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INFEZIONE DA PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)

a cura della


INDICE

Generalità
Definizione
Epidemiologia
Trasmissione
Classificazione
Storia naturale
Manifestazioni cliniche
Diagnosi
       Esame citologico (Pap-test)
       Test virologici (HPV-DNA test)
       Colposcopia ed esame istologico
       Algoritmi Diagnostici
Prevenzione
       Prevenzione primaria: il vaccino anti-HPV
       Prevenzione secondaria (Screening)
       Altre strategie preventive
Trattamento
F.A.Q

 

Generalità

L’ infezione da HPV è la più comune infezione a trasmissione sessuale: negli USA più della metà degli uomini e delle donne sessualmente attivi si infetta nell’arco della vita.

Nella maggior parte dei casi, le infezioni da HPV sono asintomatiche, transitorie e guariscono senza terapia, ma in alcuni individui possono provocare le Verruche Genitali (VG), anormalità cellulari rilevabili al Pap-Test, o più raramente un carcinoma del collo uterino o Carcinoma Cervicale (CC). Il Pap-test è utile nella diagnosi precoce del CC e l’individuazione precoce ed il trattamento delle lesioni pre-cancerose ne può prevenire lo sviluppo.

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Definizione

I Papillomavirus sono virus a DNA ampiamente distribuiti in tutte le specie animali e sono specie-specifici. Il papillomavirus che infetta l’uomo è chiamato Papillomavirus Umano (in inglese "Human PapillomaVirus" o HPV) e causa comunemente una proliferazione epiteliale sulle superfici cutanee e mucose.

Esistono più di 100 sierotipi di HPV che differiscono per il tipo di epitelio che infettano: alcuni infettano la cute, mentre altri infettano le mucose (più di 40 sierotipi), compreso l’epitelio anogenitale (cioè cervice uterina, vagina, vulva, retto, uretra, pene ed ano). I sierotipi di HPV vengono divisi in due gruppi principali: ad “alto rischio oncogenico” (in grado di provocare un tumore) ed a “basso rischio oncogenico”:

Tabella 1: Sierotipi di HPV

Ad alto rischio oncogenico

A basso rischio oncogenico

Sierotipi comuni:

16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 82

Sierotipi comuni:

6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 73, 81

Si associano a carcinoma della cervice, della vulva, del pene, dell’ ano e di altri siti.

HPV 16 è il sierotipo ad alto rischio più comune, ed è stato isolato in quasi la metà dei tumori della cervice uterina. E’ anche uno dei sierotipi che pù comunemente si isolano in donne senza tumore

HPV 18 è un altro sierotipo comune che si trova non solo nelle lesioni squamose della cervice, ma anche nelle lesioni ghiandolari. HPV 18 è responsabile per circa il 10-12% dei tumori cervicali

Tutti gli altri sierotipi di HPV possono essere associati al carcinoma del collo dell’utero, ma meno frequentemente di HPV 16 e 18. I sierotipi 31, 33, 45, 52 e 58 sono responsabili ciascuno del 2-4% dei casi di tumori mentre gli altri sierotipi di circa l’ 1%

Possono causare VG o modificazioni benigne o di basso grado delle cellule cervicali, ma si associano molto raramente a tumori invasivi.

- HPV 6 ed 11 sono i sierotipi più comunemente associati alle VG

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Epidemiologia

Negli USA, circa 20 milioni di individui fra i 15 ed i 49 anni di età sono attualmente infetti da HPV (circa il 15 % della popolazione totale), e circa la metà dei soggetti infetti sono adolescenti e giovani adulti sessualmente attivi fra i 15 ed i 24 anni di età. Dal 5% al 30% dei soggetti infetti da HPV presenta una infezione multipla con diversi sierotipi. Ogni anno negli USA 6,2 milioni di individui acquisisce una nuova infezione. Circa l’ 1% degli adulti sessualmente attivi sviluppa una verruca genitale nell’arco della vita.

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Trasmissione

L’ HPV si trasmette per contatto diretto, molto spesso durante rapporto sessuale. Anche altri tipi di contatto sessuale senza penetrazione (contatto orale-genitale, manuale-genitale o genitale-genitale) possono portare ad infezione da HPV, ma tali vie di contagio sono molto meno comuni del rapporto sessuale: le infezioni da HPV sono rare nelle donne che non hanno avuto precedenti rapporti (meno del 2%).

