La Vitamina D (Calciferolo)

A cura del Dr. Sandro Magnanelli
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INDICE

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Cenni Storici

Noto sin dall'antichità, ma confuso con altre osteodistrofie, il rachitismo venne individuato e descritto da medici inglesi nel corso degli anni 1645-1650.

Nel XIX secolo, è molto frequente nell'Europa occidentale e centrale come pure nell'America del Nord e colpisce più dell'80% dei bambini delle classi più povere nelle città industriali come Glasgow, Londra e New York.

Nel 1782, un medico inglese, Dale-Percival, individua il potere antirachitico dell'olio di fegato di merluzzo.

Circa 100 anni dopo, nel suo manuale di terapia medica (1865), il medico francese, A. Trousseau, lo raccomanda come trattamento del rachitismo. Capisce anche l'importanza dei raggi solari ed identifica l'osteomalacia come la forma adulta del rachitismo.

Il ruolo preventivo dei raggi solari è chiarito nel 1890, ma bisogna attendere il 1919 perché sia stabilito l'effetto curativo dei raggi ultravioletti.

Nel 1921, E. Mellanby riproduce sperimentalmente il rachitismo nei cuccioli con una dieta molto povera di grassi e li guarisce con la somministrazione di olio di fegato di merluzzo. Avanza l'idea di un fattore nutrizionale liposolubile che confonde con la vitamina A.

L'anno successivo, E.V. McCollum dimostra l'esistenza di una nuova vitamina, diversa dalla vitamina A ed attiva sul metabolismo delle ossa. La chiama vitamina D.

Nel 1924-1925, diversi ricercatori mettono in evidenza l'esistenza di un'altra vitamina D, prodotta a livello della pelle sotto l'azione dei raggi ultravioletti.

Nel 1932 e nel 1936, queste due vitamine vengono isolate e la loro struttura stero-lica viene definita, ma il meccanismo della loro azione verrà capito solo trent'anni più tardi.

La sintesi del 7-deidrocolesterolo (provitamina D cutanea) viene realizzata nel 1935 e quella della vitamina D nel 1959.

Nel 1964, D. Norman scopre l'esistenza di tre metaboliti della vitamina D che possiedono anch'essi un'attività antirachitica. Nel 1971, stabilisce la struttura del calcitriolo.

La sintesi di questi derivati, rispettivamente nel fegato e nei reni, ed il loro ruolo nel meccanismo di regolazione fosfocalcica vengono progressivamente chiariti. Nel 1973 e nel 1978 vengono descritti due errori congeniti del metabolismo che provocano un rachitismo vitamina D resistente.

Dal 1980, vengono scoperti dei recettori di derivati idrossilati della vitamina D nelle cellule di parecchi organi il che apre la via a ricerche in settori molto diversi: oncologia, dermatologia, immunologia.

Inoltre proseguono ricerche, in parffeolare per prevenire le fratture del collo del femore nelle persone anziane.

 

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Struttura Chimica

Il nome di vitamina D, o calciferolo, è stato dato ad una famiglia di composti con attività antirachitica.

• La vitamina D2, o ergocalciferolo, è stata isolata dalla segale cornuta e si trova nella maggior parte degli alimenti. Può essere sintetizzata mediante irradiazione ultravioletta dell'ergosterolo (sterolo di origine vegetale).

• La vitamina D3, o colecalciferolo, è stata isolata partendo dall'olio di pesce.

Sono degli steroidi che derivano dal nucleo ciclopentanofenantrenico. Differiscono per la loro catena laterale in satura per la D3, insatura e mediata in C24 per la D2. Queste due forme hanno la stessa attività biologica.

Formule di struttura

Esistono parecchi derivati della vitamina D, ma tre di essi hanno un ruolo particolarmente importante sul piano metabolico. Sono dei composti mono 0 diidros-silati: il 25(0H)D3, 1'1,25(0H)2D3 ed il 24,25(OH)2D3.

L'attività vitaminica sembra legata alla presenza dei tre doppi legami sull'anello aperto.

 

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Proprietà Fisico-Chimiche

La vitamina D si presenta sotto forma di polvere cristallina bianco-giallastra.

E' molto solubile in etere ed in cloroformio, poco solubile in olii e grassi ed insolubile in acqua.

La vitamina D è degradata abbastanza rapidamente dalla luce, dall'ossigeno e dagli acidi.

In forma cristallizzata, è abbastanza stabile al calore, viceversa, in soluzione oleosa, si ha una isomerizzazione.

 

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Metabolismo

Il termine di vitamina D è utilizzato indifferentemente per le forme D2 o D3.

Fonti

Il calciferolo presente nell'organismo ha una doppia origine: endogena ed esogena.

 

- Fonte endogena

 

Il colecalciferolo, o vitamina D3, può essere sintetizzato negli strati basali dell'epidermide partendo dal colesterolo, sotto l'influenza dei raggi ultravioletti della luce solare.

 

La sintesi cutanea costituisce la principale fonte di vitamina D per l'organismo ma dipende dall'irraggiamento solare.

 

- Fonte esogena

Anche l'alimentazione apporta vitamina D sotto due forme:

- il colecalciferolo (o D3) di origine animale,

- l'ergocalciferolo (o D2) presente nei vegetali e che non può essere sintetizzato dall'uomo.

Assorbimento

- Sede

Il calciferolo è incorporato in micelle miste (composte da sali biliari, acidi grassi liberi e monogliceridi) ed assorbito a livello del duodeno e del digiuno.

Si diffonde, per via linfatica, associato ai chilomicroni, quindi arriva nel circolo generale.

- Meccanismo

L'assorbimento sembra avvenire tramite un meccanismo di diffusione passiva. E' lento (dieci ore dopo l'assorbimento di vitamina D marcata, il 50% della radioattività persiste ancora nei vasi linfatici) ed incompleto (50%-80% del contenuto alimentare).

Assorbimento della vitamina D

Distribuzione

Il calciferolo passa nel sangue e si fissa ad una proteina specifica, la Vitamin D Binding Protein o DBF.

