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Zemplar
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina
ZEMPLAR
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina
Ogni capsula molle contiene:
| Paracalcitolo | Eccipienti (Etanolo) | |
| Zemplar 1 microgrammo | 1 microgrammo | 0,71 mg |
| Zemplar 2 mcg | 2 mcg | 1,42 mg |
| Zemplar 4 mcg | 4 mcg | 1,42 mg |
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina
Capsule molli
Capsula da 1 microgrammo: capsula molle ovale, grigia contrassegnata dal logo e dalla sigla ZA
Capsula da 2 mcg : capsula molle ovale, di colore arancione-bruno contrassegnata dal logo e dalla sigla ZF
Capsula da 4 mcg : molle ovale, di colore dorato contrassegnata dal logo e dalla sigla ZK
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina
04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina
Zemplar è indicato per la prevenzione ed il trattamento dell’iperparatiroidismo secondario in pazienti con -insufficienza renale cronica (negli Stadi 3 e 4) e in pazienti con -insufficienza renale cronica allo stadio terminale (Stadio 5) sottoposti ad emodialisi o a dialisi peritoneale.
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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina
Le capsule di Zemplar possono essere assunte sia durante che lontano dai pasti.
Insufficienza Renale Cronica (CKD) Stadi 3 e 4
Zemplar deve essere somministrato o una volta al giorno, oppure tre volte a settimana, a giorni alterni.
Dosaggio Iniziale
La dose iniziale deve essere calcolata tenendo conto dei livelli basali di paratormone intatto (iPTH).
| Tabella 1. Dosaggio Iniziale | ||
| Livello Basale di Paratormone intatto | Dose Giornaliera | Dose da assumere tre volte a settimana* |
| ≤500 pg/ml (56 pmol/l) | 1 microgrammo | 2 mcg |
| >500 pg/ml (56 pmol/l) | 2 mcg | 4 mcg |
| *Da somministrare a giorni alterni. Tale frequenza non va superata. | ||
Titolazione della Dose
La dose deve essere personalizzata, ossia determinata individualmente in base ai livelli sierici o plasmatici di iPTH, monitorando calcemia e fosfatemia sieriche. La Tabella 2 propone un esempio di approccio consigliato per la titolazione della dose.
| Tabella 2. Titolazione della dose | |||
| Livello di iPTH Basale | Aggiustamento della Dose ad intervalli di 2 – 4 settimane | ||
| Dose Giornaliero | Dose tre volte a settimana¹ | ||
| Uguale o in aumento | Aumentare 1 microgrammo | Aumentare 2 mcg | |
| Diminuito di <30% | |||
| Diminuito di ≥30%, ≤60% | Lasciare invariato | Lasciare invariato | |
| Diminuito di >60% | Diminuire² 1 microgrammo | Diminuire² 2 mcg | |
| iPTH <60 pg/mL (7 pmol/l) | |||
| 1Da somministrare a giorni alterni. Tale frequenza non va superata. ² Se è necessaria una riduzione della dose e il paziente sta già assumendo la dose più bassa di farmaco in regime giornaliero o di tre volte a settimana, può essere diminuita la frequenza della dose. | |||
Dopo aver iniziato la terapia e nel corso dei periodi di titolazione della dose, si deve procedere a monitorare attentamente i livelli di calcio sierico. Se si osserva un’ipercalcemia o un prodotto calcio-fosforo persistentemente elevato, superiore a 55 mg²/dl²(4,4 mmol² /l²), qualora il paziente sia sottoposto a terapia con chelanti del fosforo a base di calcio, si deve ridurre la dose o sospendere la somministrazione. In alternativa, si deve ridurre o interrompere temporaneamente la somministrazione di Zemplar. Se la terapia viene sospesa, la somministrazione del farmaco deve essere nuovamente iniziata ad una dose più bassa, quando la calcemia ed il prodotto calcio-fosforo si saranno normalizzati.
Insufficienza Renale Cronica (CKD) Stadio 5
Zemplar va somministrato tre volte a settimana, a giorni alterni.
Dosaggio Iniziale
La dose iniziale di Zemplar in mcg deve essere calcolata in base ai livelli basali di paratormone intatto = iPTH (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7] fino ad una dose massima iniziale di 32 mcg.
