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Timbro Approvato Verde

Trajenta 5 mg compresse rivestite con film
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

TRAJENTA 5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni compressa contiene 5 mg di linagliptin.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compressa rivestita con film (compressa).

Compressa rotonda con diametro pari a 8 mm, di colore rosso chiaro, rivestita con film, con "D5" impresso su un lato e il logo Boehringer Ingelheim impresso sull’altro.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Trajenta è indicato nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 per migliorare il controllo della glicemia negli adulti:

come monoterapia

• nei pazienti inadeguatamente controllati solo con la dieta e l’esercizio fisico e per i quali la metformina non è appropriata a causa di intolleranza o è controindicata a causa dell’insufficienza renale.

come terapia di associazione

• in associazione con metformina, quando la dieta e l’esercizio fisico, insieme a metformina in monoterapia, non forniscono un adeguato controllo della glicemia.

• in associazione con una sulfanilurea e con metformina, quando la dieta e l’esercizio fisico, insieme a una terapia di associazione di questi due medicinali, non forniscono un adeguato controllo della glicemia.

• in associazione con insulina, con o senza metformina, quando tale regime in monoterapia, insieme a dieta ed esercizio fisico, non fornisce un adeguato controllo della glicemia.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Posologia

La dose di linagliptin è di 5 mg una volta al giorno. Quando linagliptin è aggiunto alla metformina, la dose di metformina deve essere mantenuta e linagliptin deve essere somministrato in concomitanza.

Quando linagliptin viene usato in associazione con una sulfanilurea o con insulina, può essere considerata una dose inferiore di sulfanilurea o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni speciali

Pazienti con insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Trajenta nei pazienti con insufficienza renale.

Pazienti con insufficienza epatica

Gli studi di farmacocinetica suggeriscono che non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica, ma l’esperienza clinica in questi pazienti è carente.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in funzione dell’età.

Tuttavia, l’esperienza clinica in pazienti con età > 80 anni è limitata e deve essere usata cautela nel trattare questa popolazione.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di linagliptin nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora stabilite.

Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Trajenta può essere assunto indipendentemente dai pasti in ogni momento della giornata. Se si dimentica una dose, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. Non si deve assumere una dose doppia nello stesso giorno.


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Generali

Trajenta non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.

Ipoglicemia

Linagliptin in monoterapia ha mostrato un’incidenza di ipoglicemia paragonabile a quella del placebo. Negli studi clinici con linagliptin come componente di una terapia di associazione con medicinali che non sono noti causare ipoglicemia (metformina), i tassi di ipoglicemia riportati con linaglitpin erano simili a quelli riportati in pazienti che assumevano placebo.

Quando linagliptin è stato aggiunto ad una sulfanilurea (metformina come terapia di base), l’incidenza di ipoglicemia era aumentata rispetto a quella del placebo (vedere paragrafo 4.8).

Le sulfaniluree e l’insulina sono note per causare ipoglicemia. Pertanto si consiglia cautela quando linagliptin è usato in associazione con una sulfanilurea e/o insulina. Può essere considerata una riduzione della dose di sulfanilurea o insulina (vedere paragrafo 4.2).

Pancreatite

Durante l’esperienza post–marketing con linagliptin sono state spontaneamente segnalate reazioni avverse di pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sul sintomo caratteristico della pancreatite acuta: dolore addominale grave, persistente. Dopo l’interruzione del trattamento con linagliptin è stata osservata risoluzione della pancreatite. Se si sospetta una pancreatite, il trattamento con Trajenta deve essere interrotto.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Valutazione delle interazioni in vitro

Linagliptin è un competitore debole e un inibitore da debole a moderato, inibizione basata sul meccanismo, dell’isoenzima CYP3A4, ma non inibisce altri isoenzimi CYP. Non è un induttore degli isoenzimi CYP.

Linagliptin è un substrato della P–glicoproteina e inibisce il trasporto della digossina mediato dalla Pglicoproteina con bassa potenza. Sulla base di questi risultati e degli studi di interazione in vivo, è considerato improbabile che linagliptin causi interazioni con altri substrati della P–gp.

Valutazione delle interazioni in vivo

Effetti di altri medicinali su linagliptin

I dati clinici sotto descritti suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative derivante dalla co–somministrazione di medicinali è basso.

Metformina: la co–somministrazione di 850 mg di metformina in dosi multiple tre volte al giorno con 10 mg di linagliptin una volta al giorno non alterano in modo clinicamente significativo la farmacocinetica di linagliptin in volontari sani.

