La Vitamina A (Retinolo)

A cura del Dr. Sandro Magnanelli
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INDICE

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Cenni Storici

Sin dall'antichità, si trattavano con successo malati colpiti da emeralopia somministrando loro del fegato, senza avere la benché minima idea dell'esistenza di sostanze vitaminiche.

Nella seconda metà del XIX secolo, si evidenziò che alcune affezioni oftalmologiche, si manifestavano essenzialmente in popolazioni o individui malnutriti e potevano quindi essere in rapporto con un'insufficienza quantitativa o qualitativa della dieta.

Nel 1909 F.G. Hopkins e W. Stepp si resero conto che alcune sostanze liposolubili, presenti nell'alimentazione, erano indispensabili per la crescita dei ratti e dei topi.

Questo fattore di crescita liposolubile, al quale si diede il nome di vitamina A riprendendo il termine proposto da C. Punk a proposito della tiamina, fu in seguito estratto dal burro e dal tuorlo d'uovo da E.V. McCollum e M. Davis (1913-1914).

La struttura chimica fu definita da P. Karrer nel 1931 e la sintesi venne realizzata da O. Isler nel 1946-1947 nei laboratori F. Hoffmann-La Roche.

La vitamina A potrebbe essere estratta da prodotti naturali, ma attualmente in terapia si usa praticamente soltanto la vitamina A sintetica.

Nel 1984, A. Sommer mise in evidenza che la carenza di vitamina A è una causa importante di mortalità infantile in parecchi paesi in via di sviluppo.

Per ovviare a questo problema di salute pubblica, l'OMS attua dei programmi di prevenzione: distribuzione di dosi terapeutiche di vitamina A alle madri, immediatamente dopo il parto, per aumentare il tenore di vitamina A del latte, nonché ai bambini (dai sei mesi ai sette anni).

La carenza di vitamina A nel bambino rimane sempre la prima causa di cecità nel mondo.

Negli anni 1985-1990, i risultati di alcuni studi epidemiologici, sembrano confermare i risultati degli studi di laboratorio e delle sperimentazioni sull'animale per quanto concerne il ruolo della vitamina A, dei retinoidi e del beta-carotene nella profilassi di alcuni carcinomi o la limitazione del rischio di recidive.

I retinoidi sono sostanze naturali o sintetiche che sono derivate dalla vitamina A o che sono ad essa apparentate strutturalmente. Non devono essere confusi con la vitamina A. Sono farmacologicamente più attivi, ma sono teratogeni. L'intervento del beta-carotene nella profilassi di alcuni carcinomi è indipendente dal suo ruolo di provitamina A. Ha la facoltà di intrappolare i radicali liberi e di disattivare le molecole di ossigeno altamente reattive (ossigeno singoletto). Sono stati avviati parecchi studi epidemiologici di supplementazione.

 

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Struttura Chimica

La vitamina A o retinolo è un alcool a catena lunga con un anello beta-iononico. Il trans-retinolo è la forma più attiva.

Chimicamente esistono diversi isomeri, ma soltanto uno sembra avere un'importanza pratica: l'il-cis-retinale.

Esistono parecchi derivati del retinolo: aldeidi, acidi, esteri.

In natura, la vitamina A si trova essenzialmente sotto forma di esteri degli acidi grassi.

Le provitamine A sono dei carotenoidi con un'attività biologica paragonabile a quella della vitamina A. Il più importante è il trans-beta-carotene. Esso è costituito da due anelli beta-iononici collegati da una lunga catena.

Formule di struttura

Formula chimica di struttura della Vitamina A

 

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Proprietà Fisico-Chimiche

Il trans-retinolo si presenta in forma di cristalli giallo pallido, prismatici o aghiformi.

Il trans-retinolo ed i suoi esteri (acetato e palmitato) sono insolubili in acqua ma molto solubili in etere, cloroformio, acetone, grassi ed olii.

Sono rapidamente degradati dalla luce, dall'ossigeno e dagli acidi.

 

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Metabolismo

Metabolismo della Vitamina A

L'alimentazione apporta vitamina A sotto diverse forme. I prodotti di origine animale contengono retinil-esteri, principalmente palmitato.

I vegetali contengono dei carotenoidi di cui il più importante è il beta-carotene.

 

Assorbimento

Nello stomaco, i retinil-esteri ed i carotenoidi sono liberati dalle proteine alimentari.

Vengono quindi idrolizzati nell'intestino tenue sotto l'azione congiunta della bile e degli enzimi pancreatici.

Il retinolo ed i carotenoidi vengono quindi incorporati nelle micelle ed assorbiti.

■  Sede

L'assorbimento avviene nella parte superiore dell'intestino tenue.

■  Meccanismo

L'assorbimento avviene mediante un meccanismo di trasporto attivo.

Il retinolo ed i carotenoidi assorbiti vengono metabolizzati all'interno della cellula intestinale.

La maggior parte del retinolo assorbito è riesterificato in palmitato ed incorporato nei chilomicroni.

I carotenoidi sono parzialmente idrolizzati in retinale da una diossigenasi. Il retinale viene in seguito ridotto a retinolo e ugualmente incorporato nei chilomicroni.

Questi chilomicroni sono escreti nella linfa che raggiunge la circolazione generale tramite il dotto toracico.

Una piccola quantità di retinolo e di beta-carotene passa nella circolazione senza subire modifiche.

A livelli fisiologici, viene assorbito l'80%-90% della vitamina A ed il 50%-60% dei carotenoidi della dieta.

 

Assorbimento della vitamina A

Assorbimento della Vitamina A

Distribuzione

I retinil-esteri plasmatici sono captati dalle cellule epatiche ed il retinolo è liberato da una idrolasi.