Titolazione della dose
La dose dovrebbe essere personalizzata, ossia determinata individualmente e dovrebbe essere basata sui livelli sierici di paratormone intatto, calcio e fosforo. Una titolazione del dose di paracalcitolo in capsule consigliata si basa sulla formula seguente:
Titolazione della dose
(mcg ) = livello più recente di iPTH (pg/ml)
60
oppure
Titolazione della dose
(mcg ) = livello più recente di iPTH (pmol/l)
7
Dopo aver iniziato la terapia, durante il periodo di titolazione della dose ed in concomitanza con la somministrazione di potenti inibitori del P450 3A, si deve procedere ad un attento monitoraggio dei livelli di calcio e fosforo. Se si nota la presenza di ipercalcemia o di un elevato prodotto calcio–fosforo e se il paziente è sottoposto a terapia con chelanti del fosforo a base di calcio, si deve procedere ad una riduzione della loro dose o se ne deve sospendere la somministrazione. In alternativa, il paziente può passare ad un chelante del fosforo non a base di calcio.
Se la calcemia risulta >11,0 mg/dl (2,8 mmol/l) o il prodotto Ca x P >70 mg²/dl (5,6 mmol²/l²), o iPTH ≤150 pg/ml, la dose deve essere diminuita di 2 - 4 mcg rispetto a quella calcolata in base al livello più recente di iPTH/60 (pg/ml) [iPTH/7 (pmol/l)]. Nel caso in cui si renda necessario un ulteriore aggiustamento della dose, la somministrazione del paracalcitolo in capsule deve essere ridotta o interrotta fino a quando tali parametri non si saranno normalizzati.
A mano a mano che il livello di iPTH si avvicina all’intervallo dei valori di riferimento (150-300 pg/ml), possono essere necessari piccoli aggiustamenti individualizzati della dose per raggiungere un livello di iPTH stabile. Se si presentano situazioni in cui il monitoraggio dei livelli di iPTH, calcio o fosforo può essere effettuato meno frequentemente di una volta a settimana, può essere utilizzato un rapporto dose iniziale/titolazione della dose più modesta.
Popolazioni Speciali
Insufficienza Epatica:
nei pazienti affetti da insufficienza epatica di grado da lieve a moderato, non è necessario procedere ad un aggiustamento della dose.
Non esiste alcuna esperienza con i pazienti affetti da insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti pediatrici:
la sicurezza e l’efficacia di Zemplar Capsule nei pazienti in età pediatrica non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.1).
Anziani:
tra pazienti anziani (65 – 75 anni) e pazienti più giovani non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza ed efficacia del farmaco ma non può essere esclusa la possibilità che alcuni individui più anziani siano maggiormente sensibili.
04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina
Il Paracalcitolo non deve essere prescritto a pazienti che presentano una comprovata tossicità alla vitamina D, ipercalcemia, o ipersensibilità al paracalcitolo o a qualsiasi eccipiente presente in questa specialità medicinale.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina
L’eccessiva soppressione della secrezione di paratormone può indurre un innalzamento dei livelli sierici di calcio e può determinare l’insorgenza di malattia ossea a basso turnover. Per poter ottenere valori fisiologici di riferimento adeguati, è necessario effettuare un attento monitoraggio dei pazienti ed eseguire una titolazione individuale della dose.
Se si sviluppa un’ipercalcemia significativa dal punto di vista clinico ed il paziente è sottoposto a terapia con un chelante del fosforo a base di calcio, si deve ridurre la dose di tale chelante o si deve interrompere la somministrazione.
La tossicità indotta da digitale è potenziata dalla presenza di ipercalcemia imputabile a qualsiasi causa, quindi si deve usare la massima cautela quando la digitale viene prescritta in concomitanza al paracalcitolo (vedere paragrafo 4.5).
Massima cautela deve essere usata se il paracalcitolo viene somministrato in concomitanza di ketoconazolo (vedere paragrafo 4.5).
Avvertenza Speciale sugli Eccipienti:
Questa specialità medicinale contiene un esiguo quantitativo di etanolo (alcol), inferiore a 100 mg per ogni capsula da 1 mcg, da 2 mcg e da 4 mcg. Tale quantitativo può essere dannoso nei soggetti affetti da alcoolismo (fare riferimento ai paragrafi 2 e 4.2). Da prendere in considerazione nelle donne in stato di gravidanza o in fase di allattamento, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio come i pazienti affetti da epatopatia o epilessia.
