Trozocina Iniettabile: Scheda Tecnica del Farmaco

Trozocina Iniettabile

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Trozocina Iniettabile: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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TROZOCINA 500 mg polvere per soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni flaconcino contiene:

Principio attivo:

Azitromicina biidrato 524,1 mg pari a azitromicina base 500 mg Eccipiente con effetti noti:

sodio idrossido: 4,9 mmol (o 114 mg) di sodio per flaconcino. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per soluzione per infusione.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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TROZOCINA polvere per soluzione per infusione è indicato nel trattamento della polmonite acquisita in comunità causata da organismi sensibili, inclusa la Legionella pneumophila, in pazienti che richiedono una terapia iniziale endovenosa.

TROZOCINA polvere per soluzione per infusione è indicato nel trattamento della malattia infiammatoria pelvica causata da organismi sensibili, in pazienti che richiedono una terapia iniziale endovenosa.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Adulti

Nel trattamento della polmonite acquisita in comunità, il dosaggio raccomandato per l’adulto è di 500 mg di TROZOCINA polvere per soluzione per infusione in un’unica dose giornaliera per via endovenosa per almeno due giorni. La terapia per via endovenosa deve essere seguita da quella orale con un dosaggio di 500 mg in monosomministrazione giornaliera per un periodo complessivo di trattamento di 7- 10 giorni. Il momento nel quale effettuare il passaggio alla terapia orale deve essere deciso dal medico in base alla risposta clinica.

Nel trattamento della malattia infiammatoria pelvica, il dosaggio raccomandato per l’adulto è di 500 mg di TROZOCINA polvere per soluzione per infusione in un’unica dose giornaliera per via endovenosa per uno o due giorni. La terapia per via endovenosa deve essere seguita da quella orale con un dosaggio di 250 mg in monosomministrazione giornaliera per un periodo complessivo di trattamento di 7 giorni. Il momento nel quale effettuare il passaggio alla terapia orale deve essere deciso dal medico in base alla risposta clinica.

Popolazioni speciali

Anziani

Il medesimo schema posologico indicato per gli adulti può essere applicato al paziente anziano. Poiché gli anziani possono avere fattori di rischio aritmogeni, si raccomanda particolare cautela per il rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).

Compromissione renale

Non è richiesto un adeguamento della posologia in caso di alterata funzione renale da lieve a moderata (GFR 10 – 80 ml/min). Si raccomanda cautela nei soggetti con grave compromissione (GFR < 10 ml/min.) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Nei pazienti con alterazione della funzione epatica da lieve a moderata non sono necessari adeguamenti della posologia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Bambini

La sicurezza e l’efficacia di TROZOCINA polvere per soluzione per infusione nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 16 anni non sono state stabilite. In studi clinici controllati è stata somministrata azitromicina per via orale a pazienti pediatrici (da 6 mesi a 16 anni).

Modo di somministrazione

TROZOCINA polvere per soluzione per infusione non deve essere somministrato in bolo endovenoso o per via intramuscolare (vedere paragrafi 4.4 e 6.6).

La concentrazione della soluzione e la durata dell’infusione devono essere pari a: 1 mg/ml in 3 ore oppure 2 mg/ml in 1 ora.

La somministrazione endovenosa di una dose di 500 mg di azitromicina, diluita secondo le istruzioni, deve essere effettuata in un periodo di tempo non inferiore a 60 minuti.

Per le istruzioni per la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità all’azitromicina, all’eritromicina, ad uno qualsiasi degli antibiotici macrolidi o ketolidi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Ipersensibilità

Come con l’eritromicina e altri macrolidi, sono state segnalate rare reazioni allergiche gravi, tra cui l’edema angioneurotico e l’anafilassi (raramente fatale), reazioni dermatologiche tra cui pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Alcune di queste reazioni associate a Trozocina hanno provocato sintomi ricorrenti e hanno richiesto un periodo di osservazione e trattamento prolungati.

Se si verifica una reazione allergica, la somministrazione del medicinale deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia adeguata. I medici devono essere consapevoli del fatto che quando la terapia sintomatica viene sospesa può verificarsi la comparsa di sintomi allergici.

Epatotossicità

Poiché il fegato è la principale via di eliminazione dell’azitromicina, il suo impiego nei pazienti con compromissione epatica importante deve essere intrapreso con cautela.

Sono stati riportati casi di alterata funzione epatica, ittero colestatico, necrosi epatica ed epatite fulminante, alcuni con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Per alcuni casi segnalati è stata ipotizzata una possibile correlazione con storia di malattie epatiche pregresse o concomitante assunzione di medicinali epatotossici. In caso di insorgenza di segni e sintomi di disfunzione epatica, quali improvvisa astenia associata ad ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, è necessario valutare la funzione epatica.

