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Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) nella Fibrillazione Atriale: quale scegliere?

A cura della Dr.ssa Elisa Migliozzi


INDICE

Fibrillazione atriale: generalità
I Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)
Differenze fra i vari NAO
Efficacia terapeutica
Scelta dei NAO

 

Generalità

La fibrillazione atriale (FA) è un'aritmia cardiaca che origina dagli atri del cuore. Gli impulsi elettrici, contrariamente  a quello che accade normalmente, si attivano in maniera  caotica e in varie zone dell'atrio dando origine a contrazioni atriali inefficaci. In assenza di altre cardiopatie questa condizione non incide in maniera rilevante sulla funzione di pompa (normalmente il contributo della contrazione atriale si aggira intorno al 20-30% del volume telediastolico totale) ma,  nel tempo, la perdita di una efficace contrazione atriale determina una ridotta tolleranza allo sforzo. 

La maggior parte dei pazienti affetti da tale aritmia  presenta un’incidenza aumentata di accidenti cerebrovascolari  (almeno un quinto degli ictus ischemici risultano secondari  alla FA) e la mortalità nella popolazione   risulta  raddoppiata. Inoltre, il problema della gestione di questa aritmia  risulta avere un notevole impatto economico;   dallo studio COCAF è emerso infatti che per ogni singolo paziente le spese annuali di gestione sono  pari a trentamila euro. Tutte queste considerazioni hanno determinato la neccessità di una gestione terapeutica che fosse il più standardizzata possibile avvalendosi di carte di "stratificazione del rischio" nei pazienti con FA non valvolare.  Per la stima del rischio tromboembolico vengono applicati diversi score, ma per la sua completezza il più usato è il CHA2DS2-VAScore, che attribuisce i seguenti punteggi:

Insieme ai fattori di rischio clinici vengono di volta in volta valutati anche quelli emorragici prima di intraprendere una qualsiasi terapia anticoagulante . Attualmente vene utilizzato l’HAS-BLED secondo il quale un punteggio ≥3 configura una situazione in cui il rischio emorragico è elevato e pertanto occorre maggior cautela nella scoagulazione del paziente.

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I Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)

La diffusione capillare che stanno avendo i NAO è sicuramente secondaria ai chiari limiti  mostrati dai VKA, a partire da una risposta imprevedibile  da parte dei pazienti stessi; una finestra terapeutica ristretta (INR 2-3) con la frequente necessità di continui aggiustamenti della posologia del farmaco; un’importante interazione farmacologica degli stessi con altri farmaci e con il cibo. Dati interessanti sono emersi  proprio dal controllo dell’INR: è stato infatti possibile valutare la compliance dei pazienti alla terapia con i VKA andando a calcolare il tempo (pari a 6 mesi) in cui gli stessi riuscivano a mantenersi nel range terapeutico (TTR- Time in Therapeuc INR Range ). I risultati ottenuti hanno mostrato che il tempo che i pazienti passano nel range tra 2-3 spesso è inadeguato,  rivelandone una scarsa compliance  soprattutto negli anziani. Quindici si è posti il problema di una scelta che potesse garantire una efficacia e una sicurezza sempre più elevati ma anche una maggior aderenza alla terapia, riducendone il rischio di discontinuità.

Nella scelta dell’anticoagulante da usare nella popolazione di pazienti con  FA può aiutare uno score validato  basato su comuni fattori clinici e demografici tramite il quale si è in grado  di predire il controllo dell’INR nei pazienti fibrillanti in terapia. Si tratta del  SAMe-TTR  che consente di valutare la strategia terapeutica più adeguata nei pazienti che devono effettuare una terapia con anticoagulante orale di lunga durata. (Fig. 1)

 

Un anno di follow-up  a partire dal 2014 ha mostrato l’ incremento nell’uso dei NAO rispettivamente del 6% e ha evidenziato invece una chiara riduzione dell’uso dei VKA pari al 5%. rispetto ai quali i nuovi farmaci eliminano molto svantaggi :

1. Sono clinicamente equivalenti, statisticamente non inferiori nella prevenzione delle complicanze cardioemboliche della FA

 

2. Riducono in modo clinicamente e statisticamente significativo le complicanze emorragiche maggiori

 

3. Presentano una maggiore praticità di impiego  e modeste interazioni farmacologiche e con il cibo, assenza della necessità di controlli continui dell’assetto coagulativo.