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04.5 Interazioni - Inizio Pagina
Ketoconazolo: è noto che il ketoconazolo è un inibitore non specifico di vari enzimi del citocromo P450. I dati disponibili in vivo ed in vitro suggeriscono che il ketoconazolo può interagire con gli enzimi responsabili del metabolismo del paracalcitolo e degli altri analoghi della vitamina D. Deve essere usata la massima cautela, quando si somministra il paracalcitolo in concomitanza a ketoconazolo. In soggetti sani è stato studiato l’effetto di dosi multiple di ketoconazolo somministrato a dosi pari a 200 mg, due volte al giorno (BID) per 5 giorni, sulla farmacocinetica delle capsule del paracalcitolo. In presenza di ketoconazolo la Cmax del paracalcitolo è risultata influenzata solo in misura trascurabile, ma l’AUC0- ¥ è quasi raddoppiata. L’emivita media del paracalcitolo è risultata pari a 17,0 ore in presenza di ketoconazolo, rispetto all’emivita di 9,8 ore registrata quando il paracalcitolo è stato somministrato in monoterapia (vedere precauzioni Paragrafo 4.4). I risultati di questo studio indicano che in seguito a somministrazione di paracalcitolo per via orale o endovenosa, è improbabile che l’ampliamento massimo dell’AUCINF del paracalcitolo, dovuto all’interazione farmacologica con il ketoconazolo, possa essere superiore al doppio.
Non sono stati eseguiti studi specifici di interazione. La tossicità indotta dalla digitale risulta potenziata dalla ipercalcemia imputabile a qualsiasi causa, quindi si deve usare la massima cautela in caso di pazienti sottoposti a terapia con il paracalcitolo che devono assumere in concomitanza anche la digitale.
I prodotti medicinali a base di fosfato o vitamina D-correlati non devono essere assunti in concomitanza al paracalcitolo in quanto si può verificare un aumento del rischio di ipercalcemia e si può manifestare un incremento del prodotto Ca x P.
Alte dosi di preparazioni a base di calcio o di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di ipercalcemia.
I preparati a base di magnesio (ad esempio gli antiacidi) non devono essere assunti in concomitanza ai preparati a base di vitamina D poichè si può manifestare ipermagnesiemia.
I preparati a base di alluminio (ad esempio antiacidi, chelanti del fosforo) non devono essere somministrati in concomitanza a preparati a base di vitamina D in terapia cronica, in quanto si può verificare un aumento dei livelli ematici di alluminio e può manifestarsi tossicità ossea da alluminio.
04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina
Non esistono dati adeguati sull’uso del paracalcitolo in donne in gravidanza. Studi eseguiti sugli animali hanno rivelato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale nell’uomo non è noto. Di conseguenza, in gravidanza il paracalcitolo non deve essere utilizzato a meno che non risulti assolutamente necessario.
Allattamento: non è noto se il paracalcitolo è escreto nel latte materno. Studi su animali hanno dimostrato che il paracalcitolo o i suoi metaboliti vengono escreti in piccole quantità nel latte materno. La decisione relativa al proseguimento o all’interruzione dell’allattamento o al proseguimento o all’interruzione della terapia a base di Zemplar dovrebbe essere valutata in considerazione del beneficio che l’allattamento apporta al lattante e del beneficio che la terapia a base di Zemplar apporta alla madre.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina
Non sono stati eseguiti studi sugli effetti che il farmaco può avere sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari, tuttavia ci si aspetta che il paracalcitolo abbia un effetto trascurabile sulla capacità di guidare o utilizzare macchinari.
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04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina
Insufficienza Renale Cronica (CKD) Stadio 3 e 4
La sicurezza delle capsule di paracalcitolo è stata valutata in tre studi clinici multicentrici, in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata di 24 settimane cui hanno partecipato 220 pazienti affetti da Insufficienza Renale Cronica, Stadi 3 e 4. Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra i pazienti trattati con il paracalcitolo ed i pazienti trattati con placebo in termini di incidenza di ipercalcemia, Zemplar (2/106, 2 %) rispetto al placebo (0/111, 0 %), o di prodotto calcio-fosforo elevato, Zemplar (13/106, 12%) rispetto al placebo (7/111, 6%).
La reazione avversa più comunemente segnalata nei pazienti trattati con il paracalcitolo è rappresentata dall’eruzione cutanea, che si è verificata nel 2% dei pazienti.
