Morbo di Crohn: diagnosi e terapia

A cura della Dr.ssa Elisa Migliozzi
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INDICE

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Generalità

Il Morbo di Crohn, è una malattia infiammatoria cronica dell'intestino (MICI) che può colpire il tratto gastrointestinale dalla bocca all'ano, provocando una vasta gamma di sintomi.

Essa causa principalmente dolori addominali, diarrea (che può anche essere ematica se l'infiammazione è importante), vomito o perdita di peso ma può anche causare complicazioni in altri apparati come vedremo in seguito.(Clinica)

Si tratta di una malattia autoimmune, a cui si associa un sottostante substrato genetico tanto che gli individui con fratelli ammalati sono considerati a più alto rischio rispetto alla popolazione normale.

Si manifesta generalmente in età adolescenziale e nei ventenni con alto picco intorno ai 50-60 anni tuttavia può presentarsi in qualsiasi fascia d’età.

Ancora non è nota una terapia farmacologica né chirurgica risolutiva, le possibilità di trattamento sono limitate al controllo dei sintomi, al mantenimento della remissione e alla prevenzione delle ricadute.

La malattia prende il nome dal gastroenterologo statunitense Burrill Bernard Crohn che, nel 1932,ha descritto per primo una serie di pazienti con infiammazione dell'ileo terminale, solitamente la zona più colpita dalla malattia, motivo per cui è conosciuta anche come enterite regionale.

 

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Epidemiologia

La malattia di Crohn è diffusa in tutto il mondo e raggiunge la massima prevalenza nelle nazioni occidentali. Il rapporto tra femmine e maschi colpiti è intorno a 1,35:1, colpisce tra le 400.000 e 600.000 persone nel Nord America.

La prevalenza stimata per il Nord Europa va da 27 a 48 per 100.000 abitanti.

Può manifestarsi a qualsiasi età, con un picco nella seconda e terza decade e uno secondario tra sesta e settima. Alcuni gruppi etnici (come gliebrei ashkenaziti) hanno tassi di incidenza significativamente più alti della media. In alcune famiglie è stata notata una maggiore presenza della malattia; ciò suggerisce l'ipotesi di una predisposizione genetica, collegata in special modo all'antigene HLA-B27; ciò non è però provato, e l'ipotesi risulta dunque ancora incerta.

La malattia si riscontra in percentuale maggiore nelle persone di sesso femminile oltre i 20 anni, ma va estendendosi anche a soggetti di più giovane età.

 

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Patogenesi

Anche se la reale eziologia del morbo è sconosciuta i fattori che sembrano essere chiamati in causa nella sua ezipopatogenesi sono genetici, autoimmuni e ambientali.

Fattori Genetici: Sembrano essere coinvolti almeno una trentina di geni e e le Le mutazioni maggiormente note sono quelle a carico del gene CARD15 (noto anche come il gene NOD2), presente sul cromosoma 16, e Anomalie del gene XBP1.

La teoria genetica è avvalorata dal fatto che le persone che hanno un fratello o sorella affetti dalla malattia, hanno 30 volte più probabilità di svilupparla rispetto alla popolazione generale

Fattori ambientali: Data la sua più alta prevalenza nelle zone occidentali si presuppone che probabilmente vi sia un legame fra il Morbo di Crohn e le abitudini alimentari.

In particolare è stato trovato un legame positivo con il consumo eccessivo di proteine animali, del latte e maggiore di omega-6 e acidi grassi polinsaturi omega-3. Un fattore protettivo invece sembrano averlo le proteine vegetali e del pesce.

Un altro fattore che sembra correli con la patologia è il fumo con un'incidenza quasi doppia rispetto alla popolazione che non ha abitudini tabagiche.

Inoltre anche l'uso della contraccezione ormonale sembra determinare un aumento del tasso di incidenza della malattia e anche se un legame causale non è stato effettivamente dimostrato, permangono i timori che questi farmaci agiscono sul sistema digestivo in modo simile al fumo.