Sulfaniluree: la farmocinetica allo stato stazionario di 5 mg di linagliptin non è modificata dalla somministrazione concomitante di una dose singola di 1,75 mg di glibenclamide (gliburide).

Ritonavir: la co–somministrazione di una dose orale singola di 5 mg di linagliptin e di dosi orali multiple di 200 mg di ritonavir, un potente inibitore della P–glicoproteina e del CYP3A4, ha aumentato l’AUC e la Cmax di linagliptin rispettivamente di circa due e tre volte. Le concentrazioni del medicinale non legato, che solitamente sono inferiori all’1% alla dose terapeutica di linagliptin, erano aumentate di 4–5 volte dopo la co–somministrazione con ritonavir. Le simulazioni delle concentrazioni plasmatiche di linagliptin allo stato stazionario con e senza ritonavir hanno indicato che l’aumento dell’esposizione non è associato con un aumento dell’accumulo. Queste modifiche della farmacocinetica di linagliptin non sono considerate clinicamente rilevanti. Pertanto non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con altri inibitori della P–glicoproteina e del CYP3A4.

Rifampicina: la co–somministrazione multipla di 5 mg di linagliptin con rifampicina, un potente induttore della P–glicoproteina e del CYP3A4, è risultata in una diminuzione rispettivamente del 39,6% e del 43,8% dell’AUC e della Cmax di linagliptin allo stato stazionario e in una diminuzione di circa il 30% dell’inibizione del DPP–4 a valle. Pertanto la piena efficacia di linagliptin in associazione con forti induttori P–gp potrebbe non essere raggiunta, in particolare se questi vengono somministrati a lungo termine. La co–somministrazione con altri potenti induttori della P–glicoproteina e del CYP3A4, quali carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina, non è stata studiata.

Effetti di linagliptin su altri medicinali

Come descritto di seguito, negli studi clinici linagliptin non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di metformina, gliburide, simvastatina, warfarin, digossina o contraccettivi orali, fornendo evidenza in vivo di una bassa propensione a causare interazioni con medicinali substrati di CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P–glicoproteina e trasportatore di cationi organici (OCT).

Metformina: la co–somministrazione di dosi giornaliere multiple di 10 mg di linagliptin con 850 mg di metformina, substrato dell’OCT, non ha avuto un effetto rilevante sulla farmacocinetica di metformina in volontari sani. Pertanto, linagliptin non è un inibitore del trasporto mediato da OCT.

Sulfaniluree: la co–somministrazione di dosi orali multiple di 5 mg di linagliptin e di una dose orale singola di 1,75 mg di glibenclamide (gliburide) è risultata in una diminuzione del 14% clinicamente non rilevante sia dell’AUC che della Cmax di glibenclamide. Dal momento che glibenclamide è metabolizzata principalmente dal CYP2C9, questi dati supportano anche la conclusione che linagliptin non è un inibitore del CYP2C9. Non sono attese interazioni clinicamente significative con altre sulfaniluree (per esempio glipizide, tolbutamide e glimepiride), le quali, come glibenclamide, sono eliminate principalmente dal CYP2C9.

Digossina: la co–somministrazione di dosi multiple di 5 mg di linagliptin con dosi multiple di 0,25 mg di digossina non ha avuto effetto sulla farmacocinetica di digossina in volontari sani. Pertanto linagliptin non è un inibitore del trasporto in vivo mediato dalla P–glicoproteina.

Warfarin: dosi giornaliere multiple di 5 mg di linagliptin non hanno alterato la farmacocinetica dei due enantiomeri S(–) o R(+) di warfarin, substrato del CYP2C9, somministrato in dose singola.

Simvastatina: dosi giornaliere multiple di linagliptin in volontari sani hanno avuto un effetto minimo sulla farmacocinetica allo stato stazionario di simvastatina, substrato del CYP3A4. A seguito della somministrazione giornaliera di una dose superiore a quella terapeutica di 10 mg di linagliptin in associazione a 40 mg di simvastatina per 6 giorni, l’AUC plasmatica di simvastatina è risultata aumentata del 34% e la Cmax plasmatica del 10%.

Contraccettivi orali: la co–somministrazione con 5 mg di linagliptin non ha alterato la farmacocinetica allo stato stazionario di levonorgestrel o di etinilestradiolo.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza

L’uso di linagliptin in donne in gravidanza non è stato studiato. Studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativamente alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale è preferibile evitare l’uso di Trajenta durante la gravidanza.