Tutti gli eventi avversi almeno possibilmente correlati al paracalcitolo, sia clinici che di laboratorio, sono riportati nella Tabella 3 per Classificazione Sistemica Organica secondo MedDRA e frequenza. Sono state utilizzate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1000); molto raro (<1/10.000), non noto (non può essere calcolata in base ai dati disponibili).
| Tabella 3 – Reazioni avverse riportate negli studi clinici CKD Stadi 3 e 4 | ||
| Classificazione Sistemica Organica | Reazione (Codifica MedDRA) | Frequenza |
| Esami diagnostici | Enzimi epatici anormali | Non comune |
| Patologie del sistema nervoso | Capogiri | Non comune |
| Disgeusia | Non comune | |
| Patologie gastrointestinali | Imbarazzo intestinale | Comune |
| Costipazione | Non comune | |
| Bocca secca | Non comune | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea | Comune |
| Prurito | Non comune | |
| Orticaria | Non comune | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Spasmi muscolari | Non comune |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | Non comune |
Insufficienza Renale Cronica Stadio 5
La sicurezza del paracalcitolo in capsule è stata valutata in uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato verso placebo della durata di 12 settimane cui hanno partecipato 88 pazienti affetti da Insufficienza Renale Cronica in Stadio 5. Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra i pazienti trattati con il paracalcitolo ed i pazienti trattati con placebo in termini di incidenza di ipercalcemia, Zemplar (1/61, 2%) rispetto al placebo (0/26, 0.0%), o di prodotto calcio-fosforo elevato, Zemplar (6/61, 10%) rispetto al placebo (1/26, 4%)).
Tutti gli eventi avversi almeno possibilmente correlati al paracalcitolo, sia clinici che di laboratorio, sono riportati nella Tabella 4 per Classificazione Sistemica Organica secondo MedDRA e frequenza. Sono state utilizzate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1000); molto raro (<1/10.000), non noto (che non può essere calcolata in base ai dati disponibili).
| Tabella 4. – Reazioni avverse segnalate in uno studio pilota di fase III CKD Stadio 5 | ||
| Patologie del sistema nervoso | Capogiri | Comune |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea | Comune |
| Disturbi da reflusso gastroesofageo | Comune | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Acne | Comune |
| Patologie del metabolismo e della nutrizione | Ipercalcemia | Comune |
| Ipocalcemia | Comune | |
| Diminuzione dell’appetito | Comune | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Sensibilità mammaria | Comune |
Le seguenti reazioni avverse sono state osservate nel corso delle sperimentazioni cliniche eseguite con Zemplar soluzione iniettabile.
Comuni
Patologie del sistema nervoso: cefalea, disgeusia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito
Patologie endocrine: ipoparatiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperfosfatemia, ipercalcemia
Non comuni
Indagini di laboratorio: battito cardiaco irregolare, prolungamento del tempo di sanguinamento, aumento dell’aspartato amminotransferasi, calo ponderale
Patologie cardiache: arresto cardiaco, flutter atriale, aritmia
Patologie del sistema emolinfopoietico: neutropenia, leucopenia, anemia, linfoadenopatia
Patologie del sistema nervoso: ictus, attacco ischemico transitorio (TIA), coma, sincope, capogiri, mioclono, parestesia, ipoestesia
Patologie dell’occhio: glaucoma, congiuntivite, iperemia oculare
Patologie dell’orecchio e del labirinto: mal d’orecchio
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: edema polmonare, epistassi, dispnea, ortopnea, sibilo, tosse
Patologie gastrointestinali: ischemia intestinale, emorragia rettale, gastrite, disfagia, sindrome da colon irritabile, diarrea, stipsi, dispepsia, vomito, nausea, bocca secca, mal di stomaco
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni pruriginose, eruzione cutanea, vesciche, alopecia, irsutismo, sudorazioni notturne, dolorabilità in corrispondenza del sito di iniezione, sensazione di bruciore a livello cutaneo
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia, mialgia, mal di schiena, rigidità articolare e mioclono
Patologie endocrine: iperparatiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: anoressia, inappetenza
Infezioni ed infestazioni: sepsi, polmonite, influenza, infezioni delle vie respiratorie superiori, nasofaringite, infezioni vaginali
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi): carcinoma mammario
Patologie vascolari: ipotensione, ipertensione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: toracodinia, disturbi a carico della deambulazione, edema periferico, edema, gonfiore, dolore toracico, piressia, astenia, dolore, affaticamento, malessere, sete, sensazione della presenza di una condizione anomala
Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilità
Disturbi dell’apparato riproduttivo e della mammella: mastodinia, disfunzione erettile
Disturbi psichiatrici: delirio, stato confusionale, agitazione, disturbi del sonno, insonnia, irritabilità, agitazione
Reazioni avverse post-marketing segnalate in seguito a somministrazione di Zemplar soluzione iniettabile:
Disturbi a carico del sistema immunitario: ipersensibilità
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: angioedema, edema laringeo, orticaria.