Interrompere immediatamente il trattamento con azitromicina in caso di sospetta insorgenzadi disfunzione epatica.

Derivati dell’ergotamina

In pazienti in trattamento con derivati dell’ergotamina la co-somministrazione di antibiotici macrolidi ha precipitato crisi di ergotismo.

Al momento non sono disponibili dati sull’ interazione tra azitromicina e ergotamina. Tuttavia, essendo quest’ultima teoricamente possibile deve essere evitata la contemporanea somministrazione di azitromicina ed ergotamina non devono essere somministrate contemporaneamente.

Diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD)

In corso di terapia possono insorgere superinfezioni con microrganismi non sensibili inclusi i funghi.

Il trattamento con gli antibiotici altera la normale flora del colon e porta a una crescita eccessiva di C. difficile che può risultare refrattario alla terapia antibatterica e richiedere una colectomia.

Sono stati segnalati casi di CDAD, la cui gravità variava da diarrea lieve a colite fatale. Nei pazienti che presentano diarrea a seguito di trattamento antibiotico il C. difficile va considerato tra le possibili cause. Sono stati riportati casi di CDAD anche oltre due mesi dopo la somministrazione di antibiotici, pertanto un’attenta anamnesi anche remota potrebbe essere dirimente.

Insufficienza renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale (GFR < 10 ml/min.), è stato osservato un aumento del 33% dell’esposizione sistemica all’azitromicina (vedere paragrafo 5.2). Prolungamento dell’intervallo QT

Durante il trattamento con macrolidi, inclusa azitromicina, sono state segnalate all’ECG alterazioni della ripolarizzazione cardiaca e allungamento dell’intervallo QT, che predispongono al rischio di sviluppare aritmie cardiache comprese torsioni di punta (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, è necessario valutare un bilancio rischio/beneficio in caso di:

Pazienti con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT.

Pazienti in trattamento con medicinali che possono determinare un prolungamento dell’intervallo QT, quali ad esempio chinidina, procainamide, dofetilide, amiodarone, sotalolo, cisapride, terfenadina, pimozide, citalopram, moxifloxacina, levofloxacina e cloroquina.

Pazienti con alterazioni degli elettroliti, specialmente nei casi di ipopotassiemia e ipomagnesiemia.

Pazienti con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca.

Donne ed anziani che sembrano più predisposti a sviluppare un’alterazione dell’intervallo QT farmaco indotta.

Nei pazienti in terapia con azitromicina sono state riportate esacerbazione dei sintomi della miastenia gravis e comparsa iniziale di sindrome miastenica (vedere paragrafo 4.8).

Informazioni importanti su alcuni eccipienti

Questo medicinale contiene 114 mg (o 4,9 mmol) di sodio per flaconcino equivalente a 5,7% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Le informazioni seguenti sulle interazioni con altri farmaci si riferiscono alle formulazioni orali dell’azitromicina.

Antiacidi

Nel corso di uno studio di farmacocinetica sugli effetti derivanti dalla somministrazione contemporanea di antiacidi e azitromicina orale, non è stato rilevato alcun effetto sulla biodisponibilità dell’azitromicina, sebbene sia stata osservata una riduzione di circa il 25% delle massime concentrazioni sieriche. Pertanto, i pazienti in terapia con azitromicina orale e antiacidi contenenti magnesio e alluminio non devono assumere i due farmaci contemporaneamente. La somministrazione di antiacidi orali non dovrebbe alterare le caratteristiche dell’azitromicina somministrata per via endovenosa.

Cetirizina

Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di un regime di 5 giorni di azitromicina e cetirizina 20 mg allo steady state non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche né alterazioni significative dell’intervallo qt.

Didanosina

È stato osservato che la somministrazione contemporanea di dosi giornaliere di azitromicina 1200 mg/die e didanosina 400 mg/die in sei pazienti HIV positivi non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica allo steady state della didanosina rispetto al placebo.

Digossina e colchicina

È stato riportato che l’assunzione di antibiotici macrolidi, inclusa azitromicina, con substrati della glicoproteina-P come la digossina e la colchicina, ha causato un aumento dei livelli sierici dei substrati della glicoproteina-P. Pertanto deve essere tenuta in considerazione la possibilità di un incremento dei livelli sierici di digossina in caso di assunzione concomitante di azitromicina e subtrati della glicoproteina P, come la digossina. Durante e dopo l’interruzione del trattamento con azitromicina, sono necessari il monitoraggio clinico e il monitoraggio del possbile aumento dei livelli di digossina.