 

4.  Hanno una emivita decisamente inferiore rispetto ai VKA, e, in effetti , in corso di emorraggia e sovradossagio il tempo rappresenta il migliore antidoto.

 

Rimangono, come unico problema da gestire,  le possibili interazioni farmacologiche che risultano comunque più limitate. Inoltre attraverso alcuni trial è stato possibile riscontrare che i NAO, nonostante debbano essere considerati tutti uguali per efficacia e sicurezza, vanno  accuratamente scelti in base alle caratteristiche cliniche e ai fattori di rischio di ogni singolo paziente. Sono generalmente consigliati nei pazienti che hanno una scarsa compliance per il prelievo ematico seriato nel controllo dell’INR e che hanno quindi un basso TTR ma che allo stesso tempo non presentino alcuna controindicazione   (Cl Creat < 30 ml/min, severa anemia, protesi meccaniche valvolari cardiache/stenosi mitralica da moderata a severa).

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Differenze fra i vari NAO

Se messi a confronto fra loro, i NAO presentano le seguenti differenze dal punto di vista farmacocinetico e farmacodinamico:

Dabigatran viene somministrato come profarmaco, ha una biodisponibilità assoluta pari a circa il 65% (la bassa biodisponibilità è la ragione per cui le capsule contengono dosaggi relativamente elevati di profarmaco), un basso potenziale di legame alle proteine plasmatiche, un’emivita di 12-14 ore ed un’escrezione prevalentemente renale (85%); il Dabigatran ed i suoi metaboliti non sono metabolizzati dal citocromo P450, cosicchè assai scarso risulta il livello di interazione farmaco-farmaco e quello con gli alimenti. La sua somministrazione può dare dispepsia. Le uniche interazioni farmacologiche possono avvenire a livello intestinale con gli inibitori e/o induttori della glicoproteina-P, responsabile del riassorbimento del farmaco nel lume intestinale. Potenti induttori di tale trasportatore, come la Rifampicina, Carbamazepina, Fenitoina, inibitori delle proteasi ed iperico (“erba di San Giovanni”), possono ridurre l’esposizione sistemica al Dabigatran e non sono, perciò, indicati in associazione. Forti inibitori di tale proteina, come gli antifungini (Itraconazolo e Ketoconazolo ad uso sistemico), la Ciclosporina, il Tacrolimus, e, tra i farmaci antiaritmici, il Dronedarone, ne aumentano il tempo di esposizione e sono, quindi, anch’essi, controindicati in associazione. In caso di co-somministrazione di inibitori meno potenti della glicoproteina-P, quali l’aspirina, i FANS, gli SSRI o SNRI e gli stessi antiaggreganti Clopridogrel e Ticagrelor (per i quali non ci sono dati circa le possibili interazioni con Dabigatran) è sufficiente un aggiustamento di dosaggio del Dabigatran. Tra i farmaci utilizzati per il controllo del ritmo e della frequenza nel paziente con F.A., quelli che richiedono una riduzione della posologia del Dabigatran (150-110 mg/die anziché 300 mg/die) sono rappresentati dall’Amiodarone, dalla Chinidina e dal Verapamil, poiché anch’essi inibitori della glicoproteina-P. La riduzione della posologia è prevista, inoltre, nei pazienti di età superiore agli 80 anni e  va attuata  se sono presenti contemporaneamente almeno due fattori che ne influenzano la concentrazione in circolo quali, i farmaci sopra nominati, pazienti con età superiore ai 75 anni o con alterazione della funzionalità renale.
Rivaroxaban viene somministrato in forma attiva;  presenta elevata biodisponibilità, rapida insorgenza d’azione, non tende ad accumularsi e presenta una bassa variabilità intra-individuale e una moderata variabilità inter-individuale. Ha un’emivita fino a 9 ore in soggetti giovani sani, fino a 12 ore in soggetti anziani; è eliminato per 1/3 per via renale e per 2/3 per via epatica. Viene infatti metabolizzato a livello epatico dal CYP3A4 . Non dà problemi a livello del tratto gastrointestinale. Interagisce con i farmaci inibitori del CYP3A4 e della glicoproteina-P quali antimicotici azolici e inibitori delle proteasi (Ritonavir), i quali aumentano l’esposizione sistemica al Rivaroxaban e, quindi, il rischio emorragico ad esso associato (i farmaci che inibiscono solo il CYP3A4, avendo un debole effetto sulla glicoproteina-P, quali la claritromicina, aumentano il rischio emorragico in maniera minore). Il Rivaroxaban va ridotto solo se sono presenti contemporaneamente almeno due fattori che ne influenzano la concentrazione in circolo quali, i farmaci sopra nominati, pazienti con età superiore ai 75 anni e/o con alterazione della funzionalità renale.
 

