Sintrom Compresse
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

 

Pubblicità

 

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

SINTROM COMPRESSE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Principio attivo: 3-[α-(4-nitrofenil)-β-acetil-etil]-4-idrossicumarina (=acenocumarolo) come miscela racemica. Acenocumarolo è un derivato della 4-idrossicumarina.

Compresse da 1 e 4 mg.

Per la lista completa degli eccipienti vedere la sezione 6.1.- Elenco degli eccipienti

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compresse per somministrazione orale

Compresse da 1 mg

Bianche, rotonde, piatte, a margini leggermente smussi, lettere CG impresse su un lato, lettere AA impresse sull’altro lato.

Compresse da 4 mg

Bianche, rotonde, piatte, a margini leggermente smussi, lettere CG impresse su un lato, incisione a croce sull'altro lato con impressa le lettera A su ogni quadrante.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Trattamento e prevenzione di affezioni tromboemboliche.

Pubblicità

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Regole generali

La sensibilità agli anticoagulanti varia da paziente a paziente e può anche fluttuare nel corso del trattamento.

La dose di Sintrom deve quindi essere individualizzata secondo la risposta del paziente al farmaco, come indicato dal monitoraggio del tempo di protrombina (PT), meglio se espresso secondo il Rapporto Internazionale Normalizzato (International Normalised Ratio = INR).

Pertanto è essenziale effettuare regolari analisi della coagulazione e adattare la posologia sulla base dei risultati forniti da tali analisi. Se ciò non è possibile, Sintrom non deve essere utilizzato.

La posologia giornaliera dovrebbe essere sempre prescritta come una dose singola, e sempre assunta alla stessa ora ogni giorno. Per l'adattamento del dosaggio alle varie condizioni cliniche si confrontino gli altri paragrafi.

Sintrom è disponibile in forma di compresse da 1 e 4 mg. Per l'assunzione di basse dosi si consiglia di utilizzare le compresse da 1 mg che consentono una maggiore accuratezza del dosaggio.

Dosaggio iniziale

Se i valori di PT (o dell’/INR) prima dell'inizio del trattamento sono entro valori normali, il dosaggio raccomandato è in genere il seguente:

1° giorno: 4 (-12) mg

2° giorno: 4 (-8) mg

Se i valori di PT (o dell'INR) sono inizialmente al di fuori del range di normalità, il trattamento deve essere iniziato con estrema cautela.

Terapia di mantenimento ed analisi della coagulazione

In considerazione delle marcate differenze individuali osservate, la dose di mantenimento va stabilita sulla base dei risultati delle analisi di laboratorio effettuate periodicamente per determinare il tempo di coagulazione ematica del paziente. Un accurato aggiustamento della dose individuale di mantenimento può essere ottenuto soltanto mediante attento monitoraggio dei valori di PT (o dell'INR) a intervalli regolari, p. es. una volta al mese, in modo da evitare possibili fluttuazioni (scostamenti dall'intervallo terapeutico). In funzione dei valori di PT (o dell'INR), nonchè del singolo paziente e della natura della sua malattia, la dose di mantenimento varia generalmente tra 1 e 8 mg al giorno.

Sia prima dell’inizio del trattamento che dopo, fino a che il valore della coagulazione si stabilizza entro i valori ottimali, la misurazione del PT (o dell’INR) deve essere effettuata giornalmente in ospedale.

L’intervallo tra le misurazioni può in seguito venire allungato. Si raccomanda di effettuare i prelievi di sangue per le analisi di laboratorio alla stessa ora ogni giorno.

Per finalità di standardizzazione è stato introdotto il valore INR (International Normalised Ratio) che, con l’aiuto di tromboplastine calibrate, rende possibile confrontare valori ottenuti in laboratori differenti. L’INR è il rapporto tra il tempo di protrombina del plasma in esame e quello di un controllo normale, elevato alla potenza del valore specifico “Indice Internazioanale di Sensibilità”, come determinato per la tromboplastina di riferimento utilizzando il procedimento dell’OMS. Quando il tempo di protrombina (PT) del sangue del paziente aumenta l’INR diventa più elevato.

In base al quadro clinico, l’intervallo terapeutico da raggiungersi si trova generalmente a valori di INR compresi tra 2,0 e 4,5; entro questo intervallo la maggioranza dei pazienti trattati non manifesta né una ricomparsa della trombosi, né una qualsiasi complicazione emorragica grave.

