti o di morte (es.
macchine in funzione) fino a quando la ricorrenza di tali episodi e la sonnolenza siano scomparsi (vedere anche paragrafo 4.4, 4.5, e 4.8 ).

04.8 Effetti indesiderati

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I seguenti effetti indesiderati sono
attesi con l’uso di SIFROL: comportamento alterato, sogni anomali, stato confusionale,
costipazione, senso di instabilità,
delirio, discinesia, fatica, allucinazioni, cefalea, ipercinesia, ipotensione,
aumento di appetito (impulso
incontrollato ad alimentarsi,
iperfagia),
insonnia, alterazioni della libido,
nausea, edema periferico, paranoia,
gioco d’azzardo patologico,
sonnolenza, episodi di sonno ad esordio improvviso, aumento di peso.Sulla base dell’analisi
dei dati accorpati degli studi verso placebo, comprendenti un totale di 1923
pazienti trattati
con SIFROL e 1354 pazienti trattati
con placebo, reazioni avverse sono state
frequentemente
riportate in entrambi i gruppi.
Il
63% dei pazienti trattati con SIFROL ed il 52% dei pazienti trattati con placebo
ha riportato almeno
una reazione avversa.Le tabelle 1 e 2
mostrano
la frequenza delle reazioni avverse
dagli studi clinici controllati verso placebo sia per il
morbo
di Parkinson che per la Sindrome
delle Gambe
senza Riposo.
Le reazioni avverse riportate in queste tabelle sono quelle verificatesi
nell’1% o più dei pazienti trattati
con SIFROL e sono state riportate significativamente
più spesso nei pazienti trattati con
SIFROL che in quelli trattati con placebo, o dove la reazione sia stata
ritenuta clinicamente rilevante.
Comunque,
la maggior parte delle reazioni
avverse comuni sono state da lievi a
moderate, esse solitamente
si manifestano all’inizio
della terapia e poi per la maggior
parte tende a scomparire
continuando il trattamento.Tabella 1:
Reazioni avverse molto
comuni
( 10%)

Classe sistemicaorganica	Reazione Avversa	PramipexoloN= 1923 (%)
Alterazionidell’apparato gastrointestinale	Nausea	17,2
Disturbi psichiatrici	Discinesia	12,9

Tabella 2: Reazioni Avverse Comuni
( 1% – < 10%)

Classe sistemicaorganica	Reazione Avversa	PramipexoloN= 1923 (%)
Alterazionidell’apparato gastrointestinale	Costipazione	5,5
Disordini generali ealterazioni del sitodi somministrazione	Fatica	6,1
	Edema periferico	1,2
Alterazioni delsistema nervoso	Cefalea	6,5
	Sonnolenza	8,6
Disturbi psichiatrici	Stato confusionale	3,0
	Allucinazioni	2,0
	Allucinazionivisive	4,6
	Insonnia	8,0

SIFROL è associato a sonnolenza (8,6%)
ed è stato associato non comunemente
a sonnolenza eccessiva diurna e ad episodi di sonno ad esordio improvviso
(0,1%).
Vedere anche paragrafo 4.4 SIFROL può essere associato ad alterazioni
della libido (aumento (0,1%) o diminuzione (0,4%)).Come
descritto in letteratura per la classe dei dopaminoagonisti
utilizzati nel trattamento della
malattia
di Parknson, è stato riportato che
pazienti trattati con SIFROL, soprattutto ad alti dosaggi, si siano
mostrati
giocatori d’azzardo patologici, effetto generalmente
reversibile con la sospensione del trattamento.Le più comuni
reazioni avverse ( 5%) riportate in
pazienti con il morbo di Parkinson più frequenti
con il trattamento
con SIFROL rispetto a placebo sono
state nausea, discinesia, ipotensione ortostatica, senso di instabilità,
sonnolenza, insonnia, costipazione, allucinazioni visive, cefalea e fatica.L’incidenza della
sonnolenza è più alta a dosi maggiori di 1,5 mg al giorno (vedere paragrafo 4-2-1).Reazioni avverse più frequenti in
associazione a levodopa sono state discinesie.
L’ipotensione
può verificarsi all’inizio del
trattamento, specialmente
se SIFROL è titolato troppo velocemente.Le più comuni
reazioni avverse ( 5%) riportate in
pazienti con la Sindrome delle Gambe
senza
Riposo trattati con SIFROL sono state
nausea, cefalea e fatica.
Nausea e fatica sono state riportati più spesso in
pazienti donne trattate con SIFROL (20,8%
e 10,5%, rispettivamente) se
paragonate con gli uomini (6,7% and
7,3% rispettivamente).