Viene trasformato in diversi metaboliti tra cui i principali sono i seguenti:

- 25-idrossicalciferolo o 25(OH)D,

- 1,25-diidrossicalciferolo o l,25(OH)2D,

- 24,25-diidrossicalciferolo o 24,25(OH)2D.

Sintesi dei derivati idrossilati

■ Sintesi del 25(OH)D

Il calciferolo viene rapidamente captato dal fegato e trasformato in 25(OH)D da un enzima, la vitamina D25 idrossilasi (o 25-idrossilasi).

Questo enzima è una monoossigenasi a citocromo P450 situata a livello dei micro-somi o dei mitocondri dell'epatocita.

■ Sintesi del l,25(OH)2D

Il 25(OH)D, legato alla DBF, ritorna in circolo ed arriva al rene dove verrà trasformato in 1,25(0H)2D da un enzima, la 25-idrossi-vitamina D la-idrossilasi (o la-idrossilasi).

Questo enzima è una monoossigenasi a citocromo F450 situata nei mitocondri della cellula del tubulo contorto prossimale. Questa seconda idrossilazione può avvenire soltanto partendo da un substrato già idrossilato in posizione 25 dal fegato. Il 1,25(0H)2D è la principale forma biologica attiva.

■ Sintesi del 24,25(OH)2D

La sintesi del 24,25(OH)2D è catalizzata da un enzima, la 25-idrossi-vitamina D 24-idrossilasi (o 24-idrossilasi).

Anche questo enzima (la 24-idrossilasi) è una monoossigenasi situata nei mito-condri delle cellule del tubulo contorto prossimale ma il suo legame al citocromo è controverso.

Distribuzione della vitamina D

 

■ Gli altri metaboliti

 

Sono stati identificati una trentina di altri metaboliti della vitamina D. La maggior parte è costituita da prodotti di degradazione dell'l,25(OH)2D.

Uno di essi viene sintetizzato quando il tasso di l,25(OH)2D è molto elevato: ri,25(OH)2D-26,23-lattone. Potrebbe svolgere un ruolo di antagonista.

Tenendo conto dell'importanza della sintesi endogena e del basso contenuto di vitamina D2 deir alimentazione, i principali derivati provengono dalla vitamina D3.

Diffusione

Contrariamente alle altre vitamine liposolubili, la vitamina D non è immagazzinata a livello del fegato. Le principali sedi di deposito sono il tessuto adiposo (sotto forma di D3) ed i muscoli (sotto forma di 25(OH)D3).

La principale forma circolante è il 25(OH)D3 legato alla DBP. Gli altri derivati sono presenti in concentrazioni molto più ridotte.

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Concentrazione plasmatica inμg/l

L'1,25(0H)2D, che è la principale forma attiva, ha una concentrazione 500 volte minore di 25(OH)D ed un'emivita 50 volte più breve.

Le concentrazioni di 25(OH)D e di 24,25(OH)2D variano in funzione dell'irraggiamento solare a causa della sintesi endogena della vitamina D3 a livello della pelle. Sono massime durante l'estate e minime durante l'inverno.

Viceversa, il tasso di l,25(OH)2D varia di poco, il che suggerisce l'esistenza di una regolazione molto fine dell'idrossilazione renale.

Il 25(OH)D è coniugato con l'acido glucuronico a livello del fegato, escreto nella bile, quindi può essere riassorbito grazie ad un circolo enteroepatico.

Eliminazione

La vitamina D ed i suoi derivati sono eliminati per via fecale nella bile.

Esistono parecchie vie di degradazione;

- ossidazione della catena laterale e formazione di acido calcitroico,

- formazione di derivati triidrossilati: l,24,25(OH)3D e l,25,26(OH)3D,

- formazione di derivati lattoni e glucuronidi.

L'emivita è poco definita (da diversi giorni a diverse settimane).

 

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Fisiologia

Meccanismo di azione

La vitamina D ha un meccanismo di azione simile a quello degli ormoni steroidei. La sua azione si esercita tramite il legame con recettori nucleari.

La vitamina D penetra nella cellula bersaglio e si lega ad un recettore (R). Il complesso vitamina-recettore penetra nel nucleo ed induce la sintesi di acido ribonucleico messaggero (mRNA).

Questo mRNA codifica per una proteina responsabile dell'effetto biologico, la Calcium Binding Protein o CaBR

Esistono parecchi tipi di CaBP: le CaBP intestinali, ossee, renali e cutanee che hanno strutture diverse.

Una molecola di CaBP intestinale trasporta due molecole di calcio.

Azione tipo ormone steroideo

Funzioni

La vitamina D svolge un ruolo essenziale nella regolazione del metabolismo fosfo-calcico ma è anche implicata in altri fenomeni fisiologici.

- Il metabolismo fosfo-calcico

L'1,25(0H)2D agisce a livello dell'intestino, dell'osso e del rene.

■ A livello intestinale

L'1,25(0H)2D stimola un aumento dell'assorbimento intestinale di calcio e di fosforo.

Esiste un meccanismo di azione rapido in cui l'l,25(OH)2D agisce modificando la struttura della membrana delle cellule intestinali.

Ma il meccanismo principale, più tardivo, è paragonabile a quello degli ormoni steroidei e richiede la sintesi di una proteina specifica.

■ A livello osseo

L'azione a livello dell'osso, che contiene il 99% del calcio dell'organismo, è più complessa. L'l,25(OH)2D provoca un riassorbimento osseo stimolando l'attività degli osteoclasti.

L'1,25(0H)2D provoca anche una mineralizzazione ossea in modo indiretto tramite l'aumento della calcemia, mentre il 24,25(OH)2D sembra agire direttamente sugli osteoblasti.

■ A livello renale

L'1,25(0H)2D provoca un riassorbimento del fosforo, ma l'azione diretta sul riassorbimento del calcio riguarda solo l'l% del calcio filtrato.

Globalmente, la vitamina D è ipercalcemizzante e la finalità delle sue diverse azioni è di mantenere un pool fosfo-calcico sierico disponibile per la mineralizzazione dell'osso.

• Altri due ormoni intervengono nel metabolismo del calcio.

Il paratormone (PTH), secreto dalle paratiroidi, ipercalcemizzante.

