Simvastatina Hexal
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

 

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

SIMVASTATINA HEXAL

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg, 20 mg o 40 mg di simvastatina.

Eccipienti: Lattosio monoidrato.

SIMVASTATINA HEXAL 10 mg compresse rivestite con film: 95,2 mg di lattosio monoidrato

SIMVASTATINA HEXAL 20 mg compresse rivestite con film: 190 mg di lattosio monoidrato

SIMVASTATINA HEXAL 40 mg compresse rivestite con film: 381 mg di lattosio monoidrato

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compresse rivestite con film.

10 mg:	Compressa rivestita con film, di color rosa pallido, di forma ovale, convessa, con linea di frattura e incisa su un lato con la sigla SIM 10.
20 mg:	Compressa rivestita con film, di color arancione, di forma ovale, convessa, con linea di frattura e incisa su un lato con la sigla SIM 20.
40 mg:	Compressa rivestita con film, di colore rosa, di forma ovale, convessa, con linea di frattura e incisa su un lato con la sigla SIM 40.

Ogni compressa può essere divisa in due parti uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Ipercolesterolemia: Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta o ad altri trattamenti non farmacologici (come l’esercizio fisico, la riduzione del peso corporeo) è inadeguata.

Trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione cardiovascolare: Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come adiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1. Proprietà Farmacodinamiche).

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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

L’intervallo di dosaggio è di 5-80 mg/die assunti per via orale, in dose singola la sera. Gli aggiustamenti posologici, se richiesti, devono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane, sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Il dosaggio di 60 e 80 mg è raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari.

Ipercolesterolemia: Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard per ridurre i livelli di colesterolo e deve continuare questa dieta anche durante il trattamento con simvastatina. Il dosaggio iniziale è abitualmente di 10-20 mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti per i quali è necessaria una ampia riduzione nell’C-LDL (superiore al 45%) possono iniziare la terapia con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti posologici, se necessari, devono essere eseguiti come specificato precedentemente.

Ipercolesterolemia familiare omozigote:Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato di simvastatina è di 40 mg/die alla sera o80 mg/die suddivisi in 3 dosi singole da 20 mg, 20 mg e una dose alla sera da 40 mg. La simvastatina va utilizzata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi), o nel caso in cui questi trattamenti non siano disponibili.

Prevenzione cardiovascolare:

La dose abituale di simvastatina è da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza dislipidemia). La terapia farmacologia può essere iniziata in concomitanza alla dieta ed all’esercizio fisico. Gli aggiustamenti posologici, se necessari, devono essere eseguiti come specificato precedentemente.

Terapia concomitante:

La simvastatina è efficace sia in monoterapia, sia in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o 2 ore prima o >4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

Nei pazienti in trattamento con ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, altri fibrati (escluso il fenofibrato) o dosi ipolipemizzanti ≥ 1 g/die) di niacina in concomitanza alla simvastatina, il dosaggio di simvastatina non deve superare 10 mg/die. Nei pazienti che assumano amiodarone o verapamil in concomitanza a simvastatina, il dosaggio di quest’ultima non deve superare i 20 mg/die (vedere paragrafo 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego e paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).

Posologia nell’insufficienza renale: Non sono necessarie modificazioni posologiche in pazienti con insufficienza renale moderata. In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, somministrati con cautela.

Uso nei pazienti anziani:

Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio.

Uso nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni):L’efficacia e la sicurezza dell’uso nei bambini non sono state accertate. La simvastatina non è pertanto raccomandata per l’uso pediatrico.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità a simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente.

Gravidanza ed allattamento (vedere paragrafo 4.6 Gravidanza ed allattamento).

Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (quali itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone (vedere paragrafo 4.5 Interazioni).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Miopatia/Rabdomiolisi :

La simvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, può occasionalmente causare miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilità o debolezza muscolare associati ad innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi (CK) di oltre dieci volte il limite superiore della norma (ULN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, molto raramente con esiti fatali. Il rischio di miopatia è incrementato in caso di livelli elevati di attività inibitoria dell’ HMG-CoA reduttasi nel plasma.

Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi risulta collegato al dosaggio. L’incidenza nelle sperimentazioni cliniche, in cui i pazienti sono stati attentamente monitorati e sono stati esclusi alcuni medicinali in grado di provocare interazioni, è stata circa dello 0,03% a 20 mg, dello 0,08% a 40 mg e dello 0,4% a 80 mg.