04.9 Sovradosaggio

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Non vi è esperienza diretta di un sovradosaggio; comunque le reazioni avverse indesiderabili più attese dovrebbero essere quelle correlate al profilo farmacodinamico di un agonista della dopamina, quindi:
nausea, vomito, ipercinesia, allucinazioni, agitazione e ipotensione.
Non vi è un antidoto prestabilito in caso di sovradosaggio da agonista dopaminergico.
Se sono presenti i segni di una stimolazione del sistema nervoso centrale, può essere impiegato un agente neurolettico.
Il trattamento del sovradosaggio può richiedere misure generali di supporto insieme a lavanda gastrica, somministrazione di liquidi per via endovenosa, somministrazione di carbone attivo e monitoraggio elettrocardiografico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica:
agonisti della dopamina, codice ATC: N04B-C Il pramipexolo è un agonista della dopamina e si lega con alta selettività e specificità ai recettori della sottofamiglia D2 della dopamina, nella quale ha affinità preferenziale per i recettori D3; è dotato di attività intrinseca completa.

Il pramipexolo allevia i deficit motori parkinsoniani stimolando i recettori della dopamina nel corpo striato.
Studi preclinici hanno dimostrato che il pramipexolo inibisce la sintesi, il rilascio e il turnover della dopamina.

Il meccanismo di azione di pramipexolo nel trattamento della Sindrome delle Gambe senza Riposo non è noto.
L´evidenza neurofarmacologica suggerisce il coinvolgimento del sistema dopaminergico primario.
In volontari sani è stata osservata una diminuzione dose-dipendente di prolattina.
Studi clinici nel Morbo di Parkinson Nei pazienti, SIFROL allevia i segni e i sintomi del Morbo di Parkinson idiopatico.
Gli studi clinici controllati hanno coinvolto approssimativamente 2100 pazienti con gravità della patologia compresa tra gli stadi I e IV di Hoehn e Yahr.
Di questi, circa 900 pazienti erano allo stadio più avanzato della malattia, ricevevano terapia concomitante con levodopa, e soffrivano di complicazioni motorie.

Nel Morbo di Parkinson in fase iniziale ed in fase avanzata, l´efficacia di SIFROL negli studi clinici controllati si è mantenuta per circa sei mesi.
Nel follow-up in aperto, durato per più di tre anni, non si è manifestato alcun segno di diminuzione dell´efficacia.
In uno studio clinico controllato in doppio- cieco durato due anni, il trattamento iniziale con pramipexolo ritardava significativamente l´insorgenza di complicazioni motorie e quando confrontato al trattamento iniziale con levodopa, riduceva la loro frequenza.
Il ritardo delle complicanze motorie ottenuto con pramipexolo dovrebbe controbilanciare la maggiore efficacia sulla funzionalità motoria della levodopa (come misurato dalla variazione media del punteggio dell�€˜UPDRS).
L´incidenza complessiva di allucinazioni e sonnolenza era generalmente più elevata durante la fase di titolazione nel gruppo pramipexolo.
Tuttavia non c´era una differenza significativa durante la fase di mantenimento.
Questi aspetti dovrebbero essere presi in considerazione quando si inizia un trattamento con pramipexolo nei pazienti con malattia di Parkinson.

Studi clinici nella Sindrome delle Gambe senza Riposo L´efficacia di SIFROL è stata valutata in quattro studi clinici controllati verso placebo effettuati su circa 1.000 pazienti con Sindrome delle Gambe senza Riposo idiopatica da moderata a molto grave.
L´efficacia è stata dimostrata in studi controllati effettuati in pazienti trattati fino a 12 settimane.
Il mantenimento dell’effetto non è stato sufficientemente accertato.

