La Vitamina B9 (Acido Folico)

A cura del Dr. Sandro Magnanelli
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INDICE

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Cenni Storici

Tra il 1935 ed il 1939, diversi autori mettono in evidenza nel fegato e nei lieviti l'esistenza di sostanze che chiamano in modo diverso: vitamina M, fattore eluato, vitamina Bc. Constatano che la loro assenza provoca un'anemia nella scimmia Rhesus, un'anemia macrocitica nel ratto ed un arresto della crescita del Lactobacillus casei e dello Streptococciis ìactis.

Un po' più tardi, ci si accorge che si tratta non di una sostanza unica, ma di composti chimicamente e biologicamente molto simili, il cui substrato è denominato acido folico, in quanto abbonda nelle foglie di alcuni vegetali, in particolare negli spinaci. Questi composti sono detti folati o vitamina B9.

La determinazione della struttura dell'acido folico e la sua sintesi sono realizzate nel 1945. Lo stesso anno, T. Spies dimostra che l'acido folico è in grado di guarire l'anemia megaloblastica della gravidanza.

Nel 1962, negli Stati Uniti, V. Herbert si sottopone per parecchi mesi ad una dieta carente di folati e nota accuratamente la comparsa dei sintomi di carenza. Le sue osservazioni forniscono i criteri per la diagnosi di carenza di acido folico. Nel contempo, definisce il fabbisogno dell'adulto, stima che serve ancora oggi da base per l'apporto nutrizionale consigliato.

Nel 1976, si mette in evidenza, nelle regioni depresse della Gran Bretagna, che le donne che hanno dato alla luce bambini portatori di malformazioni del tubo neurale avevano livelli ematici di folati particolarmente bassi all'inizio della gravidanza.

Nel 1983, C.E. Butterworth descrive il possibile ruolo delTacido folico nella prevenzione del carcinoma del collo dell'utero.

 

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Struttura Chimica

L'acido folico o acido pteroilglutammico è composto da tre elementi principali:

• un anello pteridinico,

• una molecola di acido parα-aminobenzoico,

• una molecola di acido glutammico.

I numerosi derivati delTacido folico sono raggruppati con il termine di folati. Diversi acidi glutammici possono concatenarsi e formare dei poliglutammati che costituiscono la maggior parte dei folati presenti negli alimenti. 1 derivati ridotti dei poliglutammati (diidrofolati o DHF, tetraidrofolati o THF) costituiscono le forme biologicamente attive.

1 derivati THF possono avere diversi radicali monocarboniosi sugli atomi di azoto N5 e NIO che costituiscono i siti attivi della molecola del folata.

Radicali monocarboniosi fissati ai derivati THF

Formule
Metile -CH3
Metilene -CH2-
Formile -CHO
Formimino - CH = NH
Idrossimetile -CH2 - OH

Formule di struttura


 

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Proprietà Fisico-Chimiche

L'acido foiico si presenta sotto forma di polvere cristallina di colore giallo-arancio.

È poco solubile in acqua (0,5 g/1), ma facilmente solubile negli acidi e nelle basi diluite.

È insolubile in alcool, acetone, etere e cloroformio.

L'acido foiico cristallizzato è stabile al calore, all'aria ed in soluzioni neutre.

È sensibile alla luce, ai raggi ultravioletti, agli acidi, alle basi, agli ossidanti ed ai riducenti.

I DHF e THF sono instabili in presenza d'aria.

 

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Metabolismo


1 poliglutammati costituiscono il 90% dei folati presenti negli alimenti sono legati alle proteine dell'alimentazione.

Assorbimento

L'assorbimento dei folati avviene sotto forma di monoglutammati (MG).

I poliglutammati devono quindi essere liberati dalle proteine alimentari tramite le pro-teasi digestive.

In seguito, sono trasformati in MG da enzimi specifici, le deconiugasi, presenti a livello dell'orletto a spazzola delle cellule intestinali.

Assorbimento dei foiati


■ Sede

1 derivati MG sono assorbiti principalmente a livello del digiuno.

■ Meccanismo

L'assorbimento avviene tramite un meccanismo di trasporto attivo. A dosi elevate, si verifica una diffusione passiva.

All'interno della cellula intestinale, una parte dei folati assorbiti viene metilata e ridotta a 5-metiltetraidrofolati (CH3-THF).

Distribuzione

L'acido folico raggiunge il fegato tramite la vena porta, mentre il CH3-THF arriva nel circolo generale e si diffonde in tutti i tessuti.

11 fegato svolge un ruolo importante nel metabolismo dei folati: assume l'acido folico per trasformarlo in CH3-THF che viene reimmesso in circolo ed assorbito dai tessuti periferici. Immagazzina i folati sotto forma di poliglutammati, principalmente di pentaglutammati.

Le riserve (nell'ordine di 5-10 mg) soddisfano il fabbisogno per una durata di circa 4 mesi.

Esiste inoltre un circolo entero-epatico maggiore che permette una ridistribuzione tissutale del CH3-TFIF.