Sitema immunitario: Anomalie nel sistema immunitario sono state ritenute causa delMorbo di Crohn Il gene, che studi hanno fortemente correlato alla malattia, è l'ATG16L1 che se mutato determina una alterazione nella attività autofagica sui macrofagi e determina una down regulation da parte dell'organismo nell'attaccare i microrganismi patogeni.

Nonostante molti studi abbiano in precendenza imputato la spiccata autoimmunità di questa patologia con una abnorme produzione da parte delle cellule T di citochine, è molto probabile che invece l'alterazione risieda nella risposta immunitaria innata. L'immunodeficienza è ritenuta essere la causa dell'elevata risposta infiammatoria, in particolare nel colon, dove la carica batterica è particolarmente elevata.

 

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Alterazioni

Il il Morbo di Crohn è caratterizzato da alterazioni di tipo macro e microscopico che la rendono differente dalle altre sindromi infiammatorie intestinali. A livello:

 

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Clinica

I sintomi clinici generalmente variano sia a seconda dalla gravità della malattia sia della sua localizzazione, generalmente evolve verso uno dei due quadri fobrostenotico-ostruttivo o fistolizzante-penetrante.I quadri si suddividono in:

 

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Complicanze

Poichè il Morbo di Crohn comporta lesioni di tipo transmurale spesso evolve con formazione di aderenze, stenosi,fistole fino al megacolon tossico. L'ostruzione si verifica in genere per stenosi o aderenze che restringono il lume, bloccando il passaggio del contenuto intestinale. Le fistole possono svilupparsi tra due anse intestinali, tra l'intestino e la vescica, tra l'intestino e la vagina e tra l'intestino e la pelle. Gli ascessi possono verificarsi in addome o nella zona perianale.Inoltre sembra aumentato il rischio di cancro del colon nei pazienti con diagnosi di malattia certa per cui si consiglia uno screening con colonscopia per almeno 8 anni dal momento della diagnosi.Altre problematiche scaturiscono come visto dalla malnutrizione che dipende in parte sia dalla diarrea sia dal vero e proprio malassorbiemento della mucosa intestinale.Si consiglia in questi casi di seguire le correzioni alimentari appropriate in modo da ottenere un buon apporto calorico anche grazie all'introduzione di di integratori alimentari. Alcune problematiche posssono insorgere durante la gravidanza poichè alcuni farmaci utilizzati per il controllo dei sintomi possono causare eventi avversi per il feto o la madre. La consultazione con un ginecologo e un gastroenterologo circa i farmaci assumibili, consente di adottare misure preventive senza grossi pericoli.

 

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Diagnosi

La Diagnosi del Morbo di Crohn può non essere semplice anche perchè spesso simula altre patolgie, per a presentazione clinica sfumata o sovrapponibile ad altre condizioni cliniche.Sono necessari quindi una serie di test per la formulazione di una diagnosi definitiva:

 

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Morbo di Crohn e gravidanza

Nelle pazienti affette dal Morbo di Crohn, sembra si presenti una fertilità ridotta rispetto alla popolazione sana.

Dagli studi, infatti, è segnalato un numero inferiore di gravidanze, la cui causa risiede probilmente nella compromissione dello stato generale. si segnala infatti molto spesso sia una compromissione locale data dalla infiammazione dell’apparato genitale femminile e dalla formazione di fistole, e a livello sistemico si può avere anemia severa, deficit nutrizionali e disturbi ormonali.

Da non escludere inoltre, la paura di avere un rapporto sessuale e la ridotta libido (particolarmente nelle pazienti con malattia perianale o fistole rettovaginale) e lo stress indotto dalla malattia o dal consiglio di evitare la gravidanza da parte di alcuni medici.In realtà è bene sapere che una adeguata terapia permette la remissione quanto meno temporanea permettendo alla donna la normale potenzialità di concepimento.

Infatti risulta più dannosa la malattia in fase attiva per il feto che non l'uso di alcuni farmaci come i derivati dall'acido 5-aminosalicilico (Salazopirina, Mesalazina) e i Glucocorticoidi; quindi il controllo della stessa consente sia una fertilità che il concepimento di un bambino siano pari a quella della popolazione normale.