La calcitonina (CT), secreta dalla tiroide, ipocalcemizzante.

In caso di ipocalcemia, è stimolata la secrezione di PTH. Questo comporta un'escrezione urinaria di fosfato e una stimolazione della la-idrossilasi renale che catalizza la sintesi delTI,25(OH)2D.

L'1,25(0H)2D aumenta l'assorbimento intestinale del calcio e del fosforo e, in associazione con il PTH, mobilizza il calcio osseo.

In caso di ipercalcemia, è stimolata la secrezione di CT. Questa frena il riassorbimento osseo del calcio e stimola l'escrezione urinaria di calcio e di fosforo. L'azione congiunta di questi ormoni controlla l'omeostasi fosfocalcica.

■ Gli altri organi

Esistono dei recettori specifici per l'l,25(OH)2D in organi diversi dall'intestino, l'osso, il rene e le paratiroidi.

La ghiandola mammaria

I recettori mammari potrebbero essere implicati nella regolazione della concentrazione di calcio del latte. Durante la gravidanza e l'allattamento, la sintesi di CaBP aumenta e provoca un aumento dell'assorbimento intestinale del calcio.

La placenta

II trasporto placentare del calcio è controllato dalla vitamina D. Esistono dei recettori per l'l,25(OH)2D a livello della placenta e questa sintetizza una CaBP. Questi meccanismi sono implicati nella mineralizzazione dello scheletro fetale.

Il muscolo

La vitamina D è necessaria per il buon funzionamento muscolare in quanto regola la concentrazione di calcio.

Durante le carenze di vitamina D, si osservano anomalie all'elettromiografia nonché debolezza muscolare.

D'altronde, il muscolo svolge probabilmente un ruolo di riserva di calcio in caso di ipocalcemia.

Altre funzioni

Sono stati evidenziati anche dei recettori per l'l,25(OH)2D in organi che non sono direttamente implicati nel metabolismo fosfocalcico. Questo lascia supporre che la vitamina D svolga un ruolo fisiologico molto più ampio.

■ Il pancreas

Le cellule beta delle isole di Langehrans sono particolarmente ricche di CaBP. In caso di carenza di vitamina D, si osserva una diminuzione di sintesi di insulina.

■ La pelle

L'1,25(0H)2D esercita un effetto sulla crescita e sulla differenziazione cellulare.

■ Gli organi emopoietici

L'1,25(0H)2D induce la formazione di macrofagi partendo dai precursori mieloi-di. Inibisce la proliferazione dei linfociti B e T attivati e la sintesi delle immuno-globuline e stimola l'aggregazione piastrinica.

■ Il cervello

In alcune parti del cervello sono stati evidenziati dei recettori dell'l,25(OH)2D ma se ne ignora il ruolo fisiologico.

■ I tumori maligni

Infine, sono stati messi in evidenza in diversi tipi di tumori maligni dei recettori per 1'1,25(0H)2D.

 

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Fonti, Unità, Apporti, Stato

Fonti alimentari

Gli alimenti e soprattutto i vegetali contengono poca vitamina D. Gli alimenti più ricchi sono i pesci grassi, le uova (tuorlo), il fegato, il burro e la materia grassa del latte.

 

μg di vitamina D per 100 g

 

Secondo un recente studio realizzato in Borgogna, l'apporto di vitamina D si ripartisce, negli adulti, tra le fonti alimentari seguenti:

La sintesi cutanea soddisfa una parte più o meno importante del fabbisogno a seconda delle abitudini alimentari, dello stile di vita, della stagione e del clima. Questa parte è difficile da valutare ma rappresenta più del 50% del fabbisogno.

La vitamina D teme l'ossidazione, la luce ed il calore.

I dosaggi di vitamina D negli alimenti sono difficili da determinare. Si ritiene che le perdite durante la cottura siano dello stesso ordine di grandezza di quelle della vitamina A (<20%).

Unità

L'attività della vitamina D è stata per molto tempo espressa in Unità Internazionali (UI).

Attualmente, tenendo conto delle raccomandazioni degli esperti scientifici, l'unità ponderale (microgrammo) diventa sempre più diffusa.

• 1 UI (vecchia unità) = 0,025 (ig di vitamina D cristallizzata o 1μg = 40 UI

• 1μg di vitamina D2 o di vitamina D3 hanno la stessa attività vitaminica.

Apporto consigliato

A seconda delle fasce di età, l'apporto nutrizionale consigliato in Francia è da 10 a 15μg al giorno.

Nelle persone anziane, raramente esposte alla luce solare, nonché nei bambini piccoli, particolarmente di colore, gli apporti alimentari di vitamina D sono spesso integrati da una supplementazione sistematica mediante prodotti farmaceutici.

Stato nutrizionale

• Gli studi alimentari recenti evidenziano una alta probabilità di apporti alimentari nettamente inferiori alle raccomandazioni: nello studio ESVITAF, come pure in quello realizzato in Borgogna, più della metà degli individui riceveva apporti inferiori al 50% dei livelli di assunzione raccomandati.

Tali risultati sono soprattutto inquietanti se accompagnati da un'esposizione insufficiente al sole particolarmente in inverno e in alcuni gruppi di individui.

• Per quanto concerne i livelli ematici di vitamina D (misura del 25-idrossicalci-ferolo), i dati della letteratura sono abbastanza eterogenei.

Nello studio ESVITAF, gli autori hanno confermato resistenza di una correlazione tra i livelli ematici di 25(OH)D e l'irradiamento solare medio settimanale. Lo studio esprime in particolare le variazioni stagionali.

Sull'insieme della popolazione di questo studio (buona salute, non bevitori e non obesi), la frequenza dei livelli biochimici deficitari o sub-carenziali era elevata (circa il 35% degli uomini ed il 25% delle donne).

• In seguito all'invecchiamento della popolazione, parecchi autori si interessano dello stato della vitamina D nei soggetti anziani. Autori irlandesi hanno pubblicato una rassegna bibliografica concernente 117 studi dello stato della vitamina D realizzata in 27 paesi di zone geografiche diverse, tra il 1971 ed il 1990. Flanno osservato una ipovitaminosi D frequente nei soggetti anziani viventi in Europa.