Misurazione dei livelli di creatin-chinasi :

I livelli di creatin-chinasi (CK) non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di un qualsiasi causa che giustifichi il loro incremento, in quanto ciò rende difficile l’interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (>5 x ULN), questi vanno rimisurati dopo5/7 giorni per confermare i risultati.

Prima di iniziare il trattamento:

Tutti i pazienti che iniziano una terapia con simvastatina o ai quali viene aumentato il dosaggio di simvastatina, vanno avvertiti del rischio di miopatia e della necessità di riferire prontamente la comparsa di dolori, dolorabilità e debolezza muscolare non spiegabili.

Cautela va prestata in caso di pazienti con fattori predisponenti la rabdomiolisi. Per poter stabilire unvalore basale di riferimento, i livelli di CK vanno misurati prima di iniziare il trattamento nei seguenti casi:

anziani (età superiore ai 70 anni);

disfunzione renale;

ipotiroidismo non controllato;

anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari;

anamnesi di tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato;

abuso di alcool.

In questi casi, occorre tener conto del rapporto rischio/beneficio e si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente. Se il paziente ha precedentemente manifestato un qualche tipo di disturbo muscolare associato all’impiego di un fibrato o di una statina, il trattamento con un diverso medicinale appartenente alla medesima classe va iniziato con estrema cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevate rispetto ai valori basali (>5 x ULN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento :

Qualora, mentre il paziente è in trattamento con una statina, si dovessero manifestare dolori muscolari, debolezza o crampi, occorre misurare i livelli di CK. Se questi livelli, in assenza di intenso esercizio fisico, risultano significativamente aumentati (>5 x ULN), il trattamento va interrotto. Se i sintomi muscolari sono gravi e creano disagio, anche se i livelli di CK risultano < 5 x ULN, va presa in considerazione l’interruzione del trattamento. Se, per un qualsiasi motivo, si sospetta una miopatia, il trattamento va interrotto.

Se la sintomatologia regredisce ed i valori di CK tornano alla normalità, può essere presa in considerazione la reintroduzione della statina o l’introduzione di una statina alternativa, al dosaggio più basso e con uno stretto monitoraggio.

La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente sospesa pochi giorni primadi essere sottoposti ad intervento di chirurgia maggiore e nel caso sopraggiungano condizioni medico-chirurgiche importanti.

Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazione con i medicinali (vedere anche il paragrafo 4.5 Interazioni).

Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi risulta significativamente incrementato dall’utilizzo contemporaneo di simvastatina e di potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV, nefazodone), così come di gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere il paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione).

Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi risulta, inoltre, incrementato dall’utilizzo contemporaneo di altri fibrati, dosi ipolipemizzanti (≥1 g/die) di niacina o dall’assunzione contemporanea di amiodarone o verapamil con dosaggi elevati di simvastatina (vedere il paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione e il paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione). Esiste anche un leggero incremento del rischio quando il diltiazem sia assunto insieme a simvastatina 80 mg.

Non sono disponibili dati relativial dosaggio 60 mg.

Conseguentemente, per quanto riguarda gli inibitori del CYP3A4, l’utilizzo contemporaneo di simvastatina ed itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicinae nefazodone risultacontroindicato (vedere il paragrafo 4.3 Controindicazioni e il paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione). Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa durante il trattamento. Inoltre, occorre prestare cautela nei casi di associazione tra la simvastatina ed altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere il paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione e il paragrafo 4.5 Interazioni). L’assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina va evitata.

Il dosaggio di simvastatina non deve eccedere i 10 mg giornalieri nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, o dosi ipolipemizzanti (≥1 g/die) di niacina. L’utilizzo combinato di simvastatina e gemfibrozil deve essere evitato, finchè non risulti probabile che il beneficio superi l’incremento di rischio derivante da tale combinazione di medicinali. I benefici prodotti dall’utilizzo combinato di simvastatina 10 mg/die e di altri fibrati (escluso il fenofibrato), niacina o ciclosporina o danazolo vanno attentamente soppesati nel rapporto con i rischi potenziali di queste combinazioni (vedere il paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione e il paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).

Cautela va prestata nei casi in cui il fenofibrato sia prescritto insieme alla simvastatina, dal momento che entrambi gli agenti, se somministrati da soli, possono provocare miopatia.

L’utilizzo combinato di simvastatina a dosaggi superiori a 20 mg giornalieri e di amiodarone o verapamil va evitato finchè non risulti probabile che il beneficio clinico superi l’aumentato rischio di insorgenza di miopatia (vedere il paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione e il paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).