Infatti non è dimostrata alcuna influenza delle malattie croniche intestinali sulla salute del nascituro, e non è segnalato alcun aumento di malformazioni congenite.

Un altro dato interessante è stato riportato da alcuni studi che hanno dimostrato che il parto per via vaginale con annessa episiotomia in donne che non avevano localizzazione prianale della malattia ha comportato la comparsa della stessa in questa sede.

Nelle pazienti con malattia perianale documentata si sconsiglia il parto per via vaginale ed in particolare l’episiotomia. Inoltre spesso i nascituri da gestanti con morbo di Crohn tendono a essere sottopesto soprattutto in quelle donne in cui la localizzazione della malattia è a livello ileale o vi sia stato un intervento di resezione ilieale.Dati contrastanti ricultano invece sulla ripresa di malattia dopo la gravidanza.

Storicamente infatti è segnalato un incremento del tasso di recidive nel post-partum ma recenti studi hanno dimostrato che il tasso di recidive per anno nei 3 anni successivi alla gravidanza è significativamente ridotto rispetto al periodo pre-gravidanza sia nella malattia di Crohn che nella Rettocolite ulcerosa).

Questo dato può forse essere spiegato con la modificata risposta immunitaria indotta nella madre dalla gravidanza con una maggiore tolleranza immunologica (la madre “tollera” la creatura che porta in grembo che pure è immunologicamente diversa da lei) cui potrebbe essere legata una riduzione dei processi infiammatori. Nella malattia di Crohn questo effetto è più evidente in pazienti che presentano un buono stato nutrizionale al momento del concepimento rispetto alle pazienti malnutrite.

Il timore di trasmettere la malattia ai figli è uno dei più importanti temi da affrontare con la paziente interessata alla procreazione.

Gli studi su gemelli hanno chiaramente mostrato che le MICI sono malattie almeno in parte genetiche con una modalità di trasmissione complessa, non mendeliana, ovvero non sono considerate malattie genetiche che si trasmettono secondo modelli e meccanismi prevedibili.

Numerosi studi hanno dimostrato un più alto rischio di più casi di malattia nello stesso nucleo familiare avente un parente di primo grado affetto da IBD, nel Morbo di Crohn (5%) rispetto al rischio familiare di colite ulcerosa (1,6%). Quando entrambi i genitori hanno IBD la probabilità di sviluppare IBD è addirittura del 36%.

 

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Terapia medica

Al momento non esiste una cura per la malattia di Crohn, ma al massimo si possono verificare temporanee remissioni. Nei casi in cui ciò si verifica, si possono prevenire recidive e controllare i sintomi grazie all'utilizzo di farmaci, alla modifica dello stile di vita e, in alcuni casi, con l'intervento chirurgico. Adeguatamente controllata, la malattia di Crohn, non incide sensibilmente sulla vita quotidiana. Il trattamento è perciò finalizzato a gestire sintomi prima della fase acuta e in un secondo momento al mantenimento dello stato di remissione e si avvale dei seguenti farmaci:

COMPOSTI DERIVATI DALL'ACIDO 5-AMINOSALICILICO:

Sono usati nel trattamento del Morbo di crohn e della Rettocolite ulcerosa.

Questa partoicolare classe di farmaci è rapprasentata dalla SALAZOPIRINA (sulfasalazina) usata per la sua azione antibatterica e antinfiammatoria sia sul tessuto connettivo che sulla mucosa del colon.

La sua particolare struttura molecolare ne consente infatti il rilascio sulla mucosa del piccolo intestino dove viene metabolizzata nella sua forma attiva dalle azoriduttasi.

Questo farmaco (che agisce in maniera ottimale ad alte dosi 6-8g/die) è in grado di ridurre la progressione della malattia ma presenta numerosi effetti collaterali, alcuni dose-dipendenti (cefalea, nausea, vomito, anoressia), altri dose-indipendenti (rash cutaneo, febbre, epatite, agranulocitosi, polmonite, pancreatite, anomalie spermatiche).