 

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Carenza

Clinica

La carenza di vitamina D provoca il rachitismo comune nel bambino e l'osteoma-lacia carenziale nell'adulto. Le manifestazioni cliniche sono essenzialmente ossee. Tuttavia, queste due affezioni sono sensibilmente diverse in quanto Luna si manifesta sull'osso in crescita e l'altra sull'osso formato.

■ Segni clinici

• Il rachitismo comune

Il rachitismo compare principalmente tra i sei mesi ed i due anni.

■ Le manifestazioni ossee

Verso il sesto mese, sono colpite le ossa del cranio. Si può constatare un rammollimento dell'osso occipitale (cranio^be) e delle bozze frontali o parietali dovuto ad ipertrofia del tessuto osseo.

Tra il sesto ed il dodicesimo mese, le manifestazioni sono a livello toracico. Si osservano delle nodosità costali dovute ad ipertrofia della giunzione cartilaginea che evidenziano l'aspetto del rosario costale. Quindi possono comparire deformazioni toraciche: appiattimento antero-posteriore, restringimento della zona sottomammaria contrastante con l'allargamento della base del torace.

Dopo i dodici mesi, le manifestazioni colpiscono gli arti. L'ipertrofia cartilaginea dà luogo a tumefazioni o noduli a livello dell'epifisi delle ossa lunghe, soprattutto a livello dei polsi e delle caviglie. In seguito possono comparire delle deformazioni: incurvamento delle ossa lunghe degli arti inferiori nei bambini che camminano, ginocchio valgo, fratture.

■ Gli altri segni clinici

Si possono osservare debolezza muscolare prossimale degli arti e disturbi dell'andatura. Più raramente possono sopravvenire manifestazioni dovute ad ipo-calcemia, parestesie, tetania, convulsioni.

• I segni radiologici

Le anomalie ossee colpiscono contemporaneamente la metafisi, l'epifisi e la dialisi. La radiotrasparenza dello scheletro è aumentata nel suo insieme.

- Le anomalie metafisarie sono le più precoci. 11 limite metafisario è sfumato, irregolare, di aspetto sfrangiato. A livello delle ossa lunghe, si evidenzia un ingrandimento delle metafisi il cui limite inferiore è cfticavo verso il basso (deformazione a cupola) ed i cui bordi si prolungano con becchi.

- I punti di ossificazione epifisaria compaiono con ritardo e sono lontani dalla linea metafisaria.

- Le corticali diafisarie hanno molto sovente uno spessore ridotto. Nelle forme gravi, si possono osservare deformazioni ossee talvolta con immagini di fratture consolidate.

• L'osteomalacia carenziale

L'osteomalacia si manifesta con dolori ossei e muscolari.

■ I dolori ossei

Si manifestano progressivamente in alcune settimane o in alcuni mesi, si estendono ed aumentano di intensità. All'inizio, compaiono a livello del bacino, quindi si estendono al torace ed al rachide. I dolori si intensificano camminando e possono comportare una diminuzione della mobilità dell'anca.

■ I dolori muscolari

Sono dovuti a miopatia prossimale predominante negli arti inferiori che comporta una debolezza muscolare e andatura ancheggiante. In uno stadio avanzato, questi dolori possono causare una totale impotenza funzionale.

■ I segni radiologici

Le anomalie ossee provocano: aumento della radiotrasparenza dello scheletro, fissurazioni e deformazioni ossee.

- La radiotrasparenza ossea è nettamente aumentata. La trama delle ossa spugnose appare sfuocata, ovattata ed i contorni delle ossa non sono netti.

- Le fissurazioni ossee (o pseudofratture di Looser-Milkman) sono praticamente costanti e molto evocatrici. Compaiono con aspetto di strisce trasparenti strette (larghezza da 2 a 5 mm) multiple, perpendicolari alla corticale ossea. Si trovano principalmente a livello del bacino e del femore.

- Le deformazioni scheletriche sono tardive ma molto frequenti: cifosi dorsale, deformazione del collo femorale, del bacino e del torace.

■ Segni biochimici

La carenza di vitamina D provoca ripercussioni biochimiche sul metabolismo fosfocalcico.

Molto spesso si constata una calcemia normale o bassa, ipofosforemia, aumento della fosfatasi alcalina e del paratormone circolante.

Si possono tracciare due quadri a seconda dell'intensità della risposta delle para-tiroidi:

- in caso di forte risposta delle paratiroidi, la secrezione del paratormone mantiene una calcemia normale a spese di una demineralizzazione ossea e provoca una ipofosforemia secondaria alla diminuzione del riassorbimento tubulare del fosforo.

- in caso contrario, la calcemia e la calciuria sono basse, la fosforemia è normale o poco diminuita e le alterazioni ossee sono relativamente discrete.

Si può anche osservare un aumento dell'aminoaciduria.

■ Segni istologici

La biopsia ossea mostra un aumento della superficie e dello spessore del tessuto osteoide con diminuzione del fronte di calcificazione.

Nel bambino, la cartilagine di crescita è ipertrofica e la zona di calcificazione insufficiente.

Fisiopatologia - Epidemiologia

La carenza di vitamina D risulta quasi sempre dall'associazione di due fattori: diminuzione della sintesi endogena ed apporti alimentari insufficienti.

La principale fonte di vitamina D per l'organismo è la sintesi endogena cutanea tramite l'esposizione ai raggi solari.

La vitamina D di origine alimentare è solo una fonte accessoria. Tuttavia assume notevole importanza in caso di mancanza di esposizione al sole in quanto può ovviare a questa carenza.

Se, in mancanza di una sintesi endogena, si aggiunge una mancanza di apporto esogeno, compare la carenza.

Questa mancanza di apporto esogeno deriva da due cause principali: insufficiente apporto alimentare o diminuito assorbimento.

Anche altri meccanismi possono svolgere un ruolo in certe circostanze: insufficiente utilizzo, aumento del fabbisogno, aumento della degradazione, aumento delle perdite.

- Paesi in via di sviluppo

La principale situazione di carenza di vitamina D è la mancanza di esposizione solare associata ad insufficiente apporto alimentare.

