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Timbro Approvato Verde

Tractocile 37,5 mg/5 ml concentrato
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

TRACTOCILE 37,5 MG/5 ML CONCENTRATO


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni flaconcino da 5 ml di soluzione contiene 37,5 mg di atosiban (sotto forma di acetato).

Ogni ml di soluzione contiene 7,5 mg di atosiban.

Dopo aver diluito il preparato, la concentrazione di atosiban è di 0,75 mg/ml.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Concentrato per soluzione per infusione endovenosa (concentrato sterile).

Soluzione chiara, incolore, senza evidenza di particelle.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

TRACTOCILE è indicato per ritardare la nascita prematura imminente in pazienti adulte gravide con:

- contrazioni uterine regolari della durata minima di 30 secondi ad una frequenza di ≥ 4 ogni 30 minuti

- dilatazione cervicale da 1 a 3 cm (0-3 per nullipare) e scomparsa del collo uterino di ≥ 50%

- età gestazionale da 24 a 33 settimane complete

- frequenza cardiaca normale del feto


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Il trattamento con TRACTOCILE deve essere iniziato e continuato da un medico specialista nel trattamento del travaglio pre-termine.

TRACTOCILE viene somministrato per via endovenosa in 3 fasi successive: una dose iniziale somministrata in bolo (6,75 mg), preparata con TRACTOCILE 6,75 mg/0,9 ml soluzione iniettabile, seguita immediatamente da infusione continua di una dose elevata (infusione di carico 300 mcg /min) di TRACTOCILE 37,5 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione endovenosa per 3 ore e successivamente da una dose minore di TRACTOCILE 37,5 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione endovenosa (infusione successiva 100 mcg /min) per un periodo massimo di 45 ore. La durata del trattamento non deve superare le 48 ore. La dose totale somministrata durante un ciclo completo di terapia a base di TRACTOCILE non deve di norma superare i 330,75 mg di atosiban.

La terapia endovenosa mediante l’iniezione del bolo iniziale di TRACTOCILE 6,75 mg/0,9 ml soluzione iniettabile (vedere il relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto), deve essere iniziata al più presto non appena effettuata la diagnosi di travaglio pre-termine. Una volta effettuata la somministrazione in bolo, procedere con l’infusione. Nel caso di persistenza delle contrazioni uterine nel corso di trattamento con TRACTOCILE, si deve prendere in considerazione una terapia alternativa.

Non ci sono esperienze di trattamento con atosiban in pazienti con insufficienza epatica o renale. Non si prevede l’aggiustamento della dose in caso di insufficienza renale, dato che solo una piccola quantità di atosiban è escreta nelle urine. In pazienti con insufficienza epatica, atosiban deve essere usato con cautela.

Nella seguente tabella viene indicata la posologia completa dell’iniezione in bolo seguita dall’infusione:

FaseSequenza PosologicaVelocità di infusioneDose di Atosiban
10,9 ml in bolo endovenoso lento Iniezione della durata di un minutoNon applicabile6,75 mg
2Infusione di carico della durata di 3 ore per via endovenosa24 ml/ora (300 mcg/min)54 mg
3infusione successiva per via endovenosa fino a 45 ore8 ml/ora (100 mcg/min)fino a 270 mg

Trattamento successivo

Nel caso in cui si rendesse necessario un trattamento successivo con atosiban, si deve iniziare ancora con una somministrazione in bolo di TRACTOCILE 6,75 mg/0,9 ml soluzione iniettabile, seguita da un’infusione con TRACTOCILE 37,5 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione endovenosa.


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

TRACTOCILE non deve essere somministrato nelle seguenti condizioni:

- Età gestazionale inferiore alle 24 o superiore alle 33 settimane complete

- Rottura prematura delle membrane oltre 30 settimane di gestazione

- Anomalie della frequenza cardiaca del feto

- Emorragia uterina pre-parto che richieda parto immediato

- Eclampsia e grave pre-eclampsia che richiedano il parto

- Morte intrauterina del feto

- Sospetta infezione intrauterina

- Placenta previa

- Abruptio placenta

- Qualsiasi altra condizione della madre o del feto nella quale la continuazione della gravidanza risulti pericolosa

- Nota ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Quando atosiban viene usato in pazienti per le quali non si può escludere la possibilità di rottura prematura delle membrane, occorre soppesare i benefici derivanti da un parto ritardato e gli eventuali rischi derivanti dalla corionamnionite.