Effetti epatici:

In studi clinici, in un numero ristretto di pazienti adulti che hanno assunto simvastatina, si è verificato un incremento persistente (fino a >3 x ULN) nelle transaminasi. Quando tali pazienti hanno interrotto o sospeso l’assunzione di simvastatina, i livelli delle transaminasi solitamente sono tornati lentamente a quelli pre-trattamento.

Si raccomanda di effettuare test sulla funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e, successivamente, nei casi in cui sia clinicamente indicato. In caso di titolazione della dose da 60 e 80 mg, i pazienti devono essere sottoposti ad un test addizionale prima della titolazione, 3 mesi dopo tale titolazione a 60 e 80 mg e, successivamente, ad intervalli periodici (ad esempio a metà dell’anno) nel corso del primo anno di trattamento. Particolare attenzione va prestata ai pazienti che sviluppino livelli di transaminasi elevati: in tali pazienti, le misurazioni vanno prontamente ripetute e poi effettuate con maggiore frequenza. Se i livelli delle transaminasi mostrano un progressivo aumento, soprattutto se questi si elevano fino a 3 x ULN e sono persistenti, la simvastatina va interrotta.

Il prodotto va utilizzato con cautela da pazienti che consumano notevoli quantità di alcool.

Come nel caso di altri agenti ipolipemizzanti, seguendo la terapia con simvastatina è stato riportato un moderato (<3 x ULN) aumento delle transaminasi. Tali cambiamenti si sono manifestate subito, una volta iniziata la terapia con simvastatina, spesso sono risultate transitorie, non sono state accompagnate da nessuna sintomatologia e non hanno richiesto l’interruzione del trattamento.

Eccipenti:

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Interazioni farmacodinamiche:

Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli:

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta incrementato in caso di assunzione contemporanea di fibrati e niacina (acido nicotinico) (≥1 g/die). Inoltre, esiste un’interazione di carattere farmacocinetico con il gemfibrozil che si traduce in un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e il paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione,oltre al paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego). Quando la simvastatina ed il fenofibrato vengano assunti contemporaneamente, non ci sono evidenze che il rischio di miopatia superi il totale dei rischi individuali di ciascun agente. Non sono disponibili adeguati dati di farmacovigilanza e di farmacocinetica per gli altri fibrati.

Interazioni farmacocinetiche:

Le raccomandazioni circa la prescrizione di medicinali che potrebbero interagire sono sintetizzate nella tabella sottostante (ulteriori informazioni sono fornite nel testo; vedere anche paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4)

Interazioni con medicinali associate ad un aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi:

Agenti che possono interagire	Raccomandazioni circa la prescrizione
Potenti inibitori del CYP3A4: Itraconazolo Ketoconazolo Eritromicina Claritromicina Telitromicina Inibitori dell’HIV proteasi Nefazodone	Controindicati con simvastatina
Gemfibrozil	Da evitare. Se necessario, non superare la dose di 10 mg di simvastatina al giorno
Ciclosporina Danazolo Altri fibrati (eccetto fenofibrato) Niacina (≥ 1g/die)	Non superare la dose di 10 mg di simvastatina al giorno
Amiodarone Verapamil	Non superare la dose di 20 mg di simvastatina al giorno
Diltiazem	Non superare la dose di 40 mg di simvastatina
Succo di pompelmo	Evitare l’assunzione di succo di pompelmo durante la terapia con simvastatina

Effetti di altri medicinali sullasimvastatina:

Interazioni con il CYP3A4:

La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. Potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi incrementando la concentrazione di attività inibitoria dell’HMG-CoA reduttasi nel plasma in corso di terapia con la simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell’HIV proteasi e nefazodone. L’assunzione contemporanea di itraconazolo aumenta di più di 10 volte l’esposizione all’acido simvastatinico (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina aumenta di 11 volte l’esposizione all’acido simvastatinico.

Per questi motivi, l’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori dell’HIV proteasi, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicata. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa durante iltrattamento. Inoltre, occorre prestare cautela nei casi di associazione tra la simvastatina ed altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere il paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione e il paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).

Ciclosporina:

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi risulta incrementato dall’assunzione contemporanea di ciclosporina, soprattutto con dosaggi elevati di simvastatina (vedere il paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione e il paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).

Pertanto, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg giornalieri in caso di pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. Anche se il meccanismo non è del tutto chiaro, la ciclosporina incrementa l’AUC dell’acido simvastatinico probabilmente, in parte, a causa dell’inibizione del CYP3A4.

Danazolo:

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla concomitante somministrazione di danazolo e alte dosi di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)

Gemfibrozil:

Il gemfibrozil aumenta di 1,9 volte l’AUC dell’acido simvastatinico, probabilmente a causa dell’inibizione della via dell’acido glucuronico (vedere il paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione e il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).

