La Vitamina B8 (Biotina)

A cura del Dr. Snadro Magnanelli
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INDICE

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Cenni Storici

La scoperta della blotina è il frutto di due serie di ricerche che si sono evolute in parallelo.

Nel 1916, W.G. Bateman constata la tossicità di una dieta sperimentale contenente un'elevata percentuale di albume d'uovo crudo. Questa osservazione è confermata nel 1927 da uno studio che dimostra l'evoluzione di una sindrome specifica a cui si dà il nome di malattia dell'albume d'uovo crudo nei ratti che lo consumano come unica fonte di proteine.

Questa sindrome è caratterizzata da disturbi neuromuscolari, estese lesioni cutanee e caduta del pelo. La si previene mediante la semplice cottura dell'albume o con l'aggiunta alla dieta di lieviti, fegato o di altri alimenti. La sostanza estratta dal fegato che guarisce questa malattia è detta fattore di protezione X.

Nel 1931, P. Gyorgyi, che si interessa alla malattia dell'albume d'uovo, avanza l'ipotesi che si tratti di una carenza vitaminica. Dà a questo fattore sconosciuto il nome di vitamina H, dal nome tedesco Haut che significa pelle.

Nello stesso periodo, un'altra serie di studi mette in evidenza l'esistenza di diversi fattori di crescita dei lieviti, denominati a seconda degli autori, bios II b, coenzima R o biotina. Quest'ultima viene isolata dal tuorlo d'uovo in forma cristallizzata nel 1931.

Tutti questi lavori vengono confermati un po' più tardi quando sarà dimostrato che il fattore bios II b, il fattore X, il coenzima R, la biotina e la vitamina H costituiscono una sola ed unica sostanza la cui sintesi è realizzata da V. du Vigneaud nel 1942.

La sua appartenenza alle vitamine del gruppo B è espressa dal nome che le viene dato: vitamina B8.

Ci si accorge d'altronde nel 1940 che la malattia dell'albume d'uovo non è una vera e propria malattia carenziale. È dovuta alla presenza nell'albume d'uovo di una glicoproteina, l'avidina, che è distrutta dal calore e presenta un'elevata affinità per la biotina. Essa forma con quest'ultima un complesso che inibisce le reazioni enzimatiche alle quali partecipa normalmente la biotina.

È solo negli anni '70 che le funzioni specifiche della biotina cominciano ad essere note. Dapprima grazie ad osservazioni sugli animali di allevamento: guarigione delle lesioni delle zampe dei tacchini mediante somministrazione di biotina.

Nel 1976, C.C. Whitehead e B.W. Bannister mettono in evidenza il ruolo della biotina sull'attività della piruvato carbossilasi del fegato del pollame. La carenza di biotina sembra responsabile della sindrome della degenerazione grassa del fegato e del rene in questi animali.

Successivamente alcuni studi dimostrano l'influenza del livello di biotina alimentare sull'incidenza delle lesioni degli unghioni del maiale ed un effetto positivo sugli zoccoli dei cavalli.

Parallelamente, nell'uomo, si osserva che il deficit multiplo di carbossilasi provoca una malattia genetica vitamino-dipendente curabile con la biotina.

Nel 1981, diverse pubblicazioni, in particolare in Erancia quella di A. Munnich, confermano l'esistenza di anomalie genetiche e l'efficacia della somministrazione di dosi elevate di biotina.

Nel 1983, B. Wolf avanza Tipotesi che il deficit multiplo tardivo delle carbossilasi derivi da un'insufficiente attività della biotinidasi.

 

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Struttura Chimica

La biotina è formata dalla fusione di due anelli:

• un anello imidazolico,

• un anello tetraidrotiofenico portatore di una catena laterale di acido valerico. Esistono due isomeri a e |3 che differiscono per la loro catena laterale.

Formule di struttura


 

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Proprietà Fisico-Chimiche

La biotina si presenta sotto forma di una polvere cristallina bianca.

È solubile nelle basi diluite, è poco solubile in acqua (200 mg/1) e in alcool ed insolubile nei solventi organici.

È stabile in soluzione acquosa ed al calore, ma sensibile all'ossigeno ed ai raggi ultravioletti.

La biotina è otticamente attiva e soltanto l'isomero destrogiro (D) possiede un'attività vitaminica.