Non esiste alcuna esperienza relativa al trattamento con atosiban di pazienti con funzionalità renale alterata. Non si prevede l’aggiustamento della dose in caso di insufficienza renale, dato che solo una piccola quantità di atosiban è escreta nelle urine. In pazienti con insufficienza epatica, atosiban deve essere usato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Esiste soltanto una esperienza clinica limitata riguardante la somministrazione di atosiban in gravidanze multiple o nel gruppo di età gestazionale compresa tra la 24a e la 27a settimana, a causa di un esiguo numero di pazienti sottoposte a trattamento. I benefici di atosiban in tali sottogruppi appaiono pertanto incerti.

è possibile effettuare un trattamento successivo con TRACTOCILE, ma l’esperienza clinica per i trattamenti successivi multipli è limitata a un massimo di 3 ulteriori cicli di trattamento (vedere paragrafo 4.2).

In caso di ritardo nella crescita intrauterina, la decisione di continuare o iniziare nuovamente il trattamento con TRACTOCILE dipende dalla determinazione della maturità del feto.

Si deve procedere al monitoraggio delle contrazioni uterine e della frequenza cardiaca fetale durante la somministrazione di atosiban e nel caso sopraggiungano contrazioni uterine persistenti.

Atosiban, quale antagonista dell’ossitocina, potrebbe in teoria dar luogo a rilassamento uterino e a perdite di sangue nella fase di postparto; pertanto si deve controllare la perdita di sangue dopo il parto.

In ogni caso, non sono state riscontrate contrazioni inadeguate dell’utero postparto nel corso degli studi clinici.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

è poco probabile che atosiban sia coinvolto nelle interazioni tra farmaci mediate dal citocromo P450 poiché studi in vitro hanno dimostrato che atosiban non rappresenta un substrato per il sistema del citocromo P450 e non inibisce il sistema enzimatico del citocromo P450 deputato al metabolismo dei farmaci.

Sono stati condotti studi di interazione con labetalolo e betametasone in donne volontarie sane. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti tra atosiban e betametasone o labetololo.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Il trattamento con atosiban deve essere effettuato solo quando il travaglio pre-termine è stato diagnosticato tra la 24a e la 33a settimana di gestazione completa. Se durante la gravidanza la donna sta già allattando per un precedente parto, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con TRACTOCILE, poiché il rilascio di ossitocina durante l’allattamento può aumentare la contrattilità uterina e con ciò contrastare gli effetti della terapia tocolitica.

I risultati degli studi clinici su atosiban non hanno evidenziato effetti sulla lattazione. Modeste quantità di atosiban passano dal plasma al latte materno delle puerpere.

I risultati degli studi di embrio-feto tossicità non hanno evidenziato effetti tossici di atosiban. Non sono stati condotti studi riferiti alla capacità riproduttiva e ai primi stadi dello sviluppo embrionale (vedere paragrafo 5.3).


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non pertinente.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Nel corso degli studi clinici, sono state osservate nella madre possibili reazioni avverse correlabili all’impiego di atosiban. In totale, nel 48% delle pazienti trattate con atosiban sono state riscontrate reazioni avverse durante gli studi clinici. Le reazioni avverse osservate sono risultate generalmente lievi. La reazione avversa più frequentemente riportata dalle madri è stata la nausea (14%).

Nel neonato gli studi clinici non hanno rivelato alcuna reazione avversa specifica dovuta ad atosiban. Le reazioni avverse osservate nell’infante rientravano nella norma ed erano paragonabili per incidenza a quelle riscontrate nel gruppo trattato con placebo e con beta-mimetici.

La frequenza delle reazioni avverse sotto riportate è definita secondo le convenzioni seguenti: Molto comuni (≥ 1/10); Comuni (≥ 1/100, < 1/10); Non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100); Rari (≥ 1/10.000, < 1/1000). All’interno di ciascuna classe di frequenza gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC)Molto comuniComuniNon comuniRari
Disturbi del sistema immunitario   Reazioni allergiche
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperglicemia  
Disturbi psichiatrici  Insonnia 
Patologie del Sistema Nervoso Cefalea, Capogiri  
Patologie cardiache Tachicardia  
Patologie vascolari Ipotensione, Vampate  
Patologie gastrointestinaliNauseaVomito  
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo  Prurito, Eruzione cutanea 
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella   Emorragia uterina, atonia uterina
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Eventi avversi al sito di iniezioneFebbre 