Il retinolo si lega ad un trasportatore specifico citoplasmatico, la Retimi Binding Protein citoplasmatica (RBPc; proteina legante il retinolo), che lo trasporta verso una sede di deposito: globuli lipidici degli epatociti e dei lipociti.

Il fegato contiene il 90% di tutta la vitamina A dell'organismo, essenzialmente sotto forma di retinil-palmitato nei lipociti (cellula di Ito).

• Dal fegato, il retinolo può essere liberato nel sangue dove viene trasportato dalla Retimi Binding Protein piasmatica (RBPp). Questa proteina è sintetizzata dal fegato (tasso piasmatico: 40-50 mg/1). Il suo metabolismo è legato a quello dello zinco.

Il retinolo legato alla RBPp si fissa sulla prealbumina ed il complesso così formato costituisce la principale forma circolante di vitamina A.

• A livello dei tessuti periferici, questo complesso è riconosciuto da un recettore specifico della membrana cellulare. Il retinolo è captato dalla cellula e legato nuovamente dalla RBPc.

• All'interno della cellula, il retinolo ed i suoi derivati possono seguire diverse vie metaboliche.

Questa reazione è catalizzata da due tipi di enzimi: una sintetasi, la retinil-estere sintetasi (RES) o una trasferasi, l'acil-CoA-retinolo acil-transferasi (ARAT). Quest'ultimo enzima trasferisce sul retinolo un radicale arile proveniente dai fosfolipidi o da acil-coenzimi A.

Sintesi dei derivati fosforilati:

retinolo -▶ retinil-fosfato

Questa reazione di fosforilazione avviene in presenza di ATP. La quantità sintetizzata è molto ridotta.

Questa reazione avviene in presenza di acido UDP glucuronico.

Ossidazione del retinolo:

retinolo -▶ retinale

Questa reazione reversibile è catalizzata dalla retinol-deidrogenasi in presenza dì NAD.

Formazione di una base di Schiff:

Il retinale può formare una base di Schiff formando un legame con il radicale amminico (NH2) di una proteina, per esempio l'opsina (vedere ruolo fisiologico):

retinale + opsina -▶ rodopsina

Ossidazione del retinale:

retinale -▶ acido retinoico

Questa reazione irreversibile è catalizzata da due tipi di enzimi; aldeide deidrogenasi o ossidasi.

Trasformazione in derivati glucuronidi:

acido retinoico -▶ glucuronidi

Distribuzione della vitamina A

Distribuzione della Vitamina A

Nella cellula sono state isolate diverse proteine di trasporto; esse sono specifiche per ciascun derivato:

- la Retinol Binding Protein citoplasmatica o RBPc,

- la Retinaldehyde Binding Protein citoplasmatica o RALBPc,

- la Retinoic Acid Binding Protein citoplasmatica o RABPc.

Queste proteine trasportano i diversi derivati a livello della loro sede d'azione.

• Il livello ematico normale di retinolo è superiore a 0,3 mg/1.

Si trovano anche acido retinoico (concentrazione equivalente a circa l'l% di quella del retinolo circolante) e dei carotenoidi (0,8-l,2 mg/1): luteina, licopene, can-taxantina, alfacarotene e betacarotene che sono legati alle lipoproteine.

Il betacarotene rappresenta il 15%-30% dei carotenoidi circolanti.

• Rispetto a quello del fegato, il contenuto di vitamina degli altri organi è minimo. Se ne trova essenzialmente a livello della pelle, della retina e dei reni.

Concentrazione di retinolo negli organi

Concentrazione di Retinolo negli organi

 

Eliminazione

Circa il 10%-20% della vitamina A ingerita non viene assorbita ed è eliminata nelle feci. Il 20%-60% della frazione assorbita viene degradato in diversi metabo-liti partendo dall'acido retinoico. Essi sono in seguito eliminati in quantità equivalenti nelle feci e nelle urine. Nelle feci, si ritrovano dei metaboliti dell'acido retinoico ossidati in C4 o idrossilati a livello del metile in C5 ma che conservano una catena laterale intatta.

I metaboliti urinari sono ossidati in C4 ma sono caratterizzati da un accorciamento della catena laterale.

Alcuni metaboliti secreti nella bile subiscono un ciclo enteroepatico. L'emivita della vitamina A è di circa 4-5 mesi.

Eliminazione della vitamina A

Eliminazione della Vitamina A

 

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Fisiologia

Meccanismo di azione

Sono stati evidenziati parecchi meccanismi di azione molecolare.

• Interconversione tra due isomeri

L'interconversione tra il retinale trans e l'isomero 11-cis-retinale è alla base del meccanismo molecolare della visione.

• Azione sulla membrana cellulare

La vitamina A è in grado di attraversare le membrane cellulari e di modificarne la struttura. Questa proprietà potrebbe permettere il passaggio di enzimi attraverso le membrane.

• Azione a livello del nucleo

Il retinolo, captato dalla cellula bersaglio, viene trasformato in acido retinoico, quindi trasportato dalla RABPc nel nucleo. Questo comporta la produzione di un RNA messaggero che codifica la sintesi di una proteina specifica. Questo meccanismo d'azione è paragonabile a quello degli ormoni steroidei (vedere differenziazione cellulare).

• Sintesi delle glicoproteine

La vitamina A potrebbe agire come trasportatore di zuccheri ed indurre la sintesi delle glicoproteine. Il retinil-fosfato può fissare una molecola di mannosio proveniente dal GDP-mannosio e trasferirla ad una proteina accettrice.

Questo meccanismo rimane controverso.

Le principali forme attive sono il retinolo (trans), l'acido retinoico (trans ed isomero 13-cis) ed il retinale (trans e 11-cis).