Questa situazione può scompensarsi tanto più rapidamente negli individui in cui i fabbisogni fisiologici sono aumentati:

- i bambini in periodo di rapida crescita,

- le donne gravide e le madri che allattano, in quanto l'allattamento comporta un aumento delle perdite.

Questo spiega come l'osteomalacia si osservi con maggior frequenza nelle multipare.

In alcune circostanze patologiche, altre cause di carenza possono venire a sommarsi, in particolare le malattie intestinali croniche (sprue tropicale) che causano una diminuzione dell'assorbimemo della vitamina D.

La carenza di vitamina D è rara nell'Africa tropicale, in quanto l'irradiazione solare è notevole e le popolazioni si espongono a tale irradiazione.

Viceversa, il rachitismo esiste nell'Africa del Nord, in Medio Oriente, in India, nella Cina del Nord e nell'America del Sud.

Inoltre nella maggior parte di questi paesi si osserva osteomalacia nelle donne in quanto tradizionalmente le donne escono poco e portano abbigliamenti molto coprenti.

Il rachitismo nel mondo

- Paesi industrializzati

Nei paesi industrializzati, la carenza di vitamina D non è eccezionale. La si incontra in alcune situazioni fisiologiche o patologiche, ma le cause principali sono la mancanza di irraggiamento solare e il malassorbimento.

■ Il bambino sino a due anni

Allorché l'apporto è insufficiente, il lattante ed il bambino piccolo sono tanto più esposti al rischio di carenza in quanto sono in fase di rapida crescita ed il loro fabbisogno di vitamina D è maggiore.

L'irradiazione solare svolge un ruolo determinante. Il rachitismo è più frequente nei paesi meno soleggiati, nelle città ed in inverno.

Un tempo il rachitismo era un'affezione molto frequente (3% dei bambini ricoverati in ospedale a Parigi nel 1970). Ma l'integrazione sistematicamente data ai lattanti l'ha pressoché fatto scomparire, perlomeno nella sua forma grave. I bambini più a rischio sono quelli che non ricevono integrazione e tanto più se hanno la pelle molto pigmentata (sintesi cutanea meno buona).

■ I prematuri

I prematuri costituiscono un gruppo ad alto rischio di carenza di vitamina D.

■ Le persone anziane

Le persone anziane costituiscono un importante gruppo a rischio di carenza.

La mancanza di irradiazione solare svolge un ruolo determinante ma si associano anche altri fattori: carente apporto alimentare, diminuzione dell'assorbimento intestinale della vitamina D, diminuzione della sintesi cutanea (a partire dai 70 anni, l'epidermide contiene due volte meno 7-deidrocolesterolo), diminuzione dell'idrossilazione renale.

Nelle indagini epidemiologiche, sono frequenti gli stati biochimici deficitari di vitamina D, ma esistono grandi variazioni a seconda degli studi (dal 15% al 90%).

Si ignora quale sia la prevalenza dei segni istologici di osteomalacia nella popolazione delle persone anziane in buona salute, ma è dal 7% al 27% sulle biopsie ossee di ossa fratturate.

Per concludere, L'osteomalacia è molto meno frequente dell'osteoporosi nel soggetto anziano (un caso su venti) ma è talvolta associata (osteoporomalacia) e costituisce un fattore aggravante di fragilità ossea.

■ Il malassorbimento cronico

La diminuzione dell'assorbimento intestinale di vitamina D può provocare una carenza se la sintesi endogena è insufficiente.

Le principali malattie in causa sono le seguenti:

Patologia gastrointestinale: gastrectomia, resezioni intestinali estese, morbo celiaco;

Patologia biliare e pancreatica: insufficienze biliari (cirrosi biliare primitiva, colestasi cronica), pancreatiti. Queste affezioni diminuiscono la formazione delle micelle e quindi l'assorbimento linfatico.

• L'insufficienza epatica grave

Provoca una diminuzione della sintesi del 25(OH)D (mancanza di idrossilazione epatica del calciferolo) e della proteina di trasporto (la DBF).

■ L'insufficienza renale cronica

Provoca una diminuzione della sintesi di l,25(OH)2D (mancanza di idrossilazione renale del 25(OH)D) e della filtrazione dei fosfati.

L'ipocalcemia e l'iperfosfatemia che ne conseguono stimolano la secrezione di PTH e il riassorbimento osseo.

Le manifestazioni ossee sono raggruppate con il termine di osteodistrofia renale che associa le lesioni dovute all'iperparatiroidismo (osteosclerosi, osteofibrosi) ed all'osteomalacia.

■ La dialisi

Associa gli effetti dell'insufficienza renale cronica e della tossicità ossea dei preparati d'alluminio impiegati come chetanti dei fosfati.

■ La sindrome nefrosica

Nella sindrome nefrosica, esiste una perdita urinaria della proteina vettrice del 25(OH)D (la DBP) che può provocare osteomalacia.

• Le tubulopatie

L'acidosi tubulare distale di Albright e le tubulopatie che realizzano una sindrome di Panconi (cistinosi, tirosinemia, collagenosi, ...), sono accompagnate da lesioni ossee in cui la mancanza di sintesi renale di l,25(OH)2D potrebbe svolgere un ruolo innssociazione con l'acidosi e l'ipofosfatemia.

• L'ipoparatiroidismo

In situazioni normali, l'ipocalcemia provoca una secrezione di PTH che stimola la la-idrossilasi renale. In situazioni di ipoparatiroidismo, questo segnale non esiste più e si ha come conseguenla una diminuzione della sintesi del 25(OH)D.

■ L'alcolismo cronico

Nell'alcolista cronico esiste un'osteopenia, il cui meccanismo fisiopatologico sembra plurifattoriale: diminuzione degli apporti fosfocalcici, anomalia del metabolismo della vitamina D, effetto diretto dell'alcool sull'osso.

Uno stato carenziale di vitamina D è frequente nell'alcolista cronico (45%). Le cause abituali (mancanza di irraggiamento solare, insufficiente apporto alimentare) sono probabilmente associate ad altri fattori in rapporto con le complicanze mediche deU'alcolismo: malassorbimento dei grassi, cirrosi epatica.