I folati circolanti sono in maggioranza costituiti da CH3-THF, di cui due terzi sono legati alle proteine, essenzialmente all'albumina.

Esiste una proteina specifica con elevata affinità per i folati: la Folk Acid Binding Protein o FABP. La sua concentrazione sierica è bassa e servirebbe a trasportare i folati ossidati al fegato.

II livello piasmatico dei folati va da 5 a 15μg/l, mentre il livello eritrocitario è da

10 a 30 volte più elevato.

11 contenuto totale dell'organismo è 5-10 mg.

Gli organi più ricchi sono il fegato, che contiene metà dei folati dell'organismo, ed il cervello. Il livello di CH3-THF nel liquido cefalo-rachidiano è da 3 a 4 volte superiore al livello piasmatico.

Concentrazione in μg/g
Fegato 2,7-15,6
Midollo osseo 0,095 - 0,725

A livello dei tessuti periferici, il CH3-THF penetra all'interno della cellula grazie ad un sistema di trasporto specifico e deve essere trasformato in poliglutammati che sono le forme coenzimatiche attive.

Questa attivazione si svolge in due tempi.

La demetilazione del CH3-THF:

Questa reazione dipende dalla vitamina B12-La formazione dei poliglutammati:

Questa reazione è assicurata dalla γ-glutamil-carbossipeptidasi o coniugasi. Le principali forme coenzimatiche sono i pentaglutammati.

L'acido folico penetra nella cellula molto meno facilmente del CH3-THF e la sua concentrazione intracellulare è sei volte minore.

Viene trasformato in THF mediante due riduzioni successive:

Queste reazioni sono catalizzate dalla diidrofolato reduttasi.

Distribuzione dei folati

Eliminazione

1 foiati vengono eliminati nelle feci e nell'urina.

Piccole quantifà di foiati (da 1 a 10μg/die) sono eliminate per via urinaria sotto forma di metaboliti; pteridina e acido benzoilglutammico, che provengono dalla rottura del legame C9-N10 dell'acido foiico.

A livello renale, esiste un importante riassorbimento tubolare dei foiati filtrati.

Le feci contengono foiati provenienti dalla frazione alimenfare non assorbita (20%), dall'escrezione biliare e dalla sintesi dei batteri intestinali.

Se si somministra una dose elevata, si evidenzia un'eliminazione urinaria in forma invariata.

 

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Fisiologia

Meccanismo d’azione

I poiigiutammati sono i coenzimi delle pteroproteine che sono degli enzimi che partecipano al metabolismo delle unità monocarboniose.

II poliglutammato si fissa all'apoenzima framite un acido glutammico, mentre il nucleo pteridinico trasferisce il radicale monocarbonioso silo a livello degli atomi di azoto in posizione 5 o 10.

Questi enzimi hanno due funzioni essenziali.

■ Il trasferimento di un gruppo monocarbonioso (C) da un substrato ad un altro

I gruppi trasferiti (C) sono i seguenti:

Cj! formile (-CHO),

C2: formimino (-CH=NH),

C3: idrossimetile (-CH2-OH),

C4: metile (-CH3).

1 coenzimi folici accettano i gruppi monocarboniosi sui siti specifici della molecola (gli atomi d'azoto in posizione 5 e 10) e li trasferiscono ad un accettore specifico.

Gruppi monocarboniosi trasferiti dai coenzimi folici

VITAMINA B9


■ L'interconversione dei diversi gruppi monocarboniosi (Cj, C2, C3, C4)

Ad esempio:

X-C3 -


Le principali interconversioni sono le seguenti:

N5,10-CH2 -THF --->

N5,10-metilene-THF NADP NAFPHg


N10-CHO-THF

N10-formtl-THF

N5, IO-CH2-THF

N5,10-metilene-THF

N5-NH = CH-THF

N5-formimino-THF

N5-CHO-THF

N5-formil-THF


NAFPH2 NADP FADH, FAD


X-Ci

N5,10-CH=THF

N5,10-metenil-THF

N5,10-CH=THF

N5,10-metenil-THF

N5-CH3-THF

N5-metii-THF

N5,10-CH=THF

N5,10-metenil-THF

N5, 10-CH =THF

N5,10-metenil-THF


HoO


NH.


Interconversione dei folati



Ruolo metabolico dei coenzimi felici

I coenzimi felici partecipano al metabolismo degli aminoacidi ed alla sintesi delle proteine, delle purine e delle pirimidine.

■ Metabolismo degli aminoacidi e sintesi delle proteine

• Catabolismo dell'istidina

La degradazione dell'istidina in acido glutammico avviene in diverse fasi. L'ultima reazione è catalizzata dalla formiminoglutammato transferasi;

• Catabolismo della glieina

La degradazione della glieina fa intervenire un complesso polienzimatico a 4 proteine (P, H, L, T) e div'ersi coenzimi (THF, vitamina B9, acido lipoico):

• Interconversione glicinα-serina

Questa reazione è catalizzata dalla scrina idrossimetil transferasi in presenza di vitamina B9. Essa rappresenta la principale fonte di gruppi monocarboniosi:

Sintesi della metionina

La sintesi della metionina partendo dall'omocisteina è catalizzata dalla naetioni-na sintetasi che ha come coenzima il CH3-THF e la vitamina B12:

La metionina è il precursore della cisteina nelle reazioni di transulforazione (vedere: vitamina B9, fisiologia).