Allattamento

I dati di farmacocinetica disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di linagliptin/metaboliti nel latte. Non è possibile escludere un rischio per il bambino allattato al seno. La decisione se interrompere l’allattamento o interrompere/evitare la terapia con Trajenta deve essere presa tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull’effetto di Trajenta sulla fertilità umana. Studi condotti negli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Trajenta non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia i pazienti devono essere avvisati del rischio di ipoglicemia soprattutto in caso di associazione a sulfanilurea e/o insulina.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Trajenta è stata valutata su un totale di 6.602 pazienti con diabete mellito di tipo 2; di questi, 5.955 pazienti hanno ricevuto la dose target di 5 mg.

Negli studi controllati con placebo sono stati inclusi 6.666 pazienti e 4.302 pazienti sono stati trattati con la dose terapeutica di 5 mg di linagliptin. 3.964 pazienti sono stati esposti a 5 mg di linagliptin una volta al giorno per un periodo ≥ a 12 settimane.

Nell’analisi dei dati aggregati degli studi controllati con placebo, l’incidenza globale di eventi avversi nei pazienti trattati con placebo era simile a quella nei pazienti trattati con 5 mg di linagliptin (63,1% rispetto a 60,3%).

La sospensione della terapia a causa di eventi avversi era maggiore nei pazienti a cui era stato somministrato il placebo rispetto a quelli a cui erano stati somministrati 5 mg di linagliptin (4,4% rispetto a 3,3%).

La reazione avversa più frequentemente riportata è stata l’ipoglicemia, osservata nel 14,6% dei pazienti trattati con la terapia di associazione triplice, linagliptin più metformina più sulfanilurea, rispetto al 7,6% nei pazienti trattati con placebo.

Negli studi controllati con placebo il 6,2% dei pazienti ha manifestato "ipoglicemia" come reazione avversa a linagliptin. Di questi, il 5,1% erano lievi, l’1,0% moderati e lo 0,1% è stato classificato come grave. Casi di pancreatite sono stati riportati più frequentemente nei pazienti randomizzati a linagliptin (5 eventi nei 4.302 pazienti trattati con linagliptin rispetto a 1 evento nei 2.364 pazienti trattati con placebo).

Tabella delle reazioni avverse

A causa dell’impatto della terapia di base sulle reazioni avverse (per esempio sull’ipoglicemia), le reazioni avverse sono state analizzate e mostrate in base ai rispettivi regimi di trattamento (monoterapia, in aggiunta a metformina, in aggiunta a metformina e sulfanilurea e in aggiunta a insulina).

Gli studi controllati con placebo hanno incluso gli studi in cui linagliptin è stato somministrato come

• monoterapia di breve durata fino a 4 settimane

• monoterapia con durata ≥ 12 settimane

• in aggiunta a metformina

• in aggiunta a metformina + sulfanilurea

• in aggiunta a insulina con o senza metformina

Le reazioni avverse, classificate secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la terminologia MedDRA, riportate in pazienti a cui sono stati somministrati 5 mg di linagliptin negli studi in doppio cieco, come monoterapia o come terapia aggiuntiva, sono presentate nella tabella sottostante in base al regime terapeutico (vedere tabella 1).

Le reazioni avverse sono elencate per frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), o molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1 Reazioni avverse riportate in pazienti ai quali è stato giornalmente somministrato linagliptin 5 mg come monoterapia o come terapie aggiuntive (frequenze stabilite tramite analisi dei dati aggregati degli studi controllati con placebo) nell’ambito di studi clinici e nell’esperienza post–marketing

Reazioni avverse in base al regime di trattamento
Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Linagliptin monoterapiaLinagliptin + MetforminaLinagliptin + Metformina + SulfanilureLinagliptin + Insulina
Infezioni ed infestazioni    
Nasofaringitenon comunenon comunenon notanon comune
Disturbi del sistema immunitario    
Ipersensibilità (ad esempio iperreattività bronchiale)non notararonon notanon nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione    
Ipoglicemia  molto comune 
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche    
Tossenon comunenon comunenon notanon comune
Patologie gastrointestinali    
Pancreatitenon notanon notanon notanon comune
Costipazione   non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo    
Angioedema*raro
Orticaria*raro
Eruzione cutanea*non comune
Esami diagnostici    
Aumento dell’amilasinon comunenon comunenon notanon nota

* Sulla base dell’esperienza post–marketing


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Sintomi

Durante studi clinici controllati in volontari sani, dosi singole fino a 600 mg di linagliptin (equivalente a 120 volte la dose raccomandata) sono state generalmente ben tollerate. Non c’è esperienza con dosi superiori a 600 mg nell’uomo.