 

Funzioni

I derivati della vitamina A partecipano a due funzioni principali; la visione e la differenziazione cellulare.

■  La visione

• L'adattamento all'oscurità è un fenomeno fisico-chimico legato alla presenza nei bastoncelli della retina di un pigmento fotosensibile; la rodopsina.

Vitamina A e meccanismo della visione

Vitamina A e meccanismo della visione

 

La sintesi della rodopsina avviene partendo da un derivato della vitamina A, l'11-cis-retinale e da una proteina, l'opsina.

 

L'11-cis-retinale proviene da due fonti: la captazione del retinolo piasmatico e la decomposizione della rodopsina stessa.

Allorché la rodopsina è esposta ad una luce di debole intensità, l'il-cis-retinale che essa contiene viene isomerizzato in trans-retinale, il che provoca una cascata di reazioni che modificano la struttura della proteina: batorodopsina, lumirodo-psina, metarodopsina 1, metarodopsina IL

La conseguenza finale della reazione è la decomposizione della rodopsina e la produzione di un impulso nervoso.

Questo impulso nervoso proviene da una iperpolarizzazione della membrana cellulare, essa stessa dovuta ad una serie di reazioni innescate dalla metarodopsina li (vedere 3 dello schema): sintesi di transducina-GTP, attivazione della fosfo-diesterasi, idrolisi del GMP ciclico, chiusura del canale del sodio.

Una molecola di rodopsina che assorbe un fotone provoca la chiusura di 250 canali del sodio che polarizzano la cellula per una durata di circa un secondo.

Per concludere, la reazione può essere riassunta nel modo seguente:

Schema semplificato della visione

Schema semplificato della visione

• La visione delle forme e dei colori ricorre allo stesso meccanismo grazie alla presenza, a livello dei coni della retina, di tre pigmenti fotosensibili che differiscono per il loro spettro di assorbimento: le iodopsine.

Questi pigmenti sono anch'essi sintetizzati partendo dall'll-cis-retinale e da una proteina: la fotopsina.

■  La differenziazione cellulare

I derivati della vitamina A svolgono un ruolo importante nella differenziazione cellulare dei tessuti epiteliali.

In situazioni ,di carenza, si osserva una diminuzione della secrezione di muco ed una cheratinizzazione.

Il meccanismo d'azione implicherebbe dei recettori dell'acido retinoico situati a livello del nucleo della cellula ed una risposta di tipo ormonale: sintesi di RNA messaggero e di proteine specifiche.

Meccanismo di azione dell'acido Retinoico

■  Altre funzioni

I derivati della vitamirta A svolgono un ruolo in parecchi altri processi fisiologici legati, più o meno direttamente, ai processi di differenziazione: crescifa, risposta immunitaria.

La vitamina A potrebbe anche avere un ruolo nelle difese aspecifiche contro gli xenobioti (farmaci, inquinanti, ...) intervenendo nell'attività di alcuni enzimi, in particolare il citocromo P45o-

Il beta-carotene, come le vitamine E e C, ha proprietà di antiossidante cellulare. Agisce bloccando i radicali liberi ed interviene nella protezione delle membrane (vedere: ricerche attuali).

 

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Fonti, Unità, Apporti, Stato

Fonti alimentari

La vitamina A (retinolo) è presente nei prodotti di origine animale. Si trova nella frazione lipidica: materia grassa del latte e dei formaggi, burro, uova. Il fegato degli animali, organo di deposito, ne contiene quantitativi importanti.

Il beta-carotene (o provitamina A) si trova soprattutto nei vegetali: carote, meloni, albicocche, mango, spinaci, foglie verdi di insalata,...

Fonti alimentari di Vitamina A

Secondo recenti indagini, l'apporto di vitamina A, espresso in retinolo equivalente (retinolo + beta-carotene) si ripartisce tra le fonti alimentari seguenti:

Apporto di Vitamina A degli alimenti

La quota di beta-carotene e retinolo negli apporti alimentari sarebbe rispettivamente di circa il 30% e il 70%.

La vitamina A è sensibile all'ossidazione e teme quindi l'ossigeno, i catalizzatori d'ossidazione, la luce ed il calore.

Negli alimenti, la presenza di materia grassa non ossidata e di vitamina E svolge un ruolo di protezione della vitamina A.

Il beta-carotene, meno sensibile, è parzialmente eliminato nell'acqua di cottura.

Durante la cottura degli alimenti, si stima che le perdite di vitamina A non dovrebbero superare il 20%.

I trattamenti praticati dalle industrie casearie: pastorizzazione, sterilizzazione, trattamento UHI non provocano perdite molto importanti, in quanto questi trattamenti hanno luogo senza ricambio d'aria. Viceversa, la ionizzazione e soprattutto la cottura-estrusione sono molto più distruttrici.

 

Unità

L'attività della vitamina A è stata per molto tempo espressa in Unità Internazionali (UI), ma gli esperti della comunità scientifica internazionale raccomandano di usare d'ora in avanti il retinolo equivalente (RE). Questa unità presenta il vantaggio di poter essere usata per il retinolo ed i suoi esteri nonché per il beta-carotene.

• 1 RE = 1μg di retinolo = 6μg di beta-carotene

• 1 UI = 0,3 RE.

 

Apporto consigliato

A seconda delle fasce di età, rapporto nutrizionale consigliato è da 350 a 1.000 RE, di cui almeno il 60% dovrebbe essere apportato sotto forma di beta-carotene.

Apporto consigliato di Vitamina A

Non esistono ancora raccomandazioni ufficiali per gli apporti di beta-carotene, indipendentemente dalla sua attività provitaminica.