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Sono stati riscontrati rari casi di sovradosaggio di atosiban, verificatisi senza segni o sintomi particolari. Non sono noti trattamenti specifici in caso di sovradosaggio.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: altri ginecologici, codice ATC: G02CX01

TRACTOCILE contiene atosiban (INN), un peptide sintetico ([Mpa¹,D-Tyr(Et)²,Thr4,Orn8]-ossitocina) antagonista competitivo dell’ossitocina umana a livello dei recettori. I risultati degli studi condotti nei ratti e nelle cavie dimostrano che atosiban si lega ai recettori dell’ossitocina per ridurre la frequenza delle contrazioni e il tono della muscolatura uterina, determinando una soppressione delle contrazioni uterine. è stata inoltre riscontrata la capacità di atosiban di legarsi al recettore della vasopressina, inibendo quindi l’effetto della vasopressina stessa. Negli animali, atosiban non ha evidenziato effetti cardiovascolari.

Nel travaglio pre-termine umano, atosiban, alle dosi raccomandate, antagonizza le contrazioni uterine e induce uno stato di quiescenza uterina. L’effetto di rilassamento dell’utero si instaura rapidamente dopo somministrazione di atosiban e le contrazioni risultano significativamente ridotte entro 10 minuti per raggiungere poi una quiescenza uterina stabile (≤ 4 contrazioni/ora) per 12 ore.

Studi clinici di fase III (studi CAP-001) sono stati effettuati in 742 donne cui era stato diagnosticato un travaglio pre-termine tra la 23a-33a settimana di gestazione; gli studi prevedevano che alle pazienti venisse somministrato a random atosiban (secondo lo schema posologico indicato) o un β-agonista (alla dose titolata).

Enpoint principale: l’endpoint principale per la valutazione dell’efficacia del prodotto era la percentuale delle pazienti che entro i primi 7 giorni dall’inizio del trattamento non aveva partorito e non aveva richiesto un trattamento con tocolitici alternativi. I dati mostrano che il 59,6% (n=201) ed il 47,7% (n= 163) delle pazienti trattate rispettivamente con atosiban e con un β-agonista (p=0,0004), risultavano, entro i 7 giorni dall’inizio del trattamento, non aver partorito e non aver richiesto un trattamento con tocolitici alternativi. La maggior parte degli insuccessi registrati negli studi CAP-001 erano dovuti a una bassa tollerabilità. Gli insuccessi del trattamento dovuti a insufficiente efficacia erano significativamente (p=0,0003) più frequenti nelle pazienti trattate con atosiban (n=48, 14,2%) che nelle pazienti trattate con β-agonisti (n=20, 5,8%).

Negli studi CAP-001 la probabilità di non partorire e di non richiedere tocolitici alternativi entro 7 giorni dall’inizio del trattamento era simile nelle pazienti trattate, durante la 24a-28a settimana di gestazione, con atosiban e con beta-mimetici. Comunque questi risultati si basano su un campione molto piccolo (n=129 pazienti).

Endpoint secondari: i parametri secondari di efficacia includevano la percentuale di pazienti che entro 48 ore dall’inizio del trattamento non aveva partorito. Relativamente a questo parametro non si è riscontrata alcuna differenza tra il gruppo trattato con atosiban e quello trattato con beta-mimetici.

L’età gestazionale media (DS) al parto era simile nei 2 gruppi: 35,6 (3,9) e 35,3 (4,2) settimane rispettivamente per i gruppi trattati con atosiban e con un β-agonista (p=0,37). I ricoveri nel reparto di Cura Intensiva Neonatale (CIN) erano simili per entrambi i gruppi sottoposti a trattamento (il 30% circa), così come i dati sul periodo di degenza e quelli sulla terapia di ventilazione. Il peso medio (DS) alla nascita era di 2491 (813) grammi nel gruppo trattato con atosiban e di 2461 (831) grammi nel gruppo trattato con un β-agonista (p=0,58).

Apparentemente non si riscontravano differenze nell’esito fetale e materno tra il gruppo trattato con atosiban e quello trattato con β-agonisti, ma gli studi clinici non sono stati sufficientemente ampi da escludere una possibile differenza.