Terapia

In caso di sovradosaggio, è ragionevole utilizzare le abituali misure di supporto, per esempio rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, ricorrere al monitoraggio clinico e se necessario, istituire misure cliniche.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: Medicinali usati nel diabete, inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP–4), codice ATC: A10BH05.

Meccanismo d’azione

Linagliptin è un inibitore dell’enzima DPP–4 (Dipeptidil peptidasi 4, EC 3.4.14.5), un enzima coinvolto nell’inattivazione degli ormoni incretine GLP–1 e GIP (peptide–1 simil–glucagone, polipeptide insulinotropico glucosio–dipendente). Questi ormoni sono rapidamente degradati dall’enzima DPP–4. Entrambe le incretine sono coinvolte nella regolazione fisiologica dell’omeostasi del glucosio. Le incretine sono secrete a un basso livello basale durante la giornata e i livelli aumentano immediatamente dopo l’assunzione di cibo. GLP–1 e GIP aumentano la biosintesi dell’insulina e la sua secrezione dalle cellule beta pancreatiche in presenza di normali ed elevati livelli di glucosio nel sangue. Inoltre GLP–1 riduce anche la secrezione di glucagone dalle cellule alfa pancreatiche, che porta a una riduzione della produzione di glucosio epatico. Linagliptin si lega molto efficacemente a DPP–4 in maniera reversibile e in questo modo porta a un aumento sostenuto e a un prolungamento dei livelli di incretina attiva. Linagliptin aumenta in maniera glucosio–dipendente la secrezione di insulina e diminuisce la secrezione di glucagone, risultando pertanto in un miglioramento generale dell’omeostasi del glucosio. Linagliptin si lega selettivamente al DPP–4 e manifesta in vitro una selettività > 10.000 volte rispetto a quella per DPP–8 o DPP–9.

Efficacia e sicurezza clinica

Sono stati condotti 8 studi di fase III randomizzati e controllati, che hanno coinvolto 5.239 pazienti con diabete di tipo 2, dei quali 3.319 sono stati trattati con linagliptin per valutarne l’efficacia e la sicurezza. Questi studi hanno incluso 929 pazienti di età pari o superiore a 65 anni che assumevano linagliptin. Hanno assunto linagliptin anche 1.238 pazienti con insufficienza renale lieve e 143 pazienti con insufficienza renale moderata. Linagliptin assunto una volta al giorno ha prodotto miglioramenti clinicamente significativi sul controllo glicemico, senza alcun cambiamento clinicamente rilevante del peso corporeo. Sono state riscontrate riduzioni simili dell’emoglobina glicosilata A1c (HbA1c) nei diversi sottogruppi, inclusi quelli relativi a sesso, età, insufficienza renale e indice di massa corporea (BMI). Un livello basale di HbA1c più elevato era associato a una maggiore riduzione di HbA1c. Negli studi aggregati è stata riscontrata una differenza significativa nella riduzione di HbA1c tra pazienti asiatici (0,8%) e pazienti caucasici (0,5%).

Linagliptin come monoterapia in pazienti che non possono essere trattati con metformina

L’efficacia e la sicurezza di linagliptin come monoterapia sono state valutate in uno studio in doppio cieco controllato verso placebo della durata di 24 settimane. Il trattamento con 5 mg di linagliptin una volta al giorno ha prodotto un miglioramento significativo dell’HbA1c (variazione di –0,69% rispetto al placebo), in pazienti con livello basale di HbA1c pari a circa l’8%. Linagliptin ha anche mostrato miglioramenti significativi della glicemia a digiuno (FPG) e della glicemia post prandiale a 2 ore (PPG) rispetto al placebo. L’incidenza di ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con linagliptin era simile a quella dei pazienti trattati con placebo.

L’efficacia e la sicurezza di linagliptin in monoterapia sono state anche valutate in uno studio in doppio cieco controllato con placebo, della durata di 18 settimane, in pazienti per i quali la terapia con metformia non è appropriata, a causa di intolleranza o controindicata a causa dell’insufficienza renale.

Linagliptin ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA1c (variazione di –0,57% rispetto al placebo), da un valore basale medio di HbA1c di 8,09%. Linagliptin ha anche mostrato miglioramenti significativi della glicemia a digiuno (FPG) rispetto al placebo. L’incidenza di ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con linagliptin era simile a quella dei pazienti trattati con placebo.

Linagliptin in terapia di associazione aggiuntiva con metformina

L’efficacia e la sicurezza di linagliptin in associazione con metformina sono state valutate in uno studio a doppio cieco controllato con placebo della durata di 24 settimane. Linagliptin ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA1c (variazione di –0,64% rispetto al placebo), da un valore basale medio di HbA1c dell’8%. Linagliptin ha anche mostrato miglioramenti significativi della glicemia a digiuno (fasting plasma glucose, FPG) e della glicemia post prandiale a 2 ore (PPG) rispetto al placebo. L’incidenza di ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con linagliptin era simile a quella dei pazienti trattati con placebo.

Linagliptin in terapia di associazione aggiuntiva con metformina e sulfanilurea

Uno studio controllato con placebo della durata di 24 settimane è stato condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di 5 mg di linagliptin rispetto al placebo, in pazienti che non erano sufficientemente controllati con un’associazione di metformina e sulfanilurea. Linagliptin ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA1c (variazione di –0,62% rispetto al placebo), da un valore basale medio di HbA1c di 8,14%. Linagliptin ha anche mostrato miglioramenti significativi del livello della glicemia a digiuno (FPG) e post prandiale a 2 ore (PPG) nei pazienti, rispetto al placebo.

Linagliptin in terapia di associazione con insulina

L’efficacia e la sicurezza di linagliptin 5 mg in associazione con la sola insulina o in combinazione con metformina e/o pioglitazone sono state valutate in uno studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 24 settimane. Linagliptin ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA1c (variazione di –0,65% rispetto al placebo), da un valore basale medio di HbA1c dell’8,3%. Linagliptin ha anche determinato miglioramenti significativi della glicemia a digiuno (FPG) ed una maggiore percentuale di pazienti ha raggiunto un target di HbA1c < 7,0% rispetto al placebo. Tale risultato è stato raggiunto con una dose stabile di insulina (40,1 UI). Non vi sono state differenze significative sul peso corporeo tra i gruppi. Gli effetti sui lipidi plasmatici sono stati trascurabili. L’incidenza di ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con linagliptin era simile a quella dei pazienti trattati con placebo (linagliptin 22,2%; placebo 21,2%).

Dati a 24 mesi su linagliptin in terapia di associazione con metformina rispetto a glimepiride

In uno studio in cui vengono confrontate l’efficacia e la sicurezza dell’aggiunta di 5 mg di linagliptin o di glimepiride (dose media 3 mg) a metformina in monoterapia, in pazienti con controllo glicemico insufficiente, la riduzione media di HbA1c era del –0,16% con linagliptin (valore basale medio di HbA1c 7,69%) e del –0,36% con glimepiride (valore basale medio di HbA1c 7,69%), con una differenza media di trattamento dello 0,20% (97,5% CI: 0,09; 0,299). L’incidenza di ipoglicemia nel gruppo trattato con linagliptin (7,5%) era significativamente inferiore a quella del gruppo trattato con glimepiride (36,1%). I pazienti trattati con linagliptin hanno mostrato una diminuzione media significativa del peso corporeo dal valore basale rispetto a un aumento di peso significativo nei pazienti a cui è stato somministrato glimepiride (–1,39 rispetto a +1,29 kg).

Linagliptin in terapia di associazione nei pazienti con insufficienza renale grave, dati controllati verso placebo a 12 settimane (terapia di base stabile) ed estensione a 40 settimane controllata verso placebo (terapia di base variabile)

L’efficacia e la sicurezza di linagliptin sono state valutate anche in pazienti con diabete di tipo 2 con insufficienza renale grave in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 12 settimane, durante le quali le terapie ipoglicemizzanti di base sono state mantenute stabili. Alla maggior parte dei pazienti (80,5%) è stata somministrata insulina come terapia di base, da sola o in associazione con altri antidiabetici orali quali sulfanilurea, glinide e pioglitazone.

È seguito un ulteriore periodo di follow up di 40 settimane di trattamento durante il quale era consentito apportare aggiustamenti alla dose dei medicinali antidiabetici.

Linagliptin ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA1c (variazione di –0,59% rispetto al placebo dopo 12 settimane), da un valore basale medio di HbA1c di 8,2%. La differenza osservata nell’HbA1c rispetto al placebo era di –0,72% dopo 52 settimane.

Non vi sono state differenze significative nel peso corporeo tra i gruppi. L’incidenza di ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con linagliptin è stata superiore a quella dei pazienti trattati con placebo, a causa di un aumento delle ipoglicemie asintomatiche. Non vi è stata alcuna differenza tra i gruppi nell’incidenza di ipoglicemia grave.

Linagliptin in terapia di associazione in pazienti anziani (età ≥ 70 anni) con diabete di tipo 2

L’efficacia e la sicurezza di linagliptin nei pazienti anziani (età ≥ 70 anni) con diabete di tipo 2 è stata valutata in uno studio in doppio cieco della durata di 24 settimane. I pazienti hanno ricevuto metformina e/o sulfanilurea e/o insulina come terapia di base. Le dosi dei medicinali antidiabetici di base sono state mantenute stabili durante le prime 12 settimane, dopo le quali sono stati permessi aggiustamenti dei dosaggi. Linagliptin ha prodotto miglioramenti significativi della HbA1c (cambiamento pari a – 0,64% rispetto al placebo dopo 24 settimane) da un valore medio basale di HbA1c pari a 7,8%. Linagliptin ha inoltre prodotto miglioramenti significativi della glicemia a digiuno (fasting plasma glucose, FPG) rispetto al placebo. L’andamento del peso corporeo non è stato significativamente differente tra i gruppi.

Rischio cardiovascolare

In una meta–analisi prospettica di eventi cardiovascolari giudicati in modo indipendente, provenienti da 19 studi clinici (con una durata da 18 settimane a 24 mesi), che hanno coinvolto 9.459 pazienti con diabete di tipo 2, il trattamento con linagliptin non è stato associato ad un aumento del rischio cardiovascolare. L’endpoint primario, composto da: il verificarsi dell’evento o il tempo al primo evento di morte cardiovascolare, infarto del miocardio non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per angina instabile, non era significativamente inferiore per linagliptin rispetto al gruppo di confronto trattato con una combinazione di sostanza attiva e placebo [rapporto di rischio 0,78 (intervallo di confidenza 95% 0,55;1,12)]. In totale si sono verificati 60 eventi primari nel gruppo trattato con linagliptin e 62 nei gruppi di confronto. Ad oggi non c’è evidenza di un aumentato rischio cardiovascolare, ma il numero di eventi negli studi clinici preclude conclusioni definitive. Tuttavia, gli eventi cardiovascolari erano simili tra linagliptin e placebo (1,03% con linagliptin rispetto a 1,35% con placebo).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con linagliptin in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per diabete di Tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

La farmacocinetica di linagliptin è stata ampiamente caratterizzata in soggetti sani e in pazienti con diabete di tipo 2. Dopo somministrazione orale di una dose di 5 mg a pazienti o a volontari sani, linagliptin è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche massime (Tmax mediano) verificatesi 1,5 ore dopo l’assunzione della dose.

Le concentrazioni plasmatiche di linagliptin diminuiscono in maniera trifasica con una lunga emivita terminale (emivita terminale per linagliptin superiore a 100 ore), che è per lo più correlata allo stretto legame saturabile di linagliptin con DPP–4 e che non contribuisce all’accumulo del medicinale. L’emivita effettiva per l’accumulo di linagliptin, determinata in seguito a somministrazione orale di dosi multiple di 5 mg di linagliptin, è di circa 12 ore. Dopo una somministrazione una volta al giorno di 5 mg di linagliptin, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte entro la terza dose. L’AUC plasmatica di linagliptin è aumentata di circa il 33% a seguito di dosi di 5 mg allo stato stazionario rispetto alla prima dose. I coefficienti di variazione dell’AUC di linagliptin intraindividuale e inter–individuale erano bassi (rispettivamente 12,6% e 28,5%). Dal momento che il legame di linagliptin con il DPP–4 dipende dalla concentrazione, la farmacocinetica di linagliptin basata sull’esposizione totale non è lineare; infatti l’AUC plasmatica totale di linagliptin era aumentata in misura minore rispetto alla proporzionalità alla dose, mentre l’AUC del medicinale non legato aumenta in maniera quasi proporzionale alla dose. La farmacocinetica di linagliptin era generalmente simile nei soggetti sani e nei pazienti con diabete di tipo 2.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di linagliptin è di circa il 30%. La co–somministrazione di un pasto ad alto contenuto di grassi con linaglitpin ha prolungato il tempo necessario per raggiungere la Cmax di 2 ore e ha ridotto la Cmax del 15%, ma non è stato osservato alcun effetto sull’AUC0–72h. Non è attesa alcuna variazione clinicamente rilevante sui valori di Cmax e Tmax; pertanto linagliptin può essere somministrato con o senza cibo.

Distribuzione

Come risultato del legame con i tessuti, il volume apparente di distribuzione medio allo stato stazionario dopo una dose singola di 5 mg di linagliptin per via endovenosa in soggetti sani è di circa 1.110 litri, il che indica che linagliptin si distribuisce ampiamente nei tessuti. Il legame di linagliptin con le proteine plasmatiche è dipendente dalla concentrazione e diminuisce da circa il 99% a 1 nmol/l fino a 75–89% a ≥ 30 nmol/l, riflettendo la saturazione del legame con DPP–4 con l’aumento della concentrazione di linagliptin. Ad alte concentrazioni, alle quali il DPP–4 è completamente saturato, 70–80% del linagliptin era legato a proteine plasmatiche diverse da DPP–4, pertanto il 30–20% era nel plasma in forma libera.

Biotrasformazione

A seguito di una dose orale di 10 mg di linagliptin [14C], circa il 5% della radioattività era eliminata nelle urine. Il metabolismo gioca un ruolo subordinato nell’eliminazione di linagliptin. È stato rilevato un metabolita principale con un’esposizione relativa del 13,3% di linagliptin allo stato stazionario,che è risultato farmacologicamente inattivo e pertanto non contribuisce all’attività inibitoria di linagliptin sul DPP–4 plasmatico.

Eliminazione

A seguito di una dose orale di linagliptin [14C] a soggetti sani, circa l’85% della radioattività somministrata era eliminata nelle feci (80%) o nelle urine (5%) entro 4 giorni dalla somministrazione. La clearance renale allo stato stazionario era di circa 70 ml/min.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

È stato condotto uno studio in aperto a dose multipla, per valutare la farmacocinetica di linagliptin (dose da 5 mg) in pazienti con vari gradi di insufficienza renale cronica rispetto a soggetti sani di controllo. Lo studio ha incluso pazienti con insufficienza renale classificata sulla base della clearance della creatinina come lieve (da 50 a < 80 ml/min), moderata (da 30 a < 50 ml/min) e grave (< 30 ml/min), così come pazienti con ESRD in emodialisi. Inoltre i pazienti con T2DM e grave insufficienza renale (< 30 ml/min) erano comparati ai pazienti con T2DM con funzione renale normale. La clearance della creatinina è stata valutata tramite misurazioni della clearance urinaria della creatinina di 24 ore oppure è stata stimata dalla creatinina sierica sulla base della formula di Cockcroft–Gault:

CrCl = (140 âE.“ età) x peso/72 x creatinina sierica [x 0,85 per pazienti di sesso femminile], dove l’età è espressa in anni, il peso in kg e la creatinina sierica in mg/dl.

Allo stato stazionario, l’esposizione di linagliptin nei pazienti con insufficienza renale lieve era simile a quella dei soggetti sani. Nell’insufficienza renale moderata, è stato osservato un moderato aumento dell’esposizione pari a 1,7 volte rispetto al controllo. L’esposizione nei pazienti T2DM con grave insufficienza renale era aumentata di circa 1,4 volte rispetto ai pazienti T2DM con funzionalità renale normale. Le previsioni per l’AUC di linagliptin allo stato stazionario nei pazienti con ESRD hanno indicato un’esposizione simile a quella nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave. Inoltre non è atteso che linagliptin venga eliminato in modo significativo dal punto di vista terapeutico tramite emodialisi o dialisi peritoneale. Pertanto non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di linagliptin nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale.

Insufficienza epatica

In pazienti non diabetici con insufficienza epatica lieve, moderata e grave (secondo la classificazione di Child–Pugh), l’AUC e la Cmax media di linagliptin erano simili a quelle dei relativi controlli sani a seguito di somministrazioni di dosi multiple di 5 mg di linagliptin. Non viene proposto alcun aggiustamento del dosaggio di linagliptin nei pazienti diabetici con insufficienza epatica lieve, moderata e grave.

Indice di massa corporea (BMI)

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio basato sul BMI. In un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, l’indice di massa corporea non ha avuto nessun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di linagliptin. Gli studi clinici prima dell’autorizzazione all’immissione in commercio sono stati condotti con valori di BMI fino a 40 kg/m².