La variazione media dal valore basale nella scala di misurazione della Sindrome delle Gambe senza Riposo (IRLS) e l´Impressione-Miglioramento Clinico Globale (CGI-I) sono stati i parametri primari di efficacia dei risultati.
Per entrambi i parametri primari sono state osservate differenze statisticamente significative per i gruppi trattati con pramipexolo alle dosi di 0,25 mg, 0,5 mg e 0,75 mg rispetto al placebo.
Dopo 12 settimane di trattamento il punteggio del valore basale IRLS era diminuito da 23,5 a 14,1 punti per il placebo e da da 23,4 a 9,4 punti per pramipexolo (dosi combinate).
La differenza media aggiustata era -4,3 punti (CI 95% -6,4;-2,1 punti, valore di p
<0,0001).
I tassi di responder CGI-I (aumentati, molto aumentati) erano 51,2% e 72,0% per il placebo e per pramipexolo rispettivamente (differenza 20% CI 95%:
8,1%; 31,8%, p<0,0005).
L´efficacia era già stata osservata con 0,088 mg di base (0,125 mg di sale) al giorno dopo la prima settimana di trattamento.

In uno studio controllato verso placebo con polisonnografia nel corso di 3 settimane SIFROL ha ridotto in modo significativo il numero di movimenti periodici degli arti durante il tempo di permanenza a letto.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Dopo somministrazione orale il pramipexolo è rapidamente e completamente assorbito.
La biodisponibilità assoluta è maggiore del 90% e la concentrazione plasmatica massima si verifica tra 1 e 3 ore.
L´assunzione di cibo non riduce l´entità dell´assorbimento di pramipexolo ma ne riduce la velocità.
Il pramipexolo mostra una cinetica lineare e una bassa variabilità inter-pazienti dei livelli plasmatici.
Nell’uomo il legame proteico del pramipexolo è molto basso (< 20%) e il volume di distribuzione è elevato (400 l).
Nel ratto si sono osservate elevate concentrazioni di pramipexolo nei tessuti cerebrali (circa 8 volte superiori rispetto al plasma).

Nell’uomo il pramipexolo è metabolizzato solo in piccola parte.

La via principale di eliminazione del pramipexolo è l’escrezione renale, in forma immodificata.
Circa il 90% del farmaco (14C marcato) assorbito viene escreto attraverso i reni, mentre il 2% si rinviene nelle feci.
La clearance totale del pramipexolo è di circa 500 ml/min e la clearance renale è di circa 400 ml/min.
L’emivita (t½) varia da 8 ore nel giovane a 12 ore nell’anziano.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Studi di tossicità a dosi ripetute hanno dimostrato che il pramipexolo esercita effetti funzionali, coinvolgendo principalmente il Sistema Nervoso Centrale e il sistema riproduttivo femminile, probabilmente a causa dell’eccessivo effetto farmacodinamico del farmaco.

Nella cavia sono state rilevate diminuzioni della pressione diastolica e sistolica e della frequenza cardiaca; nella scimmia è stata notata una tendenza ad un effetto ipotensivo.

Gli effetti potenziali del pramipexolo sulla funzione riproduttiva sono stati studiati nel ratto e nel coniglio.
Il pramipexolo non è risultato teratogeno nel ratto e nel coniglio ma si è dimostrato embriotossico nel ratto a dosi tossiche per la madre.
Viste le specie animali studiate e i limitati parametri valutati, gli eventi avversi del pramipexolo sulla gravidanza e sulla fertilità maschile non sono stati ancora completamente chiariti.

Il pramipexolo non è risultato genotossico.
In uno studio di carcinogenesi, i ratti maschi hanno sviluppato iperplasia e adenomi delle cellule di Leydig, attribuibili all’effetto inibitorio del pramipexolo sulla secrezione di prolattina.
Queste osservazioni non sono rilevanti per l´impiego clinico nell´uomo.
Lo stesso studio ha dimostrato che a dosi di 2 mg/kg (di sale) o più elevate, il pramipexolo causa degenerazione retinica nel ratto albino.
Quest’ultimo effetto non è stato osservato nel ratto dotato dei normali pigmenti né in uno studio di cancerogenesi a 2 anni nel topo albino e in tutte le altre specie studiate.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Mannitolo, amido di mais, silice colloidale anidra, polividone, magnesio stearato

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.
Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister di alluminio contenente 10 compresse Astucci contenenti 3 o 10 blister (30 o 100 compresse) �ˆ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate