Velcade 3,5 Mg Polvere Per Soluzione Iniettabile
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

 

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

VELCADE 3,5 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni flaconcino contiene 3,5 mg di bortezomib (come estere boronico del mannitolo).

Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione iniettabile contiene 1 mg di bortezomib.

Eccipienti

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Polvere per soluzione iniettabile.

Polvere (anche compattata) di colore da bianco a bianco-crema.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

VELCADE in associazione con melfalan e prednisone è indicato per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato non candidabili a chemioterapia ad alte dosi con trapianto di midollo osseo.

VELCADE è indicato per il trattamento in monoterapia del mieloma multiplo in progressione in pazienti che abbiano già ricevuto almeno una precedente linea di trattamento e che siano già stati sottoposti o non siano candidabili a trapianto di midollo osseo.

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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Il trattamento deve essere iniziato e somministrato sotto la supervisione di un medico specializzato ed esperto nell’uso di agenti chemioterapici.

Posologia per monoterapia

La dose iniziale raccomandata di bortezomib è pari a 1,3 mg/m² dell’area di superficie corporea da somministrare due volte la settimana per due settimane (nei giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da un periodo di sospensione del trattamento di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane viene considerato un ciclo di trattamento. Fra la somministrazione di due dosi consecutive di VELCADE devono trascorrere almeno 72 ore.

Ai pazienti con risposta completa confermata, si raccomanda la somministrazione di altri 2 cicli di VELCADE.

Ai pazienti che rispondono al trattamento ma che non raggiungono una remissione completa, si raccomanda di somministrare un totale di 8 cicli di VELCADE.

Al momento, i dati relativi al ritrattamento con VELCADE sono limitati.

Aggiustamenti della dose durante il trattamento e la sua ripresa in monoterapia

La terapia con VELCADE deve essere sospesa all’insorgenza di qualsiasi effetto tossico non ematologico di Grado 3 o di qualsiasi effetto tossico ematologico di Grado 4, esclusa la neuropatia, come di seguito indicato (vedere anche paragrafo 4.4). Una volta risolti i sintomi della tossicità, il trattamento con VELCADE può essere ripreso a un dosaggio inferiore del 25% (1,3 mg/m² ridotti a 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² ridotti a 0,7 mg/m²). Nel caso in cui i sintomi della tossicità non si siano risolti, o nell’eventualità in cui si ripresentino a dosaggio ridotto, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con VELCADE, a meno che i benefici della terapia non siano chiaramente superiori ai rischi.

Dolore neuropatico e /o neuropatia periferica

I pazienti che manifestino dolore neuropatico e/o neuropatia periferica correlati alla somministrazione di bortezomib, devono essere gestiti in base a quanto riportato nella Tabella 1 (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti con neuropatia grave preesistente possono essere trattati con VELCADE solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Tabella 1: Modifiche della posologia raccomandata* in caso di neuropatia correlata alla somministrazione di bortezomib

Gravità della neuropatia	Aggiustamento della posologia
Grado 1 (parestesia, debolezza e/o perdita di riflessi) senza dolore o perdita di funzionalità	Nessuno
Grado 1 con dolore o Grado 2 (interferenza con la funzionalità, ma non con lo svolgimento delle attività quotidiane)	Ridurre VELCADE a 1,0 mg/m²
Grado 2 con dolore o Grado 3 (interferenza con lo svolgimento delle attività quotidiane)	Sospendere VELCADE fino alla risoluzione della sintomatologia. Una volta risolti i sintomi della tossicità, riprendere la somministrazione di VELCADE riducendo la dose a 0,7 mg/m² e modificando lo schema terapeutico ad una somministrazione settimanale.
Grado 4 (neuropatia sensoriale disabilitante o neuropatia motoria che mette in pericolo la vita o che porta a paralisi) e/o grave neuropatia autonomica	Interrompere VELCADE
* Basate sulle modifiche della posologia negli studi clinici di Fase II e III condotti sul mieloma multiplo e sull’esperienza post-marketing

Popolazioni speciali

Disfunzione epatica

I pazienti con insufficienza epatica di grado lieve non richiedono alcun aggiustamento della dose e devono essere trattati con il dosaggio raccomandato. I pazienti con insufficienza epatica di grado moderato o severo devono iniziare il trattamento con VELCADE per via iniettiva alla dose ridotta di 0,7 mg/m²durante il primo ciclo di trattamento, e un successivo incremento della dose a 1,0 mg/m²oppure con una ulteriore riduzione della dose a 0,5 mg/m², possono essere presi in considerazione sulla base della tolleranza del paziente (vedere tabella 2 e paragrafi 4.4 e 5.2).

Tabella 2: Modifiche raccomandate della posologia iniziale di VELCADE per i pazienti con insufficienza epatica

Gravità della insufficienza epatica*	Livelli di bilirubina	Livelli di SGOT (AST)	Aggiustamento della posologia
Lieve	≤1,0x LSN	> LSN	Nessuno
	> 1,0x-1,5x LSN	Qualsiasi	Nessuno
Moderata	> 1,5x-3x LSN	Qualsiasi	Ridurre VELCADE a 0,7 mg/m² nel primo ciclo di trattamento. Nei cicli successivi considerare un incremento della dose a 1,0 mg/m² o una ulteriore riduzione della dose a 0,5 mg/m² sulla base della tolleranza del paziente.
Severa	> 3x LSN	Qualsiasi

Abbreviazioni: SGOT = transaminasi glutammico-ossalacetica sierica;

AST = aspartato aminotransferasi; LSN = limite superiore dell’intervallo di normalità.

*Basata sulla classificazione NCI Organ Dysfunction Working Group per categorizzare l’insufficienza epatica (media, lieve, severa).

Disfunzione renale

La farmacocinetica di bortezomib non subisce alterazioni in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (Clearance della creatinina (CrCL) > 20 ml/min/1,73 m²); perciò non sono necessari aggiustamenti di dose in questi pazienti. Non è noto se la farmacocinetica di bortezomib subisca alterazioni in pazienti con insufficienza renale di grado severo non in dialisi (CrCL < 20 ml/min/1.73 m²). Poiché la dialisi potrebbe ridurre le concentrazioni di bortezomib, VELCADE deve essere somministrato dopo la seduta dialitica (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti anziani

Non esistono prove cliniche che suggeriscano la necessità di un aggiustamento del dosaggio in pazienti al di sopra dei 65 anni di età (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di VELCADE in pazienti al di sotto dei 18 anni di età non sono state ancora stabilite (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Posologia per terapia in associazione

VELCADE (bortezomib) è somministrato in associazione con melfalan e prednisone per via orale per nove cicli di trattamento da 6 settimane come indicato in tabella 2. Nei cicli 1-4 VELCADE è somministrato 2 volte alla settimana (giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Nei cicli 5-9 VELCADE è somministrato una volta alla settimana (giorni 1, 8, 22 e 29). Melfalan e prednisone devono essere entrambi somministrati oralmente nei giorni 1, 2, 3 e 4 della prima settimana di ogni ciclo.

Tabella 3: Schema della posologia raccomandata di VELCADE in associazione con melfalan e prednisone in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato

VELCADE bisettimanale (Cicli 1-4)
Settimana	1							2		3	4		5			6
Vc (1,3 mg/m²)	Giorno 1	--		--		Giorno 4		Giorno 8	Giorno 11	Periodo di riposo	Giorno 22	Giorno 25	Giorno 29	Giorno 32		Periodo di riposo
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	Giorno 1	Giorno 2		Giorno 3		Giorno 4		--	--	Periodo di riposo	--	--	--	--		Periodo di riposo
VELCADE monosettimanale (Cicli 5-9)
Settimana	1							2		3	4		5		6
Vc (1,3 mg/m²)	Giorno 1		--		--		--	Giorno 8		Periodo di riposo	Giorno 22		Giorno 29		Periodo di riposo
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	Giorno 1		Giorno 2		Giorno 3		Giorno 4	--		Periodo di riposo	--		--		Periodo di riposo
Vc = VELCADE; M = melfalan, P = prednisone

Aggiustamenti della dose durante il trattamento e la sua ripresa in associazione

Prima di iniziare un nuovo ciclo di terapia:

• la conta piastrinica deve essere ≥70 x 10⁹ /L e la conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10⁹ /l

• le tossicità non ematologiche devono essersi ridotte al Grado 1 o al basale

Tabella 4: Variazioni della posologia durante i cicli successivi:

Tossicità	Aggiustamento o posticipo della posologia
Tossicità ematologica durante un ciclo:
• In caso di prolungata neutropenia o trombocitopenia di Grado 4 o di trombocitopenia con sanguinamento osservata nel ciclo precedente	Valutare la riduzione del 25% della dose di melfalan al ciclo successivo
• In caso di conta piastrinica ≤ 30 ’ 109 /l o di ANC ≤ 0,75 x 109 /l nel giorno di somministrazione di VELCADE (diverso dal Giorno 1)	Sospendere la somministrazione di VELCADE
• Nel caso in cui siano state saltate diverse dosi di VELCADE in un ciclo (≥ 3 dosi durante il trattamento bisettimanale o ≥ 2 dosi durante il trattamento monosettimanale)	Ridurre di un livello la dose di VELCADE (da 1,3 mg/m²a 1 mg/m², o da 1 mg/m²a 0,7 mg/m²)
Tossicità non ematologiche di Grado ≥3	Sospendere la somministrazione di VELCADE fino alla riduzione dei sintomi di tossicità al Grado 1 o al basale. Quindi è possibile riprendere il trattamento con VELCADE alla dose ridotta di un livello (da 1,3 mg/m²a 1 mg/m², o da 1 mg/m²a 0,7 mg/m²). In caso di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica correlati a VELCADE, sospendere e/o modificare la dose di VELCADE come indicato in tabella 1.

Per ulteriori informazioni riguardanti melfalan e prednisone, fare riferimento ai rispettivi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.

Modo di somministrazione

La soluzione ricostituita è somministrata per via endovenosa in bolo della durata di 3-5 secondi, mediante un catetere endovenoso periferico o centrale, seguita da un lavaggio con una soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%).

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità a bortezomib, a boro o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Pneumopatia infiltrativa diffusa acuta e pericardiopatia.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Tossicità gastrointestinale

Gli effetti tossici gastrointestinali, compresa nausea, diarrea, vomito e stitichezza, sono molto comuni durante il trattamento con VELCADE. Non comunemente sono stati segnalati casi di ileo paralitico (vedere paragrafo 4.8). Pertanto i pazienti che manifestino costipazione devono essere monitorati attentamente.

Tossicità ematologica

Il trattamento con VELCADE è molto spesso associato a effetti tossici ematologici (trombocitopenia, neutropenia e anemia). La trombocitopenia transitoria, rappresenta l’effetto tossico ematologico più comune. La conta piastrinica ha raggiunto i livelli più bassi al giorno 11 di ogni ciclo di trattamento con VELCADE. Non vi è stata evidenza di trombocitopenia cumulativa anche nella fase di prolungamento dello studio di Fase II. Il nadir del valore medio delle piastrine è stato pari a circa il 40% del valore basale. In pazienti con mieloma avanzato la gravità della trombocitopenia era correlata ai valori piastrinici precedenti al trattamento: per valori piastrinici al basale < 75.000/mcl, il 90% dei 21 pazienti ha raggiunto una conta piastrinica ≤ 25.000/mcl durante lo studio, incluso un 14% di pazienti che ha raggiunto valori < 10.000/mcl; al contrario, per valori piastrinici al basale > 75.000/mcl, solo il 14% dei 309 pazienti ha mostrato una conta piastrinica ≤ 25x10⁹/l durante lo studio. I livelli piastrinici devono essere monitorati prima della somministrazione di ogni dose di VELCADE. La terapia con VELCADE deve essere sospesa quando la conta piastrinica raggiunga valori < 25.000 mcl o in associazione con melfalan e prednisone quando la conta piastrinica raggiunga valori < 30.000/mcl e ripresa a un dosaggio inferiore dopo la risoluzione dell’evento (vedere paragrafo 4.2). Il beneficio potenziale del trattamento deve essere accuratamente valutato rispetto ai rischi, particolarmente in caso di trombocitopenia da moderata a grave e in presenza di fattori di rischio emorragico.

Quindi l’emocromo completo, compresa la conta piastrinica, deve essere frequentemente monitorato nel corso del trattamento con VELCADE.

Neuropatia periferica

Il trattamento con VELCADE è molto spesso associato all’insorgenza di neuropatia periferica, principalmente sensoriale. Tuttavia, sono stati riportati casi di grave neuropatia motoria con o senza neuropatia sensoriale periferica.

L’incidenza di neuropatia periferica aumenta nella fase iniziale del trattamento e raggiunge il picco al ciclo 5.

Si consiglia di monitorare attentamente i pazienti per individuare i sintomi della neuropatia quali sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, malessere, dolore neuropatico o debolezza. Si raccomanda la valutazione neurologica nei pazienti che manifestano insorgenza o peggioramento della neuropatia periferica, per i quali può essere necessario un aggiustamento della dose e dello schema terapeutico di VELCADE (vedere paragrafo 4.2). La neuropatia è stata gestita con terapie di supporto o di altra natura. Il miglioramento o la risoluzione della neuropatia periferica è stato riportato nel 51% nei pazienti con neuropatia periferica di Grado ³ 2 nello studio di Fase III conVELCADE in monoterapia nel mieloma multiplo e nel 71% dei pazienti con neuropatia periferica di Grado 3 e 4 o con neuropatia periferica che ha portato alla sospensione del trattamento negli studi di Fase II.

Oltre alla neuropatia periferica, è possibile che la neuropatia del sistema autonomo contribuisca all’insorgenza di alcune reazioni avverse, quali ipotensione posturale e grave stitichezza da ileo. Sono ancora limitate le informazioni disponibili sulla neuropatia del sistema autonomo e sul suo contributo a tali effetti indesiderati.

Convulsioni

In pazienti senza precedenti di convulsioni o epilessia non sono stati riportati comunemente episodi di convulsioni. È richiesta particolare cura in caso di trattamento di pazienti a rischio di convulsioni.

Ipotensione

Il trattamento con VELCADE è comunemente associato a ipotensione ortostatica/posturale. La maggior parte degli effetti indesiderati sono di grado da lieve a moderato e sono stati osservati durante il trattamento. I pazienti che hanno sperimentato ipotensione ortostatica con VELCADE, non avevano riferito precedenti episodi di ipotensione ortostatica prima del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti è stato necessario somministrare una terapia per il trattamento dell’ipotensione ortostatica. Una minoranza di pazienti con ipotensione ortostatica ha manifestato episodi di sincope. L’ipotensione ortostatica/posturale non è stata correlata in acuto all’infusione in bolo di VELCADE.

Il meccanismo di questo evento è sconosciuto, benché una componente possa essere determinata dalla neuropatia del sistema autonomo. La neuropatia del sistema autonomo può essere correlata a bortezomib oppure è possibile che il farmaco possa aggravare una condizione preesistente, come la neuropatia diabetica o amiloidotica. Deve essere utilizzata la massima cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi positiva per sincope in terapia con farmaci noti per la loro correlazione con l’ipotensione, o di pazienti che evidenziano una disidratazione generata da diarrea o vomito ricorrenti. L’ipotensione ortostatica/posturale può essere trattata con l’aggiustamento del dosaggio dei farmaci antiipertensivi, la reidratazione o la somministrazione di mineralcorticosteroidi e/o farmaci simpaticomimetici. Ai pazienti deve essere suggerito di consultare il medico nel caso in cui si manifestino capogiri, sensazione di testa vuota o brevi episodi di svenimento.

Sindrome di leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS)

Sono stati riportati casi di RPLS in pazienti in trattamento con VELCADE. La RPLS è una rara forma neurologica caratterizzata da evoluzione rapida, reversibile che può manifestarsi con convulsioni, ipertensione, mal di testa, letargia, confusione mentale, cecità e altre alterazioni visive e neurologiche. La diagnosi è confermata da immagini radiologiche delle strutture cerebrali, preferibilmente ottenute con RMN (Risonanza Magnetica Nucleare). In pazienti che sviluppano RPLS è necessario interrompere la terapia con VELCADE. Non sono noti dati di sicurezza in caso di ripresa della terapia con VELCADE in pazienti che hanno precedentemente sviluppato RPLS.

Insufficienza cardiaca

L’insorgenza acuta o l’aggravamento dell’insufficienza cardiaca congestizia, e/o lo sviluppo di riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra sono stati osservati durante il trattamento con bortezomib. In uno studio controllato e randomizzato di Fase III con VELCADE in monoterapia, l’incidenza di insufficienza cardiaca nel gruppo trattato con VELCADE è risultata simile a quella del gruppo trattato con desametasone. La ritenzione idrica potrebbe essere un fattore predisponente per segni e sintomi di insufficienza cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca o con fattori di rischio per la stessa, devono essere attentamente controllati.

Indagini elettrocardiografiche

Negli studi clinici sono stati osservati casi isolati di prolungamento dell’intervallo QT, la cui causalità non è stata stabilita.

Alterazioni polmonari

Sono stati riportati rari casi di pneumopatia infiltrativa diffusa acuta ad eziologia sconosciuta, quali polmoniti, polmoniti interstiziali, infiltrazione polmonare e sindrome acuta da distress respiratorio (ARDS), nei pazienti in trattamento con VELCADE (vedere paragrafo 4.8). Alcuni di questi episodi sono stati fatali. Si raccomanda l’esecuzione di una radiografia toracica prima del trattamento per verificare l’eventuale necessità di ulteriori indagini diagnostiche e come riferimento basale per potenziali alterazioni polmonari post trattamento.

In caso di insorgenza o peggioramento di sintomi polmonari (tosse, dispnea), si deve procedere ad una tempestiva valutazione diagnostica del paziente e conseguente appropriato trattamento. Deve essere considerato il rapporto rischio/beneficio prima di continuare la terapia con VELCADE.

Durante uno studio clinico, due pazienti su due in trattamento con citarabina ad alte dosi (2g/m² al giorno) in infusione continua di 24 ore in associazione con daunorubicina e VELCADE per il trattamento della leucemia mieloide acuta recidivata sono deceduti a causa di ARDS nella fase inziale della terapia, lo studio è stato interrotto. Questo specifico regime terapeutico di associazione con citarabina ad alte dosi (2g/m² al giorno) in infusione continua di 24 ore non è quindi raccomandato.

Compromissione della funzionalità renale

Le complicanze a livello renale sono frequenti nei pazienti affetti da mieloma multiplo. i pazienti con insufficienza renale devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Compromissione della funzionalità epatica

Bortezomib viene metabolizzato dagli enzimi epatici. Nei pazienti affetti da insufficienza epatica di grado moderato o severo l’esposizione a bortezomib aumenta; tali pazienti devono essere trattati con un dosaggio ridotto di VELCADE e devono venire attentamente monitorati per osservare l’eventuale insorgenza di fenomeni di tossicità (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Reazioni epatiche

Rari casi di insufficienza epatica sono stati riportati in pazienti in trattamento con concomitanti terapie farmacologiche plurime e con gravi malattie pre-esistenti. Sono state riportate altre reazioni epatiche quali incremento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite. Tali alterazioni possono essere reversibili dopo interruzione del trattamento con bortezomib (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome da lisi tumorale

Poiché bortezomib è una sostanza citotossica ed è quindi in grado di distruggere rapidamente le plasmacellule maligne, è possibile osservare complicanze da sindrome da lisi tumorale. I pazienti a rischio di sviluppo della sindrome da lisi tumorale, sono quelli che hanno evidenziato una elevata massa tumorale prima dell’inizio del trattamento. È necessario monitorare attentamente questi pazienti e prendere le dovute precauzioni.

Somministrazione concomitante di altri farmaci

I pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e potenti inibitori del CYP3A4 devono essere attentamente monitorati. Deve essere prestata particolare attenzione in caso di cosomministrazione di bortezomib e substrati del CYP3A4 o del CYP2C19 (vedere paragrafo 4.5).

In pazienti in trattamento con ipoglicemizzanti orali deve essere confermata la normale funzionalità epatica e devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni potenzialmente immuno-complesso mediate

Potenziali reazioni correlate agli immunocomplessi, come la malattia da siero, poliartrite con rash e glomerulonefrite proliferativa, sono state riportate non comunemente. È necessario interrompere la somministrazione di bortezomib in caso di eventi gravi.

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Studi in vitro indicano che bortezomib è un debole inibitore degli isoenzimi (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo P450. Dato il limitato contributo (7%) dell’isoenzima CYP2D6 al metabolismo di bortezomib, si ritiene che tale fenotipo a bassa attività metabolizzante non incida sulla disponibilità complessiva di bortezomib.

Uno studio clinico di interazione farmaco-farmaco, basato sui dati provenienti da 12 pazienti, per verificare l’effetto del ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha mostrato un aumento medio del 35% (IC _90% [1,032-1,772)] dell’AUC di bortezomib. Pertanto, i pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, ritonavir) devono essere attentamente monitorati.

In uno studio clinico di interazione farmaco-farmaco, basato sui dati provenienti da 17 pazienti, per verificare l’effetto dell’omeprazolo, un potente inibitore del CYP2C19, non si è evidenziato un effetto significativo sulla farmacocinetica di bortezomib.

Uno studio clinico di interazione farmaco-farmaco, basato sui dati provenienti da 6 pazienti, per verificare l’effetto della rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, ha mostrato una riduzione media dell’AUC del 45%. Pertanto, non è raccomandato l’uso concomitante di bortezomib con potenti induttori di CYP3A4 (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital ed Erba di San Giovanni), perché l’efficacia di bortezomib può essere ridotta.

Nello stesso studio clinico di interazione farmaco-farmaco, basato sui dati provenienti da 7 pazienti, per verificare l’effetto del desametasone, un debole induttore di CYP3A4, non si è evidenziato un effetto significativo sulla farmacocinetica di bortezomib.

Uno studio di interazione farmaco-farmaco, basato sui dati provenienti da 21 pazienti, per valutare l’effetto di melfalan-prednisone, ha mostrato un aumento medio del 17% dell’AUC di bortezomib.

Questo non è stato considerato clinicamente rilevante.

Nel corso degli studi clinici, è stata segnalata non comunemente ipoglicemia e comunemente iperglicemia nei pazienti diabetici in terapia con farmaci ipoglicemizzanti orali. I pazienti in terapia con antidiabetici orali in trattamento con VELCADE, possono richiedere un attento monitoraggio della glicemia ed un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza

Il potenziale teratogeno di bortezomib non è stato completamente studiato.

Negli studi pre clinici, la somministrazione di bortezomib alle massime dosi tollerate dalla madre, non ha mostrato alcun effetto sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli. Studi sugli animali per determinare gli eventuali effetti sul parto e sullo sviluppo post-natale non sono stati condotti (vedere paragrafo 5.3). VELCADE non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della paziente ne richiedano l’utilizzo.

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Per VELCADE non sono disponibili dati clinici relativi a esposizioni in gravidanza.

Uomini e donne in età fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante la somministrazione e nei 3 mesi successivi al trattamento con VELCADE.

Si deve informare la paziente dei rischi potenziali a carico del feto in caso di somministrazione di VELCADE in gravidanza, o se la paziente entrasse in stato di gravidanza durante il trattamento.

Allattamento

Non è noto se bortezomib venga escreto nel latte materno. A causa dei potenziali effetti indesiderati gravi di VELCADE sui neonati allattati al seno, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante la terapia con VELCADE.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla fertilità con VELCADE (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

VELCADE potrebbe influenzare moderatamente la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

VELCADE può essere associato molto comunemente ad affaticamento, comunemente a capogiri, non comunemente a sincope, comunemente a ipotensione ortostatica/posturale, o visione offuscata. I pazienti devono prestare la massima attenzione durante l’uso di macchinari o la guida di veicoli (vedere paragrafo 4.8).

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04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento con VELCADE sono nausea, diarrea, costipazione, vomito, affaticamento, piressia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (inclusa quella sensoriale), mal di testa, parestesia, calo dell’appetito, dispnea, rash, herpes zoster e mialgia. Le reazioni avverse serie non comuni riportate durante il trattamento con VELCADE includono insufficienza cardiaca, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS), pneumopatia infiltrativa diffusa acuta e raramente neuropatia autonomica.

Gli effetti indesiderati riportati in Tabella 5 sono quelli considerati dagli sperimentatori con una possibile o probabile relazione causale con VELCADE nel corso di 5 studi clinici di Fase II non controllati e uno studio controllato di Fase III (in cui VELCADE è stato confrontato con desametasone) in 663 pazienti affetti da mieloma multiplo refrattario e recidivante, di cui 331 trattati con VELCADE in monoterapia.

I dati cumulativi di sicurezza derivano da pazienti affetti da mieloma multiplo o Leucemia Linfatica Cronica a cellule B (LLC). Inoltre, questa tabella riporta le reazioni avverse segnalate in seguito alla commercializzazione* la cui classificazione di frequenza è stata stimata sulla base dei dati di sicurezza comprendenti 2017 pazienti arruolati negli studi clinici (inclusi i pazienti dei 6 studi sopra descritti). Questi pazienti provengono da studi clinici sponsorizzati dall’azienda in cui VELCADE è stato studiato a 1.3 mg/m² come singolo agente chemioterapico o in associazione con desametasone per il mieloma multiplo (1995 pazienti) o per la leucemia linfatica cronica a cellule B (22 pazienti).

Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito per classificazione sistemica organica e per gruppi di frequenza. La frequenza è classificata come:

Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non Comune (≥1/1.000, <1/100); Rara (≥1/10.000, <1/1.000); Molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni raggruppamento, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Tabella 5: Reazioni avverse in pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario

Infezioni e infestazioni

Molto comuni: herpes zoster (anche disseminato)

Comuni: polmonite, bronchite, sinusite, rinofaringite, herpes simplex.

Non Comuni: shock settico*, sepsi, meningoencefalite erpetica*, batteriemia, polmonite pneumococcica, broncopolmonite, infezioni del tratto respiratorio superiore ed inferiore, infezione associata al catetere, infezione pleurica, infezione da haemophilus, infezione da citomegalovirus, influenza, infezione da mononucleosi, varicella, infezioni dal tratto urinario, gastroenterite, infezione da candida, infezione fungina, nevralgia posterpetica, candidosi orale, blefarite, infezione.

Tumori benigni e maligni (cisti e polipi compresi)

Non Comuni: sindrome da lisi tumorale (vedere paragrafo 4.4).

Patologie del sistema emolinfopoietico (vedere paragrafo 4.4).

Molto comuni: trombocitopenia, neutropenia, anemia.

Comuni: leucopenia, linfopenia.

Non Comuni: pancitopenia, neutropenia febbrile, anemia emolitica, porpora trombocitopenica, linfadenopatia.

Disturbi del sistema immunitario

Non Comuni: angioedema*, ipersensibilità, ipersensibilità immuno-complesso mediata, potenziali reazioni correlate agli immunocomplessi, come la malattia da siero, poliartrite con rash e glomerulonefrite proliferativa (vedere paragrafo 4.4).

Patologie endocrine

Non comuni: secrezione inappropriata dell’ormone antidiuretico (ADH).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comuni: inappetenza.

Comuni: disidratazione, ipokaliemia, iperglicemia.

Non Comuni: iperkaliemia, cachessia, ipercalcemia, ipocalcemia, ipernatriemia, iponatriemia, ipoglicemia, iperuricemia, carenza di vitamina B12, aumento dell’appetito, ipomagnesemia, ipofosfatemia.

Disturbi psichiatrici

Comuni: confusione, depressione, insonnia, ansia.

Non Comuni: agitazione, delirio, allucinazioni, irrequietezza, oscillazioni dell’umore, variazioni dello stato mentale, disturbi del sonno, irritabilità, sogni anomali.

Patologie del sistema nervoso (vedere paragrafi 4.4 e 4.7)

Molto comuni: neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica (vedere paragrafo 4.4), parestesia, cefalea.

Comuni: polineuropatia, aggravamento della neuropatia periferica, disturbi dell’equilibrio (escluse vertigini), disgeusia, disestesia, ipoestesia, tremore.

Non Comuni: encefalopatia*, sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile* (vedere paragrafo 4.4), paraplegia, emorragia intracranica, emorragia subaracnoidea, convulsioni (vedere paragrafo 4.4), neuropatia motoria sensoriale, sincope, paresi, disturbo dell’attenzione, iperattività, ageusia, sonnolenza, mal di testa, disordini cognitivi, crampi muscolari, disturbi dell’equilibrio ortostatico, sciatalgia, mononeuropatia, disturbi della parola, irrequietezza delle gambe.

Rari: neuropatia autonomica*.

Patologie dell’occhio

Comuni: visione offuscata (vedere paragrafo 4.7), dolore oculare.

Non Comuni: emorragia oculare, disturbi della visione, secchezza oculare, congiuntivite, secrezioni oculari, fotofobia, irritazione oculare, aumento della lacrimazione, iperemia congiuntivale, gonfiore oculare.

Rari: herpes zoster oftalmico*.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Comuni: vertigini.

Non Comuni: sordità, tinnito, ipoacusia, alterazione dell’udito.

Patologie cardiache

Non Comuni: tamponamento cardiaco*, arresto cardiopolmonare*, arresto cardiaco, shock cardiogeno, infarto miocardio, angina pectoris, angina instabile, sviluppo o aggravamento dell’insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.4), insufficienza cardiaca, ipocinesia ventricolare, edema polmonare ed edema polmonare acuto, arresto sinusale, blocco atrioventricolare completo, tachicardia, tachicardia sinusale, tachicardia sopraventricolare, aritmia, fibrillazione atriale, palpitazioni.

Rari: riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra, pericardite*, aritmia ventricolare*, tachicardia ventricolare*.

Patologie vascolari

Comuni: ipotensione, ipotensione ortostatica e posturale (vedere paragrafi 4.4 e 4.7), flebite, ematoma, ipertensione.

Non Comuni: emorragia cerebrale, vasculite, accidente cerebrovascolare, ipertensione polmonare, petecchie, ecchimosi, porpora, discolorazione della vena, distensione della vena, ferite emorragiche, vampate, vampate di calore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comuni: dispnea

Comuni: dispnea da sforzo, epistassi, tosse, rinorrea.

Non Comuni: insufficienza respiratoria*, polmonite infettiva*, embolia polmonare*, ipertensione polmonare*, polmonite interstiziale*, pneumopatia infiltrativa diffusa acuta*, emorragia alveolare polmonare*, arresto respiratorio, ipossia, congestione polmonare, versamento pleurico, asma, alcalosi respiratoria, tachipnea, dispnea sibilante, congestione nasale, disfonia, rinite, iperventilazione, ortopnea, dolore alla parete toracica, sinusite, sensazione di soffocamento, tosse grassa.

Rari: sindrome acuta da distress respiratorio (ARDS)*, embolia periferica*.

Patologie gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4)

Molto comuni: vomito, diarrea, nausea, stitichezza.

Comuni: dolore addominale, stomatite, dispepsia, feci non formate, dolore al quadrante addominale superiore, flatulenza, distensione addominale, singhiozzo, ulcerazione del cavo orale, dolore faringo-laringeo, secchezza delle fauci.

Non Comuni: colite ischemica*, pancreatite acuta, ileo paralitico, colite associata ad antibiotici, colite, ematemesi, diarrea emorragica, emorragia gastrointestinale, emorragia rettale, enterite, disfagia, disturbi addominali, eruttazione, disturbo della motilità gastrointestinale, dolore nella cavità orale, conati di vomito, alterazioni dell’alvo, dolore alla milza, esofagite, gastrite, reflusso gastroesofageo, dolore gastrointestinale, sanguinamento gengivale, dolore gengivale, ernia iatale, sindrome del colon irritabile, petecchie della mucosa orale, ipersecrezione salivare, lingua impaniata, discolorazione della lingua, fecaloma.

Patologie epatobiliari (vedere paragrafo 4.4)

Non Comuni: epatite, emorragia epatica, ipoproteinemia, iperbilirubinemia.

Rari: insufficienza epatica*.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comuni: rash.

Comuni: edema periorbitale, orticaria, rash pruriginoso, prurito, eritema, aumento della sudorazione, cute secca, eczema.

Non Comuni: Sindrome di Stevens-Johnson*, necrolisi tossica epidermica*, rash eritematoso, reazioni di fotosensibilità, contusioni, prurito generalizzato, rash maculare, rash papulare, psoriasi, rash generalizzato, edema delle palpebre, edema facciale, dermatite, alopecia, alterazioni delle unghie, discolorazione cutanea, dermatite atopica, alterazioni della struttura pilifera, dermatosi da sudore, sudorazione notturna, piaga da pressione, ittiosi, nodulo cutaneo.

Rari: dermatosi febbrile neutrofilica acuta (sindrome di Sweet)*, rash vasculitico (inclusa vasculite leucocitoclastica)*.

Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa

Molto comuni: mialgia.

Comuni: debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico, dolore degli arti, crampi muscolari, artralgia, dolore osseo, lombalgia, gonfiore periferico.

Non Comuni: spasmi muscolari, mioclonia muscolare o sensazione di pesantezza, rigidità muscolare, gonfiore articolare, rigidità articolare, dolore alle natiche, gonfiore, dolore mandibolare.

Patologie renali e urinarie

Comuni: compromissione della funzionalità renale, disuria.

Non Comuni: insufficienza renale acuta, insufficienza renale, oliguria, colica renale, ematuria, proteinuria, ritenzione urinaria, minzione frequente, difficoltà nella minzione, dolore lombare, incontinenza urinaria, senso di urgenza.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non comuni: dolore ai testicoli, disfunzione erettile.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comuni: affaticamento (vedere paragrafo 4.7), piressia.

Comuni: astenia, debolezza, letargia, rigidità, malessere, sindrome simil-influenzale, edema periferico, dolore toracico, dolore, edema.

Non Comuni: mancamento, emorragia delle mucose, infiammazione della mucosa, nevralgia, flebiti al sito di iniezione, infiammazione da stravaso, sensibilizzazione, eritema al sito di iniezione, sensazione di freddo, sensazione di oppressione toracica, sensazione di fastidio toracico, dolore inguinale, oppressione toracica.

Esami diagnostici

Comuni: calo ponderale, incremento della concentrazione ematica di lattato deidrogenasi.

Non Comuni: incremento di alanina aminotransferasi, incremento di aspartato aminotransferasi, incremento della bilirubinemia, aumento della concentrazione ematica di fosfatasi alcalina, incremento della concentrazione ematica di creatinina, incremento della concentrazione ematica di urea, incremento del gamma GT, incremento della concentrazione ematica di amilasi, anomalie dei parametri di funzionalità epatica, diminuzione della conta eritrocitaria, diminuzione della conta leucocitaria, diminuzione della concentrazione ematica di bicarbonato, frequenza cardiaca irregolare, incremento della proteina C-reattiva, diminuzione ematica dei fosfati, aumento ponderale.

Traumatismo e avvelenamento

Non Comuni: complicanze correlate al catetere, dolore post infusione, emorragia post infusione, bruciore.

* da segnalazioni post-marketing

Dati cumulativi di sicurezza in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato:

La tabella 6 che segue riporta dati di sicurezza di 340 pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato che hanno ricevuto VELCADE (1.3 mg/m²) in associazione con melfalan (9 mg/m²) e prednisone (60 mg/m²) in uno studio prospettico di Fase III.

Complessivamente il profilo di sicurezza di pazienti trattati con VELCADE in monoterapia era simile a quello osservato in pazienti trattati con VELCADE in associazione con melfalan e prednisone.

Tabella 6: Reazioni avverse da farmaco insorte durante il trattamento riportate in ≥ 10% dei pazienti trattati con VELCADE in associazione con melfalan e prednisone

	-------------- Vc+M+P --------------			---------------- M+P ---------------
	(n=340)			(n=337)
Classificazione sistemica organica secondo MedDRA	Totale	Grado di Tossicità, n (%)		Totale	Grado di Tossicità, n (%)
Termine preferito	n (%)	3	≥ 4	n (%)	3	≥ 4
Infezioni ed infestazioni
Herpes Zoster	39 (11)	11 (3)	0	9 (3)	4 (1)	0
Patologie del sistema emolinfopoietico
Trombocitopenia	164 (48)	60 (18)	57 (17)	140 (42)	48 (14)	39 (12)
Neutropenia	160 (47)	101 (30)	33 (10)	143 (42)	77 (23)	42 (12)
Anemia	109 (32)	41 (12)	4 (1)	156 (46)	61 (18)	18 (5)
Leucopenia	108 (32)	64 (19)	8 (2)	93 (28)	53 (16)	11 (3)
Linfopenia	78 (23)	46 (14)	17 (5)	51 (15)	26 (8)	7 (2)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Anoressia	64 (19)	6 (2)	0	19 (6)	0	0
Disturbi psichiatrici
Insonnia	35 (10)	1 (< 1)	0	21 (6)	0	0
Patologie del sistema nervoso
Neuropatia periferica	156 (46)	42 (12)	2 (1)	4 (1)	0	0
Nevralgia	117 (34)	27 (8)	2 (1)	1 (<1)	0	0
Parestesia	42 (12)	6 (2)	0	4 (1)	0	0
Patologie gastrointestinali
Nausea	134 (39)	10 (3)	0	70 (21)	1 (<1)	0
Diarrea	119 (35)	19 (6)	2 (1)	20 (6)	1 (<1)	0
Vomito	87 (26)	13 (4)	0	41 (12)	2 (1)	0
Stitichezza	77 (23)	2 (1)	0	14 (4)	0	0
Dolore al quadrante addominale superiore	34 (10)	1 (< 1)	0	20 (6)	0	0
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rash	38 (11)	2 (1)	0	7(2)	0	0
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Affaticamento	85 (25)	19 (6)	2 (1)	48 (14)	4 (1)	0
Astenia	54 (16)	18 (5)	0	23 (7)	3 (1)	0
Piressia	53 (16)	4 (1)	0	19 (6)	1 (< 1)	1 (< 1)

Riattivazione del virus Herpes zoster

La profilassi antivirale deve essere presa in considerazione per i pazienti trattati con VELCADE. Nello studio di Fase III in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato, l’incidenza complessiva dellariattivazione del virus herpes zoster è stata più comune nei pazienti trattati con Vc+M+P rispetto a M+P (14% vs 4% rispettivamente). La profilassi antivirale è stata adottata nel 26% dei pazienti per il braccio di trattamento Vc+M+P. L’incidenza di herpes zoster tra i pazienti del braccio Vc+M+P è stata del 17% per i pazienti che non avevano ricevuto profilassi antivirale, rispetto al 3% per i pazienti che avevano ricevuto tale profilassi.

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Nei pazienti trattati con una dose superiore al doppio di quella raccomandata, il sovradosaggio ha determinato l’insorgenza acuta di ipotensione sintomatica e trombocitopenia con esito fatale. Per gli studi sui dati preclinici di tossicità cardiovascolare, vedere paragrafo 5.3.

Non è noto un antidoto specifico per il sovradosaggio di bortezomib. In caso di sovradosaggio, le funzioni vitali del paziente devono essere monitorate e deve essere istituita una adeguata terapia di supporto (liquidi, vasopressori e/o agenti inotropi) per il controllo della pressione sanguigna e della temperatura corporea (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: Altri farmaci antineoplastici

Codice ATC: L01XX32

Meccanismo di azione

Bortezomib è un inibitore del proteosoma. È specificatamente indicato per inibire l’attività chimotripsino-simile del proteosoma 26S nelle cellule dei mammiferi. Il proteosoma 26S è un grande complesso polipeptidico, responsabile della degradazione delle proteine ubiquinate. La via metabolica ubiquitina-proteosoma svolge un ruolo essenziale nel controllo del ricambio di specifiche proteine, mantenendo quindi l’omeostasi nelle cellule. L’inibizione del proteosoma 26S impedisce questa proteolisi mirata e influisce sulla trasmissione del segnale all’interno della cellula, che si traduce nella morte della cellula cancerosa.

Bortezomib è altamente selettivo per il proteosoma. A concentrazioni di 10 mcM, bortezomib non inibisce nessuno dei numerosi recettori e delle proteasi valutati ed è oltre 1.500 volte più selettivo per il proteosoma rispetto al secondo enzima target. La cinetica di inibizione del proteosoma è stata valutata in vitro e bortezomib si dissocia dal proteosoma con un t_½ di 20 minuti, dimostrando così che l’inibizione di bortezomib è reversibile.

L’inibizione del proteosoma mediata da bortezomib ha numerosi effetti sulle cellule cancerogene, tra cui, ma non solo, l’alterazione delle proteine regolatrici che controllano la progressione del ciclo cellulare e l’attivazione del fattore nucleare kB (NF-kB). L’inibizione del proteosoma comporta l’arresto del ciclo cellulare e apoptosi.

NF-kB è un fattore della trascrizione la cui attivazione è richiesta in molte fasi della cancerogenesi, comprese la crescita e la sopravvivenza cellulare, l’angiogenesi, l’interazione fra cellule e metastasi. Nel mieloma, bortezomib influisce sulla capacità delle cellule mielomatose d’interagire con il microambiente del midollo osseo.

Alcune sperimentazioni hanno dimostrato che bortezomib è citotossico verso numerosi tipi di cellule cancerose e che tali cellule sono molto più sensibili agli effetti proapoptotici dell’inibizione del proteosoma rispetto a quelle normali. Bortezomib provoca la riduzione della crescita tumorale in vivo in molti modelli tumorali preclinici, compreso il mieloma multiplo.

Dati in vitro, ex-vivo e in modelli animali suggeriscono che bortezomib incrementi la differenziazione e l’attività osteoblastica e inibisca la funzione osteoclastica. Questi effetti sono stati osservati in pazienti con mieloma multiplo con malattia osteolitica avanzata e trattati con bortezomib.

Efficacia clinica nel mieloma multiplo precedentemente non trattato

È stato condotto uno studio clinico prospettico di Fase III, internazionale (VISTA), randomizzato (1:1), in aperto in 682 pazienti per valutare se VELCADE (1,3 mg/m²) in associazione con melfalan (9 mg/m²) e prednisone (60 mg/m²) migliorasse il tempo alla progressione (TTP) rispetto a melfalan (9 mg/m²) e prednisone (60 mg/m²) in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato. Il trattamento veniva somministrato per un massimo di 9 cicli (circa 54 settimane) e veniva sospeso anticipatamente in caso di progressione di malattia o tossicità inaccettabile. I dati demografici e le caratteristiche dei pazienti al basale sono sintetizzati nella tabella 7.

Tabella 7: Caratteristiche dei pazienti e della malattia al basale nello studio VISTA

Caratteristiche dei pazienti	Vc+M+Pn=344	M+P n=338
Età mediana in anni (range)	71,0 (57, 90)	71,0 (48, 91)
Sesso: uomini/donne	51%/49%	49%/51%
Razza: caucasica/asiatica/nera/altro	88%/10%/1%/1%	87%/11%/2%/0%
Punteggio del Karnofsky performance status ≤70	35%	33%
Emoglobina <100 g/l	37%	36%
Conta Piastrinica <75 x 109 /l	<1%	1%
Caratteristiche della malattia
Tipo di mieloma (%): IgG/IgA/Catene Leggere	64%/24%/8%	62%/26%/8%
b2-microglobulina mediana (mg/l)	4,2	4,3
Albumina mediana (g/l)	33,0	33,0
Clearance della creatinina ≤30 mL/min [n (%)]	20 (6%)	16 (5%)

Al momento dell’interim analysis pianificata, l’endpoint primario, tempo alla progressione, era stato raggiunto e ai pazienti nel braccio M+P è stato offerto il trattamentoVc+M+P. Il follow-up mediano era 16,3 mesi. Dopo un follow-up mediano di 36,7 mesi è stato aggiornato il dato di sopravvivenza. Si è osservato un beneficio statisticamente significativo della sopravvivenza a favore del gruppo di trattamento Vc+M+P (HR=0,65, p=0,00084) nonostante le terapie successive includessero regimi a base di VELCADE. Mentre la sopravvivenza mediana nel gruppo di trattamento M+P è ora stata valutata di 43,1 mesi, la sopravvivenza mediana del gruppo di trattamento Vc+M+P non è stata raggiunta. I risultati di efficacia sono riportati in tabella 8.

Tabella 8: Aggiornamento dei dati di efficacia a seguito dell’interim analysis pianificata dello studio VISTA

Endpoint di efficacia	Vc+M+P n=344	M+P n=338
Tempo alla progressione Eventi n (%)	101 (29)	152 (45)
Medianoa (95% IC)	20,7 mesi (17,6/24 /7)	15,0 mesi (14,1/17,9)
Hazard ratio b (95% IC)	0,54 (0,42/0,70)
p-value c	0,000002
Sopravvivenza libera da progressione Eventi n (%)	135 (39)	190 (56)
Medianaa (95% IC)	18,3 mesi (16,6/21,7)	14,0 mesi (11,1/15,0)
Hazard ratio b (95% IC)	0,61 (0,49/0,76)
p-value c	0,00001
Sopravvivenza globale* Eventi (decessi) n (%)	109 (32)	148 (44)
Medianaa (95% IC)	NR (46,2/NR)	43,1 mesi (34,8/NR)
Hazard ratio b (95% IC)	0,65 (0,51/0,84)
p-value c	0,00084
Tasso di risposta popolazionee n = 668	n=337	n=331
CRf n (%)	102 (30)	12 (4)
PRf n (%)	136 (40)	103 (31)
nCR n (%)	5 (1)	0
CR + PRf n (%)	238 (71)	115 (35)
p-value d	<10-10
Riduzione della proteina M sierica popolazioneg n=667	n=336	n=331
>=90% n (%)	151 (45)	34 (10)
Tempo alla prima risposta in CR + PR
Mediano	1,4 mesi	4,2 mesi
Durata mediana della risposta a
CRf	24,0 mesi	12,8 mesi
CR + PRf	19,9 mesi	13,1 mesi
Tempo alla terapia successiva Eventi n (%)	73 (21)	127 (38)
Medianoa (95% IC)	NV (26,1/NV)	20,8 mesi (18,3/28,5)
Hazard ratio b (95% IC)	0,52 (0,39/0,70)
p-value c	0,000009
a Stima secondo Kaplan-Meier
b Stima dell’Hazard ratio basata sul modello Cox proportional-hazard aggiustato per fattori di stratificazione: b2-microglobulina, albumina e paese. Un hazard ratio inferiore a 1 indica un vantaggio per VMP
c Valore p nominale basato sul test log-rank aggiustato per fattori di stratificazione: b2-microglobulina, albumina e paese
d Valore p per il tasso di risposta (CR + PR) dal test Cochran-Mantel-Haenszel chi-square aggiustato per i fattori di stratificazione
e La popolazione valutata per la risposta comprende pazienti con malattia misurabile al basale
f Criteri EBMT
g Tutti i pazienti randomizzati con malattia secernente
* Aggiornamento della sopravvivenza ad un follow-up mediano di 36,7 mesi
NV: Non Valutabile
NR: Non Raggiunto
Vc = VELCADE; M = melfalan, P = prednisone
IC = Intervallo di Confidenza

Efficacia clinica in pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario

I profili di sicurezza e di efficacia di VELCADE sono stati valutati in due studi alla dose raccomandata di 1,3 mg/m²: uno studio di Fase III randomizzato e controllato verso desametasone (Dex) condotto in 669 pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante e refrattario, già sottoposti da 1a 3 precedenti linee di trattamento e uno studio di Fase II a singolo braccio, condotto in 202 pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante e refrattario, già sottoposti ad almeno due linee di trattamento precedenti con progressione della malattia dopo l’ultima terapia (vedere tabelle 9, 10 e 11).

Tabella 9: Piano di trattamento negli studi di Fase II e III

Fase	Schedula di trattamento	Dosaggio	Regime
II	Vc: giorno 1, 4, 8, 11, (riposo giorni 12-21)	1,3 mg/m²(bolo endovenoso)	Ogni 3 settimane x 8 cicli (estensione**)
III	Vc*	1,3 mg/m²(bolo endovenoso)
	a) giorni 1, 4, 8, 11, (riposo giorni 12-21)		a) Ogni 3 settimane x 8 cicli, seguito da
	b) giorni 1, 8, 15, 22		b) Ogni 5 settimane x 3 cicli
III	Dex	40 mg (orale)
	a) giorni 1–4, 9–12, 17–20		a) Ogni 5 settimane x 4
	b) giorni 1–4		b) Ogni 4 settimane x 5
II	Aggiunta Dex***	20 mg (orale) (giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12)	Ogni 3 settimane
* a) trattamento iniziale. a) e b) rappresentano tutta la durata del trattamento
** Uno studio di estensione ha permesso ai pazienti che avevano ottenuto un beneficio dal trattamento di continuare la terapia con VELCADE
*** I pazienti che mostravano progressione di malattia o malattia stabile, potevano ricevere desametasone dopo 2 o 4 cicli di VELCADE rispettivamente

Tabella 10: Caratteristiche dei pazienti negli studi di Fase II e III

	Fase II Vc	Fase III Vc	Fase III Dex
Numero pazienti, analisi ITT	202	333	336
Maschi%	60	56	60
Età mediana, anni (range)	59 (34-84)	61 (33-84)	61 (27-86)
Caucasici	81%	90%	88%
Karnofsky PS >80%	80%	87%	84%
Piastrine < 75.000/mcl	21%	6%	4%
Emoglobina < 100g/l	44%	32%	28%
Clearance creatinina ml/min (valore mediano - range)	74 (14-221)	73,3 (15,6-170,7)	73,3 (15,3-261,1)
Mieloma IgG	60%	60%	59%
Mieloma IgA	24%	23%	24%
Mieloma catena leggera	14%	12%	13%
Durata mediana dalla diagnosi (anni)	4,0	3,5	3,1
Anomalie cromosoma 13	15%	25,7%	25,0%
Mediana della b2 microglobulina mg/l (valore mediano)	3,5	3,7	3,6
Numero mediano delle precedenti linee di trattamento* (range)	6 (2-15)	2 (1-7)	2 (1-8)
1 precedente linea > 1 precedente linea	0	n=132(40%) n= 186 (60%)	n= 119 (35%) n= 194 (65%)
* Inclusi steroidi, agenti alchilanti, antracicline, talidomide e trapianto di cellule staminali.

Tabella 11: Esposizione al trattamento con VELCADE durante gli studi di Fase II e III

	Fase II Vc	Fase III Vc	Fase III Dex
Almeno 1 dose ricevuta	n= 202	n= 331	n= 332
4 cicli completati	62%	69%
a) tutti i cicli iniziali (numero)	27% (8 cicli)	29% (8 cicli)	36% (4 cicli)
b) terapia completa (numero)	NA	9% (11 cicli)	5% (9 cicli)
c) estensione *	n = 63 pazienti (mediana 7 cicli) o mediana totale 14 cicli (range 7-32)	NA	NA
* I pazienti potevano continuare il trattamento dopo aver completato gli 8 cicli se avevano ottenuto un beneficio.
NA = non applicabile

Nello studio di Fase III, in tutti i pazienti, compresi quelli che avevano ricevuto una sola linea precedente di terapia, il trattamento con VELCADE ha determinato un significativo allungamento del tempo alla progressione, un significativo prolungamento della sopravvivenza e un significativo aumento del tasso di risposta rispetto al trattamento con desametasone (vedere Tabella 12).

In base ai dati emersi dall’interim analysis pre-pianificata, il Comitato di Monitoraggio ha raccomandato l’interruzione del trattamento con desametasone a favore del trattamento con VELCADE per tutti i pazienti randomizzati al trattamento con desametasone, indipendentemente dallo stato della malattia. A causa di questo precoce crossover, la durata mediana del follow-up dei pazienti vivi è di 8,3 mesi. Nel braccio di trattamento con VELCADE, la sopravvivenza globale è stata più lunga e il tasso di risposta è risultato più elevato sia nei pazienti refrattari alla loro ultima terapia che in quelli non lo erano.

Dei 669 pazienti arruolati, 245 (37%) avevano un età uguale o superiore ai 65 anni. I parametri di risposta così come il TTP sono stati significativamente migliori per VELCADE indipendentemente dall’età. Tutti i parametri di efficacia (tempo alla progressione, sopravvivenza globale e tasso di risposta) sono risultati significativamente migliorati nel braccio di trattamento con VELCADE,indipendentemente dai livelli di b2- microglobulina al basale.

Nella popolazione refrattaria dello studio di Fase II, le risposte sono state valutate da un Comitato indipendente ed i criteri di risposta applicati sono quelli stabiliti dall’European Bone Marrow Transplant Group. La sopravvivenza media globale di tutti i pazienti arruolati nello studio è stata di 17 mesi (range <1 a +36 mesi). Questa sopravvivenza è risultata superiore alla sopravvivenza mediana pari a 6-9 mesi per una popolazione sovrapponibile, come indicato da ricercatori esperti nel settore. All’analisi multivariata la percentuale di risposta è risultata indipendente dal tipo di mieloma, dal Performance Status, dallo stato di delezione del cromosoma 13, o dal numero o tipo delle terapie precedenti. La percentuale di risposta dei pazienti già sottoposti a 2-3 oppure a più di 7 linee di trattamento è stata rispettivamente del 32% (10/32) e del 31% (21/67).

Tabella 12: Sintesi dei risultati di efficacia degli studi di Fase III e II

	Fase III		Fase III		Fase III		Fase II
	Tutti i pazienti		1 precedente linea di terapia		precedenti linee di terapia >1		precedenti linee ≥2
Eventi tempo correlati	Vc n=333a	Dex n=336a	Vc n=132a	Dex n=119a	Vc n=200a	Dex n=217a	Vc n=202a
TTP, giorni [95% IC]	189b [148, 211]	106b [86, 128]	212d [188, 267]	169d [105, 191]	148b [129, 192]	87b [84, 107]	210 [154, 281]
Sopravvivenza ad 1 anno,% [95% IC]	80d [74,85]	66d [59,72]	89d [82,95]	72d [62,83]	73 [64,82]	62 [53,71]	60
Miglior risposta (%)	Vc n=315 c	Dex n=312 c	Vc n=128	Dex n=110	Vc n=187	Dex n=202	Vc n=193
CR	20 (6) b	2 (<1)b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR + nCR	41 (13) b	5 (2) b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (<1)	(10)**
CR+ nCR + PR	121 (38) b	56 (18) b	57 (45) d	29 (26) d	64 (34) b	27 (13) b	(27)**
CR + nCR+ PR+MR	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Durata mediana Giorni (mesi)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126 (4,1)	385*
Tempo alla risposta CR + PR (giorni)	43	43	44	46	41	27	38*
a Popolazione valutabile per l’analisi “Intent to Treat (ITT)”
b p-value dal test log-rank stratificato; l’analisi per linea di terapia esclude la stratificazione per storia terapeutica; p<0,0001
c Popolazione valutabile per la risposta: include pazienti con malattia misurabile al basale e che hanno ricevuto almento una dose del farmaco in studio.
d p-value per l’analisi “Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test” aggiustato per i fattori di stratificazione; l’analisi per linea di terapia esclude la stratificazione per storia terapeutica
* CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)
NA = non applicabile, NE = non valutato
IC = Intervallo di Confidenza

Nello studio di Fase II, i pazienti che non avevano ottenuto una risposta ottimale alla terapia con VELCADE in monoterapia, sono stati trattati con alte dosi di desametasone e VELCADE (vedere Tabella 9). Il protocollo consentiva ai pazienti che avevano ottenuto una risposta inferiore all’ottimale a VELCADE in monoterapia, di ricevere desametasone.

Un totale di 74 pazienti valutabili sono stati trattati con desametasone e VELCADE. Il trattamento combinato ha permesso di ottenere una risposta od un miglioramento della risposta (MR 11% o PR 7%) nel 18% dei pazienti.

Pazienti con Amiloidosi a catene leggere (AL) precedentemente trattata

È stato condotto uno studio in aperto di fase 1/2 non randomizzato per determinare la sicurezza di VELCADE in pazienti con amiloidosi a catene leggere (AL) precedentemente trattata. Non sono state osservate nuove problematiche di sicurezza durante lo studio e, in particolare, VELCADE non ha determinato un peggioramento del danno d’organo (cuore, rene e fegato).

In una analisi esplorativa dell’efficacia, per le due coorti di dosaggio associate, è stato riportato un tasso di risposta del 67,3% (di cui 28,6% di Complete Response) in termini di risposta ematologica (proteina M), nei 49 pazienti valutabili trattati con le massime dosi permesse di 1,6 mg/m² una volta alla settimana e 1,3 mg/m² due volte alla settimana. Per le due corti di dosaggio associate, la sopravvivenza a 1 anno è risultata dell’88,1%.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con VELCADE in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con mieloma multiplo (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che per motivi scientifici non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.

L’Agenzia Europea dei Medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Dopo somministrazione endovenosa in bolo della dose di 1,0 mg/m²e di 1,3 mg/m² a 11 pazienti con mieloma multiplo e valori di clearance della creatinina superiori a 50 ml/min, le massime concentrazioni plasmatiche medie di bortezomib alla prima dose sono state pari a 57 e 112 ng/ml rispettivamente. Alle dosi successive, le massime concentrazioni plasmatiche medie osservate erano comprese tra 67 e 106 ng/ml per la dose di 1,0 mg/m²e tra 89 e 120 ng/ml per la dose di 1,3 mg/m².

Distribuzione

In pazienti con mieloma multiplo, il volume medio di distribuzione (V_d) di bortezomib era compreso tra 1659 e 3294 l a seguito di somministrazioni singole o ripetute alla dose di 1,0 mg/m²o di 1,3 mg/m². Questo suggerisce che bortezomib si distribuisce ampiamente nei tessuti periferici. Ad un range di concentrazione di bortezomib compreso fra 0,01 e 1,0 mcg/ml, il legame con le proteine plasmatiche umane in vitro si è attestato a una media di 82,9%. La frazione di bortezomib legata alle proteine plasmatiche non era dipendente dalla concentrazione.

Metabolismo

Studi in vitro su microsomi epatici umani e su isoenzimi del citocromo P450 espressi mediante c-DNA umano indicano che bortezomib subisce principalmente un metabolismo ossidativo attraverso gli enzimi del citocromo P450, 3A4, 2C19 e 1A2. La principale via metabolica è costituita dalla deboronazione che conduce a due metaboliti deboronati che successivamente vengono idrossilati a diversi metaboliti. I metaboliti deboronati di bortezomib sono inattivi come inibitori del proteosoma 26S.

Eliminazione

L’emivita media di eliminazione (t_1/2) di bortezomib durante il trattamento a dosi multiple è compresa tra 40 e 193 ore. Bortezomib è eliminato più rapidamente dopo la prima dose rispetto alle dosi seguenti. La clearance totale media è stata di 102 e 112 l/h dopo la prima dose di 1,0 mg/m²e 1,3 mg/m², rispettivamente, e compresa tra 15 e 32 l/h e tra 18 e 32 l/h per quelle successive a dosi di 1,0 mg/m²e 1,3 mg/m², rispettivamente.

Popolazioni speciali

Insufficienza epatica

L’effetto dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica di bortezomib è stato studiato, nel primo ciclo di trattamento, in uno studio clinico di fase I condotto su 61 pazienti affetti primariamente da tumori solidi con insufficienza epatica di vario grado e trattati con dosaggi di bortezomib compresi tra 0,5 e 1,3 mg/m².

L’insufficienza epatica di grado lieve non ha alterato l’AUC di bortezomib normalizzata per il dosaggio quando confrontata con quella osservata nei pazienti con funzione epatica normale. Ad ogni modo, i valori medi dell’AUC normalizzati per il dosaggio risultavano aumentati di circa il 60% nei pazienti affetti da insufficienza epatica di grado moderato o severo. Nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato o severo si raccomanda una dose iniziale più bassa, e tali pazienti devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.2 tabella 2).

Insufficienza renale

È stato condotto uno studio di farmacocinetica in pazienti con vari gradi di compromissione della funzionalità renale, che sono stati classificati in base ai valori di Clearance della Creatinina (CrCL) nei seguenti gruppi: Normale (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m², n=12), Lieve (CrCL =40-59 ml/min/1,73 m², n=10), Moderata (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m², n=9), e Severa (CrCL < 20 ml/min/1,73 m², n=3). Nello studio sono stati inclusi anche pazienti in dialisi, a cui veniva somministrato il farmaco dopo la dialisi (n=8). Ai pazienti veniva somministrato VELCADE endovena a dosi comprese tra 0,7 e 1,3 mg/m² due volte alla settimana. L’esposizione a VELCADE (AUC e C_max normalizzate per dose) era simile in tutti i gruppi di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

A concentrazioni < 3,125 mcg/ml (concentrazione più bassa valutata), Bortezomib ha dimostrato un effetto clastogenico (aberrazioni cromosomiche strutturali) nel test in vitro su cellule ovariche di criceto cinese (CHO).

Bortezomib non ha mostrato genotossicità nel test di mutagenesi in vitro (test di Ames), né nel test del micronucleo in vivo effettuato nei topi.

In studi di tossicità sullo sviluppo condotti nel ratto e nel coniglio si è evidenziata una mortalità embriofetale a dosaggi tossici per la madre, ma nessuna tossicità embriofetale al di sotto della dose tossica per la madre. Non sono stati condotti studi sulla fertilità, tuttavia una valutazione dei tessuti riproduttivi è stata effettuata negli studi di tossicità generale. Nello studio condotto per sei mesi sui ratti sono stati riscontrati effetti degenerativi a carico sia dei testicoli, che delle ovaie. È quindi probabile che bortezomib possa avere un potenziale effetto sulla fertilità maschile e su quella femminile. Non sono stati condotti studi sullo sviluppo perinatale e postnatale.

Gli studi sulla tossicità generale con cicli multipli condotti nel ratto e nella scimmia, hanno rivelato che i principali organi bersaglio sono stati: il tratto gastrointestinale, con conseguenti episodi di vomito e/o diarrea; i tessuti ematopoietici e linfatici, con conseguente citopenia nel sangue periferico, atrofia del tessuto linfatico e ipocellularità ematopoietica del midollo osseo; neuropatia periferica (osservata nelle scimmie, nei topi e nei cani) a carico degli assoni dei nervi sensoriali; e lievi modificazioni a livello renale. Dopo l’interruzione del trattamento, tutti questi organi bersaglio hanno evidenziato un recupero da parziale a completo.

Sulla base di studi negli animali, il passaggio di bortezomib attraverso la barriera ematoencefalica appare limitato e non è nota la rilevanza nell’uomo.

Studi farmacologici di sicurezza cardiovascolare condotti nella scimmia e nel cane mostrano che la somministrazione endovenosa di dosi in mg/mq da 2 a 3 volte superiori a quella clinicamente raccomandata, provoca incremento della frequenza cardiaca, diminuzione della contrattilità cardiaca, ipotensione e morte.

Nel cane, la diminuzione della contrattilità cardiaca e l’ipotensione erano controllate dal trattamento in acuto con agenti inotropi positivi o vasopressori ed è stato osservato un leggero incremento nell’intervallo QT corretto.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Mannitolo (E421)

Azoto

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

3 anni

Soluzione ricostituita:

La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione.

Se la soluzione ricostituita non viene utilizzata immediatamente, è responsabilità dell’utilizzatore il rispetto delle condizioni e dei tempi di conservazione del medicinale prima del suo impiego.

Tuttavia, la stabilità chimico-fisica della soluzione ricostituita è stata dimostrata per 8 ore a 25°C, quando conservata prima della somministrazione nel flaconcino originale e/o in una siringa, con un massimo di 8 ore nella siringa.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare a temperatura non superiore a 30°C. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Flaconcino da 10 ml di vetro di Tipo I, con tappo in bromobutile grigio e sigillo in alluminio, con capsula di chiusura di colore blu royal.

Il flaconcino è contenuto in un blister trasparente formato da una vaschetta con coperchio.

Confezione da 1 flaconcino monouso.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Precauzioni generali

Bortezomib è un agente citotossico. Pertanto è necessario prestare particolare attenzione durante la manipolazione e la preparazione di VELCADE. Si consiglia di indossare guanti e altri indumenti protettivi per impedire il contatto con la cute.

La manipolazione di VELCADE deve avvenire con stretta aderenza alle tecniche asettiche a causa dell’assenza di conservanti.

Istruzioni per la ricostituzione

Ogni flaconcino deve essere ricostituito con 3,5 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%). La dissoluzione della polvere liofilizzata avviene in meno di 2 minuti. Dopo la ricostituzione, ogni ml di soluzione contiene 1 mg di bortezomib. La soluzione ricostituita è limpida e incolore, con un pH finale compreso fra 4 e 7. La soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente prima della somministrazione per controllare l’eventuale presenza di particolato o decolorazione. In presenza di particolato o decolorazione la soluzione ricostituita non deve essere utilizzata e deve essere eliminata.

Smaltimento

Prodotto monouso.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL N.V.

Turnhoutseweg, 30

B-2340 Beerse

Belgio

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/04/274/001

036559019

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Data di prima autorizzazione: 26 Aprile 2004

Data dell’ultimo rinnovo dell’autorizzazione: 26 Aprile 2009

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

08/2011