Amiodarone e verapamil:

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi risulta incrementato dall’assunzione contemporanea di amiodarone o verapamil e dosi elevate di simvastatina (vedere il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e speciali precauzioni d’impiego).

In una sperimentazione clinica ancora in corso, la miopatia è stata riportata dal 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg ed amiodarone.

Un’analisi delle sperimentazioni cliniche disponibili ha mostrato un’incidenza di miopatia pari circa all’1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg o 80 mg e verapamil. In uno studio farmacocinetico, la contemporanea assunzione di verapamil ha aumentato di 2,3 volte l’esposizione all’acido simvastatinico, probabilmente in parte a causa dell’inibizione del CYP3A4. Per questi motivi, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg giornalieri nei pazienti che stiano contemporaneamente assumendo amiodarone o verapamil, a meno che il beneficio clinico non superi l’aumentato rischio di insorgenza di miopatia e rabdomiolisi.

Diltiazem:

Un’analisi delle sperimentazioni cliniche disponibili ha mostrato un’incidenza pari all’1% di miopatia nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e diltiazem. Il rischio di miopatia nei pazienti in trattamento con simvastatina 40 mg non è risultato incrementato dalla somministrazione contemporanea di diltiazem (vedere il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).

In uno studio farmacocinetico, la somministrazione contemporanea di diltiazem ha aumentato di 2,7 volte l’esposizione all’acido simvastatinico, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Pertanto, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 40 mg giornalieri nei pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non superi l’aumentato rischio di insorgenza di miopatia e rabdomiolisi.

Succo di pompelmo:

Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A>4. L’assunzione concomitante di notevoli quantità (più di un litro al giorno) di succo di pompelmo e di simvastatina aumenta di 7 volte l’esposizione all’acido simvastatinico. Anche l’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e di simvastatina alla sera aumenta di 1,9 volte tale esposizione. Pertanto, deve essere evitata l’assunzione di succo di pompelmo durante la terapia con simvastatina.

Anticoagulanti orali: In due studi clinici, uno su volontari sani e l’altro su pazienti ipercolesterolemici, simvastatina 20-40 mg/die ha determinato un modesto potenziamento dell’effetto degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, espresso come rapporto internazionale normalizzato (INR), è aumentato rispetto al basale di 1,7-1,8 e di 2,6- 3,4 nei volontari sani e nei pazienti ipercolesterolemici, rispettivamente. Sono stati riportati casi molto rari di aumento dell’ indice INR. Nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, occorre determinare il tempo di protrombina prima di iniziare ad assumere la simvastatina e, durante il periodo iniziale di terapia, con una frequenza tale da assicurarsi che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta documentata la stabilità del tempo di protrombina, l’esame potrà essere effettuato con la periodicità raccomandata di solito nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici. La stessa procedura deve essere ripetuta nel caso si modifichi il dosaggio o si sospenda la somministrazione di simvastatina. Nei pazienti non in trattamento con anticoagulanti, la terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamenti o a variazioni del tempo di protrombina.

Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali:

La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Pertanto, non ci si aspetta che la simvastatina modifichi le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza: La simvastatina è controindicata in gravidanza (vedere il paragrafo 4.3 Controindicazioni).

La sicurezza del prodotto nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina in donne in gravidanza. Sono stati segnalati rari casi di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un’analisi prospettica di circa 200 gravidanze, esposte nel corso del primo trimestre alla simvastatina o ad altro inibitore dell’HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Il numero di queste gravidanze è stato statisticamente sufficiente ad escludere un incremento di 2,5 volte o maggiore delle anomalie congenite, rispetto all’incidenza di base.

Sebbene se non ci sono evidenze che l’incidenza delle anomalie congenite nei figli di pazienti trattati con simvastatina o altri inibitori dell’ HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento della madre con simvastatina potrebbe ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e, solitamente, l’interruzione nell’assunzione di farmaci ipolipemizzanti in gravidanza ha un impatto minimo sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Per tali motivi, la simvastatina non deve essere assunta da donne in gravidanza, che stiano pianificando una gravidanza o che sospettino una gravidanza. Il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della gravidanza o finchè non sia stato accertato che la donna non è incinta. (Vedere il paragrafo 4.3 Controindicazioni).