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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina
La somministrazione eccessiva di Zemplar capsule può causare ipercalcemia, ipercalciuria, iperfosfatemia ed un’eccessiva soppressione del paratormone. L’assunzione elevata di calcio e fosfato in concomitanza con le capsule di Zemplar può indurre simili alterazioni.
Il trattamento dei pazienti con un’ipercalcemia significativa dal punto di vista clinico consiste nell’immediata riduzione della dose o nella sospensione della terapia a base di paracalcitolo e prevede l’istituzione di una dieta a basso contenuto di calcio, la sospensione dell’assunzione di integratori contenenti calcio, la mobilizzazione del paziente, il monitoraggio degli squilibri elettrolitici e dei liquidi, la valutazione delle alterazioni del tracciato elettrocardiografico (critico nei pazienti sottoposti a terapia a base di digitalici) e l’emodialisi o la dialisi peritoneale con dializzato privo di calcio, in base a quanto ritenuto opportuno.
I segni ed i sintomi dell’intossicazione da vitamina D associati all’ipercalcemia includono:
Segni e sintomi precoci: astenia, cefalea, sonnolenza, nausea, vomito, bocca secca, stipsi, mialgia, osteoalgia, gusto metallico.
Segni e sintomi tardivi: anoressia, calo ponderale, congiuntivite (calcificata), pancreatite, fotofobia, rinorrea, prurito, ipertermia, calo della libido, aumento dell’azoto ureico ematico, ipercolesterolemia, aumento delle transaminasi, calcificazione ectopica, ipertensione, aritmie cardiache, sonnolenza, morte e raramente psicosi conclamata.
I livelli sierici di calcio devono essere monitorati frequentemente fino a quando non si saranno normalizzati.
Il paracalcitolo non viene eliminato in misura significativa per mezzo della dialisi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina
05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina
Gruppo Farmacoterapeutico: analogo della vitamina D, codice ATC: H05BX02
Meccanismo d’Azione
Il paracalcitolo è un analogo sintetico, biologicamente attivo del calcitriolo con modificazioni della catena laterale (D2) e dell’anello A (19-nor) che consentono l’attivazione selettiva del recettore della vitamina D (VDR). Il paracalcitolo stimola selettivamente il recettore della vitamina D presente a livello delle ghiandole paratiroidee senza provocare un aumento del recettore della Vitamina D a livello intestinale e risulta meno attivo sul riassorbimento osseo. Il paracalcitolo, inoltre, stimola il recettore sensibile al calcio a livello delle ghiandole paratiroidee. Di conseguenza, il paracalcitolo riduce i livelli di paratormone (PTH) inibendo la proliferazione delle paratiroidi e diminuendo la sintesi e la secrezione di paratormone, con un impatto minimo sui livelli di calcio e fosforo; inoltre, il paracalcitolo può agire direttamente sugli osteoblasti per preservare il volume osseo e migliorare le superfici di mineralizzazione. Il ripristino dei livelli alterati di paratormone, unitamente alla normalizzazione dell’omeostasi del calcio e del fosforo, può prevenire o curare la malattia ossea metabolica associata all’insufficienza renale cronica.
Efficacia Clinica
Insufficienza Renale Cronica Stadio 3 e 4
L’endpoint primario relativo all’efficacia del farmaco di almeno due riduzioni consecutive >30 % rispetto al livello di iPTH basale è stato raggiunto dal 91% dei pazienti trattati con capsule di paracalcitolo e dal 13% dei pazienti trattati con placebo (p<0,001). La fosfatasi alcalina osso-specifica sierica e l’osteocalcina sierica sono risultate significativamente ridotte (p<0,001) nei pazienti trattati con capsule di paracalcitolo rispetto a quelli trattati con placebo, e ciò risulta associato alla correzione dell’elevato turnover osseo dovuto all’iperparatiroidismo secondario. Non è stato osservato alcun deterioramento dei parametri della funzionalità renale, del tasso di filtrazione glomerulare stimato (attraverso la formula MDRD) e della creatinina sierica nei pazienti trattati con capsule di paracalcitolo rispetto ai pazienti trattati con placebo. In un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con capsule di paracalcitolo si è verificata una riduzione della proteinuria, come rilevato in base alle misurazioni effettuate con metodo semiquantitativo (dipstick), rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Insufficienza Renale Cronica Stadio 5
L’endpoint primario relativo all’efficacia del farmaco di almeno due riduzioni consecutive >30 % rispetto al livello di iPTH basale è stato raggiunto dall’88% dei pazienti trattati con capsule di paracalcitolo e dal 13% dei pazienti trattati con placebo (p <0,001).