■ I tumori

Alcuni tumori mesenchimali provocano osteomalacia ipofosfatemica il cui meccanismo non è ben chiaro.

■ I farmaci

Alcuni farmaci interferiscono con il metabolismo della vitamina D (vedere le mterazioni farmacologiche).

■ Le malattie ereditarie del metabolismo della vitamina D

5i conoscono due anomalie ereditarie del metabolismo della vitamina D.

Il rachitismo pseudocarenziale di tipo I

- una mancanza di attività della la-idrossilasi renale. Si tratta di una malattia rara, a trasmissione autosomica recessiva, che provoca una diminuzione della sintesi dell'l,25(OH)2D a partire dal 25(OH)D.

Il quadro clinico associa rachitismo, ipocalcemia, ipofosfatemia, iperparatiroidi-smo secondario e diminuzione del livello piasmatico di l,25(OH)2D.

Il rachitismo pseudocarenziale di tipo II

E' un'anomalia rara, a trasmissione autosomica recessiva, che provoca una resistenza all'azione dell'l,25(OH)2D a causa di un'anomalia dei recettori cellulari (citoplasmatici o nucleari). Il quadro clinico è identico a quello del rachitismo pseudocarenziale di tipo I, ma il tasso piasmatico di l,25(OH)2D è normale.

■ Le altre malattie ereditarie del metabolismo

.\ltre anomalie ereditarie interessano indirettamente il metabolismo della vitamina D. Il rachitismo ipofosfatomico familiare

E' un'anomalia rara, a trasmissione dominante, legata al cromosoma X, che pro-\'oca una diminuzione del riassorbimento tubulare dei fosfati ed una resistenza all'azione dell'l,25(OH)2D.

Il quadro clinico associa rachitismo, ipofosfatemia e tassi ematici normali di 1,25(0H)2D.

I maschi presentano forme più gravi delle femmine.

Lo pseudoipoparatiroidismo

Si tratta di un'affezione congenita rara che provoca una resistenza all'azione del PTH. Le conseguenze fisiopatologiche sono identiche a quelle dell'ipoparatiroi-dismo.

 

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Diagnosi di Carenza

La diagnosi biochimica di carenza di vitamina D avviene mediante dosaggio diretto dei diversi metaboliti.

Dosaggio diretto

Si può dosare nel sangue circolante il calciferolo, il 25(OH)D e l'l,25(OH)2D nelle loro forme D2 o D3.

• Il tasso di calciferolo circolante varia in funzione degli apporti alimentari recenti e dell'esposizione solare. Questo dosaggio non dà un buon apprezzamento dello stato vitaminico ma permette di valutare la capacità della pelle di sintetizzare la vitamina D3 durante l'esposizione solare.

• Il dosaggio del 25(OH)D3 piasmatico è il più correntemente usato in quanto dà il miglior apprezzamento dello stato delle riserve di vitamina D. I valori normali vanno da 10 a 30 ng/ml. Anche questi valori sono influenzati dall'alimenta-zione e dall'irraggiamento solare (massimi in estate e minimi in inverno).

Il dosaggio separato del 25(OH)D2 o del 25(OH)D3 permette di valutare grossolanamente la parte rispettiva dell'alimentazione e della sintesi cutanea.

• Il dosaggio dell'l,25(OH)2D è praticato meno correntemente e riservato a laboratori specializzati, in quanto l'interpretazione dei risultati è delicata.

La concentrazione piasmatica di l,25(OH)2D va da 20 a 50 ng/l, vale a dire da 500 a 1.000 volte inferiore di quella del 25(OH)D.

Questo valore può restare normale in caso di deplezione delle riserve e non dà quindi una corretta valutazione dello stato vitaminico. Viceversa, consente di esaminare le alterazioni del metabolismo della vitamina D.

Diagnosi eziologica

■ Prova da carico

Il dosaggio del calciferolo circolante, prima e dopo una dose di carico per via orale, permette di distinguere le carenze da apporto (alimentazione e/o irradiazioni solari) dai malassorbimenti. In caso di malassorbimento, il tasso di calciferolo aumenta molto meno.

• Il dosaggio dell'l,25(OH)2D

Permette di esplorare le anomalie innate o acquisite del metabolismo della vitamina D.

- E' diminuito nell'insufficienza renale cronica, nell'ipoparafiroidismo, nello pseudoipoparatiroidismo e nel rachitismo pseudocarenziale di tipo I.

- E' aumentato nell'iperparatiroidismo primario e nel rachitismo pseudocarenziale di tipo IL

• Il dosaggio della DBF

Si può anche dosare la proteina specifica veftrice, la DBF, che è diminuita nell'insufficienza epatica (mancanza di sintesi) e nella sindrome nefrosica (perdita urinaria).

 

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Farmacologia

Proprietà farmacologiche

La principale proprietà farmacologica della vitamina D è correlata al suo ruolo nel metabolismo fosfocalcico:

• a livello dell'intestino, aumenta l'asrorbimento del calcio e del fosforo,

• a livello delle ossa, mobilizza il calcio ed il fosforo e permette la mineralizzazione del tessuto osteoide in associazione con il paratormone,

• a livello del rene, aumenta il riassorbimento del fosforo e forse anche del calcio. Globalmente, ha un'azione ipercalcemizzante e mineralizzante.

Interazioni farmacologiche e alimentari

Alcuni farmaci interferiscono con il metabolismo della vitamina D.

■ I barbiturici e le idantoine

Questi anticonvulsivanti che sono degli induttori enzimatici, stimolano l'attività del citocromo P450 dei microsomi epatici ed aumentano la degradazione della vitamina D.

Potrebbero anche ridurre l'assorbimento del calcio agendo direttamente sulla mucosa intestinale.

■ La rifampicina

Questo antitubercolare è anche un induttore enzimatico ed aumenta la degrada

Si osserva un discreto aumento del tasso dell'l,25(OH)2D nelle donne che assumono questi farmaci.

La principale interazione alimentare riguarda l'apporto di calcio. Apporti bassi facilitano i segni di ipovitaminosi, apporti elevati quelli di ipervitaminosi.