Dopo la sospensione del trattamento con Sintrom non vi è generalmente alcun pericolo di ipercoagulabilità reattiva e pertanto nessun bisogno di diminuire gradualmente il dosaggio in caso di interruzione del trattamento.

Tuttavia è stato osservato che in casi estremamente rari ed in alcuni pazienti ad alto rischio (p. es. dopo infarto miocardico) può verificarsi "ipercoagulabilità di rimbalzo". In tali pazienti la sospensione della terapia anticoagulante va effettuata gradualmente.

Uso in pediatria

Nei bambini l’esperienza con anticoagulanti orali, incluso l’acenocumarolo, è limitata. Si raccomanda particolare attenzione e un frequente monitoraggio del tempo di protrombina e dell’INR.

Uso negli anziani

I pazienti anziani sottoposti a terapia con anticoagulanti orali devono essere attentamente monitorati.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

- Ipersensibilità al principio attivo, ai derivati cumarinici correlati o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

- Gravidanza.

- Generalmente controindicato durante l’allattamento (vedere sezione 4.6).

- Mancanza di cooperazione da parte del paziente (p.es. pazienti non sottoposti a stretta sorveglianza, anziani, alcolisti e pazienti con disturbi psichiatrici).

Sintrom è controindicato anche in tutti gli stati patologici nei quali il rischio di emorragia è maggiore del possibile beneficio clinico, per esempio:

- diatesi emorragica e/o discrasia ematica;

- subito prima o dopo interventi chirurgici sul sistema nervoso centrale, nonchè operazioni oftalmiche e chirurgia traumatizzante con ampia esposizione di tessuti;

- ulcera peptica o in presenza di emorragia nel tratto gastrointestinale, nel tratto urogenitale o nel sistema respiratorio, nonchè in caso di emorragie cerebrovascolari, pericardite acuta e versamenti pericardici, ed endocardite batterica;

- grave ipertensione, gravi malattie epatiche o renali;

- aumentata attività fibrinolitica come dopo operazioni su polmoni, prostata, utero, ecc. e nelle pancreatiti acute;

- grave insufficienza circolatoria con stasi epatica.

Preparazioni a base di Hypericum perforatum non devono essere assunte in contemporanea con medicinali contenenti acenocumarolo, a causa del rischio di decremento dei livelli plasmatici e di diminuzione dell'efficacia terapeutica di acenocumarolo (vedere sezione 4.5 - Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

E’ necessaria una stretta sorveglianza medica nei casi in cui condizioni o malattie possono ridurre il legame alle proteine di Sintrom; ad esempio, tireotossicosi, tumori, malattie renali, infezioni e infiammazione.

In pazienti con funzionalità epatica compromessa è richiesta particolare cautela in quanto anche la produzione dei fattori della coagulazione può venire alterata o potrebbe essere latente una disfunzione piastrinica di base (vedere anche sezione 4.2 – Posologia e modo di somministrazione).

I disturbi dell'assorbimento gastrointestinale possono alterare l'effetto anticoagulante di Sintrom.

In caso di grave insufficienza cardiaca si deve adottare uno schema posologico estremamente cauto, poichè l'attivazione o la gamma-carbossilazione dei fattori della coagulazione può venire ridotta in caso di congestione epatica (vedere anche sezione 4.2 – Posologia e modo di somministrazione). Allo stadio di ricompensazione, tuttavia, può essere necessario elevare il dosaggio.

Si deve esercitare particolare cautela in pazienti che presentano una conosciuta o sospetta deficienza di proteina C o di proteina S (es: emorragia anomala in seguito a una ferita) (vedere sezione 4.8 - Effetti indesiderati).

Nei pazienti anziani la terapia con anticoagulanti deve essere attentamente controllata (vedere anche sezione 4.2 – Posologia e modo di somministrazione).

Durante il trattamento con anticoagulanti le iniezioni intramuscolari possono causare ematomi e sono pertanto controindicate. Le iniezioni endovenose e sottocutanee, d'altro canto, non portano a tali complicazioni.

Quando interventi diagnostici o terapeutici (p.es. angiografia, puntura lombare, chirurgia minore, estrazioni dentali, ecc.) rendono necessaria la diminuzione del PT/INR, tale operazione va effettuata con estrema cautela.

Sintrom contiene lattosio e non è quindi adatto per i soggetti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi, o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.