Dati clinici raccolti su pazienti in età pediatrica in seguito a somministrazione di Zemplar soluzione iniettabile (per via endovenosa):
La sicurezza e l’efficacia di Zemplar soluzione iniettabile sono state esaminate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, su 29 pazienti pediatrici, di età compresa tra i 5 ed i 19 anni affetti da insufficienza renale cronica allo stadio terminale sottoposti ad emodialisi. I sei pazienti più piccoli trattati con Zemplar soluzione iniettabile nel corso dello studio avevano un’età compresa tra i 5 ed i 12 anni. La dose iniziale di Zemplar soluzione iniettabile è stata di 0,04 mcg/kg 3 volte a settimana, se il livello sierico basale di paratormone intatto (iPTH) era <500 pg/ml, o di 0,08 mcg/kg 3 volte a settimana, se il livello sierico basale di paratormone intatto (iPTH) era ≥500 pg/ml, rispettivamente. La dose di Zemplar soluzione iniettabile è stata aggiustata con incrementi pari a 0,04 mcg/kg in base ai livelli sierici di iPTH, di calcio, e di prodotto Ca x P. Il 67% dei pazienti trattati con Zemplar soluzione iniettabile ed il 14% dei pazienti trattati con placebo hanno completato lo studio. Nel 60% dei soggetti appartenenti al gruppo Zemplar soluzione iniettabile, sono state riscontrate 2 riduzioni consecutive del 30% del livello sierico di iPTH rispetto al basale, paragonato al 21% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con placebo. Nel 71% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con placebo, è stato necessario interrompere lo studio a causa di aumenti eccessivi dei livelli di iPTH. Nessun soggetto nè nel gruppo trattato con Zemplar soluzione iniettabile nè nel gruppo placebo, ha sviluppato ipercalcemia. Non sono disponibili dati sui pazienti di età inferiore ai 5 anni.
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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina
Assorbimento
Il paracalcitolo viene bene assorbito. Nei soggetti sani, a seguito della somministrazione orale di paracalcitolo pari a 0,24 mcg /kg, la biodisponibilità assoluta media è risultata pari ad approssimativamente il 72%; la concentrazione plasmatica massima (Cmax) è risultata pari a 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml) a 3 ore e l’area sotto la curva del tempo di concentrazione (AUC0-) è risultata pari a 5,25 ng·h/ml (12,60 pmol•h/ml). La biodisponibilità assoluta media nei pazienti sottoposti ad emodialisi ed a dialisi peritoneale è risultata pari al 79% e all’86% rispettivamente con un limite massimo dell’intervallo di confidenza al 95% pari al 93 % e al 112%, rispettivamente. Uno studio di interazione alimentare eseguito su soggetti sani ha indicato che la Cmax e l’AUC0-∞ restano invariate quando il paracalcitolo viene somministrato contemporaneamente ad un pasto ad elevato contenuto di lipidi rispetto alla somministrazione a digiuno. Pertanto, Zemplar Capsule può essere assunto anche lontano dai pasti.
La Cmax e l’AUC0-∞ del paracalcitolo sono aumentate in maniera proporzionale nell’intervallo di dosi compreso tra 0,06 e 0,48 mcg/kg nei soggetti sani. In seguito a dosi multiple, nei soggetti sani che hanno assunto il farmaco giornalmente o tre volte a settimana, l’esposizione allo stato stazionario è stata raggiunta entro sette giorni.
Distribuzione
Il paracalcitolo si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (>99%). Il rapporto tra il paracalcitolo ematico e la concentrazione plasmatica del paracalcitolo ha raggiunto in media lo 0,54 nell’intervallo di concentrazione compreso tra 0,01 e 10 ng/ml (da 0,024 24 pmol/ml), il che indica che alle cellule ematiche si è associato un quantitativo di farmaco molto esiguo. Il volume di distribuzione medio apparente in seguito alla somministrazione di una dose pari a 0,24 mcg/kg di paracalcitolo nei soggetti sani è risultato pari a 34 litri.
Metabolismo ed Escrezione
Dopo la somministrazione orale di una dose pari a 0,48 mcg/kg di ³H-paracalcitolo, il farmaco originario è stato estensivamente metabolizzato e solo circa il 2% della dose eliminata è stata ritrovata intatta nelle feci mentre nelle urine non è stato individuata alcuna traccia del farmaco originario. Circa il 70% della radioattività è stata eliminata nelle feci ed il 18% è stata ritrovata nelle urine. La maggior parte dell’esposizione sistemica è dovuta al farmaco originario. Due metaboliti minori del paracalcitolo sono stati individuati nel plasma umano. Un metabolita è stato identificato come 24(R)-idrossi paracalcitolo, mentre l’altro metabolita non è stato identificato. Il 24(R)-idrossi paracalcitolo risulta meno attivo del paracalcitolo in un modello di ratto in vivo di soppressione del paratormone.