 

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Metabolismo

La biotina proviene da due fonti: l'alimentazione e la flora batterica intestinale che è in grado di sintetizzarla.

Il contributo della flora batterica intestinale non è però chiaramente definito.

I


Assorbimento

La biotina contenuta negli alimenti esiste in due forme: una libera, l'altra legata alle proteine animali e vegetali da un residuo lisina. La maggior parte della biotina contenuta nella carne e nei cereali si trova in forma legata.

Poiché non si tratta di un legame peptidico bensì di un legame amidico, le pepti-dasi intestinali non possono liberarla. La biotinidasi, un enzima presente nel succo pancreatico e nella mucosa intestinale, permette di rompere il legame bioti-nα-lisina e liberare la vitamina nel lume intestinale.

Sede

La biotina libera è assorbita a livello dell'intestino tenue prossimale: duodeno e digiuno.

Meccanismo

Esistono due meccanismi di assorbimento: un trasporto attivo, specifico, saturabile, sodio-dipendente ed un processo di diffusione passiva.

Distribuzione

La biotina circola nel plasma in forma libera (20%) ed in forma legata alla biotinidasi (80%) che ha due siti di fissazione per la biotina e serve anche da trasportatore piasmatico.

Il tasso di biotina piasmatica va da 0,24 a 0,60 μg/l.

La biotina si diffonde praticamente in tutti i tessuti ed il fegato è l'organo più ricco (1,2 μg/g di tessuto fresco). Tuttavia le riserve epatiche sono poco mobiliz-zabili.

• AH'intemo della cellula, la biotina deve essere attivata in biotinil-AMP per potersi fissare sull'apoenzima e svolgere il suo ruolo di coenzima.

L'attivazione è catalizzata da un enzima, la biotina ligasi:

• La biotina attivata si fissa in seguito con legame covalente (legame amidico) ad una lisina situata entro una sequenza di aminoacidi che è la stessa per tutti gli enzimi biotinα-dipendenti: alaninα-metioninα-lisinα-metionina.

Questa reazione è catalizzata da un altro enzima, l'oloenzima sintetasi:

• AlTinterno della cellula esiste un sistema di recupero della biotina da parte della biotinidasi: l'oloenzima è degradato dalle peptidasi dando come prodotto finale la biocitina. Questa viene in seguito degradata dalla biotinidasi che è il solo enzima in grado di spezzare il legame amidico tra la biotina e la lisina.

La biotina libera è poi riutilizzata dalla cellula.

Metabolismo cellulare della biotina

Eliminazione

I mammiferi non sembrano in grado di degradare la struttura ciclica della bioti-na. La maggior parte della biotina viene eliminata in forma libera nelle urine (50 μg/24 h).

Esiste un meccanismo di riassorbimento tubolare. 11 resto viene eliminato sotto forma di metaboliti: la bis-norbiotina, proveniente dalla betα-ossidazione mito-condriale, e derivati sulfossidi, provenienti dall'ossidazione microsomiale.

La biotina si trova anche nelle feci. Questa biotina proviene dalla sintesi batterica nonché dalla frazione alimentare non assorbita.

L'emivita della biotina non è nota con esattezza.

 

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Fisiologia

Meccanismo d’azione

La biotina è il coenzima delle carbossilasi, che catalizzano l'incorporazione di CO2 nei diversi substrati ed hanno una grande importanza metabolica.

• La reazione di carbossilazione avviene in due tempi: dapprima avviene la fissazione di CO2 a livello dell'enzima, quindi avviene il trasferimento di CO2 dall'enzima al substrato.

La biotina, legata al suo apoenzima, estrae una molecola di CO2 dal bicarbonato e la fissa a livello del suo azoto in posizione 1:

L'oloenzima carbossilato può quindi trasferire la CO2 sul substrato accettare:

• Le carbossilasi a biotina hanno due siti diversi:

- un sito, la "carbossilasi" propriamente detta, in cui avviene la carbossilazione della biotina,

- un sito, la "carbossil transferasi", in cui avviene la carbossilazione del substrato accettore (ad esempio, l'acetil-CoA).

La biotina si fissa, tramite la sua catena laterale, al residuo lisinico dell'enzima ed oscilla tra i due siti come un braccio articolato.