Allattamento: Non è noto se la simvastatina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno e data la potenzialità di reazioni avverse serie causate dalla simvastatina, le donne che assumono simvastastina non devono allattare i propri figli (Vedere il paragrafo 4.3 Controindicazioni).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

La simvastatina non influenza o influenza in maniera trascurabile l’abilità di guidare e di usare macchinari. Tuttavia, quando si guida o si utilizzano macchinari, va tenuto in considerazione che nelle esperienze post-marketing raramente sono stati riportati capogiri.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

La frequenza dei seguenti effetti indesiderati, che sono stati riportati nel corso di studi clinici e/o dell’uso post-marketing, sono classificati sulla base di una valutazione della loro incidenza in corso di studi clinici, a lungo termine, controllati con placebo, inclusi gli studi HPS e 4S con 20.536 e 4.444 pazienti, rispettivamente (vedere il paragrafo 5.1 Proprietà farmacodinamiche). Per quanto riguarda lo studio HPS sono stati registrati unicamente gli effetti indesiderati gravi, così come i casi di mialgia e di aumento delle transaminasi e dei livelli di CK. Per quanto riguarda invece lo studio 4S, sono stati registrati tutti gli effetti indesiderati elencati in seguito. Se il grado di incidenza degli effetti indesiderati legati alla simvastatina, in queste sperimentazioni, è risultato inferiore o simile a quello del placebo, ed erano presenti simili rapporti spontanei di eventi ragionevolmente collegati, tali effetti indesiderati sono stati catalogati come rari.

Nello studio HPS (vedere il paragrafo 5.1 Proprietà farmacodinamiche) che ha coinvolto 20.536 pazienti trattati con 40 mg/die di simvastatina (n=10.269) o placebo (n=10.267), sono stati confrontati i profili di sicurezza riscontrabili nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg ed in quelli trattati con placebo, in una media di 5 anni. La percentuale di interruzioni del trattamento a causa degli effetti indesiderati è risultata simile (4,8 % nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg contro il 5,1 % nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia è risultata <0,1 % nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. Nello 0,21 % (n = 21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg e nello 0,09 % (n = 9) dei pazienti trattati con placebo si è manifestato un aumento delle transaminasi (>3 x ULN confermata nel test ripetuto).

                                                                               

La frequenza degli effetti indesiderati è stata classificata come segue:

molto comune (> 1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/1.000) inclusi casi isolati.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Rari: anemia.

Patologie del sistema nervoso:

Rari: cefalea, parestesia, capogiri, neuropatia periferica.

Patologie gastrointestinali:

Rari: stipsi, dolore addominale, flatulenza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite.

Patologie epatobiliari:

Rari: epatite/ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Rari: rash , prurito, alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Rari: miopatia, rabdiomiolisi (vedere paragrafo 4.4), mialgia e crampi muscolari.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Rari: astenia:

E’ stata segnalata raramente un’apparente sindrome di ipersensibilità, associata ad alcuni dei seguenti sintomi: angioedema, sindrome tipo lupus eritematoso, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e senso di malessere.

Esami diagnostici:

Rari: aumento delle transaminasi (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gamma-glutamil transpeptidasi) (Vedere paragrafo 4.4 – Effetti epatici), aumenti della fosfatasi alcalina, incrementi dei livelli della CK (vedere paragrafo 4.4)

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Fino ad oggi, sono stati segnalati un numero limitato di casi di sovradosaggio; la massima dose assunta è stata 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ristabilizzati senza conseguenze. Non vi è un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In questo caso, devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: inibitori dell’HMG CoA reduttasi

Codice ATC: C10AA01

Dopo assunzione orale, la simvastatina, che è un lattone inattivo, è idrolizzata nel fegato nella corrispondente forma attiva beta-idrossiacido, dotata di una potente attività di inibizione dell’HMG-CoA reduttasi (3 idrossi – 3 metilglutaril CoA reduttasi). Questo enzima catalizza la conversione dell’HMG-CoA in mevalonato, una tappa precoce e limitante nella biosintesi del colesterolo.

La simvastatina ha mostrato di ridurre sia le concentrazioni normali che quelle elevate del colesterolo LDL. L’LDL è formato da lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) ed è catabolizzato soprattutto attraverso il recettore LDL ad elevata affinità. Il meccanismo in base al quale la simvastatina abbassa l’LDL potrebbe coinvolgere sia la riduzione della concentrazione del colesterolo VLDL (C-VLDL), sia l’induzione del recettore LDL, con conseguenti produzione ridotta e catabolismo incrementato della C-LDL. In corso di trattamento con simvastatina, inoltre, si riduce sostanzialmente l’apolipoproteina B. In aggiunta, la simvastatina incrementa moderatamente la C-HDL e riduce la TG plasmatica. In conseguenza di queste modifiche, risulta ridotto il rapporto tra colesterolo totale ed HDL e tra colesterolo LDL ed HDL.