Sesso

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio basato sul sesso. In un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, il sesso non ha avuto nessun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di linagliptin.

Pazienti anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio basato sull’età fino a 80 anni, in quanto in un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, l’età non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di linagliptin. I soggetti anziani (65–80 anni, il paziente più anziano aveva 78 anni) avevano concentrazioni plasmatiche di linagliptin comparabili a quelle dei soggetti più giovani.

Popolazione pediatrica

Non sono ancora stati condotti studi per caratterizzare la farmacocinetica di linagliptin in pazienti pediatrici.

Razza

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio basato sulla razza. In un’analisi composita dei dati di farmacocinetica disponibili, che includono pazienti di origine caucasica, ispanica, africana e asiatica, la razza non ha avuto nessun effetto evidente sulle concentrazioni plasmatiche di linagliptin.

Inoltre le caratteristiche farmacocinetiche di linagliptin sono risultate simili in studi di fase I dedicati in volontari sani giapponesi, cinesi e caucasici.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Fegato, reni e tratto gastrointestinale sono i principali organi bersaglio della tossicità nei topi e nei ratti a dosi ripetute di linagliptin 300 volte superiori all’esposizione umana.

Nei ratti sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi, sulla tiroide e sugli organi linfatici a livelli superiori a 1.500 volte l’esposizione umana. Nei cani sono state osservate forti reazioni pseudoallergiche a dosi medie, che hanno secondariamente causato variazioni a livello cardiovascolare, considerate specifiche dei cani. Il fegato, i reni, lo stomaco, gli organi riproduttivi, il timo, la milza e i linfonodi erano organi bersaglio della tossicità nelle scimmie Cynomolgus a livelli superiori a 450 volte l’esposizione umana. A livelli superiori a 100 volte l’esposizione umana, il risultato principale in queste scimmie è stata l’irritazione dello stomaco.

Linagliptin e i suoi metaboliti principali non mostrano potenziale genotossico.

Studi di carcinogenicità per via orale della durata di 2 anni in ratti e topi non hanno mostrato evidenza di carcinogenicità in ratti o topi di sesso maschile. Solamente nei topi di sesso femminile si è registrata un’incidenza significativamente maggiore di linfoma maligno alla dose più elevata (> 200 volte l’esposizione umana), ma non è considerata rilevante per l’uomo (spiegazione: incidenza non correlata al trattamento, ma dovuta all’alta variabilità dell’incidenza di tale evento). Sulla base di questi studi non vi è preoccupazione per la carcinogenicità nell’uomo.

Il NOAEL per la fertilità, lo sviluppo embrionale precoce e la teratogenicità nei ratti è stato fissato a > 900 volte l’esposizione umana. Il NOAEL per la tossicità materna, embrio–fetale e della prole nei ratti era 49 volte l’esposizione umana. Nessun effetto teratogeno è stato osservato nei conigli a > 1.000 volte l’esposizione umana. È stato derivato un NOAEL di 78 volte l’esposizione umana per la tossicità embrio–fetale nei conigli, e per la tossicità materna il NOAEL era di 2,1 volte l’esposizione umana.

Pertanto è considerato improbabile che linagliptin influisca sulla riproduzione a esposizioni terapeutiche nell’uomo.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Nucleo della compressa

Mannitolo

Amido pregelatinizzato (di mais)

Amido di mais

Copovidone

Magnesio stearato

Film di rivestimento

Ipromellosa

Titanio diossido (E171)

Talco

Macrogol (6000)

Ferro ossido rosso (E172)


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

3 anni


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Blister divisibili per dose unitaria di alluminio/alluminio, in astucci contenenti 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 e 120 x 1 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D–55216 Ingelheim am Rhein

Germania


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/11/707/001 (10 compresse)

041401011

EU/1/11/707/002 (14 compresse)

041401023

EU/1/11/707/003 (28 compresse)

041401035

EU/1/11/707/004 (30 compresse)

041401047

EU/1/11/707/005 (56 compresse)

041401050

EU/1/11/707/006 (60 compresse)

041401062

EU/1/11/707/007 (84 compresse)

041401074

EU/1/11/707/008 (90 compresse)

041401086

EU/1/11/707/009 (98 compresse)

041401098

EU/1/11/707/010 (100 compresse)

041401100

EU/1/11/707/011 (120 compresse)

041401112


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Data della prima autorizzazione: 24 agosto 2011


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

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