Carbossilazione dell’acetil-CoA


Per concludere, la reazione di carbossilazione biotinα-dipendente può essere descritta come segue:

Ruolo metabolico della biotina

Nell'uomo si conoscono quattro enzimi di carbossilazione biotinα-dipendenti. Questi hanno un ruolo importante a livello del metabolismo del glucosio, degli acidi grassi e di alcuni aminoacidi.

• La piruvato carbossilasi

Si tratta di un enzima mitocondriale che catalizza la reazione:

Il piruvato proviene dalla degradazione del glucosio e di alcuni aminoacidi (gli-cina, scrina, cisteina, alanina).

L'ossalacetato arriva al citoplasma tramite un "sistema di navetta" che utilizza il malato, in quanto non può superare la membrana mitocondriale. Partecipa alla sintesi del glucosio (neoglucogenesi). Può anche servire da "navetta" per l'acetil-CoA mitocondriale che, trasportato nel citoplasma, partecipa alla sintesi degli acidi grassi (vedere: vitamina 65, metabolismo).

• L'acetil-CoA carbossilasi

Si tratta di un enzima citoplasmatico che catalizza la reazione:

L'acetil-CoA proviene dalla degradazione degli acidi grassi, del glucosio e di alcuni aminoacidi (leucina, isoleucina, triptofano, lisina, fenilalanina, tirosina).

Il malonil-CoA partecipa alla sintesi degli acidi grassi.

• La propionil-CoA carbossilasi

È un enzima mitocondriale che catalizza la reazione:

Il propionil-CoA proviene dalla degradazione degli acidi grassi con numero dispari di atomi di carbonio e di alcuni aminoacidi (vaiina, isoleucina, metionina, treonina).

Il metilmalonil-CoA è trasformato in succinato che entra nel ciclo di Krebs.

• La betα-metilcrotonil-CoA carbossilasi

È un enzima mitocondriale che catalizza la reazione:

Il betα-metilcrotonil-CoA proviene dalla degradazione della leucina.

Il betα-metilglutaconil-CoA sarà trasformato in acetil-CoA che ha destini diversi (ciclo di Krebs, sintesi degli acidi grassi e del colesterolo).

Ruolo delle carbossilasi biotinα-dipendenti nel metabolismo


 

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Fonti, Unità, Apporti, Stato

Fonti alimentari

La biotina si trova in tracce nella maggior parte dei tessuti animali e vegetali. Gli alimenti più ricchi sono il fegato, il rognone ed il tuorlo d'uovo. Si trovano anche quantità relativamente importanti nei latticini, nella carne ed in alcuni legumi.

I funghi, le lenticchie, i fagioli, il cacao e le arachidi ne sono abbastanza ricchi ma sono consumati in quantità troppo scarsa per rappresentare una fonte interessante.

Non vi sono recenti studi francesi che descrivano la ripartizione della assunzione di vitamina B8 tra le fonti alimentari. In effetti, la biotina è molto diffusa negli alimenti di origine animale e vegetale.

Si valuta che la preparazione degli alimenti provochi perdite del 10%-40%. Le perdite più elevate sono dovute alla cottura in acqua.

Unità

La vitamina B8 è valutata con la misura in peso (μg) di biotina.

Apporto consigliato

A seconda delle fasce di età, si ritiene che l'apporto nutrizionale consigliato in Francia sia di 50-300 μg/giorno.

μg/giorno
Bambini da 50 a 90
Adolescenti ed adulti da 100 a 300

Le manifestazioni carenziali dovute ad una mancanza di apporto di vitamina B8 sono sporadiche. Tuttavia, poiché le riserve epatiche sono poco mobilizzabili, si raccomanda un apporto quotidiano sufficiente.

Stato nutrizionale

La biotina è raramente studiata nelle indagini nutrizionali, tanto a livello dell'apporto alimentare quanto dello stato ematico nella popolazione.

 

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Carenza

Clinica

Non esiste una carenza spontanea di biotina neU'uomo.

Nel corso di una carenza sperimentale, che richiede l'uso di una sostanza antagonista, i primi segni compaiono dopo tre o quattro settimane.

11 deficit di biotina si manifesta con segni generali, della cute, delle mucose, neuropsichiatrici e digestivi.

■ Nell'adulto

• Segni generali

Si osserva astenia, anoressia accompagnata talvolta da dimagramento.

• Segni della cute e delle mucose

Le lesioni cutanee associano dermatite eritematosquamosa a predominanza periorifiziale, rash cutanei diffusi ma fugaci, intertrigine glutea e cervicale.

A livello degli annessi cutanei, si osservano onichia e perionichia, diradamento delle ciglia e delle sopracciglia, alopecia.

Le lesioni delle mucose interessano le labbra, la lingua e le congiuntive: cheilite, glossite, cheratocongiuntivite.

Queste lesioni possono sovrainfettarsi e favorire l'instaurarsi di candidosi mucocutanea.

• Segni neuropsichiatrici

Le manifestazioni psichiatriche si presentano sotto forma di depressione, debolezza, sonnolenza, talvolta allucinazioni ed attacchi di panico.

Le manifestazioni neurologiche sono caratterizzate da parestesie localizzate, associate a dolori muscolari.

• Segni digestivi

1 segni digestivi sono rappresentati da nausea, steatosi epatica e vomito.

• Segni metabolici

Si può osservare acidosi metabolica (chetosi, iperlattacidemia, iperammoniemia, variazione del livello ematico di alcuni aminoacidi) ed aciduria organica anormale (aumento degli acidi propionico e metilcrotonico nelle urine).

Queste alterazioni metaboliche risultano dal difettoso funzionamento delle car-bossilasi biotinα-dipendenti che provoca un accumulo dei substrati a monte.

■ Nel bambino

Oltre ai segni precedentemente descritti, compaiono ritardo psicomotorio, ipotonia, atassia e convulsioni. Attacchi di acidosi metabolica con chetosi possono provocare disturbi della coscienza e coma.

Fisiopatologia - Epidemiologia

La carenza di biotina è eccezionale nell'uomo. Si manifesta solo in circostanze molto particolari.

Può risultare da tre meccanismi principali:

• diminuzione dell'apporto,

• diminuzione dell'assorbimento,

• anomalia genetica.

■ Paesi in via di sviluppo

Non si evidenzia una carenza specifica di biotina nei paesi in cui imperversa la malnutrizione. Una carenza di apporto si integra probabilmente nei deficit nutrizionali multipli.

■ Paesi industrializzati

• Carenza clinica

Nei paesi industrializzati, è possibile osservare una carenza clinica principalmente in due circostanze.

• La nutrizione parenterale non integrata

L'assenza di biotina nella nutrizione parenterale, a lungo termine realizza una vera e propria carenza sperimentale. Nell'adulto, i segni clinici compaiono entro un periodo che va da sei mesi a tre anni. Nel bambino, i segni sono più precoci (da tre a sei mesi), in quanto la carenza di apporto va ad aggiungersi ad un aumento del fabbisogno di un organismo in crescita.

• Le malattie ereditarie del metabolismo

Sono state descritte nel bambino due anomalie genetiche del metabolismo della biotina: il deficit di olocarbossilasi sintetasi (enzima che fissa la biotina alle car-bossilasi) ed il deficit di biotinidasi (enzima che libera la biotina degli alimenti, serve da vettore piasmatico e ricicla la biotina intracellulare). Queste anomalie provocano un deficit multiplo delle carbossilasi e, per quanto rare, rappresentano la principale causa di acidosi lattica congenita.

Queste due anomalie sono autosomiche recessive e si manifestano con gli stessi segni clinici, ma differiscono per la modalità di esordio, il profilo biologico e le dosi di biotina necessarie per il trattamento.

Il deficit di olocarbossilasi sintetasi si instaura in modo acuto nel periodo neonatale. La biotinemia è normale, ma il complesso attivo enzimα-vitamina B8 non può essere sintetizzato. Questa anomalia può essere trattata con dosi elevate di biotina.

Il deficit di biotinidasi si instaura più tardivamente di solito cronicamente. La biotinemia è bassa perché la biotina alimentare non può essere liberata dalla bio-citina e non viene quindi assorbita. Questo deficit è curabile con bassissime dosi di biotina.

• Le altre cause

L'assorbimento di grandi quantità di albume d'uovo crudo può provocare una carenza di biotina. In effetti, l'albume d'uovo contiene avidina che provoca una chelazione della biotina che non può essere assorbita (vedere: cenni storici). Questa situazione è molto rara, ma costituisce tuttavia un modello sperimentale interessante. 11 periodo di comparsa dei segni clinici va da sei settimane a diversi anni a seconda delle osservazioni.

La dermatite dei bambini allattati al seno potrebbe risultare da una carenza di apporto dovuta ad un latte povero di biotina.

L'emodialisi è una circostanza in cui sono state osservate encefalopatie e neuropatie curabili con la biotina. Tuttavia il meccanismo della carenza permane incerto.

• Stati di carenza marginale

Sono stati osservati stati di carenza marginale in alcune situazioni. Si ignora se questi reperti abbiano delle ripercussioni sulla salute.

• La gravidanza e rallattamento

La biotinemia diminuisce progressivamente nel corso della gravidanza e raggiunge il minimo nella settimana successiva al parto; in seguito risale. Questo reperto è probabilmente in rapporto con un aumento del fabbisogno dovuto alla crescita del feto. In effetti, alla nascita, la biotinemia del bambino è sempre superiore a quella della madre.

11 latte materno è 10 volte meno ricco del latte di mucca. La sua concentrazione di biotina passa quindi per un minimo e diventa non dosabile nella settimana che segue il parto. In seguito risale, ma esistono grandi variazioni tra un individuo e l'altro.

• I trattamenti antiepilettici

Nel 75% dei pazienti in trattamento a lungo termine, si constata una diminuzione della biotinemia. 1 meccanismi ipotizzati sono l'inibizione competitiva dell'assorbimento intestinale e il distacco della biotina legata alla biotinidasi.

• L'alcolismo cronico

Il 15% degli etilisti cronici presenta bassi livelli di biotina nel sangue e nel fegato.

• Altre situazioni

È stata osservata una diminuzione della biotinemia anche nei gastrectomizzati, nei pazienti colpiti da affezioni intestinali croniche, nei soggetti anziani, negli ustionati e negli sportivi.

La concentrazione epatica di biotina è anormalmente bassa nei bambini deceduti per morte improvvisa.

 

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Diagnosi di Carenza

La diagnosi di carenza di biotina può essere effettuata attraverso dosaggi diretti ed indiretti.

Dosaggi diretti

• Dosaggio ematico

La biotina può essere dosata nel sangue, nel plasma e nel siero, ma i risultati sono soggetti a grandi variazioni e riflettono abbastanza male gli stati di carenza. Inoltre, questi dosaggi non sono di utilizzo corrente.

Interpretazione dei risultati dei dosaggi ematici

stato Biotina piasmatica μg/l
Normale >0,24
Marginale 0,12-0,24
Deficitario <0,12

• Dosaggio urinario

È anche possibile dosare la biotina nelle urine. La biotinuria normale è di 50 μg/24 ore e diminuisce in caso di carenza.

Esami funzionali

Questi metodi mettono in evidenza le conseguenze metaboliche del deficit di carbossilasi.

• Dapprima si evidenzia un'acidosi metabolica con chetosi (parametri emogasα-nalitici, corpi chetonici).

• Quindi si mettono in evidenza le conseguenze del blocco della piruvato carbossilasi che è la prima delle carbossilasi ad esprimere un deficit a causa delle sue caratteristiche di affinità per la biotina. Questo blocco provoca un accumulo dei prodotti situati a monte della reazione: iperpiruvicemia, iperlattacidemia, ipe-rammoniemia, aumento dei tassi ematici di lisina, prolina e citrullina. Si osserva quindi un aumento dell'escrezione urinaria degli acidi propionici in relazione al blocco della propionil-CoA carbossilasi.

È anche possibile determinare l'attività delle carbossilasi leucocitarie che diminuisce nei soggetti carenti.

Diagnosi eziologica

La diagnosi eziologica ricerca un deficit di biotinidasi o di oloenzima sintetasi, un'anomalia dell'assorbimento intestinale o del riassorbimento tubolare.

 

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Farmacologia

Proprietà farmacologiche

Mentre le proprietà biochimiche della vitamina B8 ai quantitativi nutrizionali sono ben definite, meno bene si conoscono i meccanismi della sua attività farmacologica specifica ai dosaggi terapeutici.