I dati in vitro suggeriscono che il paracalcitolo è metabolizzato da svariati enzimi epatici e non epatici, incluso il CYP24 mitocondriale, il CYP3A4 e l’UGT1A4. I metaboliti identificati includono il prodotto della 24(R)-idrossilazione, come pure del 24,26- e 24,28-deidrossilazione e della glucuronidazione diretta.
Eliminazione
Nei soggetti sani, l’emivita media di eliminazione del paracalcitolo è pari a cinque-sette ore nell’intervallo di dosi studiato compreso tra 0,06 e 0,48 mcg/kg. Il grado di accumulo è risultato in linea con l’emivita e la frequenza della dose. Le sedute di emodialisi non hanno essenzialmente alcun effetto sull’eliminazione del paracalcitolo.
Popolazioni Speciali
Anziani
La farmacocinetica del paracalcitolo non è stata studiata nei pazienti di età superiore ai 65 anni.
Pediatrici
La farmacocinetica del paracalcitolo non è stata esaminata nei pazienti di età inferiore ai 18 anni.
Genere
La farmacocinetica del paracalcitolo, in seguito alla somministrazione di dosi singole di farmaco comprese nell’intervallo di dosi che va da 0,06 a 0,48 mcg/kg, è risultata indipendente dal genere.
Insufficienza epatica
In uno studio eseguito somministrando Zemplar per via endovenosa, la disponibilità del paracalcitolo (0,24 mcg/kg) è stata messa a confronto nei pazienti affetti da insufficienza epatica lieve (n=5) e moderata (n=5) (in conformità al metodo Child-Pugh) e nei soggetti con funzionalità epatica normale (n=10). La farmacocinetica del paracalcitolo non legato è risultata simile in tutto l’intervallo di funzionalità epatica valutato in questo studio. Nei pazienti affetti da insufficienza epatica lieve o moderata, non sono necessari aggiustamenti della dose. L’influenza sulla farmacocinetica del paracalcitolo in presenza di insufficienza epatica grave non è stata valutata.
Insufficienza Renale
La farmacocinetica del paracalcitolo, in seguito a somministrazione di una dose singola del farmaco, è stata valutata in pazienti affetti da Insufficienza Renale Cronica stadio 3 o da danno renale moderato (n=15, GFR=36,9 – 59,1 ml/min/1,73 m²), da Insufficienza Renale Cronica stadio 4 o da danno renale severo (n=14, GFR=13,1 – 29,4 ml/min/1,73 m²) e da Insufficienza Renale Cronica stadio 5 o da malattia renale allo stadio terminale [n=14 in emodialisi (HD) e n=8 in dialisi peritoneale (PD)]. Analogamente all’1,25(OH)2 D3 endogeno, la farmacocinetica del paracalcitolo, in seguito alla somministrazione orale, è stata influenzata in maniera significativa dalla presenza di insufficienza renale, come dimostrato in Tabella 5. Rispetto ai soggetti sani, i pazienti affetti da Insufficienza Renale Cronica Stadio 3, 4, e 5 hanno evidenziato una diminuzione della CL/F ed un aumento dell’emivita.
Tabella 5. Confronto tra i Parametri Farmacocinetici Medi ± SD nei Pazienti affetti da Insufficienza Renale in Stadi Differenti rispetto ai Soggetti Sani
| Parametro Farmacocinetico | Soggetti Sani | Insufficienza Renale cronica stadio 3 | Insufficienza Renale cronica stadio 4 | Insufficienza Renale cronica stadio 5 | |
| Emodialisi | DialisiPeritoneale | ||||
| n | 25 | 15 | 14 | 14 | 8 |
| Dose (mcg/kg) | 0,240 | 0,047 | 0,036 | 0,240 | 0,240 |
| CL/F (l/h) | 3.6 ± 1,0 | 1,8 ± 0,5 | 1,5 ± 0,4 | 1,8 ± 0,8 | 1,8 ± 0,8 |
| t½(h) | 5,9 ± 2,8 | 16,8 ± 2,6 | 19,7 ± 7,2 | 13,9 ± 5,1 | 17,7 ± 9,6 |
| fu *(%) | 0,06 ± 0,01 | 0,06 ± 0,01 | 0,07 ± 0,02 | 0,09 ± 0,04 | 0,13 ± 0,08 |
| * Misurato alla concentrazione di paracalcitolo 15 nM. | |||||
In seguito alla somministrazione orale delle capsule di paracalcitolo, il profilo farmacocinetico del paracalcitolo in caso di Insufficienza Renale Cronica negli stadi 3-5 è risultato paragonabile. Pertanto, non sono necessari particolari aggiustamenti nella dose, diversi da quelli specificamente raccomandati (vedere paragrafo 4.2).