Zidovudina

La somministrazione di dosi singole da 1000 mg e di dosi multiple da 1200 mg o 600 mg di azitromicina non ha sostanzialmente modificato la farmacocinetica plasmatica o l’escrezione urinaria della zidovudina o del suo metabolita glucuronide. Tuttavia, la somministrazione di azitromicina ha determinato un aumento delle concentrazioni della zidovudina fosforilata, suo metabolita clinicamente attivo, nelle cellule periferiche mononucleate. L’importanza clinica di questo dato non è chiara, ma può comunque costituire un beneficio per il paziente.

L’azitromicina non interagisce significativamente con il sistema epatico del citocromo p450

L’azitromicina non induce e non inibisce il citocromo p450. Ergotamina

A causa della possibile insorgenza di crisi di ergotismo, l’uso concomitante di azitromicina e derivati dell’ergotaminanon è raccomandato (vedere paragrafo 4.4) Inibitori della HMG-CoA reduttasi

Test di laboratorio non hanno dimostrato un effetto dell’azitromicina sull’attività della HMG CoA reduttasi.

Tuttavia, sono stati segnalati casi post-marketing di rabdomiolisi in pazienti in trattamento con azitromicina e statine.

Carbamazepina

Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani, non è stato osservato alcun effetto significativo sui livelli plasmatici della carbamazepina o del suo metabolita attivo in pazienti che assumevano contemporaneamente azitromicina.

Cimetidina

Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto per valutare gli effetti di una singola dose di cimetidina somministrata a distanza di 2 ore dall’azitromicina, non si sono evidenziate alterazioni nella farmacocinetica dell’azitromicina.

Ciclosporina

In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani ai quali sono state somministrate una dose orale di 500 mg/die di azitromicina per 3 giorni e successivamente una dose orale unica di 10 mg/kg di ciclosporina, sono stati riscontrati innalzamenti significativi dei valori Cmax e AUC0-5 della ciclosporina. Pertanto, l’eventuale somministrazione contemporanea dei due farmaci richiede cautela. Qualora la cosomministrazione dei due farmaci fosse strettamente necessaria, si dovranno attentamente monitorare i livelli della ciclosporina e il dosaggio di quest’ultima dovrà essere modificato di conseguenza.

Efavirenz

La somministrazione concomitante di una dose singola giornaliera di azitromicina (600 mg) e di efavirenz (400 mg) per sette giorni non ha prodotto alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa.

Fluconazolo

La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina (1200 mg) non ha alterato la farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo (800 mg). Il tempo di esposizione totale e l’emivita dell’azitromicina non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di fluconazolo, mentre è stata osservata una diminuzione della Cmax (18 %) clinicamente irrilevante. Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio quando l’azitromicina viene somministrata in associazione al fluconazolo.

Indinavir

La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina (1200 mg) non ha evidenziato un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell’indinavir somministrato tre volte al giorno per 5 giorni in dosi da 800 mg.

Metilprednisolone

Uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani, ha evidenziato che l’azitromicina non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone.

Midazolam

Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg/die per

3 giorni non ha comportato cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica e farmacodinamica di una dose singola di midazolam 15 mg. Nelfinavir

La somministrazione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir allo steady state (750 mg tre volte al giorno) ha prodotto un aumento delle concentrazioni dell’azitromicina che non hanno fatto osservare reazioni avverse clinicamente significative.

Rifabutina

La somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina non modifica le concentrazioni sieriche dei due farmaci.

Casi di neutropenia sono stati osservati in alcuni pazienti che assumevano i due farmaci contemporaneamente; sebbene sia noto che la rifabutina determini neutropenia, non è stato possibile stabilire una relazione di causalità tra i suddetti episodi di neutropenia e l’associazione rifabutina-azitromicina (vedere paragrafo 4.8).

Sildenafil

Nei volontari sani di sesso maschile, non sono stati riscontrati effetti di azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) sulle AUC e Cmax del sildenafil o del suo principale metabolita in circolo.

Teofillina

La somministrazione contemporanea di azitromicina e teofillina a volontari sani non ha evidenziato un’interazione clinicamente significativa tra i due farmaci.

Terfenadina

Gli studi di farmacocinetica non hanno evidenziato interazioni tra azitromicina e terfenadina, tuttavia nei casi di interazione segnalati non è stato possibile stabilire o escludere una correlazione.