Edoxaban viene somministrato in forma attiva e rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. L'effetto del cibo sull'assorbimento è clinicamente irrilevante. La biodisponibilità della molecola è ottima e l' emivita breve e variabile tra le 9 e le 11 ore. Il farmaco viene eliminato dall'organismo sia per via renale (33% circa) che tramite la via fecale (66% circa). I dati mostrano che se somministrato insieme alla Carbamazepina, all’erba di San Giovanni alla Fenitoina e al Fenobartbitale i livelli del farmaco in circolo aumentano. La posologia deve essere ridotta qualora il peso del paziente sia inferiore ai 60kg e se sono presenti contemporaneamente almeno due fattori che ne influenzano la concentrazione in circolo quali i farmaci sopra nominati e alterazione della funzionalità renale. Non ci sono ancora dati sufficienti per quanto concerne l’età del paziente.

 

 

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Efficacia terapeutica

La superiorità dei NAO per quanto concerne il loro profilo di efficacia rispetto ai VKA è stata quindi ampliamente validata mostrandosi questi farmaci superiori nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA non valvolare; tuttavia solo Dabigatran e Apixaban ne hanno ridotto in maniera statisticamente significativa l’incidenza. Per quanto riguarda il profilo di sicurezza i vari studi condotti, rispettivamente il RE-LY per il Dabigatran il ROCKET AF per il Rivaroxaban l’ARISTOTELE per l’Apixaban, L’ENGAGE AF-TIMI48 per l’Edoxaban hanno mostrato come tutti i NAO hanno registrato una riduzione significativa dei sanguinamenti maggiori rispetto a warfarin e hanno mostrato inoltre un rischio minore di mortalità per tutte le altre cause, in particolar modo i pazienti trattati con Apixaban, e una ridottà mortalità dopo un sanguinamento maggiore.

Tuttavia un trattamento per essere considerato valido deve combinare oltre all’efficacia e alla sicurezza , l’aderenza e la praticità di gestione per ogni paziente.

Per aderenza alla terapia si intende il conformarsi del paziente stesso  alle raccomandazioni del medico riguardo ai tempi, alle dosi e alla frequenza nell’assunzione del farmaco per l’intero ciclo di terapia. Tra i vari meccanismi messi in atto per ridurre la discontinuità al trattamento si è visto che la somministrazione giornaliera di una singola dose del farmaco ha mostrato una compliance maggiore.  Inoltre  la mancata necessità di eseguire prelievi routinari per il controllo dell’INR, il fatto che non vi siano sono grosse interazioni dei NAO con il cibo con una conseguente scarsa variabilità inter e intra-individuale ha aumentato ancora di più l’aderenza alla terapia.