Il comportamento sessuale è il più importante fattore di rischio per l’infezione da HPV; in particolare il numero di partner è direttamente proporzionale al rischio di infezione.

Nelle donne è anche importante, per la valutazione del rischio HPV, l’attività sessuale del loro partner: il rischio aumenta se il partner ha avuto o ha altri partner:

 

Tabella 2: Fattori fortemente associati all’infezione da HPV nelle donne

Giovane età (meno di 25 anni)

Elevato numero di partner sessuali

Primo rapporto sessuale in età precoce (16 anni o meno)

Partner maschile che ha (o ha avuto) molti partner sessuali

 

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Le infezioni da HPV sono anche comuni nei soggetti omosessuali (maschi e femmine): nei tamponi del canale anale in uomini omosessuali, si è isolato l’ HPV in più del 50% dei casi.

L’ HPV può essere isolato anche su oggetti come abiti o superfici ambientali, ma non è mai stata dimostrata una trasmissione del virus per questa via.

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Classificazione

Il sistema classificativo dei reperti citologici attualmente utilizzato è il “Bethesda 2001 System”, altamente standardizzato e riconosciuto a livello internazionale; esso tiene conto di tutti i possibili quadri citologici (infiammatorio, infettivo, displastico e neoplastico) e dell’adeguatezza del campione:

 

Tabella 3: Sistemi di classificazione delle lesioni delle cellule squamose della cervice uterina

Istologia

Citologia

Istologia classica

Neoplasia Cervicale Intraepiteliale (CIN)

Lesioni intraepiteliali di alto e basso grado (Bethesda 2001)

Displasia lieve

Displasia moderata

Displasia severa

CIN 1

CIN 2

CIN 3

LSIL

HSIL

HSIL

 

I risultati dell’esame citologico sono, pertanto, raggruppati in:

-reperto normale

-infezione

-lesioni reattive e riparative

-lesioni intraepiteliali squamose di basso grado (LSIL): alterazioni cellulari a basso grado di malignità che tendono a risolversi spontaneamente, evolvendo in HSIL solo in alcuni casi

-lesioni intraepiteliali squamose di alto grado (HSIL): alterazioni cellulari ad alto grado di malignità

-cellule squamose atipiche di significato intermedio (ASC-US): diagnosi di non univoca interpretazione, che non esclude lesioni di tipo HS, individuando atipie cellulari non aventi le caratteristiche di lesioni reattive né di lesioni di tipo LS; non rientrano in questa categoria i condilomi o le lesioni coilocitotiche (comprese, queste ultime, nelle LSIL)

-carcinoma squamocellulare

-cellule ghiandolari atipiche (AGC): come le cellule squamose, anche quelle ghiandolari possono presentare atipie di incerta interpretazione, suggestive (ma non diagnostiche) di neoplasia (adenocarcinoma)

-adenocarcinoma endocervicale in situ (AIS)/adenocarcinoma

ASC-US, LSIL ed HSIL sono considerate lesioni potenzialmente preneoplastiche.

Dal punto di vista istologico, invece, la classificazione utilizzata è quella di Richart (Tabella 3), che distingue le lesioni tissutali in base al grado di coinvolgimento degli strati epiteliali della cervice uterina, a partire da quello basale:

-Neoplasia Cervicale Intraepiteliale a basso grado (CIN-1 o displasia lieve): lesione coinvolgente l’1/3 basale dell’epitelio cervicale

-Neoplasia Cervicale Intraepiteliale ad alto grado: lesione coinvolgente i 2/3 dell’epitelio (CIN-2 o displasia moderata) o tutto l’epitelio, la quale, però, non supera la membrana basale (CIN-3 o displasia grave o carcinoma in situ)

-carcinoma invasivo: lesione che coinvolge tutto l’epitelio cervicale, superando la membrana basale (divenendo, cioè, invasiva)

 

Storia naturale

La maggior parte delle infezioni da HPV sono transitorie ed asintomatiche: circa il 70 % delle donne con infezione da HPV diventa negativa per il test HVP DNA entro un anno ed il 91% entro 2 anni. La durata media delle nuove infezioni è in genere di 8 mesi.

L’infezione da HPV 16 tende a persistere più a lungo delle infezioni con altri sierotipi, ma la maggior parte delle infezioni da HPV 16 guariscono comunque entro 2 anni.