La metionina è un donatore di metile sotto forma di S-adenosilmetionina e partecipa alla sintesi di parecchi neurotrasmettitori: dopamina, serotonina, adrenalina, noradrenalina,...

• Sintesi delle proteine

La sintesi delle proteine è avviata dalla formilmetionina che è trasportata da un RNA transfer (tRNA).

La formilazione della metionina è catalizzata dalla metionil-tRNα-transformilasi mediante la reazione:

■ Sintesi delle purine e delle pirimidine

Le basi puriniche (adenina, guanina) e pirimidiniche (timina, citosina, uracile) si legano ad uno zucchero (ribosio o desossiribosio) e ad un acido fosforico per formare dei nucleotidi (AMP, GMP, TMP, CMP, UMP).

1 nucleotidi entrano nella composizione degli acidi nucleici (DNA ed RNA) e di derivati che svolgono un ruolo metabolico importante (AMP ciclico, ATP, GTP,...).

• Sintesi delle purine (AMP, GMP)

Gli atomi di carbonio in posizione 2 ed 8 del nucleo purinico sono forniti dal 10-formil-THF nel corso delle due seguenti reazioni:

- il glicinamide-ribosio (GAR) è formilato dalla glicinamide-ribosio transformilα-si:

- l'aminoimidazolo-carbossamide-ribosio (AlCAR) è formilato dall'aminoimidα-zolo-carbossamide ribosio transformilasi:

Questa reazione forma il nucleo purinico.

• Sintesi delle pirimidine (TMP, UMP, CMP)

La sintesi dell'acido timidilico (dTMP) partendo dall'acido desossiuridilico (dUMP) è catalizzata dalla timidilato sintetasi:

Il DHF viene in seguito ridotto a THF dalla diidrofolato reduttasi:

 

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Fonti, Unità, Apporti, Stato

Fonti alimentari

Il termine acido folico deriva dalla parola latina foìhim che significa foglie. L'acido folico è presente in quantità abbondante nelle foglie dei vegetali. È presente spesso sotto forma di poliglufammati. Per questo motivo si parla corrente-mente di folati.

11 lievito secco è particolarmente ricco come pure il fegato ed alcune verdure verdi (spinaci, insalate,...).

È presente anche, ma in quantità minore, in altre verdure (indivia, cavolfiore) come pure nei cereali, nel formaggio, nella frutta, nella carne e nelle uova.

Secondo uno studio eseguito in Borgogna, l'apporto di vitamina B9 negli adulti si ripartisce mediamente tra le seguenti fonti alimentari:

Apporto di vitamina B9
Ortaggi e frutta fresca circa 53%
Pane, cereali, patate circa 19%
Carne, pesce, uova circa 14%
Latticini circa 11%
Altri alimenti circa 3%

L'acido folico teme l'ossidazione ed i riducenti. È anche sensibile alla luce, agli acidi ed alle basi.

Una parte importante dell'acido folico può finire nell'acqua di cottura. Le perdite negli alimenti possono arrivare al 50% del contenuto iniziale.

Unità

La vitamina B9, è valutata mediante la misura in peso (μg) di acido folico.

Apporto consigliato

A seconda delle fasce d'età, l'apporto nutrizionale consigliato è 50-300μg al giorno.

Nella donna gravida, si raccomanda un apporto nettamente superiore.

[jg/die
Lattanti 50
Bambini da 1 a 3 anni 100
Bambini da 4 a 12 anni 200
Adolescenti adulti 300
Gravidanza, allattamento 500

Stato nutrizionale

Per i folati, vi sono notevoli diversità nei risultati degli studi francesi.

• Lo studio ESVITAF aveva messo in evidenza apporti alimentari molto insufficienti, in quanto oltre il 70% delle persone riceveva meno della metà dell'apporto nutrizionale consigliato.

Viceversa, lo studio Val-de-Marne 88 ha dimostrato che apporti nettamente inferiori a quelli raccomandati riguardavano solo una piccola parte degli individui che partecipavano allo studio.

• 1 risultati degli studi sullo stato vitaminico difficilmente sono paragonabili. In effetti, i metodi di valutazione dei livelli plasmatici o eritrocitari dei folati sono diversi. Inoltre, le soglie di carenza sono variabili da un autore all'altro.

Nello studio ESVITAF, dal 20% al 30% delle donne e dal 15% al 25% degli uomini

presentavano livelli plasmatici ritenuti marginali (da 3 a 5,9μg/D-

Nello studio Val-de-Marne, sono rari (meno del 5%) livelli di folati eritrocitari

corrispondenti ad un rischio elevato di carenza (< 100μg/D-

Viceversa, valori inferiori a 150μg/l, che sono considerati corrispondenti ad un

rischio moderato, riguardano un numero notevole di individui, in particolare

soggetti giovani.