Rischio elevato di cardiopatia coronarica (CHD) o Cardiopatia coronarica esistente:

Nello Studio per la Protezione del Cuore (HPS), gli effetti della terapia a base di simvastatina sono stati valutati in 20.536 pazienti (di età compresa tra i 40 e gli 80 anni), affetti o meno da iperlipidemia, e con cardiopatia coronarica, altre patologie occlusive arteriose o diabete mellito. In tale studio, 10.269 pazienti sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die e 10.267 pazienti con placebo per una durata media di 5 anni. Nei valori basali, 6.793 pazienti (33%) mostravano livelli di C-LDL inferiori ai 116 mg/dl; 5.063 pazienti (25%) mostravano livelli compresi tra i 116 mg/dl ed i 135 mg/dl; ed 8.680 pazienti (42%) presentavano livelli superiori ai 135 mg/dl.

Il trattamento con simvastatina 40 mg/die, in confronto al placebo, ha ridotto in maniera significativa il rischio di tutte le cause di mortalità (1328 [12,9%] pazienti trattati con simvastatina contro 1507 [14,7%] pazienti cui era stato somministrato un placebo; p = 0,0003, riduzione del 18% del tasso di mortalità per patologie coronariche (587 [5,7%] versus 707 [6,9%]; p = 0,0005; riduzione dell’1,2% del rischio assoluto). La riduzione delle morti non legate a problemi vascolari non è risultato statisticamente significativo. La simvastatina, inoltre, ha ridotto il rischio di eventi coronarici maggiori (un endpoint composito comprendente infarto del miocardio non fatale o morte per CHD) del 27% (p< 0,0001). La simvastatina è risultata inoltre ridurre la necessità di essere sottoposti a procedure di rivascolarizzazione coronarica (incluso l’innesto di un bypass aorto-coronarico o un’angioplastica coronarica percutanea transluminare), a procedure di rivascolarizzazione periferica ed altre procedure di rivascolarizzazione non-coronarica del 30% (p < 0,0001) e del 16% (p=0,006), rispettivamente. La simvastatina ha ridotto il rischio di ictus del 25% (p <0,0001) e ciò è ascrivibile ad una riduzione del 30% dell’ictus ischemico (p <0,0001). Inoltre, nel sottogruppo di pazienti affetti da diabete, la simvastatina ha ridotto il rischio di sviluppare complicazioni macrovascolari, incluse procedure di rivascolarizzazione periferica (intervento o angioplastica), amputazioni degli arti inferiori, o ulcerazioni alle gambe, del 21% (p = 0,0293). La percentuale di riduzione del tasso degli eventi è risultata simile in ciascun sottogruppo di pazienti sottoposti a studio, inclusi quelli non affetti da patologie coronariche ma che avessero manifestato malattie cerebrovascolari o dell’arteria periferica, donne e uomini, entrambi di età inferiore o superiore ai 70 anni al momento di ingresso nello studio, con o senza ipertensione, ed in particolare quelli con livelli di colesterolo LDL al di sotto del 3,0 mmol/l al momento dell’inclusione.

Nello Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), gli effetti della terapia a base di simvastatina sulla mortalità totale sono stati valutati in 4.444 pazienti affetti da CHD ed il cui colesterolo totale, nei valori basali, risultava compreso tra i 212 ed i 309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). In questo studio multicentrico, randomizzato, a doppio-cieco e placebo-controllato, i pazienti con angina o che avessero subito un precedente infarto del miocardio (MI) sono stati sottoposti ad un regime dietetico, alla cura standard e trattati con simvastatina 20-40 mg/die (n = 2.221) o con placebo (n = 2.223) per una durata media di 5,4 anni. La simvastatina ha ridotto il rischio di morte del 30% (riduzione del rischio assoluto pari al 3,3%). Il rischio di morte per CHD è stato ridotto del 42% (riduzione del rischio assoluto pari al 3,5%). La simvastatina ha, inoltre, ridotto il rischio di eventi coronarici maggiori (morte per CHD più MI vericato in ospedale e MI silente non fatale) del 34%. Inoltre, la simvastatina ha ridotto in maniera significativa il rischio di eventi cerebrovascolari fatali e non-fatali (ictus ed attacchi ischemici transitori) del 28%. Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra i gruppi per quanto riguarda la mortalità non-cardiovascolare.