Triazolam

In 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg al 1° giorno e 250 mg al 2° giorno e di triazolam 0,125 mg al 2° giorno non ha avuto effetti significativi sulle variabili farmacocinetiche del triazolam rispetto al triazolam e al placebo.

Trimetoprim/sulfametoxazolo

Dopo somministrazione concomitante per 7 giorni di trimetoprim/sulfametoxazolo (160 mg/800 mg) e di azitromicina (1200 mg), al 7° giorno non è stato riscontrato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di picco, sul tempo di esposizione o sull’escrezione urinaria sia del trimetoprim che del sulfametoxazolo. Anticoagulanti orali di tipo cumarinico

Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani è stato

osservato che l’azitromicina non modifica l’effetto anticoagulante di una singola dose di warfarin da 15 mg.

Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di potenziamento dell’azione anticoagulante a seguito della somministrazione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarinico. Benché non sia stata stabilita una relazione causale, si consiglia di rivalutare la frequenza con cui monitorare il tempo di protrombina quando si somministra l’azitromicina a pazienti che ricevono anticoagulanti di tipo cumarinico.

Non sono stati condotti studi di interazione tra azitromicina ed altri anticoagulanti.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Da studi sugli animali è noto che azitromicina attraversa la placenta ma non sono disponibili dati clinici sul rischio in donne in gravidanza. La somministrazione di azitromicina durante la gravidanza deve essere presa in considerazione solo se il beneficio atteso per la madre supera il rischio per il nascituro.

Allattamento

È stato riportato che l’azitromicina è escreta nel latte materno, ma non sono disponibili studi. La somministrazione di azitromicina durante l’allattamento con latte materno deve essere presa in considerazione solo se il beneficio atteso per la madre supera il rischio per il bambino.

Fertilità

Studi sui ratti hanno riportato una riduzione del tasso di fertilità. La rilevanza di questi risultati nell’uomo non è nota.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati condotti studi sugli effetti di azitromicina sulla capacità di guidare o di usare macchinari.

Tuttavia, in caso di insorgenza di disturbi della vista o di effetti indesiderati che possano compromettere l’attenzione si raccomanda l’astensione dalla guida di veicoli e dall’utilizzo di macchinari (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse identificate durante la conduzione di studi clinici e nel post-marketing, suddivise in base alla classicazione per sistemi, organi e frequenza. La frequenza viene definita utilizzando i seguenti parametri:

Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Molto comu ne (≥1/1
0)
Comune (≥1/100,
<1/10)
Non comune (≥1/1.000,
<1/100)
Raro (≥1/10.00 0,
<1/1.000)
Frequenza non nota
Infezioni ed Candidosi Colite pseudo
Infestazioni Infezioni vaginali Polmoniti Infezioni micotiche Infezioni batteriche Faringiti Gastroenter iti Disturbi respiratori Riniti Candidosi
orale
membranosa (vedere paragrafo 4.4)
Patologie del sistema emolinfopoietic
o
Leucopenia Neutropeni a Eosinofilia Trombocitope nia
Anemia
emolitica
Disturbi del sistema immunitario Angioedem a Ipersensibili tà Reazione anafilattica (vedere paragrafo
4.4)
Disturbi del metabolismo e della
nutrizione
Anoressia
Disturbi psichiatrici Nervosismo Insonnia Agitazione Agitazione Aggressività Ansia Delirio
Allucinazioni
Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiro Sonnolenza Disgeusia Parestesie Sincope Convulsioni Ipoestesie Iperattività psicomotoria Anosmia Ageusia Parosmia Miastenia gravis (vedere paragrafo
4.4)
Patologie
dell’occhio
Disabilità
visiva
Patologie Disturbi Compromissi
dell’orecchio e del labirinto auricolari Vertigini one dell’udito incluso sordità e/o
tinnito
Patologie cardiache Palpitazioni Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4)
Aritmia (vedere paragrafo
4.4) inclusa tachicardia ventricolare Prolungamen to del QT (vedere paragrafo
4.4)
Patologie
vascolari
Vampate di
calore
Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e
mediastiniche
Dispnea, Epistassi
Patologie gastrointestina li Diarre a Vomito Dolore addominale Nausea Costipazion e Flatulenza Dispepsia Gastrite Disfagia Distensione addominale Secchezza della bocca Eruttazione Ulcerazione della bocca Ipersecrezio
ne salivare
Pancreatite Scolorimento della lingua
Patologie epatobiliari Alterata funzionalit à epatica Ittero colestatico Insufficienza epatica (che raramente ha portato al decesso) (vedere paragrafo
4.4) Epatite
fulminante Necrosi
epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash Prurito Orticaria Dermatite Secchezza
della pelle Iperidrosi
Pustolosi esantemati ca acuta generalizz ata (AGEP) Reazioni di fotosensibi lità Reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici
(DRESS)
Sindrome di Stevens- Johnson Necrolisi epidermica tossica Eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloschele trico e del tessuto
connettivo
Osteoartrite Mialgia Dolore di schiena Dolore al
collo
Artralgia
Patologie renali e urinarie Disuria Dolore renale Insufficienza renale acuta Nefrite
interstiziale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della
mammella
Metrorragia Disturbi testicolari
Patologie sistemiche e condizioni relative alla
sede di
somministrazio ne
Dolore nel
sito di
iniezione
*Infiammazi one del sito di iniezione
Edema Astenia Malessere Affaticamen to
Edema del volto
Dolore toracico Piressia Dolore Edema periferico
Esami diagnostici Diminuzione della conta dei linfociti Aumento della conta
degli
Aumento dell’asparta to amino transferasi Aumento dell’alanino
eosinofili Diminuzione del bicarbonato ematico Aumento dei basofili Aumento dei monociti Aumento dei neutrofili amino transferasi Aumento della bilirubinemi a Aumento dell’urea ematica Aumento della creatininem ia Anormalità della potassiemia Aumento della fosfatasi alcalina ematica Aumento del cloro Aumento del glucosio Aumento delle piastrine Diminuzion e dell’ematoc rito Aumento del bicarbonato
Anormalità del sodio
Traumatismo, avvelenament o e
complicazioni
da procedura
Complicazio ni post
procedurali

*solo con la polvere per soluzione per infusione

Reazioni avverse correlate alla profilassi e trattamento del Mycobacterium Avium Complex segnalate nel corso di studi clinici e durante il post- marketing. Queste reazioni avverse differiscono da quelle riportate con le formulazioni a rilascio immediato o prolungato, nel tipo o nella frequenza:

Molto comune
(≥1/10)
Comune (≥1/100,
<1/10)
Non comune
(≥1/1.000, <1/100)
Disturbi del metabolismo e
della nutrizione
Anoressia
Patologie del
sistema nervoso
Capogiro
Emicrania
Ipoestesia
Parestesia
Disgeusia
Patologie
dell’occhio
Compromissione
della vista
Patologie dell’orecchio e del
labirinto
Sordità Compromissione dell’udito
Tinnito
Patologie cardiache Palpitazioni
Patologie gastrointestinali Diarrea
Dolore addominale Nausea
Flatulenza
Disturbi addominali Perdita delle feci
Patologie
epatobiliari
Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Prurito Sindrome di Stevens-Johnson Reazioni di
fotosensibilità
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto
connettivo
Artralgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
somministrazione
Affaticamento Astenia Malessere

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

04.9 Sovradosaggio

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Gli eventi avversi verificatisi con dosi superiori a quelle consigliate sono stati simili a quelli registrati con dosi normali. In caso di sovradosaggio, sono indicate le appropriate misure generali sintomatiche e di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico: macrolidi, codice ATC: J 01 FA 10

L’azitromicina è il primo farmaco di una sottoclasse di antibiotici macrolidi, denominata azalidi, ed è chimicamente diversa dall’eritromicina. Chimicamente è derivata dall’inserimento di un atomo di azoto nell’anello lattonico dell’eritromicina A.

La sua denominazione chimica è: 9-deossi-9a-aza-9a-metil-9a-omoeritromicina A. Il peso molecolare è 749,0.

Meccanismo d’ azione:

L’azitromicina si lega al rRNA 23S della subunità ribosomiale 50S. L’azitromicina blocca la sintesi proteica inibendo la fase di transpeptidazione/traslocazione della sintesi proteica e inibendo l’assemblaggio della subunità ribosomiale 50S. Metodologia per la determinazione della sensibilità in vitro all’azitromicina Breakpoints di sensibilità per azitromicina

MIC (mg/L)
Sensibile Resistente
Staphylococcus spp.  1 > 2
Streptococcus pneumoniae Streptococco b  0.25
 0.25
> 0.5
> 0.5
emolitico a Haemophilus influenzae
b
Moraxella catarrhalis

 0.25

> 0.5
Neisseria gonorrhoeaec —-

a include i gruppi A, B, C, G.

b Le prove cliniche sull’efficacia dei macrolidi nelle infezioni respiratorie da H. influenzae sono contrastanti a causa degli alti tassi di guarigione spontanea. In caso di necessità di testare qualsiasi macrolide contro questa specie, i cut-off epidemiologici (ECOFF) dovrebbero essere utilizzati per rilevare ceppi con resistenza acquisita. L’ECOFF per azitromicina è 4 mg / L.

c L’azitromicina viene sempre utilizzata insieme ad un altro agente efficace. A scopo di test con l’obiettivo di rilevare i meccanismi di resistenza acquisiti, l’ECOFF è di 1 mg / L. EUCAST = European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing; Version 10.0 valid from 2020-01-01; MIC = Concentrazione Minima Inibente.

Spettro antibatterico

L’azitromicina mostra resistenze crociate con i germi Gram-positivi eritromicino- resistenti. Alcune modificazioni ribosomiali determinano resistenze crociate con altre classi di antibiotici i cui siti di legame ribosomiale si sovrappongono a quelli dei macrolidi: i lincosamidi (inclusa la clindamicina), e le Streptogramine di tipo B (che includono ad esempio quinupristina componente di quinupristina/dalfopristina). Nel corso del tempo è stata notata una diminuzione della sensibilità ai macrolidi in particolare nello Streptococcus pneumoniae e nello Staphylococcus aureus, ed è stato anche osservato in streptococchi del gruppo viridans e nello Streptococcus agalactiae.

L’azitromicina dimostra in vitro attività nei confronti di un’ampia gamma di batteri che comprende:

Batteri Gram-positivi aerobi facoltativi (isolati eritromicina-sensibili):

S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, altri streptococchi  emolitici (gruppi C, F, G), streptococchi del gruppo viridans. Germi macrolidi-resistenti sono trovati isolati abbastanza di frequente tra i batteri Gram-positivi aerobi facoltativi, in particolare tra S. aureus meticillino-resistente (MRSA) e S. pneumoniae penicillino-resistente (PRSP).

Batteri Gram-negativi aerobi facoltativi:

Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis*, e Neisseria gonorrhoeae*. Pseudomonas spp. e la maggior parte di Enterobacteriaceae sono intrinsecamente resistenti all’azitromicina, anche se

l’azitromicina è stata utilizzata per il trattamento delle infezioni da Salmonella enterica.

Anaerobi:

Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. e Prevotella bivia.

Altre specie batteriche: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum, e Ureaplasma urealyticum.

Patogeni opportunisti associati all’infezione da HIV, MAC*, e i microrganismi eucarioti Pneumocystis jirovecii e Toxoplasma gondii.

*L’efficacia di azitromicina contro le specie descritte è stata dimostrata in studi clinici.

FARMACOLOGIA CLINICA

Trattamento della polmonite acquisita in comunità

In uno studio non comparativo in aperto effettuato su pazienti affetti da polmonite acquisita in comunità, ai soggetti è stata somministrata azitromicina per infusione endovenosa (per 2-5 giorni) seguita da azitromicina per via orale (a completamento di un periodo complessivo di trattamento di 7-10 giorni). Tra i pazienti valutabili, i tassi di successo clinico (guarigione e miglioramento) sono stati pari all’88% (74/84) dopo 10-14 giorni dal termine della terapia e all’86 % (73/85) a 4-6 settimane.

In uno studio di confronto randomizzato in aperto tra l’azitromicina (per via endovenosa seguita dalla terapia orale) e la cefuroxima (per via endovenosa seguita dalla terapia orale, in associazione o meno all’eritromicina) nella terapia della polmonite acquisita in comunità, non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i due trattamenti.

In questi due studi è stata riscontrata una percentuale complessiva di guarigione dell’84 % (16/19) nei pazienti con sierologia positiva per Legionella Pneumophila. Inoltre, in uno studio aperto non comparativo, sono stati sottoposti a trattamento con azitromicina per via endovenosa seguita da azitromicina per via orale i pazienti positivi alla Legionella Pneumophila (sierogruppo 1) con diagnosi effettuata mediante un test antigenico specifico urinario. Dopo 10-14 giorni di terapia, è stata conseguita guarigione clinica in 16 dei 17 pazienti valutabili e dopo 4-6 settimane, la guarigione è stata ottenuta in 20 pazienti su 20.

Trattamento della malattia infiammatoria pelvica

I risultati di uno studio in aperto indicano che tre regimi terapeutici della malattia infiammatoria pelvica (azitromicina vs. azitromicina/metronidazolo e vs. doxiciclina, metronidazolo, cefoxitina e probenecid) sono paragonabili sia dal punto di vista dell’efficacia che della sicurezza. In un altro studio di confronto in aperto, pazienti affette da malattia infiammatoria pelvica sono state trattate con azitromicina E.V./orale vs. azitromicina E.V. in associazione a metronidazolo E.V./orale e vs. doxiciclina in associazione a amoxicillina-acido clavulanico E.V./orale. Questi regimi terapeutici si sono dimostrati paragonabili in termini di efficacia e sicurezza. I dati riportati da questi studi mostrano un successo clinico complessivo (guarigione e miglioramento) ≥ 97% in tutti i gruppi di trattamento, con una percentuale di patogeni eradicati al termine della terapia ≥ 96%. Al follow-up, la percentuale di patogeni eradicati è stata ≥ 90%.

In seguito alla valutazione degli studi condotti su bambini, l’uso di azitromicina non è raccomandato per il trattamento della malaria, né come monoterapia né associato con clorochina o farmaci a base di artemisinina, poiché non è stata stabilita una non inferiorità rispetto ai medicinali raccomandati per il trattamento della malaria non complicata non è stata stabilita.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento/Distribuzione

Nell’uomo, dopo somministrazione orale, l’azitromicina si distribuisce velocemente ed ampiamente in tutto l’organismo, con una biodisponibilità di circa il 37%. Il tempo richiesto per ottenere livelli di picco plasmatico è di 2-3 ore.

In pazienti ospedalizzati con polmonite acquisita in comunità che hanno ricevuto monosomministrazioni giornaliere di 500 mg di azitromicina per infusione (durata 1 ora, concentrazione pari a 2 mg/ml) per 2-5 giorni, la Cmax media raggiunta è stata di 3,63 ± 1,60 µg/ml, il livello di soglia raggiunto dopo 24 ore è stato di 0,20 ± 0,15 µg/ml e l’AUC24 è risultata pari a 9,60 ± 4,80 µg h/ml.

In volontari sani che hanno ricevuto 500 mg di azitromicina per infusione (durata 3 ore, concentrazione pari a 1 mg/ml), la Cmax media raggiunta è stata di 1,14 ± 0,14 µg /ml, il livello di soglia raggiunto dopo 24 ore è stato di 0,18 ±0,02 µg /ml e l’AUC24 è risultata pari a 8,03 ± 0,86 µg h/ml.

In studi animali sono state osservate elevate concentrazioni di azitromicina all’interno delle cellule fagocitarie. In modelli sperimentali, inoltre, concentrazioni elevate di azitromicina vengono rilasciate dai fagociti attivati rispetto ai fagociti non attivati. Tale fenomeno determina, nel modello animale, elevate concentrazioni di azitromicina nel sito di infezione.

Studi di farmacocinetica nell’uomo hanno dimostrato livelli tissutali di azitromicina più elevati rispetto a quelli plasmatici (fino a 50 volte le concentrazioni massime osservate nel plasma), indicando cosi che il farmaco è altamente legato ai tessuti. Le concentrazioni in organi bersaglio quali il polmone, le tonsille e la prostata superano i valori delle MIC90 per i patogeni comuni dopo una singola somministrazione di 500 mg di azitromicina.

Concentrazioni elevate di azitromicina sono state reperite nei tessuti ginecologici 96 ore dopo monosomministrazione orale di 500 mg.

Eliminazione

Il tempo di emivita plasmatica terminale riflette strettamente il tempo di emivita di deplezione tissutale (da 2 a 4 giorni). In uno studio con dosi multiple condotto su 12 volontari sani al dosaggio di 500 mg per via endovenosa (1 mg/ml in un ora) per 5 giorni, la quantità di azitromicina immodificata eliminata nelle urine in 24 ore era pari a circa l’11 % dopo la 1a dose e a circa il 14 % dopo la 5a dose. Questi valori sono più alti rispetto al tasso del 6 % di farmaco immodificato riportato per l’azitromicina somministrata per via orale. L’eliminazione biliare costituisce la principale via di eliminazione di farmaco immodificato dopo somministrazione orale.

Concentrazioni molto elevate di farmaco immodificato sono state trovate nella bile umana insieme a 10 metaboliti, questi ultimi formati mediante processi di N- e O- demetilazione, mediante idrossilazione della desosamina e dell’anello gliconico e mediante scissione dei cladinosio coniugati. Studi condotti mediante HPLC e metodo microbiologico per valutare le concentrazioni tissutali di tali metaboliti hanno dimostrato che essi non giocano alcun ruolo nell’attività antimicrobica di azitromicina polvere per soluzione per infusione.

Studi di farmacocinetica su popolazioni speciali Anziani

Uno studio condotto su volontari sani ha evidenziato che dopo un regime terapeutico di 5 giorni i valori dell’AUC sono leggermente superiori nei soggetti anziani (> 65 anni) rispetto ai soggetti più giovani (< 40 anni); tuttavia poiché questi dati non sono clinicamente significativi non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio.