Links sponsorizzati

 

04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Ci sono molte possibili interazioni tra i cumarinici e gli altri farmaci. I meccanismi importanti coinvolti in tali interazioni includono: disturbi dell'assorbimento, inibizione o induzione del sistema di metabolismo enzimatico (principalmente CYP2C9, vedere sezione 5.2 – Proprietà farmacocinetiche) e ridotta disponibilità della vitamina K necessaria per la gamma-carbossilazione dei fattori del complesso protrombina. E’ importante notare che alcuni farmaci possono interagire con più di un meccanismo. Ogni terapia può comportare il rischio di interazioni sebbene non tutte le interazioni siano significative. Di qui la necessità di attenta sorveglianza e di frequenti esami della coagulazione (p.es. due volte alla settimana) quando si prescriva per la prima volta un qualsiasi farmaco in combinazione con Sintrom o nel caso si sospenda un farmaco somministrato contemporaneamente.

Effetti degli altri farmaci su acenocumarolo

I seguenti farmaci potenziano l'effetto anticoagulante di acenocumarolo e\o alterano l’emostasi e quindi aumentano il rischio di emorragia: eparina inibitori dell'aggregazione piastrinica quali acido salicilico e suoi derivati (p.es. acido acetilsalicilico, acido paraminosalicilico, diflunisal), fenilbutazone o altri derivati pirazolonici (es.: sulfinpirazone), altri farmaci antiinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori della ciclossigenasi-2 (es.: celecoxib), metilprednisolone ad alte dosi intravenose. L'uso di Sintrom associato a tali sostanze non è pertanto consigliato. In caso di impiego in combinazione con questi farmaci, devono essere eseguiti con maggiore frequenza i test di coagulazione.

I seguenti farmaci possono potenziare l’effetto anticoagulante di acenocumarolo: allopurinolo, steroidi anabolizzanti, androgeni, agenti antiaritmici (p.es. amiodarone, chinidina), antibiotici (p.es. amossicillina), cefalosporine di seconda e terza generazione, cloramfenicolo, eritromicina, fluorochinoloni, neomicina, tetracicline, cimetidina, disulfiram, acido etacrinico, fibrati (es.: acido clofibrico), glucagone, derivati imidazolici (es. metronidazolo e, anche quando somministrato localmente, miconazolo), paracetamolo, inibitori selettivi del reuptake della serotonina (= SSRI, es.: citalopram, fluoxetina, sertralina), statine (es.: fluvastatina, atorvastatina, simvastatina), sulfonamidi, compreso co-trimoxazolo (= sulfametoxazolo+trimetoprim), sulfaniluree (quali tolbutamide e clorpropamide), ormoni tiroidei (compresa destrotirossina), tamoxifene e tramadolo.

Corticosteroidi (es.: metilprednisolone, prednisone). E’ stato anche riportato che i corticosteroidi diminuiscono l’effetto anticoagulante dei derivati cumarinici.

Gli inibitori del CYP2C9 possono potenziare l’effetto anticoagulante di acenocumarolo.

I seguenti farmaci possono diminuire l’effetto anticoagulante di acenocumarolo: aminoglutetimide, farmaci antineoplastici (azatioprina, 6-mercaptopurina), barbiturici (es.: fenobarbital), carbamazepina, colestiramina (vedere sezione 4.9 - Sovradosaggio), inibitori dell’HIV proteasi (es.: ritonavir, nelfinavir), griseofulvina, contraccettivi orali, rifampicina e “Erba di san Giovanni”\”Hypericum perforatum” (quest’interazione è stato descritta con warfarin e fenprocumone e non può essere esclusa con acenocumarolo).

L'efficacia terapeutica di acenocumarolo potrebbe essere ridotta dalla somministrazione contemporanea di preparazioni a base di Hypericum perforatum. Ciò a seguito dell'induzione degli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci da parte di tali preparazioni che pertanto non devono essere somministrate in concomitanza con acenocumarolo. L'effetto di induzione può persistere per almeno due settimane dopo l'interruzione del trattamento con prodotti a base di Hypericum perforatum.

Se un paziente sta assumendo in concomitanza con acenocumarolo prodotti a base di Hypericum perforatum i valori di INR devono essere controllati e la terapia con questi ultimi deve essere interrotta.

Monitorare attentamente i valori di INR, in quanto questi potrebbero aumentare dopo l'interruzione dell'assunzione di Hypericum perforatum. Il dosaggio di acenocumarolo potrebbe necessitare di un aggiustamento.