 

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Carenza

Clinica

1 segni clinici differiscono a seconda della rapidità con cui si instaura la carenza. ■ Carenza cronica

La carenza cronica di folati si manifesta con segni generali, neuropsichiatrici ed ematologici.

Nel corso di una dieta carente di folati, l'anemia compare entro 5 mesi.

• Segni generali

La sintomatologia si instaura progressivamente e si osservano astenia ed anoressia che può essere responsabile di un ritardo della crescita nell'adolescente.

• Segni neuropsichiatrici

Parallelamente compaiono disturbi del sonno e della memoria e poi irritabilità.

La carenza di folati potrebbe essere responsabile anche di diverse manifestazioni neurologiche: neuropatie periferiche, sindrome cerebellare, sclerosi combinata del midollo, depressione, demenza nel soggetto anziano.

Quando sono di origine carenziale, questi sintomi migliorano con la somministrazione di acido folico, a condizione che il trattamento avvenga prima della comparsa di lesioni irreversibili.

1 segni neurologici fanno parfe del quadro clinico delle malattie genetiche del metabolismo dei folati: convulsioni, ritardo mentale, disturbi del comportamento.

• Segiri ematologici

La carenza di folati provoca un'anemia megaloblastica. La sintomatologia osservata dipende dalla gravità di questa anemia: dispnea da sforzo, pallore, subitte-ro, abbassamento della temperatura, soffio sistolico.

L'anemia è di tipo macrocitico, normocromica, arigenerativa ed è accompagnata da anisocitosi.

Si può anche osservare leucopenia con neutrofili ipersegmentati, trombocitope-nia e comparsa di metamielociti giganti.

L'esame del midollo osseo evidenzia una megaloblastosi con eritroblasti di grandi dimensioni e metamielociti giganti.

Tuttavia questo quadro biologico è tardivo (cinque mesi) e la macrocitosi isolata può essere l'unico segno che si riscontra per molto tempo.

■ Carenza iatrogena acuta

Una carenza acuta, come quella indotta dalla somministrazione di antifolici (methotrexate), provoca segni clinici digestivi, della cute e delle mucose ed ematologici.

• Segni digestivi

Si osservano nausea e diarrea.

• Segni a carico della cute e delle mucose ed ematologici

Si manifestano ulcerazioni della mucosa orofaringea ed una dermatite di aspetto variabile (erpetiforme, eczematoide, esfoliativa o del tipo dell'acne rosacea). Si possono anche osservare porpora ed emorragie delle mucose legate alla piastri-nopenia.

Fisiopatologia - Epidemiologia

La carenza di folati è frequente e può essere dovuta a numerosi meccanismi:

• diminuzione dell'introduzione,

• diminuzione dell'assorbimento,

• aumento del fabbisogno,

• interazioni farmacologiche,

• anomalie genetiche,

• aumento delle perdite.

■ Paesi in via di sviluppo

Nei paesi in via di sviluppo, la carenza di folati è raramente isolata e si integra in un quadro di carenze multiple. Colpisce principalmente le donne gravide ed i bambini.

• Nella donna gravida

L'anemia da carenza di folati è molto frequente nel III trimestre di gravidanza e si riscontra nel 22%-26% delle gravidanze. Sembra più grave e più diffusa in Asia che in Africa.

Il meccanismo di comparsa di questa carenza associa una diminuzione dell'apporto alimentare ad un aumento del fabbisogno legato alla crescita del feto.

• Nel bambino

La fascia di età più colpita è quella che va dai tredici ai diciotto mesi.

■ Paesi industrializzati

Le manifestazioni cliniche da carenza di folati non sono rare nei paesi industriα-lizzati e interessano parecchi gruppi a rischio.

• Gravidanza ed allattamento

La frequenza delle carenze di folati nella donna gravida varia dal 25% al 70% a seconda degli studi e dei criteri adottati.

Un'anemia megaloblastica che compare in una donna gravida ha praticamente sempre come origine una carenza di folati. Una carenza di vitamina B,2 può essere associata eccezionalmente.

L'anemia da carenza di folati si riscontra nel 3%-5% delle gravidanze. È dovuta ad un aumento del fabbisogno, ma si ossen^a soltanto nelle donne che presentano un fattore di rischio associato: diminuzione dell'apporto alimentare, interazioni farmacologiche, gravidanza gemellare o gravidanze ravvicinate, anemia emolitica,...

La somministrazione di acido folico alle donne gravide che hanno un'alimentazione povera di folati riduce l'incidenza di prematurità.

• Le persone anziane

La carenza di folati è frequente nelle persone anziane. A seconda degli studi e dei criteri, riguarderebbe dal 9% al 46% dei soggetti anziani che vivono a casa e fino al 70% di quelli che vivono in ospedale. Può manifestarsi con anemia (dal 10% al 20% degli anziani), ma anche con numerosi disturbi comportamentali, dalla semplice perdita di memoria fino a stati di pseudo-demenza. In effetti, alcuni sintomi neuropsichici si manifestano prima dell'anemia.

La causa principale è la riduzione dell'apporto alimentare. Potrebbe essere associata una diminuzione della sintesi delle deconiugasi intestinali che rende indisponibili i poliglutammati alimentari.

• I prematuri ed i neonati

L'anemia megaloblastica può manifestarsi nel prematuro. È dovuta ad un aumento del fabbisogno dell'organismo in fase di rapida crescita che non ha potuto costituire riserve sufficienti.

Il livello ematico dei folati diminuisce dopo la nascita per raggiungere il minimo nel corso del terzo mese. Questo fenomeno è tanto più importante se il bambino è allattato da una madre con carenza o con un latte povero di folati: latte di vacca o di capra.

• Situazioni patologiche particolari

La patologia intestinale

Un certo numero di affezioni intestinali croniche può provocare carenza di folati: morbo celiaco, morbo di Crohn, colite ulcerosa, estese resezioni dell'intestino,... La carenza è dovuta ad una diminuzione dell'assorbimento.

L'alcolismo cronico

La carenza di folati è molto frequente negli alcolisti cronici, il 20%-50% dei quali presenta uno stato vitaminico deficitario e si può osservare con frequenza variabile un'anemia megaloblastica.

Questa carenza compare principalmente negli alcolisti cronici malnutriti che bevono vino o whisky che sono poveri di folati. La carenza è meno frequente nei bevitori di birra, in quanto questa è ricca di folati.

Sono associati parecchi meccanismi:

- diminuzione dell'apporto alimentare,

- diminuzione dell'assorbimento, secondaria alla patologia gastrointestinale alcolica o alla carenza stessa che disturba il rinnovo dell'epitelio intestinale,

- alterazione del metabolismo dei folati da parte dell'alcool che provoca un sequestro epatico. Pertanto la ridistribuzione dei derivati felici tramite il circolo entero-epatico è inibita e provoca una diminuzione dei livelli tissutali degli altri organi.

Le affezioni maligne

Alcune malattie maligne possono essere associate a carenza di folati: cancro della testa e del collo, leucemie. Questa carenza è dovuta all'aumento del fabbisogno, legato alla sindrome proliferativa, ma anche ad un fattore nutrizionale aggiunto. Le anemie croniche

Alcune anemie provocano un aumento del fabbisogno di folati legato al processo di rigenerazione: anemie emolitiche (di origine autoimmune, parossistica notturna, secondaria ad emoglobinopatia), sanguinamenti cronici.

La carenza di vitamina B12

La carenza di vitamina B12 provoca un'anomalia del metabolismo dei folati.

Il blocco della metioninα-sintetasi (enzima dipendente dalla vitamina B12) ha

come conseguenza l'accumulo di folati metilati a detrimento delle altre forme coenzimatiche.

Questa anomalia può provocare la comparsa di sintomi legati al deficit folico, nel corso di carenze di vitamina B12-La nutrizione parenterale non integrata

Se è protratta per lungo tempo, comporta una carenza di apporto.

• Le interazioni farmacologiche

Alcuni farmaci interferiscono nel metabolismo dei folati e la loro somministrazione può provocare la comparsa di un'anemia megaloblastica (vedere: interazioni farmacologiche).

• Le malattie genetiche

È stato evidenziato un certo numero di anomalie genetiche del metabolismo dei folati.

Esistono diversi meccanismi fisiopatologici che provocano un'anomalia dell'uso dei derivati felici.

Deficit congenito di assorbimento

Si tratta di un'anomalia a trasmissione autosomica recessiva che provoca un difetto di assorbimento di tutti i derivati felici. Potrebbe essere dovuta ad un difetto di sintesi di una proteina implicata nel trasporto dei folati a livello dell'intestino e del sistema nervoso centrale.

Questa anomalia si manifesta con un'anemia megaloblastica verso l'età di tre mesi, quindi si complica con ritardo mentale e convulsioni.

Il trattamento con dosi elevate di acido folico può indurre un miglioramento. Deficit di metionina sintetasi

È sempre associato ad un'anomalia genetica del metabolismo della vitamina B12 (vedere: vitamina B12).

Deficit di formimino-glutammato transferasi

Questa anomalia è autosomica recessiva. Provoca in modo variabile ritardo mentale, convulsioni ed anemia megaloblastica. Il meccanismo fisiopatologico non è stato chiarito.

Deficit di diidrofolato redattasi

Questo enzima è un "enzimα-chiave" del metabolismo dei folati, in quanto consente la sintesi di timidilato e quindi del DNA. È probabile che soltanto un deficit parziale sia compatibile con la vita. Questa anomalia provoca un'anemia megaloblastica e segni neurologici.

Il quadro clinico può migliorare con la somministrazione di acido folico.

Deficit di metilene-THF redattasi

Questo deficit altera l'interconversione dei folati ed in particolare la sintesi di CH3-THF che è un donatore di metile. Provoca manifestazioni neurologiche gravi con ritardo psicomotorio e disturbi comportamentali.

Il quadro clinico può instaurarsi più o meno precocemente dopo la nascita. Prima si instaura e più rapida è l'evoluzione verso la morte.

Nessun trattamento è efficace.

Sindrome dell'X fragile

Questa anomalia è legata al sesso ed ha una dominanza incompleta. Provoca anomalie morfologiche e ritardo mentale.

La fragilità del braccio lungo del cromosoma X compare allorché si coltivano le cellule del paziente in un terreno povero di acido folico, ma il meccanismo fisiopatologico non è chiaro. Questa anomalia sarebbe frequente come la trisomia 21.

Il miglioramento con elevate dosi di acido folico è incostante.

 

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Diagnosi di Carenza

La diagnosi di carenza di folati può essere realizzata mediante dosaggi diretti e test funzionali.

Dosaggi diretti

• Dosaggio ematico

I folati possono essere dosati nel siero e nei globuli rossi.

I folati sierici, in maggioranza costituiti da CH3-THF, diminuiscono rapidamente nel corso di una carenza (tre settimane). Tuttavia i risultati sono in funzione dell'apporto alimentare recente e, quindi, sono di difficile interpretazione se non si dispone di più dosaggi.

I folati eritrocitari sono molto più affidabili, in quanto riflettono il livello delle riserve tissutali. Questo è il test più usato.

I globuli rossi sono da 10 a 30 volte più ricchi di folati del siero (principalmente di poliglutammati mediati e ridotti). La diminuzione del contenuto eritrocitario è più tardiva (17 settimane).

Interpretazione dello stato dei folati secondo i diversi autori

stato Folati
sierici
μg/l
Folati
eritrocitari
ng/i
Normale >6 > 160
Marginale da 3 a 6 da 140 a 160
Deficitario <3 < 140

• Altri dosaggi

Il livello normale di folati nel liquido cefalo rachidiano è da tre a quattro volte superiore rispetto a quello del siero. Se ne osserva talvolta una diminuzione nella carenza di folati associata a sindrome demenziale.

Esami funzionali

Questi test mettono in evidenza le conseguenze metaboliche secondarie alla carenza di folati.

• Test di sovraccarico di istidina

Il principio di questo test consiste nel misurare l'accumulo del prodotto (FIGLU) situato a monte dell'enzima (la formiminoglutammato transferasi), la cui attività è diminuita dalla carenza di folati.

La somministrazione di 15 grammi di istidina per via orale è normalmente seguita dall'escrezione di meno di 18 mg di FIGLU nelle urine delle otto ore.

Una carenza di folati provoca un accumulo di FIGLU nei tessuti e quindi l'aumento dell'escrezione urinaria.

• Incorporazione della timidina marcata o test di soppressione della dU

La sintesi del DNA utilizza la timidina (dT) proveniente da due fonti;

- sintesi endogena partendo dalla desossiuridina (dU) che è folato-dipendente,

- riutilizzo dal catabolismo del DNA cellulare.

In situazioni normali, la cellula utilizza preferibilmente la timidina proveniente dalla sintesi endogena (90%). In caso di carenza di folati, userà l'altra via.

11 principio del metodo consiste nell'incubare cellule di midollo osseo o linfociti con timidina marcata. In caso di carenza di folati, verrà evidenziato un aumento dell'incorporazione della timidina esogena (> 10%) che compensa il difetto della sintesi endogena.

Diagnosi eziologica

Una volta stabilita la diagnosi di carenza, alcuni esami permettono di distinguere le due principali eziologie: carenza di apporto e difetto di assorbimento.

In caso di anomalia dell'assorbimento, l'escrezione urinaria dopo una dose da carico orale sarà bassa, rispetto a quella dopo carico intramuscolare. Un rapporto tra carico orale e carico intramuscolare inferiore a 0,75 fa sospeftare un malassor-bimento.

Cronologia delle anomalie biologiche durante una carenza di folati
Periodo di comparsa
Diminuzione dei foiati sierici 3 settimane
Anomaiia del test di soppressione della dU sulla cellula midollare 5 settimane
Ipersegmentazione dei polinucleati
Anomalia del test di soppressione della dU sui linfociti
7 settimane
Aumento del FIGLU urinario 13 settimane
Diminuzione dei folati eritrocitari 17 settimane
Macrocitosi ematica 18 settimane
Megaloblastosi midollare conclamata 19 settimane
Anemia megaloblastica 20 settimane

 

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Farmacologia

Proprietà farmacologiche

Mentre le proprietà biochimiche della vitamina 69 ai quantitativi nutrizionali sono ben definite, si conoscono meno bene i meccanismi della sua attività farmacologica specifica a dosaggi terapeutici. L'utilizzo dei folati a dosaggi elevati è in fase studio.

Interazioni farmacoiogiche

Diversi gruppi di farmaci interferiscono nel metabolismo dei folati: antitumorali, antimalarici, antibiotici, diuretici, antinfiammatori, anticonvulsivanti.

Per il gruppo degli antitumorali, si tratta di un effetto farmacologico voluto che è alla base del meccanismo d'azione del farmaco.