Le nuove formulazioni di questo farmaco sono prive di sulfapiridina e rilasciano direttamente la Mesalazina (forma metabolicamente attiva della salazopirina) nella mucosa intestinale determinando quindi una minor tossicità sistemica.

La Mesalazina viene commercializzata come:

Asacol 400mg, Asalex, Asamax, Asavixin, Claversal, Enterasin, Mesaflor, Pentacol, Pentasa formule gastro protette a rilascio prolungato.

Tali farmaci possono essere somministrati anche per via rettale quando la patologia infiammatoria è di entita lieve-moderata.

GLUCOCORTICOIDI Quando la risposta alla precedente categoria di farmaci è scarsa si introduce nella terapia il prednisone di solito a dosaggio di 40-60 mg al giorno per os altrimenti per via endovenosa vengono usati l' idrocortisone al dosaggio di 300 mg/die o il metilprednisolone al dosaggio di 40-60 mg/die.

Recentemente si è visto che l'uso della budesonide a rilascio ileale controllato (9mg/die per tre mesi) si è dimostrato più efficace del prednisone.

Questi farmaci sembrano dare discreti risultati anche nelle forme severe-moderate e anche sotto forma di clisma nelle forme localizzare della malattia. Non possono essere utilizzati come terapia di fondo ma devono essere lentamente scalati fino alla sospensione una volta che sia avvenuta la remissione.

Si scalano di solito 5 mg a settimana con riduzione a 20 mg nell'arco delle prime 4-5 settimane, spesso sono comunque necessari diversi mesi prima di sospendere definitivamente la terapia.

Gli effetti indesiderati dei cortisonici sono numerosi e comprendono: ritenzione idrica, striature addominali, redistribuzione lipidica, iperglicemia, cataratta sottocapsulare, osteonecrosi, miopatia.

ANTIBIOTICI sono risultati utili solo nei pazienti sottoposti a proctocolectomia con conseguente confezionamento di ileostomia. I più usati di solito sono il metronidazolo e la ciprofloxacina. Il metronidazolo di solito si usa nella forma attiva fistolizzante della malattia a un dosaggio di 30mg/kg/die in tre somministrazioni e il ciproxin a un dosaggio di 500mg/die.

AZIATROPINA E' un analogo della purina che tende a inibire la risposta del sistema immunitario, la sua attività si manifesta circa 3-4 settimane dopo la somministrazione a un dosaggio di 2-2,5mg/kg/die e la risposta immunomodulante che ne deriva sembra dare spazio ad ottimi risultati, promettenti soprattutto nella forma fistolizzante del morbo.

Tuttavia se pur ben tollerato non è scevro da effetti collaterali quali: nausea, febbre, rash cutaneo, epatite, pancreatie; si può avere anche mielodepressione che il più delle volte è dose dipendente e richiede quindi uno stretto monitoraggio della terapia.

METOTREXATO inibisce l'enzima Di-Idrofolato-reduttasi portando a una alterata sintesi del DNA, inoltre sembra avere attività antiinfiammatoria andando a determinare una riduzione della produzione di Interleuchina 1 (IL-1).

Come effetti collaterali può indurre leucopenia e fibrosi epatica e raramente tossicità polmonare anche in questo caso va quindi monitorizzata la terapia nel tempo.

CICLOSPORINA altera la risposta immunitaria andando ad inibire l'attività dei linfociti T agisce andando a ridurre la produzione di IL-2 e sequestrando i linfociti T nei linfonodi.

Il dosaggio ottimale è di 2-4 mg/kg/die ev e al dosaggio di 7,5mg/kg per os.

Importante è dosare i livelli sierici che, per evitare una tossicità, dovrebbero essere mantenuti intorno a 200-400 ng/mL. I suoi effetti collaterali infatti riguardano una: tossicità renale spiccata, iperplasia gengivale, ipertricosi, parestesie, tremori, cefalea e squilibrio elettrolitico. L'ipercreatininemia richiede un agiustamento della posologia se non addirittura una sospensione.