Gli induttori di CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4 possono diminuire l’effetto anticoagulante di acenocumarolo.

Poichè nè la gravità, nè i primi sintomi di interazioni possono essere previsti, i pazienti che assumono Sintrom, specialmente se affetti da disfunzioni epatiche, devono astenersi dall'abuso di alcool.

Effetti di acenocumarolo su altri farmaci

Durante il trattamento con derivati idantoinici (come la fenitoina), può aumentare la concentrazione sierica dell'idantoina.

Durante il concomitante trattamento con i derivati della sulfanilurea può aumentare l'effetto ipoglicemizzante di tali farmaci.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza

Sintrom, come altri derivati cumarinici, può essere associato a malformazioni congenite dell'embrione. Sintrom è quindi controindicato durante la gravidanza.

Donne in età fertile

Nelle donne in età fertile sono necessarie misure contraccettive durante il trattamento con Sintrom.

Allattamento

L’uso del medicinale da parte della madre può causare effetti indesiderati nel lattante; pertanto è necessario decidere se interrompere l’allattamento o il trattamento con il medicinale, tenendo in considerazione l’importanza del farmaco per la madre.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Sintrom non ha influenza nota sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Ai pazienti ambulatoriali si raccomanda, tuttavia, di portare con sè un certificato di terapia anticoagulante in corso, per informare i soccorritori nella eventualità di incidenti con ferite.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Le reazioni avverse sono listate secondo frequenza, la più frequente per prima, utilizzando la seguente convenzione: molto comune: (≥ 1/10)1; comune (≥ 1/100 - < 1/10), non comune (≥ 1/1000 - <1/100); raro (≥ 1/10000 - < 1/1000); molto raro (< 1/10000), inclusi casi isolati.

Emorragie

In base al dosaggio, all'età del paziente ed alla natura della malattia di base (ma non alla durata del trattamento), le complicazioni più frequentemente riportate con Sintrom sono state le emorragie in diverse parti del corpo.

Tabella 2

Disturbi del sistema immunitario
Raro:	reazioni allergiche (es.: orticaria, rash)
Patologie vascolari
Molto raro:	vasculite
Patologie gastrointestinali
Raro:	perdita di appetito, nausea, vomito
Patologie epatobiliari
Molto raro:	danno epatico
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Raro:	alopecia
Molto raro:	necrosi cutanea emorragica (normalmente associata a deficit congenito di Proteina C o del suo cofattore proteina S)

Links sponsorizzati

 

04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Mentre le dosi singole, anche molto elevate, in genere non sono pericolose, le manifestazioni cliniche del sovradosaggio possono verificarsi durante l'uso prolungato di dosi giornaliere più elevate di quelle necessarie per il trattamento.

Segni e sintomi

La sensibilità del singolo paziente agli anticoagulanti orali, l'entità del sovradosaggio e la durata del trattamento influiscono sulla manifestazione e sulla gravità degli effetti.

Le emorragie in vari organi sono la manifestazione più importante del quadro clinico. Esse possono prendere la forma di emorragie cutanee (80%), ematuria (52%), epistassi, ematemesi, emorragia gastrointestinale, sanguinamento vaginale, sanguinamento alle giunture, ematomi, sanguinamento gengivale.

Gli esami di laboratorio rivelano un valore estremamente alto di PT/INR, un pronunciato prolungamento del tempo di ricalcificazione o di protrombina, e alterazioni alla gamma-carbossilazione dei fattori II, VII, IX e X.

Trattamento

La necessità, o l’auspicabilità, del trattamento con sciroppo di ipecacuana, lavanda gastrica in aggiunta a carbone attivo e somministrazione di colestiramina è controversa. I benefici di questi trattamenti rispetto al rischio di sanguinamento devono essere valutati in ogni paziente.

Se il paziente, che non è mai stato trattato con anticoagulanti, ha assunto una dose eccessiva da meno di 1 ora e non si trova in stato stuporoso, o comatoso o convulsivo e non presenta emorragie di alcun genere, il farmaco può essere eliminato parzialmente inducendo vomito con sciroppo di ipecacuana o praticando una lavanda gastrica con un sondino di grosso calibro, somministrando successivamente carbone attivo. Anche la lavanda gastrica può provocare sanguinamento.

In pazienti già in trattamento con anticoagulanti non si deve indurre il vomito, nè somministrare vitamina K, che può risultare pericolosa nel caso in cui sia necessaria una terapia anticoagulante costante (es. per protesi di valvola cardiaca).