Alterata funzionalità renale

A seguito di monosomministrazione orale di 1 grammo di azitromicina, non sono stati riscontrati effetti farmacocinetici in pazienti con alterazioni della funzionalità renale da lieve a moderata (GFR 10 – 80 ml/min.). Sono state invece rilevate differenze statisticamente significative nei valori di AUC0-120 (8.8 g-h/ml vs. 11.7 g-h/ml), Cmax (1.0 g/ml vs. 1.6 g/ml) e CLr (2.3 ml/min./kg vs. 0.2 ml/min.kg) tra il gruppo con grave compromissione della funzionalità renale (GFR < 10 ml/min.) e il gruppo con funzionalità renale normale.

Alterata funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A) moderato (Classe B), non è stata dimostrata alcuna evidenza di modificazioni significative della farmacocinetica sierica dell’azitromicina rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica. In questi pazienti l’eliminazione dell’azitromicina attraverso le urine sembra aumentare, probabilmente come compenso per la ridotta clearance epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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In studi animali condotti con dosi elevate che superavano di 40 volte la dose massima impiegata nella pratica clinica, è stato osservato che l’azitromicina causa una fosfolipidosi reversibile, generalmente senza evidenti conseguenze tossicologiche. L’effetto si è dimostrato reversibile con l’interruzione del trattamento con azitromicina. Il significato di tali risultati sia per gli animali sia per gli uomini è sconosciuto.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Acido citrico anidro, sodio idrossido.

06.2 Incompatibilità

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La soluzione ricostituita di azitromicina polvere per soluzione per infusione deve essere diluita seguendo le istruzioni e con le soluzioni per infusione compatibili indicate al paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

La soluzione ricostituita è chimicamente e fisicamente stabile per 24 ore se conservata a temperature non superiori ai 30 °C. Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se la sospensione non viene usata immediatamente, è compito di chi ne fa uso di verificare i tempi e le condizioni di conservazione. Comunque si consiglia di non superare le 24 ore a temperature comprese tra 2 e 8 °C, ad eccezione del caso in cui la ricostituzione/diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche validate e controllate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Un flaconcino di vetro di tipo I da 10 ml con chiusura costituita da stopper di gomma butilica di colore grigio e sigillo di alluminio, contenente 500 mg di principio attivo.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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e la manipolazione TROZOCINA polvere per soluzione per infusione è contenuto in un flaconcino monouso. Il contenuto del flaconcino deve essere ricostituito con 4,8 ml di acqua sterile per iniezioni (100 mg/ml di azitromicina). Per la somministrazione, il volume

richiesto di soluzione ricostituita viene aggiunto alla soluzione per infusione compatibile al fine di ottenere una soluzione di azitromicina a concentrazione pari a 1,0-2,0 mg/ml.

Concentrazione finale della soluzione per infusione Volume del solvente 1,0 mg/ml 500 ml

2,0 mg/ml 250 ml

Controllare attentamente la soluzione preparata per escludere la presenza di particolato. Nel caso in cui siano evidenti particelle in sospensione, la soluzione deve essere eliminata.

La stabilità chimica e fisica dopo ricostituzione è stata dimostrata per 24 ore a 30

°C. Una volta diluita secondo le istruzioni, la soluzione è stabile dal punto di vista chimico e fisico per 24 ore a temperature uguali o inferiori a 30 °C o per 7 giorni se conservata in frigorifero (5 °C).

Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se la sospensione non viene usata immediatamente, è compito di chi ne fa uso verificare i tempi e le condizioni di conservazione che normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a temperature comprese tra 2 e 8°C, ad eccezione del caso in cui la ricostituzione/diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche validate e controllate.

La soluzione ricostituita deve essere diluita con una delle seguenti soluzioni per

infusione:

Soluzione fisiologica (sodio cloruro 0.9 %) Soluzione fisiologica (sodio cloruro 0.45 %) Ringer Lattato

Glucosio 5 % in acqua

Glucosio 5 % in soluzione fisiologica (sodio cloruro 0.45 %) con 20 mEq KCl Glucosio 5 % in soluzione fisiologica (sodio cloruro 0.45 %)

Glucosio 5 % in soluzione fisiologica (sodio cloruro 0.30 %) Glucosio 5 % in Ringer Lattato

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Alfasigma S.p.A. via Ragazzi del ’99, n. 5 – 40133 Bologna (BO

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 027948090

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 14 settembre 2004 Data del rinnovo più recente: novembre 2006

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 20/04/2021