Ipercolesterolemia Primaria ed Iperlipidemia Combinata:

In studi che hanno messo a confronto efficacia e sicurezza della simvastatina 10, 20, 40 ed 80 mg giornalieri in pazienti affetti da ipercolesterolemia, le riduzioni medie della C-LDL sono state del 30, 38, 41 e 47%, rispettivamente. In studi condotti su pazienti con iperlipidemia combinata (mista) trattati con simvastatina 40 mg ed 80 mg, le riduzioni medie dei trigliceridi sono state del 28 e del 33% (placebo: 2%), rispettivamente, mentre gli incrementi della C-HDL sono stati del 13 e del 16% (placebo: 3%), rispettivamente.

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

La simvastatina è un lattone inattivo, che in vivo viene velocemente idrolizzato nel corrispondente beta-idrossiacido, un potente inibitore dell’HMG-CoA reduttasi. L’idrolisi avviene principalmente a livello epatico; la velocità di idrolisi nel plasma umano è molto lento.

Assorbimento: Negli uomini, la simvastatina è bene assorbita ed è soggetta ad un ampio effetto di primo passaggio a livello epatico. L’estrazione a livello epatico dipende dal flusso ematico epatico. Il fegato rappresenta il principale sito di azione della forma attiva. E’ stato scoperto che la disponibilità del beta-idrossiacido nella circolazione sistemica dopo assunzione di una dose orale di simvastatina è inferiore al 5% della dose. La concentrazione plasmatica massima degli inibitori attivi viene raggiunta approssimativamente 1-2 ore dopo la somministrazione di simvastatina. L’assunzione concomitante di cibo non incide sull’assorbimento.

Studi di farmacocinetica a dosi singole e multiple di simvastatina non mostrano un accumulo del medicinale dopo dosaggi multipli.

Distribuzione: Il legame della simvastatina e dei suoi metaboliti attivi alle proteine è >95%.

Eliminazione: La simvastatina è un substrato del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni e paragrafo 4.5 Interazioni). I maggiori metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono il beta-idrossiacido e quattro metaboliti attivi addizionali. Una volta somministrata agli uomini una dose orale di simvastatina radioattiva, il 13% della radioattività è stata escreta nelle urine ed il 60% nelle feci entro 96 ore. La quantità rinvenuta nelle feci rappresenta la quantità di medicinale assorbita equivalente a quella escreta nella bile, così come a quella non assorbita. Dopo iniezioneper via endovenosa del metabolita beta-idorssiacido, l’emivita di quest’ultimo raggiunge la media di 1,9 ore. In media, solo lo 0,3% della IV dose è stata escreta nelle urine sotto forma di inibitori.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Sulla base degli studi convenzionali condotti sugli animali sulle proprietà farmacodinamiche, tossicità con dosi ripetute, genotossicità e carcinogenicità, non sono presenti ulteriori rischi per i pazienti, oltre a quelli attesi sulla base del meccanismo farmacologico. Alle dosi massime tollerate, sia nei ratti che nei conigli, la simvastatina non ha prodotto malformazioni fetali e non ha avuto effetto sulla fertilità, sulla funzione riproduttiva o sullo sviluppo neonatale.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Nucleo della compressa:

amido pregelatinizzato;

lattosio monoidrato;

cellulosa microcristallina;

butilidrossianisolo (E320);

acido ascorbico (E300);

acido citrico monoidrato (E330);

magnesio stearato.

Rivestimento:

ipromellosa;

talco;

titanio diossido (E171);

in aggiunta in Simvastatina Hexal 10-20 mg compresse rivestite con film:

Ferro ossido rosso (E172);

Ferro ossido giallo (E172);

in aggiunta in Simvastatina Hexal 40 mg compresse rivestite con film:

Ferro ossido rosso (E172).

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Blister: Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare i blister nella confezione originale per tenerli al riparo dalla luce.

Flacone: Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Blister (PVC/Al)

Confezioni: 10, 20, 28, 30, 40, 49, 50, 50 x 1, 98 e 100 compresse rivestite con film.

Flacone per compresse in polietilene con tappo a vite.

Confezioni: 10, 20, 28, 30, 40, 50, 100 e 250 compresse rivestite con film.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

HEXAL S.p.A.