La colestiramina può aumentare notevolmente l'eliminazione del farmaco attraverso l'inibizione del circolo enteroepatico.

Emergenza e misure di supporto

In caso di grave emorragia i fattori della coagulazione possono essere riportati ai valori normali mediante somministrazione di sangue intero fresco o di concentrati plasmatici congelati, concentrato del complesso protrombinico o fattore ricombinante VIIa integrato con vitamina K1.

Antidoto

Il fitomenadione (= vitamina K₁) è in grado di neutralizzare (in genere entro 3-5 ore) l'effetto inibitorio di Sintrom sulla gamma-carbossilazione epatica dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K.

In caso di emorragie clinicamente non significative, come breve epistassi o piccoli ematomi isolati, spesso è sufficiente una temporanea riduzione della posologia.

In caso di emorragie moderate, somministrare oralmente 2-5 mg di vitamina K₁. In caso di emorragie gravi, iniettarne 5-10 mg per via endovenosa, molto lentamente (ad una velocità non superiore a 1 mg/minuto).

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: Antitrombotico. Antagonisti della vitamina K.

Codice ATC: B01AA07

Acenocumarolo, sostanza attiva di Sintrom, è un derivato cumarinico ed agisce come antagonista della vitamina K. Gli antagonisti della vitamina K producono il loro effetto anticoagulante attraverso l’inibizione dell’epossiriduttasi della vitamina K con una conseguente riduzione della gamma-carbossilazione di certe molecole di acido glutammico localizzate in diversi siti accanto ad entrambe le estremità dei fattori di coagulazione II (protrombina), VII, IX e X, nonchè della proteina C o del suo cofattore proteina S. Questa gamma-carbossilazione ha una relazione significativa con l'interazione tra i sopraddetti fattori di coagulazione e gli ioni calcio. Senza questa reazione la coagulazione del sangue non può iniziare.

In base al dosaggio iniziale, l'acenocumarolo determina un prolungamento del PT/INR entro circa 36-72 ore. In seguito ad interruzione del trattamento, il PT/INR, in genere, torna alla normalità dopo qualche giorno.

Links sponsorizzati

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Assorbimento (e concentrazioni plasmatiche)

L'acenocumarolo, una miscela racemica di enantiomeri ottici R(+) e S(-), viene rapidamente assorbito per via orale; almeno il 60% della dose diviene disponibile sistemicamente. Dopo una dose singola di 10 mg si ottengono concentrazioni di picco plasmatiche di 0,3 ± 0,05 mcg /ml entro 1-3 ore. Le concentrazioni di picco plasmatiche e le aree sotto la curva di concentrazione ematica (AUC) sono proporzionali al dosaggio, in un intervallo di 8-16 mg.

Le concentrazioni plasmatiche tra i singoli pazienti variano in una maniera tale che non si può stabilire alcuna correlazione tra la dose, le concentrazioni plasmatiche di acenocumarolo ed il livello misurabile di protrombina.

Distribuzione

La maggior parte della dose somministrata viene distribuita nella frazione plasmatica del sangue, dove il 98,7% si lega alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina.

Il volume apparente di distribuzione è di 0,16-0,18 l/Kg per l'enantiomero R(+) e di 0,22-0,34 L/Kg per l'enantiomero S(-).

L'acenocumarolo passa nel latte materno, ma solo in quantità molto piccole, che non possono essere rilevate dai comuni metodi analitici. Esso attraversa anche la barriera placentare.

Metabolismo

L'acenocumarolo viene ampiamente metabolizzato. Gli idrossilati 6- e 7- di entrambi gli enantiomeri di acenocumarolo sono i principali metaboliti e il citocromo P450 2C9 è il principale catalizzatore per la formazione di questi 4 metaboliti. CYP1A2 e CYP2C19 sono altri enzimi coinvolti nel metabolismo di (R)-acenocumarolo. Attraverso la riduzione del gruppo chetonico si formano due diversi metaboliti alcolici. Per riduzione del nitrogruppo si ottiene un metabolita aminico.

Tutti questi metaboliti sono farmacologicamente inattivi nell'uomo, mentre risultano attivi in un modello animale. La variablità correlata al CYP2C9 rende conto del 14% della variabilità interindividuale nella risposta farmacodinamica all’acenocumarolo.