Il meccanismo della negativizzazione del test DNA per HPV risiede nel graduale sviluppo di una efficace risposta immunitaria. Tuttavia è anche possibile che il virus persista in uno stato “dormiente” non rilevabili dalle metodiche analitiche e che possa riattivarsi anche molti anni dopo la negativizzazione del test. Ciò potrebbe spiegare perché l’ HPV può ricomparire in alcune donne più anziane che hanno una relazione stabile da tempo con un partner senza altri rapporti occasionali.

Molte donne con infezioni transitorie da HPV possono sviluppare cellule squamose atipiche di significato incerto (ASC-US) o lesioni squamose intraepiteliali di basso grado (LSIL). Si tratta di lievi anormalità citologiche che rappresentano l’effetto citopatico dell’ HPV e che possono regredire spontaneamente.

Solamente il 10% delle donne HPV positive sviluppa una infezione persistente. Le donne con infezione persistente da HPV ad alto rischio hanno un notevole rischio di sviluppare lesioni precancerose e carcinoma cervicale. Il rischio di sviluppare una displasia da moderata a grave (neoplasia cervicale intraepiteliale di grado 2 o 3 – CIN 2, CIN 3) in tali pazienti non è ben definito, però è certamente maggiore delle donne le cui infezioni scompaiono spontaneamente (Figura 1).

Attualmente non ci sono dati disponibili sul decorso naturale dell’infezione da HPV nell’uomo.

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Fattori che influenzano la persistenza dell'HPV e lo sviluppo del carcinoma cervicale

Sono stati identificati diversi fattori di rischio associati alla persistenza dell’ HPV ed allo sviluppo di neoplasia cervicale, ma il fattore di rischio più importante risulta essere la mancanza di screening regolare: più della metà delle donne in cui viene diagnosticata una neoplasia cervicale non si è mai sottoposta a screening ed un ulteriore 10 % non si è sottoposta a screening negli ultimi 5 anni.

Un altro fattore di rischio di persistenza e di neoplasia è l’ immunosoppressione di qualsiasi origine, comprese le infezioni da HIV. Anche il funo di sigaretta è stato associato alla persistenza dell’infezione ed alla neoplasia cervicale. Altri fattori di rischio comprendono l’uso a lungo termine di contraccettivi orali, co-infezioni come per esempio la Chlamydia, la parità (numero di parti) e fattori nutrizionali..

Tuttavia nelle popolazioni che si sottopongono regolarmente a screening, il carcinoma cervicale si sviluppa raramente nelle donne, anche in quelle con infezione HPV persistente; questo perché le donne con lesioni precancerose vengono in genere identificate con lo screening citologico e vengono trattate precocemente.

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Manifestazioni cliniche

La maggior parte delle infezioni da HPV sono asintomatiche e guariscono senza terapia, tuttavia alcune infezioni portano a modificazioni dell’epitelio, o al tumore.

Donne

L’infezione genitale con HPV a basso rischio si manifesta nelle donne con le verruche genitali. L’ infezione persistente con HPV ad alto rischio si associa con quasi tutti i carcinomi cervicali e, anche se con minore frequenza, con molti tumori della vulva, della vagina e della regione anale. Nel 2002 il tasso di incidenza corretto per età (il numero di nuovi casi di una malattia individuati in una popolazione in un determinato anno, tenendo conto della differenza di età nella popolazione in esame) della neoplasia cervicale invasiva negli USA era dell’ 8,7 per 100.000 donne (12.085 nuovi casi). Al confronto, l’incidenza per tumori anali, vulvari e vaginali era rispettivamente del 1,5 – 2,3 e 0,7 per 100.000 donne.

Anche se l’infezione con HPV ad alto rischio è necessaria per lo sviluppo del carcinoma cervicale, molte infezioni non portano al carcinoma.

Uomini

L’infezione genitale con HPV a basso rischio si manifesta negli uomini con verruche genitali. L’infezione persistente con sierotipi HPV ad alto rischio si associa ad una certa percentuale di lesioni squamose precancerose del pene (neoplasia intraepiteliale peniena o PIN) e dell’ ano (neoplasia intraepiteliale anale o AIN) e con il carcinoma del pene e dell’ano. Il carcinoma invasivo del pene è piuttosto raro, specie negli uomini circoncisi. Nel 2002 l’incidenza corretta per età era dello 0,8 per 100.000 uomini (985 nuovi casi), mentre per il carcinoma anale era dell’ 1,2 per 100.000 uomini (1.453 nuovi casi). Bisogna però considerare che il rischio del carcinoma anale è significativamente più alto nella popolazione maschile omosessuale, tanto da spingere qualche specialista a raccomandare uno screening citologico per la AIN. Tuttavia finchè non siano disponibili nuovi dati, tale screening non è al momento raccomandato.