TERAPIE NUTRIZIONALI Generalmente i pazienti con Rettocolite ulcerosa in fase attiva rispondono bene al riposo. Nelle forme più grave si ricorre alla nutrizione parenterale o enterale elementare costituita da preparazione a base di peptidi semplici che spesso hanno un gusto sgradevole.

 

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Terapia medica in gravidanza

Sebbene siano stati segnalati alcuni aborti e alcune nascite premature non c'è nessuna evidenza che neghi la possibilità di effettuare la terapia con i consueti farmaci in particolare:

Composti derivati dall'acido 5-aminosalicilico: il loro uso non impedisce l’allattamento al seno poiché la percentuale di farmaco che passa nel latte materno è molto bassa. Infatti la Sulfasalazina (Salazopirina) è stata da sempre usata con sicurezza in molte donne gravide sebbene vi siano occasionali segnalazioni di anomalie congenite associate con il suo uso.

E’ consigliata l’assunzione di folati di supplemento in concomitanza con l’uso della sulfasalazina.

Anche la mesalazina è considerato un farmaco sicuro in gravidanza sembra essere comunque correlata a un incremento dei parti prematuri ed una riduzione del peso medio del nascituro. .

Nessuna differenza significativa è stata invece riscontrata in tassi di nati vivi, aborti, gravidanze a termine, metodo di parto e stress fetale con l'uso di questo farmaco.

ANTIBIOTICI: Maggiore accortezza bisogna usare per questi farmaci infatti sia il metronidazolo che la ciprofloxacina passano nel latte materno e non vanno usati nelle donne che allattano. .

Metronidazolo
È l’antibiotico più ampiamente usato. Sebbene vi siano state segnalazioni di malformazioni fetali, non sono stati riscontrati rapporti tra metronidazolo durante la gravidanza e difetti alla nascita. .

Ciprofloxacina
L’uso della ciprofloxacina non mostra in letteratura associazione con malformazioni fetali o problemi muscolo scheletrici. E’ stato comunque osservato un alto tasso di aborti terapeutici. Una revisione della letteratura in gravide che assumono il farmaco per brevi periodi di tempo suggeriscono che essi sono sicuri durante la gravidanza se usati per breve tempo.

GLUCOCORTICOIDI: La terapia steroidea non si è dimostrata essere pericolosa per il feto e non è stata notata un’aumentata incidenza di parti prematuri, aborti spontanei, difetti di sviluppo mentale. .

Se necessario i corticosteroidi possono perciò essere sicuramente assunti per controllare la malattia attiva durante la gravidanza.

IMMUNOSOPRESSORI: Piccole quantità di questi farmaci passano nel latte materno (in particolare CICLOSPORINA e AZATIOPRINA) e si sconsiglia l’allattamento naturale o il loro uso in tale periodo.

L’azatioprina attraversa la placenta, passa nel sangue fetale in forma inattiva in quanto il fegato del feto non ha sviluppato ancora gli enzimi che convertono l’azatioprina nel suo metabolita attivo, quindi questo deficit di enzimi sembra proteggere il feto da qualunque effetto teratogeno. Sembrerebbe quindi essere un farmaco sicuro.

Il metotrexate invece non deve essere assunto in gravidanza sia per le sue proprietà mutageniche che teratogeniche, è stato inoltre associato ad un'alta frequenza di abori spontanei..

La ciclosporina è certamente, durante la gravidanza, l'immunosoppressore più sicuro: non interferisce con la proliferazione e blocca solamente la interleuchina-2 nelle T cells..

Il farmaco può essere perciò usato nelle forme severe o fulminanti in gravidanza allo scopo di evitare un intervento chirurgico urgente.

 

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Terapia Chirurgica

Nella vita spesso chi è affetto da Morbo di Crohn necessita di un intervento chirurgico in dipendenza dalla durata e dalla localizzazione della malattia.

 

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Ultimo Aggiornamento Pagina: 21/07/2016

 

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