Eliminazione

Acenocumarolo viene eliminato dal plasma con un'emivita di 8-11 ore. Dopo somministrazione orale la clearance plasmatica apparente è di circa 3,65 L/h. La clearance plasmatica totale dell’enantiomero R(+) che possiede una attività anticoagulante significativamente maggiore, è inferiore a quella dell’enantiomero S(-).

Solo lo 0,12-0,18% della dose viene escreto nell'urina in forma immodificata. L'escrezione cumulativa di metaboliti e di sostanza attiva immodificata durante una settimana è equivalente al 60% della dose nelle urine e al 29% della dose nelle feci.

Caratteristiche in particolari categorie di pazienti

In uno studio, dopo la somministrazione della stessa dose giornaliera, nei pazienti ultrasettantenni si sono riscontrate concentrazioni plasmatiche di acenocumarolo (che producevano determinati livelli di protrombina) più elevate rispetto ai pazienti più giovani.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Tossicità

Dopo una singola dose per via orale e/o endovenosa, l’acenocumarolo ha dimostrato un lieve grado di tossicità nel topo, nel ratto e nel coniglio. Nel cane ha presentato una moderata tossicità.

Negli studi a dosi ripetute, il fegato è risultato il principale organo bersaglio della tossicità dei derivati cumarinici, compreso l’acenocumarolo. La somministrazione di queste sostanze a dosi eccessive dal punto di vista farmacologico può causare emorragie.

Tossicità sulla riproduzione e teratogenicità

Con l’acenocumarolo non sono stati condotti studi sull’animale. Comunque l’interferenza placentare e transplacentare con i fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K può determinare malformazioni nell’embrione o nel feto ed emorragie nei neonati, sia negli animali che nell’uomo.

Mutagenesi

In prove effettuate in vitro su linee cellulari di batteri o di mammiferi, incluso un test di riparazione del DNA in epatociti di ratto, l’acenocumarolo e i suoi metaboliti non hanno indotto alcun effetto mutageno. Uno studio in vitro su linfociti umani ha dimostrato una lieve attività mutagena. Comunque, in questo esperimento, le concentrazioni efficaci di acenocumarolo, pari a ≥188 e ≥250 mcg /ml (rispettivamente in presenza e senza attivazione metabolica) erano da 500 a 1000 volte superiori a quelle determinate nel plasma umano dopo la somministrazione del farmaco.

Carcinogenesi

Con l’acenocumarolo non sono stati effettuati studi di carcinogenicità nell’animale.

La cumarina, a dosaggi notevolmente superiori alla dose massima tollerata (MTD), ha indotto un aumento dell’incidenza dei tumori epatici nel ratto, senza alcuna influenza sulla sopravvivenza degli animali. Nel topo non sono stati riportati effetti di tal genere.

L’induzione di epatomi osservata nel ratto con gli anticoagulanti della classe dei cumarinici non dovrebbe essere indicativa di un aumento del rischio carcinogenetico nell’uomo. Si sa che l’epatotossicità della cumarina e dei suoi derivati nel ratto è associata con l’induzione enzimatica e che la biotrasformazione della cumarinica e/o dei suoi metaboliti è caratteristica di questa specie di roditori.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Sintrom 1 mg compresse : silice colloidale anidra; ipromellosa; lattosio monoidrato; magnesio stearato; amido di mais; talco.

Sintrom 4 mg compresse : silice colloidale anidra; lattosio monoidrato; magnesio stearato; amido di mais; amido di mais pregelatinizzato.

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

Sintrom 1 mg compresse : 3 anni

Sintrom 4 mg compresse : 5 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Nessuna speciale precauzione per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Blister PVC (oppure PVC/PE/PVDC) atossico opaco

Sintrom 1 mg compresse : 20 e 100 compresse

Sintrom 4 mg compresse : 20 compresse

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Non pertinente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Novartis Farma S.p.A.

Largo Umberto Boccioni, 1 - 21040 Origgio (VA)

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Sintrom 1 mg compresse – 20 compresse - A.I.C.: 011782024

Sintrom 1 mg compresse – 100 compresse – A.I.C.: 011782036

Sintrom 4 mg compresse – 20 compresse - A.I.C.: 011782012

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Sintrom 1 mg compresse Autorizzazione: 31.10.1994 Rinnovo: 1.6.2005

Sintrom 4 mg compresse Autorizzazione: 6.11.1956 Rinnovo: 1.6.2005

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Gennaio 2010