In effetti, per la loro anzianità, le indicazioni corrispondenti non sono sempre state confermate con sperimentazioni cliniche controllate.

Interazioni farmacologiche

Gli anticonvulsivanti provocano una diminuzione dell'assorbimento della biotina e un distacco della proteina vettrice, la biotinidasi.

I prodotti in causa sono il fenobarbitale, la fenitoina, la carbamazepina, il primi-done.

Incidenti e complicanze

La biotina è atossica. Non è stato segnalato alcun effetto secondario dopo la sua somministrazione, anche a dosi elevate ed a lungo termine.

Dosi di 10 mg/die, somministrate in modo continuativo nel trattamento delle malattie genetiche del metabolismo della biotina, non hanno provocato nessun effetto secondario.

 

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Indicazioni e Controindicazioni

Indicazioni

■ Trattamento terapeutico

• La carenza di biotina di origine nutrizionale (carenza vitaminica) è curabile con dosi di 30 μg/kg/giorno nel bambino e 5 μg/kg/giorno nell'adulto.

• Le malattie ereditarie del metabolismo (vitamino-dipendenza) richiedono dosi superiori.

- Deficit di biotinidasi: 100-500 μg/giorno.

- Deficit di oloenzimα-sintetasi: 5-10 mg/giorno.

- Deficit isolato di carbossilasi: l'efficacia della biotina è bassa o nulla ma si pratica comunque un tentativo terapeutico per vedere se sia possibile aumentare l'attività residua dell'enzima deficitario.

■ Trattamento preventivo

La prevenzione della carenza si basa su un'alimentazione equilibrata che soddisfa facilmente il fabbisogno.

Tuttavia, in alcune particolari situazioni, può essere giustificato un trattamento preventivo.

• La nutrizione parenterale

Per evitare il manifestarsi di una carenza, la biotina è associata ai diversi nutrienti parenterali.

La dose raccomandata nell'adulto è di circa 5 μg/kg/giorno.

• La gravidanza e l'allattamento

La prevenzione potrà evitare le manifestazioni carenziali nel bambino allattato al seno.

■ Usi abituali

• Le affezioni seborroiche del lattante

- Generalizzate: malattia di Leiner-Moussus.

- Localizzate: seborrea del cuoio capelluto detta "crosta lattea", eritema dei glutei. Un trattamento con 5-10 mg di biotina al giorno migliora in modo significativo la dermatosi.

• La seborrea del viso e del cuoio capelluto nell'adolescente e nell'adulto. La biotina viene usata alla dose di 10-20 mg/giorno.

• Le anomalie degli annessi cutanei

Trattamento della alopecia, con o senza seborrea, in associazione con pantenolo (vedere: vitamina B5).

- Trattamento di attacco: da 5 a 10 mg per via intramuscolare 0 endovenosa, tre volte alla settimana per sei settimane.

- Trattamento di mantenimento: 15 mg/giorno per via orale per due mesi. Fragilità delle unghie: tenendo conto dei risultati ottenuti nell'animale, la biotina può avere una certa efficacia in questa indicazione.

Controindicazioni

Non esistono controindicazioni all'uso della biotina.

 

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Ricerche attuali

Le ricerche attuali si orientano verso una migliore comprensione delle anomalie genetiche del metabolismo biotinα-dipendente.

Occorre inoltre notare che si sa poco sullo stato vitaminico della popolazione e che si ignora se uno stato di deficit marginale, in assenza di qualsiasi manifestazione clinica, esponga ad un aumento della morbilità.

 

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Conclusioni

La biotina è il coenzima delle carbossilasi che svolgono un ruolo importante nel metabolismo cellulare del glucosio, degli acidi grassi e di alcuni aminoacidi.

Le manifestazioni cliniche carenziali sono eccezionali e sopraggiungono sempre in un contesto molto particolare: nutrizione parenterale esclusiva non integrata, anomalie genetiche del metabolismo biotinα-dipendente.

L'esplorazione di queste anomalie genetiche ha consentito di fare un gran passo avanti nella comprensione del metabolismo di questa vitamina che rimane tuttavia molto poco conosciuto sul piano dell'epidemiologia nutrizionale.

 

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Ultimo Aggiornamento Pagina: 18/10/2016

 

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