Per gli altri, si tratta di un effetto secondario indesiderato.

• L'ametopterina o metotrexato (MTX)

Questo antitumorale è un analogo strutturale dell'acido folico che ha un'affinità per la diidrofolato reduttasi (DHFR), superiore a quella della vitamina e che provoca un'inibizione della sintesi del THF:

Inoltre, la folilpoliglutammato sintetasi (FPGS) forma derivati del poliglutammato partendo dal MTX.

Questi inibiscono l'attività di altri enzimi:

- la timidilato sintetasi: che partecipa alla sintesi delle pirimidine.

- la AICAR (aminoimidazolo-carbossiamide-ribosio) transformilasi: che partecipa alla sintesi delle purine.

L'insieme di queste azioni spiega l'effetto antitumorale per inibizione della sintesi degli acidi nucleici.

La somministrazione del MTX determina una carenza acuta di folati (vedere il capitolo della carenza). Alcuni effetti tossici possono essere impediti tramite la somministrazione di acido folinico.

• La pirimetamina

Questo antimalarico agisce inibendo la diidrofolato reduttasi (DHFR) del parassita. Tuttavia, a dose elevata, esso inibisce anche l'enzima umano e può, in caso di trattamenti prolungati, provocare un'anemia.

• Il trimetoprim

Questo antibatterico ha lo stesso meccanismo di interazione della pirimetamina ma con una minore affinità per l'enzima umano. Quindi l'anemia si osserva più raramente, se non è associato un fattore di rischio di carenza.

• Il triamterene

Questo diuretico ha una bassa affinità per la DHFR, ma può provocare anemia quando viene somministrato a pazienti che presentano un fattore di rischio associato.

• La sulfasalazina

Usato nel trattamento della colite ulcerosa, questo farmaco inibisce l'assorbimento dei folati già talvolta compromesso dalla malattia.

• Gli anticonvulsivanti: difenilidantoina, primidone e fenobarbitale

Il trattamento prolungato con questi prodotti può provocare un'anemia megalo-blastica nello 0,15%-0,75% dei pazienti. Il meccanismo non è chiaramente definito: diminuzione dell'assorbimento per inibizione delle coniugasi intestinali, modifica del pH intraluminale, aumento del catabolismo e dell'escrezione.

• I contraccettivi orali

Sono stati osservati casi di anemia in donne con un fattore di rischio associato. D'altra parte, il 20% delle donne che assumono contraccettivi orali presenterebbe una megaloblastosi vaginale, curabile con acido folico.

Incidenti e complicanze

• L'addo folico non è tossico. Dosi di oltre 15 mg/die hanno provocato solo rari sintomi gastrointestinali nell'uomo. Le reazioni allergiche sono eccezionali.

• Il derivato 5-formil-THF richiede alcune precauzioni d'uso.

 

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Indicazioni e Controindicazioni

Indicazioni

■ Trattamento terapeutico

L'anemia megaloblastica viene trattata con 10-20 mg/die di acido folico per via orale. In caso di carenza secondaria a malassorbimento, sono necessarie dosi più elevate (40 mg/die). Talvolta, solo la somministrazione per via parenterale corregge il deficit.

L'anemia megaloblastica secondaria all'uso delTametopterina si risolve con un trattamento con acido folinico.

■ Trattamento preventivo

La prevenzione della carenza si basa su un'alimentazione equilibrata che soddisfa facilmente il fabbisogno.

Tuttavia, in alcune situazioni particolari, è giustificato un trattamento preventivo.

• Gravidanza

La somministrazione di acido folico non è sistematica in Francia. È giustificata solo se esiste un fattore di rischio associato: malnutrizione, alcolismo, anemia emolitica, trattamento che interferisce con il metabolismo dei folati, uso di farmaci antiepilettici.

Si consiglia l'uso di 100-200μg/die per via orale.

• Prematuri

Si suggerisce la somministrazione sistematica di 20-60μg/l00 kcal.

• I trattamenti anticonvulsivanti

È consigliata la somministrazione di 5 mg/die. Questa integrazione migliorerebbe il comportamento psichico di questi pazienti, ma potrebbe talvolta aumentare la frequenza delle crisi convulsive in particolare in caso di somministrazione parenterale.

• La nutrizione parenterale

Per evitare il manifestarsi di una carenza, l'acido folico è associato ai diversi nutrienti.

La dose raccomandata nell'adulto è di circa 3μg/kg/die.

• Le anemie da emolisi cronica

La somministrazione di acido folico può essere necessaria nei pazienti che presentino un'anemia con emolisi cronica congenita: in particolare nella talassemia maior.


■ Altre indicazioni

• Anomalia di chiusura del tubo neurale (spina bifida)

La somministrazione periconcezionale di acido folico, nelle donne che hanno dato alla luce un bambino colpito da questa malformazione, ridurrebbe il rischio di recidiva di questa anomalia. In pratica, occorre cominciare l'integrazione prima del concepimento, quindi da quando si desidera una nuova gravidanza. Questo trattamento preventivo si applica anche alle donne trattate con antiepilettici.