Bambini

Molto raramente l’infezione genitale da HPV può essere trasmessa da madre a figlio durante il parto. Le infezioni perinatali con sierotipi di HPV a basso rischio possono manifestarsi con verruche del tratto respiratorio nei bambini; una condizione molto rara nota come Papillomatosi Respiratoria Ricorrente (RRP). Si stima che l’incidenza della RRP sia da 0,4 ad 1,1 casi per 100.000 nati vivi da donne con anamnesi di verruche genitali. Non è chiaro se il parto cesareo prevenga la RRP, quindi non deve essere praticato solo per prevenire infezioni da HPV nel neonato. Il parto cesareo può essere indicato nelle donne con verruche genitali se il canale vaginale è ostruito o se il parto vaginale fosse ad alto rischio di emorragia.

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Diagnosi (vedi anche Algoritmi diagnostici)

Esame citologico (Pap-test)

Il test di Papanicolaou o Pap test è un esame citologico che indaga le alterazioni delle cellule del collo e della cervice dell'utero. Per l'esecuzione del Pap test viene prelevata una piccola quantità di cellule del collo dell'utero con la spatola di Ayre e un tampone cervicale; la spatola ha una forma complementare all'anatomia della cervice e una volta inserita è in grado di prelevare cellule dall'esocervice grazie a una rotazione di 360°; il tampone invece, preleva esattamente le cellule dall'endocervice penetrando nell'orifizio uterino esterno. Nel Pap-test convenzionale le cellule vengono, quindi, strisciate su un vetrino per l'esame di laboratorio; nel Pap-test in fase liquida, invece, una macchina provvede ad allestire un preparato a "strato sottile". Indipendentemente dal tipo di allestimento, le cellule vengono poi colorate secondo il metodo di Papanicolau ed esaminate al microscopio. Per quanto riguarda l’interpretazione dei risultati del referto, si rimanda alla sezione Classificazione.

Test virologici (HPV-DNA test)

Esistono dei metodi molecolari per individuare il DNA del virus HPV. Con questa metodica vengono esaminate le cellule di sfaldamento epiteliali cervicali raccolte con una spatola specificamente predisposta. Il test HPV-DNA individua la presenza di sierotipi HPV ad alto rischio (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 e 68), anche se non è in grado di distinguere l’uno dagli altri. L’uso approvato di questo test è quello di identificare donne con HPV ad alto rischio, che sono a rischio di sviluppare lesioni cancerose o precancerose (CIN 2, 3) nei 36 mesi successivi alla visita iniziale. E’ disponibile un altro test per individuare sierotipi di HPV a basso rischio, ma non è approvato e non esistono indicazioni cliniche. Attualmente non esistono test per l’ HPV-DNA per i maschi approvati dalla FDA, né viene raccomandato l’uso del test negli uomini. Non c’è nessuna utilità clinica nel sottoporre i maschi al test: l’infezione infatti non indica aumento di rischio di malattia per il maschio o per la sua partner. Infatti, anche se l’ HPV è comune nell’uomo, i tumori associati all’ HPV sono molto rari. Non bisogna usare il test HPV-DNA a scopo diagnostico:

-negli uomini

-per controllare la presenza di HPV in pazienti con verruche genitali o altre malattie trasmesse -sessualmente

-per controllare la presenza di HPV nei partners di pazienti con verruche genitali o altre malattie trasmesse sessualmente

-per controllare la presenza di HPV nei partners di donne con lesioni cervicali precancerose

-per controllare la presenza di HPV nelle donne in gravidanza

Non esistono tecniche di coltura di routine per il virus HPV. Vi sono altri tests sierologici per il dosaggio degli anticorpi, ma sono usati solamente a fini di ricerca: infatti molti pazienti con HPV-DNA positivo non hanno anticorpi circolanti, quindi questo tipo di dosaggio anticorpale non è un buon metodo per diagnosticare l’infezione da HPV.