L'acido fitico contenuto in alcuni tipi di alimenti diminuisce l'assorbimento intestinale del calcio.

Incidenti e complicanze

■ Sovradosaggio

L'intossicazione da vitamina D può provocare effetti secondari gravi. Risulta sempre dalla somministrazione di dosi eccessive di vitamina D o dei suoi meta-boliti.

Non esiste sovradosaggio dovuto ad un'esposizione solare eccessiva (la sintesi endogena è regolata in funzione del fabbisogno) o ad un'alimentazione troppo ricca (il contenuto degli alimenti non lo consente).

■ Il quadro clinico

Si osservano segni generali, digestivi, osteoarticolari, biochimici e renali:

- cefalee, astenia, anoressia, dimagramento

- nausee, vomito

- debolezza muscolare, crampi, dolori osteoarticolari

- poliuria, polidipsia, disidratazione.

I segni biochimici comprendono ipercalcemia, ipofosfatemia, diminuzione della fosfatasi alcalina, ipercalciuria, iperfosfaturia.

Se l'intossicazione procede, i sali di calcio si depositano nei tessuti, principalmente a livello del rene (litiasi, nefrocalcinosi) ma anche nei vasi sanguigni, nel cuore e nei polmoni.

■ La diagnosi

In caso di intossicazione da vitamina D, il tasso ematico di 25(OH)D aumenta molto (sino a 15 volte il valore normale) mentre quello di l,25(OH)2D varia poco.

In caso di intossicazione da un derivato idrossilato, aumenta il tasso ematico del prodotto somministrato.

■ Le circostanze

I casi di sovradosaggio di vitamina D avvengono quando si somministrano dosi eccessive nella prevenzione o nel trattamento di determinate affezioni, ma anche in corso di trattamenti non giustificati.

Le dosi incriminate sono variabili a seconda degli individui ma molto spesso sono molto elevate (superiori a 20 volte gli apporti quotidiani consigliati):

- più di 25.000 UI/giorno per parecchie settimane nel bambino,

- più di 60.000 Ul/giorno per parecchie settimane nell'adulto.

La gravità dei segni clinici è correlata alla dose quotidiana assorbita ma è la durata del sovradosaggio che condiziona la comparsa o meno di sequele.

■ Il trattamento

Occorre interrompere la somministrazione di vitamina D, ridurre l'apporto di calcio e mantenere una diuresi elevata. In caso di minaccia di ipercalcemia, si può somministrare calcitonina, corticosteroidi o furosemide.

L'ipercalcemia può persistere dopo l'interruzione della somministrazione della vitamina D a causa del deposito di quest'ultima nel tessuto adiposo. Viceversa, diminuisce molto più rapidamente quando si interrompe un trattamento con i derivati idrossilati la cui emivita è breve.

■ Ipersensibilità

Eccezionalmente, può esistere un'ipersensibilità alla vitamina D che provoca manifestazioni cliniche anche dopo somministrazione di dosi molto più ridotte (1.600-4.000 UI/giorno): sindrome di ipercalcemia idiopatica del lattante.

■ Teratogenicità

La somministrazione di dosi elevate di vitamina D durante la gravidanza (100.000 Ul/giorno) può provocare aborto o una forma grave di ipercalcemia idiopatica: facies particolare, ritardo psicomotorio, stenosi della valvola aortica ed anomalie dei denti.

 

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Indicazioni e Controindicazioni

Indicazioni

In caso di carenza alimentare e di mancanza di irraggiamento solare, situazioni in cui sono sufficienti le dosi fisiologiche, si usa la vitamina D (D2 o D3).

Nelle situazioni patologiche, in cui sono necessarie dosi farmacologiche, si usano i derivati idrossilati [25(OH)D3, KOHfDj, l,25(OH)2D3].

- Trattamento terapeutico

■ Il rachitismo e Tosteomalacia di origine carenziale

Carenza di apporto e/o mancanza di irradiazione solare;

- vitamina D2 o D3 (calciferolo): da 2.000 a 4.000 Ul/giorno per trenta giorni (oppure da 80.000 a 200.000 UI in unica assunzione se si dubita che la cura venga osservata),

- calcio: 500 mg/giorno aH'inizio.

Il trattamento sarà alternato con la somministrazione di dosi profilattiche. Le anomalie biochimiche si normalizzano in tre-quattro settimane ma la regressione delle anomalie ossee è molto più lenta (alcunimesi o anni).

La somministrazione di dosi elevate non abbrevia i tempi di guarigione ed espone al rischio di sovradosaggio.

■ Il rachitismo e l'osteomalacia da malassorbimento

Patologia digestiva e pancreatica:

- vitamina D2 o D3: da 2.000 a 8.000 UI/giorno,

- calcio: da 1 a 2 g/giorno.

Trattamento causale quando è possibile.

• Il rachitismo e l'osteomalacia da epatopatie

Cirrosi, insufficienza epatica:

- 25(0H)D3: da 50 a 100μg/giorno.

■ Il rachitismo e l'osteomalacia da trattamenti anticonvulsivanti

- 25(0H)D3: da 20 a 50μg/giorno,

- bicarbonati,

- fosforo.

■ Il rachitismo vitamino-resistente ereditario

Il rachitismo ipofosfatemico familiare

- 1(0H)D3: da 2 a 6μg/giorno o l,25(OH)2D3: da 1 a 3μg/giorno,

- fosforo; da 2 a 3 g/giorno.

Il rachitismo pseudocarenziale di tipo I

- 1(0H)D3; 2μg/giorno o l,25(OH)2D3:1μg/giorno,

- calcio all'inizio.

Il rachitismo pseudocarenziale di tipo II

- 1(0H)D3: da 8 a 20μg/giorno o l,25(OH)2D3: da 4 a 10μg/giorno,

- calcio all'inizio.

- Trattamento preventivo

■ Il rachitismo carenziale nel bambino

- Vitamina D2 o D3 (calciferolo): 1.200 Ul/giorno, sino ai diciotto mesi, quindi durante i mesi invernali sino a cinque anni. Nei bambini con pelle molto pigmen-tata si suggerisce una dose di 2.400 UI/giorno.