Via Paracelso, 16

20041 Agrate Brianza (MI)

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

10 mg compresse rivestite con film 10 compresse in blister PVC/AL- AIC N.037213055/M

10 mg compresse rivestite con film 20 compresse in blister PVC/AL- AIC N.037213067/M

10 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister PVC/AL- AIC N.037213079/M

10 mg compresse rivestite con film 30compresse in blister PVC/AL- AIC N.037213081/M

10 mg compresse rivestite con film 40 compresse in blister PVC/AL- AIC N.037213093/M

10 mg compresse rivestite con film 49 compresse in blister PVC/AL- AIC N.037213105/M

10 mgcompresse rivestite con film 50 compresse inblister PVC/AL- AIC N. 037213117/M

10 mg compresse rivestite con film 50X1 compresse in blister PVC/AL- AIC N.037213129/M

10 mg compresse rivestite con film 98 compresse in blister PVC/AL- AIC N.037213131/M

10 mg compresse rivestitecon film 100 compresse in blister PVC/AL- AIC N.037213143/M

10 mg compresse rivestite con film 10 compresse in contenitorePE- AIC N.037213156/M

10 mg compresse rivestite con film 20 compresse in contenitorePE- AIC N.037213168/M

10mgcompresse rivestite con film 28 compresse in contenitorePE- AIC N.037213170/M

10 mg compresse rivestite con film 30 compresse in contenitorePE- AIC N.037213182/M

10 mg compresse rivestite con film 40 compresse in contenitorePE- AIC N.037213194/M

10 mg compresse rivestite con film 50 compresse in contenitorePE- AIC N.037213206/M

10 mg compresse rivestite con film 100 compresse in contenitorePE- AIC N.037213218/M

10 mg compresse rivestite con film 250 compresse in contenitorePE- AICN. 037213220/M

20 mg compresse rivestite con film 10 compresse in blister PVC/AL- AIC N.037213232/M

20 mg compresse rivestite con film 20 compresse in blister PVC/AL- AIC N.037213244/M

20 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister PVC/AL- AIC N.037213257/M

20 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PVC/AL- AIC N.037213269/M

20 mg compresse rivestite con film 40 compresse in blister PVC/AL- AIC N.037213271/M

20 mg compresse rivestite con film 49 compresse in blister PVC/AL- AIC N.037213283/M

20 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister PVC/AL- AIC N.037213295/M

20 mg compresse rivestite con film 50X1 compresse in blister PVC/AL- AIC N.037213307/M

20 mg compresse rivestite con film 98 compresse in blisterPVC/AL- AIC N. 037213319/M

20 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister PVC/AL- AIC N.037213321/M

20 mg compresse rivestite con film 10 compresse in contenitorePE- AIC N.037213333/M

20 mgcompresse rivestite con film 20 compresse in contenitore PE- AIC N. 037213345/M

20 mg compresse rivestite con film 28 compresse in contenitorePE- AIC N.037213358/M

20 mg compresse rivestite con film 30 compresse in contenitorePE- AIC N.037213360/M

20 mg compresse rivestite con film 40 compresse in contenitorePE- AIC N.037213372/M

20 mg compresse rivestite con film 50 compresse in contenitorePE- AIC N.037213384/M

20 mg compresse rivestite con film 100 compresse in contenitorePE- AIC N. 037213396/M

20 mg compresse rivestite con film 250 compresse in contenitorePE- AICN. 037213408/M

40 mg compresse rivestite con film 10 compresse in blister PVC/AL- AIC N.037213410/M

40 mg compresse rivestite con film 20 compresse in blister PVC/AL- AIC N.037213422/M

40 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister PVC/AL- AIC N.037213434/M

40 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PVC/AL- AIC N.037213446/M

40 mg compresse rivestite con film 40 compresse in blister PVC/AL- AIC N. 037213459/M

40 mg compresse rivestite con film 49 compresse in blister PVC/AL- AIC N.037213461/M

40 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister PVC/AL- AIC N.037213473/M

40 mg compresse rivestite con film 50X1 compresse in blister PVC/AL- AIC N.037213485/M

40 mg compresse rivestite con film 98 compresse in blister PVC/AL- AIC N.037213497/M

40 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister PVC/AL- AIC N.037213509/M

40 mg compresse rivestite con film 10compresse incontenitorePE- AIC N.037213511/M

40 mg compresse rivestite con film 20 compresse in contenitorePE- AIC N.037213523/M

40 mg compresse rivestite con film 28 compresse in contenitorePE- AIC N.037213535/M

40 mg compresse rivestite con film 30 compresse in contenitorePE- AIC N. 037213547/M

40 mg compresse rivestite con film 40 compresse in contenitorePE- AIC N.037213550/M

40 mg compresse rivestite con film 50 compresse in contenitorePE- AIC N.037213562/M

40 mg compresserivestite con film 100 compresse in contenitorePE- AIC N.037213574/M

40 mg compresse rivestite con film 250 compresse in contenitorePE- AIC N.037213586/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

02/04/2007

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

01/03/2007