Delle 361 donne sottoposte a trattamento con atosiban nel corso degli studi di fase III, 73 sono state sottoposte ad almeno un trattamento successivo, 8 sono state sottoposte ad almeno 2 trattamenti successivi e 2 hanno ricevuto 3 trattamenti successivi (vedere paragrafo 4.4).

Poiché la sicurezza e l’efficacia di atosiban in donne con età gestazionale inferiore alle 24 settimane complete non è stata stabilita in studi clinici controllati randomizzati, il trattamento con atosiban in questo gruppo di pazienti non è raccomandato (vedere paragrafo 4.3).

In uno studio controllato contro placebo il numero di morti fetali/infantili è stato 5/295 (1,7%) nel gruppo trattato con placebo e 15/288 (5,2%) nel gruppo trattato con atosiban. Di queste, 2 sono avvenute a 5 e 8 mesi di età. Undici delle quindici morti rilevate nel gruppo atosiban sono riferite a gravidanze con età gestazionale tra la 20a e la 24a settimana. è da rilevare che la distribuzione delle donne di età gestazionale inferiore a 24 settimane non era omogenea, (19 nel gruppo atosiban e 4 nel gruppo placebo).

In donne di età gestazionale superiore a 24 settimane non si è avuta differenza nel tasso di mortalità (1,7% nel gruppo placebo e 1,5% nel gruppo atosiban).


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Le concentrazioni plasmatiche allo steady state, valutate mediante infusione di atosiban (da 10 a 300 mcg /min per un periodo di 12 ore) in soggetti sani e non gravidi, aumentano proporzionalmente alla dose somministrata.

La clearance, il volume di distribuzione e l’emivita sono risultati essere indipendenti dalla dose somministrata.

L’infusione di atosiban (300 mcg /min per un periodo di 6-12 ore), nelle donne gravide con travaglio pre-termine, determina il raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche allo steady state entro 1 ora dall’inizio dell’infusione (valore medio 442 ± 73 ng/ml, con range da 298 a 533 ng/ml).

Al termine dell’infusione, le concentrazioni plasmatiche si riducono rapidamente con un’emivita iniziale (Tα) e finale (Tβ) rispettivamente di 0,21 ± 0,01 e 1,7 ± 0,3 ore. Il valore medio della clearance è di 41,8 ± 8,2 litri/h. Il valore medio del volume di distribuzione è di 18,3 ± 6,8 litri.

Nelle donne gravide atosiban si lega per il 46-48% alle proteine plasmatiche. Non è noto se la frazione libera nel compartimento materno differisce in modo sostanziale da quello fetale. Atosiban non si distribuisce nei globuli rossi.

Atosiban passa la barriera placentare. A seguito di infusione di 300 mcg /min in donne sane gravide a termine, il rapporto delle concentrazioni feto/madre di atosiban è di 0,12.

Nel plasma e nell’urina di soggetti umani sono stati identificati 2 metaboliti. Il rapporto fra le concentrazioni plasmatiche del metabolita principale M1 (des-(Orn8,Gly-NH29)-[Mpa¹,D-Tyr(Et)²,Thr4]-ossitocina) e di atosiban è di 1,4 e 2,8 rispettivamente alla seconda ora e alla fine dell’infusione. Non è noto se M1 si accumuli nei tessuti. La presenza di atosiban è stata riscontrata nelle urine soltanto in quantità esigue e la sua concentrazione urinaria è inferiore di circa 50 volte rispetto a quella di M1. Non è nota la percentuale di atosiban eliminata nelle feci. Il metabolita principale M1 è circa 10 volte meno potente di atosiban nell’inibire in vitro le contrazioni uterine indotte da ossitocina. Il metabolita M1 viene escreto nel latte (vedere paragrafo 4.6).

Non esiste alcuna esperienza relativa al trattamento con atosiban di pazienti con funzionalità renale alterata. Non si prevede l’aggiustamento della dose in caso di insufficienza renale, dato che solo una piccola quantità di atosiban è escreta nelle urine. In pazienti con insufficienza epatica, atosiban deve essere usato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

è poco probabile che atosiban inibisca le isoforme del citocromo P450 epatico nell’uomo (vedere paragrafo 4.5).


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Gli studi di tossicità, condotti nei ratti e nei cani, somministrando per via endovenosa per 2 settimane dosi circa 10 volte maggiori della dose terapeutica nell’uomo e per 3 mesi, dosi fino a 20 mg/kg/die per via s.c., non hanno evidenziato effetti tossici sistemici. La dose maggiore di atosiban, somministrata per via sottocutanea, che non determinava alcuna reazione avversa sistemica, era circa 2 volte maggiore della dose terapeutica impiegata nell’uomo.