05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina
I risultati più salienti emersi nel corso di studi di tossicità a dosi ripetute eseguiti nei roditori e nei cani sono generalmente attribuiti all’attività calcemica del paracalcitolo. Gli effetti che non sono risultati palesemente correlati all’ipercalcemia hanno incluso una diminuzione della conta dei globuli bianchi nei cani, l’insorgenza di atrofia del timo nei cani e la presenza di valori alterati del tempo di tromboplastina parziale attivata (aumentato nei cani, diminuito nei ratti). Nel corso degli studi clinici sul paracalcitolo, non sono state osservate modificazioni della Conta dei Globuli Bianchi.
È stato osservato che il paracalcitolo non influenza negativamente la fertilità dei ratti e che non ci sono evidenze di attività teratogena né nei ratti né nei conigli. Dosi elevate di altri preparati a base di vitamina D assunti nel corso della gravidanza negli animali hanno indotto teratogenesi. È stato dimostrato che il paracalcitolo è in grado di influenzare negativamente la vitalità fetale e di promuovere un aumento significativo della mortalità peri- e post-natale dei ratti appena nati, quando è stato somministrato a dosi che sono risultate tossiche per la madre.
Nel corso di una serie di esami sulla tossicità genetica in vitro ed in vivo, è statoevidenziato che il paracalcitolo non possiede alcuna tossicità genetica potenziale.
Gli studi sulla cancerogenesi nei roditori non hanno indicato rischi particolari per l’uso umano.
Le dosi somministrate e/o le esposizioni sistemiche al paracalcitolo sono risultate lievemente più elevate delle dosi terapeutiche/esposizioni sistemiche.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina
06.1 Eccipienti - Inizio Pagina
Contenuto delle Capsule:
Trigliceridi a catena media, etanolo, butilidrossitoluene.
Involucro delle Capsule:
1 mcg, 2 mcg, 4 mcg
Gelatina, glicerolo, acqua, Titanio diossido (E171), ossido di ferro Nero (E172), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172) ossido di ferro Giallo (E172).
Inchiostro nero:
Glicol propilenico ossido di ferro nero (E172), polivinil acetato ftalato, macrogol 400, idrossido di ammonio.
06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina
2 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina
Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura a tappo in polipropilene. Ogni flacone contiene 30 capsule.
Blister in PVC/lamina in fluoropolimero/alluminio contenenti 7 o 28 capsule. Ogni confezione contiene 1 o 4 blister. Ogni blister contiene 7 capsule.
Non tutte le confezioni possono essere commercializzate.
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina
Non pertinente.
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina
Abbott Srl
Via Pontina Km. 52
04010 Campoverde di Aprilia (LT)
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina
Zemplar "1 Mcg Capsule Molli" 30 Capsule In Flacone Hdpe – AIC n. 036374039/M
Zemplar "1 Mcg Capsule Molli" 7 Capsule In Blister Pvc/Fluoropolimero/Al – AIC n. 036374041/M
Zemplar "1 Mcg Capsule Molli" 28 Capsule In Blister Pvc/Fluoropolimero/Al – AIC n. 036374054/M
Zemplar "2 Mcg Capsule Molli" 30 Capsule In Flacone Hdpe – AIC n. 036374066/M
Zemplar "2 Mcg Capsule Molli" 7 Capsule In Blister Pvc/Fluoropolimero/Al – AIC n. 036374078/M
Zemplar "2 Mcg Capsule Molli" 28 Capsule In Blister Pvc/Fluoropolimero/Al – AIC n. 036374080/M
Zemplar "4 Mcg Capsule Molli" 30 Capsule In Flacone Hdpe – AIC n. 036374092/M
Zemplar "4 Mcg Capsule Molli" 7 Capsule In Blister Pvc/Fluoropolimero/Al – AIC n. 036374104/M
Zemplar "4 Mcg Capsule Molli" 28 Capsule In Blister Pvc/Fluoropolimero/Al – AIC n. 036374116/M
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina
Data di prima autorizzazione: 18 Giugno 2009
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina
Gennaio 2010