• Il derivato 5-formil-THF (acido folinico) è indicato, a piccole dosi, nel trattamento delle complicanze indotte dalla somministrazione di antifolici (MTX). In alcuni protocolli di chemioterapia, esso è utilizzato ad alte dosi, in associazione con il 5-fluoro uracile, di cui aumenta la citotossicità.

Controindicazioni

La somministrazione di acido folico non è indicata in corso di sindromi proliferα-tive neoplastiche, in particolare nelle leucemie.

L'acido folico non deve essere usato nelle anemie megaloblastiche da carenza di vitamina B12, in quanto può provocare un aggravamento dei segni neurologici mentre i segni ematologici si correggono.

In caso di carenza mista dolati e B12), il trattamento comincerà con la vitamina B12

 

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Ricerche attuali

La vitamina B9 è oggetto di ricerche in due direzioni principali: la prevenzione di certe malformazioni fetali e le displasie delle mucose.

Vitamina B9 e malformazioni del tubo neurale

Negli anni '70-'80 alcuni studi epidemiologici eseguiti su donne gravide hanno dimostrato che esiste un'associazione tra ridotto apporto alimentare, o un minor livello di folati globulari e la comparsa di malformazioni del tubo neurale nel feto (anencefalia, spina bifida, encefalocele).

È stata anche dimostrata una correlazione tra bassi livelli di folati plasmatici nelle donne gravide trattate con anticonvulsivanti ed una maggiore incidenza di malformazioni fetali.

L'analisi dell'assunzione di integrazioni vitaminiche all'inizio della gravidanza ha dimostrato che l'incidenza di queste anomalie diminuisce nelle donne che hanno assunto integrazioni vitaminiche contenenti acido folico nelle prime 6 settimane di gravidanza (la somministrazione dopo la settima settimana o l'uso di preparati polivitaminici non contenenti acido folico non hanno effetto).

Si sa che le donne che hanno dato alla luce un bambino colpito da malformazione del tubo neurale presentano un rischio di recidiva di circa il 5%.

Un vasto studio di intervento è stato condotto nel 1991 su più di 1.800 donne a rischio, per misurare l'efficacia di una supplementazione di vitamina B9 (4 mg/die) nella prevenzione delle recidive. Questo studio ha confermato la significativa riduzione del rischio di recidiva (3,5 volte minore nel gruppo delle donne che assumevano la vitamina). Le donne a rischio devono essere quindi sistematicamente sottoposte ad integrazione.

Uno studio ancora più recente (1992) ha dimostrato una riduzione significativa del rischio (1,7 volte minore) nelle donne senza precedenti, che abbiano usato una supplementazione con un'associazione di vitamine (contenente 800μg di acido folico), di minerali ed oligoelementi. Esistono argomenti per attribuire questo effetto protettivo all'acido folico.

11 governo inglese raccomanda l'uso di supplementazione in tutte le donne che desiderano concepire (400μg/die prima del concepimento e sino alla dodicesima settimana di gravidanza).

11 servizio sanitario pubblico americano (US Public Health Service) raccomanda anch'esso un uso di supplementazione (400μg/die) per tutte le donne in età feconda e studia la possibilità di arricchire alcuni alimenti con vitamina 69, in particolare le farine.

Vitamine e dispiasie delle mucose

Circa il 20% delle donne che fanno uso di contraccettivi orali presenta cellule megaloblastiche a livello del collo dell'utero.

Il livello di folati eritrocitari è diminuito nelle donne che usano contraccettivi orali rispetto a quelle che non li usano, ed il livello è ancora più basso tra quelle che presentano una displasia cervicale.

La somministrazione di acido folico (10 mg/die) migliora o normalizza l'aspetto istologico.

Inoltre, la carenza di folati sembra facilitare l'incorporazione del genoma di un papillomavirus (HPV 16) che è presente nel 90% dei casi di carcinoma del collo dell'utero.

Bassi livelli di folati eritrocitari sono associati anche alla presenza di displasie bronchiali nel fumatore.

Altre vie di ricerca

La carenza di acido folico provoca un aumento dell'omocisteina nel sangue per blocco della reazione omocisteina —> metionina che è B9-dipendente. Gli elevati livelli circolanti di omocisteina aumentano il rischio di aterosclerosi.

La somministrazione di acido folico (5 mg/die) provoca una significativa diminuzione del livello di omocisteina.

 

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Conclusioni

L'acido folico partecipa al metabolismo delle unità monocarboniose e svolge un ruolo nel metabolismo degli aminoacidi e nella sintesi del DNA.

La carenza di folati è una delle carenze vitaminiche più frequenti nei paesi industrializzati. La si osserva più spesso nelle donne gravide e nelle persone anziane. Numerosi studi epidemiologici dimostrano che la somministrazione di acido folico alle donne gravide riduce il rischio di malformazioni del tubo neurale nel feto.

Alcuni paesi studiano modalità per sottoporre a supplementazione tutte le donne in età feconda.

 

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Ultimo Aggiornamento Pagina: 18/10/2016

 

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