Se si hanno dei dubbi sull'osservanza della cura, si può proporre una somministrazione da 200.000 a 400.000 UI ogni sei mesi.

■ L'osteomalacia carenziale nell'adulto

Mancanza di apporto alimentare, mancanza di irradiazione solare:

- Vitamina D2 o D3: da 400 a 1.200 UI/giorno o da 200.000 a 300.000 UI ogni sei mesi,

- calcio.

L'osteomalacia provoca una fragilità ossea e costituisce uno dei fattori di rischio della frattura del collo del femore nel soggetto anziano.

■ La gravidanza e l'allattamento

In caso di regime alimentare insufficiente, di mancanza di irraggiamento solare:

- vitamina D2 o D3: 400 Ul/giorno durante l'ultimo trimestre di gravidanza e l'allattamento.

■ 1 malassorbimenti cronici

- vitamina D2 o D3.

■ Le epatopatie croniche

- 25(0H)D3.

• 1 trattamenti anticonvulsivanti di lunga durata

- vitamina D2 o D3 o 25(OH)D3.

- Altre indicazioni

■ L'osteodistrofia renale

In caso di rachitismo o di iperparatiroidismo in corso di dialisi:

- 1(0H)D3 oppure l,25(OH)2D3.

Prima dello stadio della dialisi, a titolo preventivo: vitamina D2 o D3 a dose fisiologica e calcio.

■ L'ipocalcemia postparatiroidectomia

- 1(0H)D3: da 2 a 6μg/giorno 0 l,25(OH)2D3: da 1 a 3μg/giorno,

- calcio.

Occorre prevenire l'ipocalcemia cominciando il trattamento tre giorni prima dell'intervento.

• L'ipoparatiroidismo e pseudoipoparatiroidismo

- 1(0H)D3: da 1 a ioμg/giorno o l,25(OH)2D3: da 0,5 a 5μg/giorno.

Controindicazioni

La vitamina D ed i suoi derivati sono cuiLÌroindicati in caso di ipercaicemia, iper-calciuria e litiasi calcica. Nel corso di un trattamento a dose farmacologica, è necessario sorvegliare la calcemia e la calciuria. Il trattamento sarà interrotto se la calcemia è superiore a 105 mg/1 o la calciuria è superiore a 300 mg/24 ore nell'adulto e 5 mg/kg/24 ore nel bambino.

 

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Ricerche attuali

Le ricerche sulla vitamina D riguardane il metabolismo fosfocalcico ma anche l'oncologia, la dermatologia e l'immunologia.

La vitamina D fa parte, con gli ormoni tiroidei e l'acido retinoico, di un gruppo di fattori essenziali per lo sviluppo e la differenziazione cellulare.

Il suo funzionamento simile a quello di un ormone steroideo e la scoperta dei recettori per l'l,25(OH)2D in diversi tessuti (pancreas, ipofisi, mammella, placenta, cellule emopoietiche, pelle, tumori) indicano che è implicata in diversi meccanismi di regolazione.

Vitamina D e prevenzione delle fratture del collo del femore

L'osteomalacia carenziale costituisce uno dei fattori di fragilità ossea. I soggetti che hanno avuto una frattura del collo del femore hanno uno stato di vitamina D meno buono dei controlli.

E' stato condotto uno studio di integrazione con vitamina D (vitamina D3: 800 Ul/giorno) e calcio (fosfato tricalcico; 1,2 g/giorno) in donne anziane ricoverate. L'analisi dei risultati a diciotto mesi ha dimostrato una riduzione del 30% del numero di fratture del collo del femore.

Questa semplice misura potrebbe consentire di migliorare la qualità di vita e l'aspettativa di vita delle persone anziane nelle quali questo tipo di frattura ha una cattiva prognosi: perdita di autonomia (da 10% a 12% dei casi), decesso (10% dei casi in media e più del 20% dopo gli 80 anni).

Altre vie di ricerca

- Vitamina D e cancro

A livello di alcuni tumori maligni sono stati evidenziati dei recettori per 1'1,25(0H)2D.

• In uno studio sul cancro della mammella, la presenza di questi recettori è correlata ad una maggiore sopravvivenza.

• In un vasto studio epidemiologico (Western Electric Study), il rischio di mortalità da cancro colorettale è inversamente proporzionale agli apporti di vitamina D e calcio. Un tasso di 25(OH)D3 superiore o uguale a 20μg/l è associato ad un rischio tre volte minore di cancro del colon.

- Vitamina D e psoriasi

L'1,25(0H)2D, usato a livello cutaneo, si è dimostrato efficace nel trattamento della psoriasi. Questa constatazione ha condotto alla ricerca di derivati di sintesi con una migliore attività in questa indicazione. Un derivato, il calcipotriolo, è attualmente disponibile per il trattamento topico.

- Vitamina D e immunologia

Recettori per 1'1,25(QH)2D sono presenti a livello dei monociti e dei linfociti Bel attivati.

Alcuni analoghi della vitamina D hanno proprietà immunosoppressive (inibizione della produzione di interleuchina 2 e di interferone gamma). Essi sono studiati nella prevenzione delle reazioni di rigetto dopo trapianto di organo.

- Vitamina D ed ipertensione arteriosa

Gli studi epidemiologici hanno dimostrato una correlazione inversa tra pressione arteriosa e apporto o stato del calcio. Alcuni di questi studi dimostrano anche una correlazione con lo stato della vitamina D.

 

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Conclusioni

La vitamina D è un pro-ormone. Svolge un ruolo essenziale nel metabolismo fosfocalcico, ma anche in altri fenomeni biologici: differenziazione cellulare, immunità.

Le manifestazioni cliniche carenziali sono divenute rare nel bambino da quando viene attuata sistematicamente l'integrazione.

Viceversa, è possibile osservarle nell'adulto in alcune situazioni particolari: persone anziane, malassorbimento cronico, insufficienza renale cronica.

La supplementazione di vitamina D e calcio riduce l'incidenza delle fratture del collo del femore nelle persone anziane.

 

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Ultimo Aggiornamento Pagina: 18/10/2016

 

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