Colposcopia ed esame istologico

La colposcopia è attualmente considerata indagine diagnostica di secondo livello dopo il Pap-test; essa consiste nel visionare a forte ingrandimento i genitali femminili (vulva, perineo, vagina, cervice uterina) servendosi di un particolare microscopio: il colposcopio. L'esame è indolore, non invasivo né traumatico e di breve durata (10-15 minuti) e prevede l’utilizzo di soluzioni come l'acido acetico e la soluzione di Lugol che, a contatto con le mucose genitali, evidenziano al meglio eventuali lesioni. La visualizzazione della giunzione squamo-cellulare è il requisito fondamentale per ritenere adeguato un esame colposcopico. Sotto guida colposcopica è possibile prelevare piccoli campioni di tessuto cervicale (biopsia mirata) nelle aree osservate più significative, al fine di effettuarne un accurato esame istologico (per l’interpretazione dei risultati dell’esame istologico, si rimanda alla sezione Classificazione). E’ importante sottolineare che la colposcopia non è considerata una tecnica di screening, ma un prezioso ausilio per la localizzazione e la delimitazione delle lesioni cervicali precancerose in donne con citologia anormale; in tali casi, quindi, prima di intraprendere una terapia, è opportuno localizzare colposcopicamente l’esatta sede delle cellule atipiche e valutarne l’estensione tramite biopsie mirate effettuate sotto guida colposcopica.

Sono stati attualmente ideati degli algoritmi al fine di indirizzare le pazienti nel loro percorso diagnostico e di screening.

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Prevenzione

La prevenzione dell’ HPV genitale è importante per ridurre l’incidenza delle verruche genitali, delle anormalità del Pap-test e del carcinoma della cervice uterina.

Prevenzione primaria: il vaccino anti-HPV
Prevenzione secondaria (Screening)

 

Altre strategie preventive

Altre strategie per prevenire la trasmissione dell’ HPV possono includere a) la riduzione della durata della contagiosità, b) la riduzione della probabilità di trasmissione virale e c) la riduzione dei partner sessuali:

a) Riduzione della durata della contagiosità: l’approccio più comune per ridurre la contagiosità di una malattia a trasmissione sessuale è la terapia. Però non esiste una terapia sistemica efficace per l’ HPV genitale e non è raccomandata la terapia delle infezioni subcliniche diagnosticate mediante colposcopia, biopsia o tests di laboratorio, in assenza di lesioni squamose intraepiteliali (SIL). Vi sono scarse prove che il trattamento delle lesioni HPV associate possa prevenire la trasmissione virale. Le lesioni da HPV genitale come le verruche genitali o le lesioni precancerose, possono essere trattate con la crioterapia, l’ elettrocauterizzazione o l’escissione chirurgica. Alcuni studi indicano che la terapia delle verruche genitali riduce la quantità di HPV DNA nei tessuti, ma non si sa se riduca la contagiosità. Non è chiaro poi quantii individui infetti da HPV che vanno incontro a sieronegativizzazione spontanea siano realmente guariti e quanti invece alberghino ancora il virus in forma dormiente non individuabile.

b) Riduzione della efficienza della trasmissione: l’approccio più comune per ridurre la trasmissione virale è quello dell’uso di barriere fisiche, come i preservativi. Il preservativo riduce il rischio di malattie associate ad HPV (verruche genitali e carcinoma cervicale) e riduce gli effetti avversi dell’infezione. L’uso di preservativi è stato associato ad un maggior tasso di regressione delle CIN e della guarigione delle infezioni da HPV nelle donne e con la regressione delle lesioni peniene negli uomini.Un numero limitato di studi prospettici ha dimostrato un effetto protettivo dei preservativi sulla acquisizione dell’infezione da HPV genitale. Un recente studio ha dimostrato che l’uso continuo del preservativo era associato ad una riduzione del rischio di trasmissione di HPV del 70%, anche se l’infezione da HPV può trasmettersi in aree non coperte dal condor come lo scroto, la vulva o il perineo.

c) Riduzione del numero di partner sessuali: il modo più sicuro per prevenire l’infezione da HPV è quello di astenersi da ogni contatto genitale, compresi i contatti intimi non penetrativi. Per coloro che hanno una vita sessuale attiva, la monogamia stabile e bilaterale con un singolo partner non infetto è il modo migliore per evitare l’infezione. Però è generalmente impossibile sapere se il partner che era sessualmente attivo nel passato è attualmente infetto da HPV perché molti individui infetti sono asintomatici e non hanno mai avuto patologie comunemente associate all’ HPV. Per coloro che sono sessualmente attivi e non hanno una relazione stabile, la riduzione del numero dei partner sessuali è un metodo efficace per evitare l’infezione da HPV.

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Pagina aggiornata il: 03/01/2013