Andando quindi a valutare allo stato attuale i risultati che emergono dalla vita reale  (“Real Life”) i primi dati raccolti ci dimostrano un aumento effettivo dell’uso dei nuovi anticoagulanti orali. In particolare i dati “ Real Word” hanno  permesso di riscontrare che un numero  pari a 250.000 pazienti ha ricevuto in terapia Dabigatran confermandone il profilo di efficacia e sicurezza, anche nei pazienti anziani (età <65 anni ). I dati emersi  dal database dell’  US Department of Defense  hanno permesso di confermare  l’efficacia e la sicurezza del Dabigatran somministrato in una popolazione pari a 25.000 pazienti dai 18 agli 89 anni (permettendo quindi di valutare i dati anche nella popolazione anziana) in cui  era stato somministrato e messo a confronto con il Warfarin. Il follow-up a 9,5 mesi ha dimostrato una riduzione del 27% degli stroke, una minor incidenza di sanguinamenti maggiori ma una pari indicidenza di sanguinamenti  gastrointestinali se paragonato al Warfarin. Importanti dati sono stati raccolti dal registro  di DRESDEN  coordinato da  Jan-Beyer Westendorf Sono stati analizzati 2231 pazienti in un periodo compreso tra Ottobre 2011  Giugno 2013. E’ stata valutata la sicurezza dello switching anticoagulativo da VKA a Rivaroxaban (Dabigatran), sia per gli eventi cardiovascolari che emorragici. I dati del Real-Life sono rassicuranti anche sul Rivaroxaban che ha sottolineato un buon profilo per efficacia e  sicurezza e una bassa percentuale di eventi cardiovascolari e sanguinamenti maggiori. I dati raccolti dal database di Dresda hanno mostrato solo il 6% dei sanguinamenti maggiori secondari alla somministrazione del farmaco di cui unicamente il 4% trattato chirugicamente. Un Trial molto importante, lo studio prospettico XANTUS  (ha infine raccolto tutti i dati, nel Real-World dei pazienti con FA non valvolare trattati con i NAO , confermando in particolar modo l’efficacia e la sicurezza del Rivaroxaban   gia’ dimostrato nello studio di fase III ROCKET AF) . Tuttavia i dati raccolti dal   ROCKET AF I  riguardavano pazienti  a rischio moderato/alto con valori medi di CHADS2 score di 3.5, e l’incidenza di sanguinamenti maggiori nei pazienti in terapia con Rivaroxaban era di 3.6 per 100 persone/anno. Nello XANTUS , invece i pazienti osservati nella daily practice avevano rischio inferiore di stroke con valori medi di CHADS2 score di 2.0 e l’incidenza di sanguinamenti maggiori e’ stata inferiore, 2.1 per 100 persone/anno.” Anche l’aderenza alla terapia e’ stato un dato interessante emerso dal trial, l’80% dei pazienti era ancora in terapia con Rivaroxaban ad un anno dall’inizio dello studio, a differenza del 62% di quelli in terapia con dicumarolici (VKAs ). In conclusione, il Rivaroxaban e’ sicuro ed efficace nella real life.

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Scelta dei NAO

Quindi è possibile affermare che, se pur i NAO garantiscono una buona efficacia e sicurezza,  vanno accuratamente somministrati di volta in volta scegliendo il farmaco più appropriato  a seconda delle categorie di pazienti con cui ci si interfaccia e dei fattori di rischio degli stessi. Quindi ad oggi la scelta della terapia antitrombotica andrebbe gestita secondo il seguente schema:

  1. Nei pazienti con insufficienza renale e storia di pregresso infarto del miocardio è consigliato l’uso dell’ Apixaban e del Rivaroxaban.
  2. Nei pazienti con FA valvolare e/o un peso >60kg o <120kg  e/o insufficienza epatica e/o in triplice terapia è consigliato l’uso del Warfarin.
  3. Nei pazienti con storia di sanguinamenti GI è consigliabile l’uso del Dabigatran o del WArfarin
  4. Nei pazienti con precedenti Stroke/TIA è consigliabile l’uso dell’Apixaban, Rivaroxban, Dabigatran.

In conclusione, contrariamente a quello che solitamente succede, dove i risultati dei trials sono in parte mitigati dalle analisi dei registri, nel caso dei NAO i registri confermano i benefici osservati negli studi.

Non dobbiamo quindi aver paura di utilizzare questi farmaci, perché a lungo termine i benefici saranno evidenti. C'è però necessità di un monitoraggio clinico: i NAO sono anticoagulanti e come tali possono causare sanguinamenti e hanno interazioni farmacologiche.

I pazienti con FA sono una popolazione di pazienti fragili e dovrebbero, anzi devono, essere rivisti ad intervalli di tempo prestabiliti. Il monitoraggio della terapia può essere eseguito dallo specialista, dal medico di medicina generale o dal centro di riferimento.

 

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Pagina aggiornata il: 09/12/2015