Non sono stati condotti studi riferiti alla capacità riproduttiva e ai primi stadi dello sviluppo embrionale. Gli studi di tossicità sulla capacità riproduttiva con somministrazioni a partire dallo stadio di impianto embrionario fino alle ultime fasi della gravidanza non hanno evidenziato alcun effetto né sulle madri né sui feti. I feti di ratto venivano esposti a una dose circa 4 volte superiore a quella a cui venivano esposti i feti umani durante l’infusione endovenosa nelle donne gravide. Studi condotti negli animali hanno evidenziato inibizione della lattazione derivante, come previsto, dall’inibizione dell’azione dell’ossitocina.

Atosiban non ha evidenziato né effetti oncogenici né mutagenici nei test effettuati sia in vitro sia in vivo.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Mannitolo

Acido idrocloridrico 1M

Acqua per preparazioni iniettabili.


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

In assenza di studi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati al paragrafo 6.6.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

4 anni.

Una volta aperto il flaconcino preparare immediatamente la soluzione diluita.

La soluzione diluita per la somministrazione endovenosa deve essere usata entro 24 h dalla preparazione.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare in frigorifero (2° C - 8° C).

Conservare nella confezione originale per proteggerlo dalla luce.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Un flaconcino di concentrato per soluzione per infusione endovenosa contiene 5 ml di soluzione, corrispondente a 37,5 mg di atosiban.

Flaconcino in vetro trasparente, borosilicato (tipo I) sigillato con tappi grigi in gomma bromobutilica siliconizzata di tipo I e con tappo a ghiera metallica in polipropilene e alluminio.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Prima di procedere alla somministrazione, controllare visivamente i flaconcini per individuare l’eventuale presenza di particelle estranee e la non limpidezza della soluzione.

Preparazione della soluzione per l’infusione endovenosa:

L’infusione endovenosa, successiva alla somministrazione in bolo, richiede la diluizione del concentrato per soluzione per infusione endovenosa di TRACTOCILE 37,5 mg/5 ml, in una delle seguenti soluzioni:

- soluzione di Sodio Cloruro 9 mg/ml (0,9%)

- soluzione di Ringer lattato

- soluzione di glucosio al 5% p/v

Prelevare 10 ml di soluzione da una sacca per infusione da 100 ml ed eliminarla. Sostituire detta soluzione con 10 ml di concentrato per soluzione per infusione endovenosa di TRACTOCILE 37,5 mg/5 ml ottenuta da 2 flaconcini da 5 ml, ottenendo così una concentrazione di 75 mg di atosiban in 100 ml.

Il prodotto ricostituito è una soluzione chiara, incolore, senza evidenza di particelle.

L’infusione di carico si ottiene mediante somministrazione, per un periodo di 3 ore, della soluzione così preparata, alla velocità di 24 ml/ora (corrispondente a 18 mg/ora), sotto stretto controllo medico in reparto di ostetricia. Al termine delle 3 ore ridurre la velocità di infusione a 8 ml/ora.

Per continuare l’infusione preparare nuove sacche da 100 ml seguendo il procedimento sopra descritto.

Se si utilizza una sacca per infusione di volume diverso, occorre effettuare un calcolo proporzionale per la preparazione della soluzione.

Per ottenere un dosaggio accurato, si consiglia di usare un dispositivo per infusione controllata, al fine di regolare la velocità del flusso in gocce/minuto. Un dispositivo a microgocce per la somministrazione endovenosa, permette di ottenere una gamma adeguata di velocità di infusione operando entro i livelli di dosaggio consigliati per la somministrazione di TRACTOCILE.

Se occorre somministrare contemporaneamente altri farmaci per via endovenosa, è possibile condividere la cannula impiegata per la somministrazione endovenosa o cambiare il sito di somministrazione endovenosa. Ciò consente di mantenere un controllo indipendente e continuo della velocità di infusione.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Ferring Pharmaceuticals A/S

Kay Fiskers Plads 11

2300 Kô┐Żbenhavn S

Danimarca


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/99/124/002

035026020


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Prima autorizzazione: 20.01.2000

Ultimo rinnovo dellÂ’autorizzazione: 20.01.2010


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

2011

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