Tuttavia, il consumo di alimenti ricchi di beta-carotene è auspicato da parecchi specialisti e da alcune organizzazioni governative, quali il National Cancer Institute (NCl) e l'US Department of Agricolture, negli Stati Uniti.

UNGI auspica apporti di circa 6 mg di beta-carotene al giorno per gli adulti.

Stato nutrizionale

• Le recenti indagini francesi, ed in particolare l'indagine Val-de-Marne 88, dimostrano che un gran numero di individui riceve apporti di vitamina A inferiore ai valori raccomandati; 10%-15%' dei bambini e 35%-45% degli adulti consumano abitualmente meno dei due terzi degli apporti consigliati.

Gli apporti medi di beta-carotene sono di circa 4 mg. Esistono però delle variazioni individuali estremamente importanti, in quanto alcune persone ne consumano meno di 0,5 mg al giorno ed altre quasi 9 mg al giorno.

L'apporto del beta-carotene (provitamina A) proviene essenzialmente dal consumo di verdure verdi, carote ed alcuni frutti giallo/arancio.

• Gli studi biologici dimostrano che pochi soggetti hanno tassi di retinolo circolante che corrispondono ad un rischio di carenza.

I tassi ematici del retinolo sono più elevati nell'uomo che nella donna. Si osserva il contrario per il beta-carotene circolante.

Tuttavia, questi tassi ematici non sono indicatori sostanziali dello stato vitaminico.

 

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Carenza

Clinica

La carenza di vitamina A si manifesta con segni oculari, cutanei e generali.

■  Segni oculari

La carenza comporta un'anomalia funzionale della retina ed un danno anatomico della cornea.

• Danno della retina

La diminuzione dell'adattamento visivo alla luce crepuscolare, o emeralopia, è una delle prime manifestazioni carenziali.

• Danno della cornea

In seguito compare xeroftalmia che si manifesta con secchezza ed atrofia della congiuntiva che può evolvere verso l'opacità della cornea. Si possono anche osservare macchie di Bitot, costituite da residui cellulari, che si insediano principalmente a livello della congiuntiva temporale, e cheratite puntata. Infine, si manifesta cheratomalacia con rammollimento e deformazione della cornea accompagnati da ulcerazioni.

L'evoluzione finale comporta complicanze infettive e cecità dovuta a progressiva opacizzazione della cornea o distruzione del cristallino.

■  Segni cutanei

Si osservano secchezza della pelle dovuta ad atrofia delle ghiandole sebacee e mucose nonché ipercheratosi. Queste lesioni compaiono principalmente a livello della faccia esterna degli arti inferiori.

■  Segni generali

La carenza di vitamina A comporta una maggiore esposizione alle infezioni virali (morbillo) ed alle complicanze polmonari. Questo è probabilmente dovuto ad anomalie della mucosa respiratoria che favoriscono la colonizzazione microbica.

 

Fisiopatologia - Epidemiologia

La carenza di vitamina A può risultare da diversi fattori:

• diminuzione degli apporti,

• diminuzione dell'assorbimento,

• mancanza di utilizzo.

 

■  Paesi in via di sviluppo

La carenza di vitamina A è estremamente frequente nei paesi asiatici (India, Bangladesh, Indonesia, Filippine). Peraltro la si osserva anche in Africa, nell'America Centrale e nell'America del Sud.

La carenza di vitamina A comporta una morbilità ed una mortalità infettiva molto alte. E' responsabile di circa 500.000 nuovi casi di cecità ogni anno. La xeroftalmia colpisce essenzialmente il lattante ed il bambino sino a 5 o 6 anni.

Il principale meccanismo della carenza è la mancanza di apporto. La maggior parte degli alimenti di base è povera di vitamina A (per esempio il riso) e gli alimenti che ne sono ricchi sono rari e costosi.

Anche la malnutrizione proteica svolge un ruolo importante riducendo la sintesi delle proteine implicate nel metabolismo della vitamina A (diossigenasi e RBP). Le affezioni intestinali (sprue tropicale, parassitosi digestive) costituiscono un fattore aggravante in quanto comportano una diminuzione dell'assorbimento.

La xeroftalmia nel mondo

La xeroftalmia nel mondo

■  Paesi industrializzati

Nei paesi industrializzati, le manifestazioni cliniche della carenza di vitamina A sono rare e si osservano solo in particolari situazioni.

• Le patologie digestive croniche

Le patologie che comportano un malassorbimento cronico costituiscono un rischio di carenza.

La patologia epatica: cirrosi, atresia biliare.

La patologia pancreatica: pancreatite cronica.

La patologia intestinale: diarree croniche, estese resezioni dell'intestino.

La mucoviscidosi.

• L'alcolismo

E' possibile osservare una carenza di vitamina con manifestazioni visive (emeralopia) nel 15%-50% degli alcolisti cronici. Questi casi sono più frequenti in caso di epatopatia. Diversi meccanismi possono essere associati: diminuzione dell'apporto alimentare, diminuzione dell'assorbimento intestinale, deficit di RBP, diminuzione del deposito epatico.

• Le malattie genetiche

L'a-fi-lipoproteinemia: è un'anomalia autosomica recessiva rara che comporta un malassorbimento.

L'anomalìa del metabolismo della vitamina A: un caso di deficit congenito di RBP è stato descritto in Giappone.

Per quanto eccezionali, queste anomalie costituiscono dei modelli fisiopatologici interessanti di mancato utilizzo periferico della vitamina A.

 

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Diagnosi di Carenza

La diagnosi di carenza di vitamina A può essere effettuata tramite esami oftalmologici e biochimici.

 

Diagnosi oftalmologica

• Esame con la lampada a fessura

Permette di mettere in evidenza le anomalie della cornea: atrofia congiuntivaie, macchie di Bitot, cheratite puntata.

• Test di adattamento all' oscurità

Questo esame permette di individuare il danno retinico (emeralopia).

Consiste nell'esporre dapprima il paziente ad una luce viva, al fine di esaurire la rodopsina, quindi nel metterlo all'oscurità in cui gli si fanno vedere degli oggetti debolmente illuminati.

Tracciando delle curve adattometriche, si constata che ci vogliono talvolta parecchie ore di adattamento alToscurità prima che un soggetto con carenza di vitamina A percepisca deboli luci mentre ci vogliono soltanto trenta minuti per un individuo normale.

Si tratta in effetti di una vera e propria esplorazione funzionale dello stato della vitamina A, che analizza le conseguenze visive della carenza.

Questo esame mette in evidenza un segno precoce, ma è difficile da realizzare nel bambino. E' possibile sostituirlo con Telettroretinogramma o con la misura dei potenziali evocati visivi.

• Test di impronta oculare

Questo test consiste nel prelevare delle cellule dalla congiuntiva su un filtro di carta. L'analisi del numero e dell'aspetto delle cellule (cellule epiteliali o mucose) permette di valutare lo stato della vitamina A.

 

Dosaggi diretti

Si può esplorare lo stato della vitamina A in diversi modi.

• Dosaggi ematici

Dosaggio del retinolo piasmatico i cui valori normali sono superiori a 300μg/l. In caso di carenza, i tassi sono inferiori a 100μg/l. Tuttavia, si tratta di un segno tardivo di carenza, in quanto la retinolemia rimane a lungo normale grazie alla distribuzione progressiva delle riserve epatiche.

Dosaggio della RBP piasmatica. Il tasso normale di olo-RBP (RBP legata al retinolo) è di 40-50μg/ml nell'adulto. In caso di carenza, la RBPp totale diminuisce del 50% e la maggior parte si trova sotto forma libera. Tuttavia si tratta sempre di un segno tardivo.

• Dosaggio epatico

Poiché il fegato è la principale sede di deposito (90% del pool totale dell'organismo), il dosaggio del retinolo epatico è il metodo migliore di valutazione dello stato vitaminico.

Nell'individuo normale, la concentrazione è di 20-200μg/g di tessuto.

Tuttavia, questo dosaggio richiede l'esecuzione di una biopsia epatica e non può quindi essere usato comunemente.

Esami funzionali

E' stata usata una prova da carico, il test Relative Dose Response o RDR. Questo test consiste nel dosare il retinolo piasmatico prima (T0) e 5 ore dopo (T5) la somministrazione di una dose di 1500 UI di vitamina A per via orale.

L'aumento della retinolemia è basso quando le riserve epatiche sono normali mentre è rilevante se le riserve epatiche sono diminuite.

Il risultato è espresso in percentuale: (T5 - T0) x 100 / T5

Alla quinta ora, esso rappresenta la frazione del tasso ematico che è dovuta alla dose di carico (un risultato del 50% significa che la retinolemia è raddoppiata).

Un risultato inferiore al 20% è normale mentre, se è superiore, testimonia una deplezione delle riserve epatiche.

Interpretazione dei risultati secondo diversi autori

Stato Retinolo piasmatico Ug/i) Retinoio epatico (Ug/g) Prova da carico (RDR)
Normale >300 20 - 200 < 20%
Marginale 100-300 5-20 50% - 20%
Carente <100 <5 > 50%

L'indagine alimentare è un elemento supplementare della diagnosi. Consente di valutare il livello degli apporti vitaminici e di precisare la causa della carenza: insufficienza di apporti, deficienza di assorbimento.

Per concludere, l'OMS raccomanda Tuso contemporaneo di diversi criteri (clinici, biologici e nutrizionali) per valutare il livello di rischio.

 

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Farmacologia

Proprietà farmacologiche

Mentre le proprietà biochimiche della vitamina A ai quantitativi nutrizionali sono ben accertate, si conoscono meno bene i meccanismi della sua attività farmacologica specifica ai dosaggi terapeutici. In effetti, per la loro anzianità, le indicazioni corrispondenti non sempre hanno potuto essere validate da sperimentazioni cliniche controllate.

Un'azione inibitrice sulla cheratinizzazione della pelle è stata dimostrata nell'uomo.

 

Interazioni farmacologiche

Alcuni farmaci interferiscono con il metabolismo della vitamina A.

• La neomicina

Comporta una diminuzione dell'assorbimento intestinale.

• Corticosteroidi

La terapia prolungata con corticosteroidi provoca una diminuzione delle riserve epatiche.

• La contraccezione orale

Quando si assumono farmaci estroprogestinici, si osserva un aumento della concentrazione ematica di olo-RBP. Questo aumento è dovuto alla stimolazione della sintesi proteica epatica da parte degli estrogeni. Parallelamente, si osserva una leggera diminuzione delle riserve epatiche.

 

Incidenti e complicanze

La vitamina A, che può accumularsi nei tessuti, è tossica allorché viene somministrata ad alte dosi. Questa tossicità è in funzione della durata della somministrazione e della dose assorbita per chilogrammo di peso.

Si possono individuare tre tipi di situazione; l'intossicazione acuta, l'intossicazione cronica ed il rischio teratogeno.

■  L'intossicazione acuta

Le dosi necessarie sono quasi sempre superiori a 100 volte gli apporti quotidiani consigliati; più di 100.000 UI (30 mg) nel bambino e più 500.000 UI (150 mg) nell'adulto.

Le manifestazioni cliniche associano segni digestivi e neurologici.

• Nell'adulto si osservano:

- nausea, vomito e diarrea,

- cefalea, vertigine, disturbi visivi e mancanza di coordinazione.

Nel caso di somministrazione di dosi elevatissime, compaiono in seguito malessere, anoressia e desquamazione cutaneo-mucosa.

• Nel lattante, si presenta ipertensione intracranica con protrusione della fontanella.

■  L'intossicazione cronica

L'intossicazione cronica è più frequente. Le manifestazioni cliniche sono diverse e si osservano in successione;

- astenia, anoressia, irritabilità,

- nausea, vomito,

- secchezza e desquamazione della pelle, prurito, alopecia,

- epatomegalia, cirrosi,

- edema papillare, diplopia,

- dolori osteoarticolari (con iperostosi corticale ed ossificazione delle cartilagini di coniugazione nel bambino).

Le dosi che espongono al rischio di intossicazione cronica sono superiori a 10 volte gli apporti quotidiani consigliati, somministrate per parecchie settimane o mesi; oltre 10.000 Ul/giorno (3 mg) per più di due mesi nel bambino e oltre 50.000 Ul/giorno (15 mg) per più di sei mesi nell'adulto.

Eccezionalmente si possono osservare segni di intossicazione con dosi più ridotte. Questa intolleranza è probabilmente legata ad una anomalia genetica del metabolismo della vitamina A.

■  Il rischio teratogeno

Diciassette casi di malformazioni fetali sono stati descritti nel mondo in seguito alla somministrazione di vitamina A airinizio della gravidanza. Le malformazioni riguardano l'apparato urinario, il surrene, l'SNC, gli occhi, le orecchie e lo scheletro. Le dosi somministrate variano da 25.000 a 500.000 Ul/giorno (7,5 -150 mg).

Per quanto il legame causa-effetto non sia stato dimostrato, si impone la massima prudenza. Il principale pericolo è la somministrazione di dosi elevate di vitamina A proprio all'inizio della gravidanza, quando questa non è ancora riconosciuta.

Per concludere, le sole fonti alimentari che potrebbero portare ad un'intossicazione sono il fegato di animali che contiene una forte concentrazione di vitamina A; i carotenoidi non sono tossici e anche a forti dosaggi l'unico sintomo osservato è una colorazione giallo-arancio della pelle.

I casi di intossicazione sono quindi in pratica tutti di origine farmacologica e principalmente dovuti all'assorbimento cronico di dosi eccessive di vitamina A in indicazioni non nutrizionali. Il bambino è più sensibile dell'adulto.

Le manifestazioni cliniche di ipervitaminosi sono praticamente sempre reversibili e non richiedono alcun trattamento oltre all'interruzione dell'assunzione. L'intossicazione cronica si previene evitando di prolungare inutilmente un trattamento.

Non si dovranno prescrivere dosi elevate alla donna gravida o suscettibile di esserlo: apporto totale (alimenti + integrazioni) inferiore a 10.000 UI/giorno.

 

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Indicazioni e Controindicazioni

Indicazioni

■  Trattamento terapeutico

La vitamina A è indicata nel trattamento delle manifestazioni cliniche carenziali: emeralopia, xeroftalmia.

Qualunque sia il meccanismo in causa, la posologia della vitamina A deve essere adattata all'età per evitare qualsiasi sovradosaggio.

• Carenza d'apporto (malnutrizione)

Adulti: 5.000-10.000 Ul/giorno o 50.000-100.000 UI ogni dieci giorni, per via orale, per un mese.

Bambini con meno di 8 anni: 2.000-5.000 Ul/giorno o 20.000-50.000 UI ogni dieci giorni, per via orale, per un mese.

• Deficit di assorbimento (patologia digestiva)

Quando il meccanismo della carenza è un deficit di assorbimento, occorre ricorrere alla somministrazione per via intramuscolare usando soluzioni acquose, in quanto la biodisponibilità è migliore.

L'emeralopia migliora in alcuni giorni, la xcroftalmia e la cheratomalacia migliorano in alcune settimane, mentre le lesioni cutanee regrediscono più tardivamente, in due-tre mesi.

■  Trattamento preventivo

La prevenzione della carenza si basa su un'alimentazione equilibrata che soddisfa facilmente il fabbisogno. Tuttavia, in alcune particolari situazioni, è giustificato un trattamento preventivo.

• Le carenze croniche di apporto

Nei paesi in via di sviluppo in cui è frequente la malnutrizione, sono stati attuati dei programmi di prevenzione della carenza di vitamina A.

Bambini dal a 5 anni: 1.000 UI/giorno o 200.000 UI ogni sei mesi per via orale. Neonati: 50.000 UI alla nascita.

Donne gravide e che allattano: 5.000 Ul/giorno o 20.000 UI alla settimana o 300.000 UI subito dopo il parto.

La scelta di dosi elevate, somministrate in modo sequenziale, risponde al contesto locale di carenza endemica e di difficoltà di accesso alle cure.

• Il malassorbimento cronico

In caso di carenza secondaria a malassorbimento cronico, occorre istituire un trattamento preventivo.

Bambini: 50.000 UI al mese per via intramuscolare (soluzione acquosa).

• Integrazione alimentare

Alcuni alimenti sono usati come veicoli per la supplementazione di vitamina A per migliorarne l'apporto nei paesi in via di sviluppo.

I prodotti scelti sono alimenti consumati correntemente, e regolarmente, dalla popolazione che si vuole integrare:

- arricchimento dello zucchero in diversi paesi dell'America centrale e in Ecuador,

- arricchimento del glutammato (esaltatore di sapidità) nelle Filippine.

■  Altre indicazioni

• Prevenzione delle complicanze del morbillo

Nei paesi in cui il morbillo è fortemente endemico, è stata stabilita una relazione tra la gravità delle complicanze di questa malattia e la carenza di vitamina A. La somministrazione di dosi elevate di vitamina A è stata quindi consigliata per i bambini colpiti dal morbillo in zone in cui la carenza è endemica.

• Le dermatosi

La prescrizione di dosi elevate di vitamina A nel trattamento di alcune dermatosi (psoriasi estesa ribelle, acne grave, ittiosi, morbo di Darier) è divenuta obsoleta dopo la scoperta dei retinoidi di sintesi la cui efficacia è molto superiore.

■  Usi abituali

• In ORL, nei soggetti non carenti, quando esiste:

- un danno delle mucose (riniti atrofiche),

- un danno neurosensoriale in evoluzione (anosmie recenti e sordità di origine tossica).

• In dermatologia:

- trattamento integrativo delle dermatiti irritative secche e fissurate, in particolare screpolature, geloni, eritemi solari, eritema da pannolino del lattante,

- trattamento integrativo nelle piaghe superficiali, in particolare nelle ustioni poco estese.

• In oftalmologia, nelle perdite di sostanza cornea (cheratiti, sequele di cheratoplastica, ulcere ed ustioni della cornea, ulcere traumatiche, xerosi della congiuntiva e della cornea).

 

Controindicazioni

• La gravidanza

Dosi elevate di vitamina A sono controindicate in gravidanza (particolarmente nel 1 trimestre). In pratica, si consiglia di evitare apporti superiori a 10.000 UI/giorno (apporti alimentari inclusi) tranne nel caso esista una giustificazione precisa. In caso di carenza, sarà istituito un trattamento prudente.

• L'insufficienza renale cronica in dialisi

E' stato osservato un aumento del retinolo piasmatico talvolta con segni di iper-vitaminosi in alcuni pazienti. E' quindi controindicata l'integrazione sistematica.

 

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Ricerche attuali

La vitamina A è stata oggetto di numerosissime ricerche che permettono di esaminare le proprietà tipiche del retinolo, del beta-carotene c dei metaboliti della vitamina A (retinoidi naturali o sintetici).

La vitamina A

■  Vitamina A e tumori

Alcuni studi epidemiologici hanno dimostrato che ridotti apporti alimentari di vitamina A (e/o uno stato deficitario) sono associati ad un aumento del rischio di sviluppare determinati tumori. Tuttavia, altri studi non hanno confermato questi risultati; d'altra parte, la distinzione tra gli apporti di retinolo e di beta-carotene non è sempre chiaramente stabilita.

Studi di intervento hanno dimostrato che la vitamina A è efficace nel trattamento di determinate lesioni precancerose quali le leucoplachie buccali e le displasie esofagee.

Sono state avanzate diverse teorie per spiegare il meccanismo d'azione della vitamina A: ruolo nella differenziazione epiteliale, nel sistema immunitario e nell'espressione dei geni (in particolare quelli implicati nella proliferazione e nella differenziazione cellulare).

■  Vitamina A e displasie broncopolmonari del prematuro

Le displasie broncopolmonari osservate nei prematuri risultano da parecchi fattori (tossicità dell'ossigeno, intubazione, ventilazione artificiale,...).

La somministrazione di dosi elevate di vitamina A nei bambini riduce l'incidenza e la morbilità delle displasie broncopolmonari.

La vitamina A potrebbe svolgere un ruolo nella capacità dell'organismo di riparare queste lesioni.

■  Vitamina A ed immunità

Nei paesi in via di sviluppo, un deficit, anche modesto, di vitamina A è associato ad un aumento della morbilità e della mortalità dovute a diarrea e malattie respiratorie.

Nei bambini malnutriti affetti da morbillo, la somministrazione di vitamina A (200.000 UI per due giorni di seguito) riduce la morbilità (in particolare la cecità) e la mortalità dovute alla malattia. La vitamina A potrebbe avere un ruolo nella crescita delle cellule mucose degli epiteli e nel sistema immunitario, il che spiega pertanto una migliore resistenza all'infezione.

Nel maggio 1987, l'OMS e l'UNICEF hanno raccomandato la somministrazione di dosi elevate di vitamina A a tutti i bambini colpiti da morbillo nei paesi in cui la carenza di vitamina A è un problema di salute pubblica oppure quando la mortalità per questa malattia raggiunge l'l%.

 

Il beta-carotene

Il beta-carotene è il più importante dei carotenoidi che costituiscono un gruppo di circa 500 pigmenti gialli, arancione o rossi presenti nella verdura e nella frutta. Al di fuori del suo ruolo di provitamina A, il beta-carotene possiede proprietà proprie, non vitaminiche, di antiossidante. Esso può neutralizzare i radicali liberi e inattivare l'ossigeno singoletto, forma attivata dell'ossigeno che è una molecola molto reattiva.

■  Beta-carotene e tumori

Un gran numero di studi epidemiologici ha dimostrato che modesti apporti alimentari di beta-carotene (e/o uno stato deficitario) sono associati ad un aumento del rischio di sviluppare alcuni tumori; polmone, collo dell'utero, esofago, stomaco, mammella, vescica, intestino, ORL.

Ruolo protettivo del beta-carotene nei confronti dei tumori

Risultati degli studi epidemiologici concernenti l’effetto protettore del beta-carotene contro i tumori

La correlazione più significativa riguarda il carcinoma polmonare. Moltissimi studi epidemiologici, prospettici e retrospettivi, dimostrano con notevole riproducibilità che il beta-carotene svolge un ruolo protettore nei confronti di questo tipo di cancro. Le persone che hanno gli apporti più elevati o il miglior stato biologico hanno un rischio due volte minore di sviluppare un carcinoma polmonare, rispetto alle persone con apporti più ridotti o stato biologico meno buono.

In particolare, un ampio studio epidemiologico prospettico, condotto nel 1981 dalla Western Electric Company, ha dimostrato che il rischio di carcinoma polmonare è sette volte superiore nei fumatori i cui apporti di beta-carotene sono più ridotti rispetto a quelli con gli apporti più alti. Viceversa, nessun effetto protettore è stato riscontrato per gli apporti elevati di retinolo.

Il ruolo protettore del beta-carotene potrebbe essere legato alle sue proprietà antiossidanti, ma anche ad un'azione immunostimolante.

Sono attualmente in corso studi di intervento per valutare l'efficacia della sup-plementazionc di beta-carotene nella prevenzione di alcuni tumori.

Il National Cancer Insti tute negli Stati Uniti ha sin d'ora raccomandato l'aumento degli apporti di beta-carotene in modo da arrivare a 6 mg al giorno (vale a dire l'equivalente di 50 g di carote, 70 g di spinaci, 200 g di albicocche o sotto forma di integrazione). Continuano le discussioni sull'apporto ottimale che potrebbe situarsi tra 12 e 20 mg.

In Italia, gli apporti alimentari sono mediamente di 4 mg al giorno, esistono però varianti interindividuali molto importanti (da 0,5 a 9 mg/giorno).

Tra il 1994 e il 1996 sono stati pubblicati i risultati di due sperimentazioni cliniche di intervento, eseguite in doppio cieco contro placebo, per valutare l'effetto della somministrazione del beta-carotene, associato ad altre vitamine, sulla incidenza delle neoplasie maligne:

• lo studio “Alfa-Tocoferolo, Beta-Carotene (ATBC)" sulla incidenza del cancro del pomone e

• lo studio sulla efficacia del Beta-Carotene e del Retinolo (CARET) sulla prevenzione del cancro del polmone. Gli studi hanno coinvolto un grande numero di soggetti sopra i 50 anni di età forti fumatori da molti anni.

Entrambi gli studi non hanno evidenziato ridotta incidenza di cancro del polmone nei soggetti che assumevano supplementazione di fi-carotene; inoltre in entrambi gli studi è stata riscontrata una lieve maggiore percentuale di cancro ai polmoni tra i soggetti a cui era stato somministrato il ji-cahotene.

Gli autori della sperimentazione sottolineano ciré non risultava chiaro se il b-carotene fosse veramente pericoloso ed inoltre, poiché la durata del follow-up di tali studi era relativamente breve, veniva lasciata aperta l'ipotesi che un possibile beneficio, in termini di prevenzione delle neoplasie, potesse rendersi evidente in seguito ad una somministrazione più prolungata e continuativa.

Nel 1996 sono stati pubblicati i risultati di una terza sperimentazione clinica dt mtervento per valutare l'effetto della somministrazione a lungo termine del solo beta-carotene sulla incidenza delle neoplasie maligne e delle malattie cardiovascolari.

Lo studio clinico ha coinvolto 22.071 medici americani maschi ed il follow-up era di dodici anni.

In questo studio non sono stati riscontrati né benefici né effetti negativi nei soggetti che assumevano beta-carotene.

Altra via di ricerca: beta-carotene e cataratta

Nel 1988, uno studio retrospettivo ha dimostrato che il rischio di cataratta è cinque volte superiore nelle persone con i tassi ematici di carotenoidi più bassi rispetto a quelle con i tassi più alti.

Il ruolo protettore del beta-carotene sarebbe dovuto alle sue proprietà antiossidanti.

 

I retinoidi

I retinoidi non sono vitamine ma costituiscono una classe chimica che raggruppa metaboliti naturali e derivati di sintesi della vitamina A.

Parecchi prodotti sono stati sintetizzati allo scopo di aumentare l'effetto sugli epiteli diminuendo nel contempo i rischi di ipervitaminosi. Questa dissociazione delle proprietà della vitamina A (retinolo) è misurata da un indice terapeutico. Tre generazioni di retinoidi hanno visto la luce con un indice terapeutico sempre più elevato. Tuttavia questi prodotti hanno effetti secondari, principalmente la teratogenicità.

Diversi tipi di retinoidi

I retinoidi hanno permesso parecchi sviluppi in dermatologia ed in oncologia.

■  Retinoidi e dermatologia

Grazie alla loro azione sulla proliferazione e sulla differenziazione epiteliale nonché sulla riduzione della produzione sebacea e dei fenomeni infiammatori, i retinoidi hanno rivoluzionato il trattamento di alcune dermatosi; acne grave, disturbi della cheratinizzazione (psoriasi, ittiosi, cheratodermite).

Le ricerche attuali si orientano verso la messa a punto di prodotti più attivi, ad eliminazione rapida e non teratogeni.

■  Retinoidi e oncologia

Alcuni studi hanno dimostrato che i retinoidi hanno un'efficacia nella prevenzione e nel trattamento delle lesioni precancerose cutanee, bronchiali, vescicali ed ORL.

La grande efficacia, pur se transitoria, dell'acido trans-retinoico (tretinoina) nel trattamento della leucemia promielocitica ha portato ad una ripresa di interesse per questi prodotti.

Le ricerche attuali sono orientate verso la messa a punto di molecole più attive e lo studio di associazioni terapeutiche (per esempio; retinoidi ed interferone-alfa).

 

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Conclusioni

La vitamina A svolge numerosi ruoli fisiologici nell'organismo; visione, differenziazione cellulare, crescita, immunità.

Manifestazioni cliniche di carenza possono essere osservate in alcune situazioni a rischio; prematuri, malassorbimento cronico, malnutrizione, alcolismo.

La carenza di vitamina A rimane la prima causa di cecità infantile nel mondo e costituisce un problema rilevante di salute pubblica in alcuni paesi in via di sviluppo.

 

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Ultimo Aggiornamento Pagina: 18/10/2016

 

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