Ipertrofia Prostatica Benigna

Per ipertrofia prostatica si intende un aumento del volume della ghiandola prostatica che avviene praticamente nella quasi totalità degli uomini con l’avanzare dell’età.

Si tratta in realtà di una iperplasia e non di una ipertrofia prostatica: per ipertrofia si intende infatti l’aumento volumetrico delle cellule che però rimangono costanti in numero, per iperplasia invece si intende un aumento del numero delle cellule che mantengono però il volume praticamente inalterato.

In ogni caso, per “ipertrofia prostatica” si intende comunque un aumento di volume della ghiandola prostatica nella sua porzione centrale a contatto con l’uretra prostatica, o nelle ghiandole periuretrali e nella zona di transizione.

Inizialmente (intorno ai 35 anni circa) iniziano a formarsi dei piccoli noduli che vanno incontro a un progressivo aumento di volume e numero fino a determinare una compressione vera e propria dell’ uretra.

Epidemiologia

La prevalenza dell’ ipertrofia prostatica benigna tra gli uomini intorno ai 40 anni di eta e del 5-10% fino a raggiungere l’80% negli uomini di 70-80 anni.

La mancata differenza dell’incidenza nelle varie regioni di questa patologia fa escludere un eventuale fattore ambientale mentre sembra essere sempre piu gettonata l’ipotesi di una componente genetica.

Sembra infatti maggiore l’incidenza di questa patologia nei gemelli unicoriali rispetto ai bicoriali e nei parenti di soggetti sottopostia prostatectomia per ipertrofia prostatica benigna (iperplasia prostatica benigna) rispetto alla popolazione normale.

Patogenesi dell’ ipertrofia prostatica

Non è noto il meccanismo preciso responsabile dell’insorgenza dell’Iperplasia prostatica benigna anche se sembrano essere numerosi i fattori coinvolti.Il normale trofismo della ghiandola e garantito dal testosterone che generalmente viene trasformato nelle cellule della ghiandola prostatica in Diidrotestosterone (DHT) grazie all’ attività dell’enzima 5-α reduttasi.

Il DHT sembra esere sintetizzato sia a livello delle cellule epiteliali che di quelle stromali.

In entrambe le tipologie di cellule si lega al recettore degli androgeni e segnala la trascrizione del fattore di crescita.

Tale ormone sembra quindi essere di fondamentale importanza sia per la morte che per la proliferazione cellulare.

D’altra parte l’importanza del DHT è supportata dalle osservazioni cliniche su pazienti con ipertrofia benigna ai quali la somministrazione di un inibitore della 5α-reduttasi provoca (con riduzione del contenuto di DHT nella prostata) riduzione del volume prostaticoe di conseguenza i sintomi dell’ipertrofia.

Esiste inoltre una notevole evidenza sul fatto che gli estrogeni giocano un ruolo nell’eziologia dell’ipertrofia prostatica benigna.

Si e visto infatti che l’ipertrofia prostatica benigna si verifica in uomini con elevati livelli di estrogeni e relativamente ridotti livelli di testosterone libero (questa sostanza ha quindi, se non convertita in altri ormoni, un’azione benefica e salutare nei confronti della prostata).

Occorre comunque ancora uno studio molto più approfondito per comprendere a pieno le cause della ipertrofia prostatica benigna.

Evoluzione dell’ipertrofia prostatica

L’iperplasia prostatica benigna inizialmente colpisce le cellule stromali successivamente tutte le cellule presenti nellaprostata deteminando un vero e proprio rimodellamento tissutale che coinvolge:

• Sistema nervoso autonomico con aumento del rilascio di ossido nitrico e conseguente rilassamento della muscolatura liscia
• Alterazione del metabolismo degli ormoni steroidei con aumento dei recettori per gli estrogenisulle cellule prostatiche e iperproliferazione delle stesse
• Sistema neuroendocrino locale: si ritiene che le cellule neuroendocrine locali determinouna induzione di nuove strutture duttali e lo sviluppo dei nodui nelle prime fasi dell’ipertrofia prostatica benigna
• Cellule del sistema immunitario: alcuni studi hanno avanzato l’ipotesi che la flogosi cronica possa favorire la crescita della componente stromale in corso di ipertrofia prostatica benigna.

Clinica

L’iperplasia prostatica benigna costituisce la condizione piu frequente di sintomatologia delle basse vie urinarie.

I sintomi si dividono prevalentemente in due categorie:

Sintomi urinari di tipo ostruttivo

• Difficolta a cominciare la minzione
• L’intermittenza di emissione del flusso
• l’incompleto svuotamento della vescica
• flusso urinario debole e lo sforzo nella minzione

Sintomi urinari di tipo irritativo

• la frequenza nell’urinare (pollachiuria)
• la nicturia, cioè un aumentato bisogno durante la notte
• l’urgenza minzionale (la necessità impellente di svuotare la vescica) e il bruciore a urinare

La diminuzione della forza e del calibro del mitto deriva dalla riduzione del lume uretrale e dall’ aumento della resistenza del flusso causata dalla compressione del tessuto prostatico sull’uretra, con il tempo la sintomatologia tende ad aggravarsi e il paziente preferisce sedersi per urinare (in modo da rilassare i muscoli perineali).

L’incompleto svuotamento della vescica può portare, inoltre, all’accumulo di batteri aumentando i rischi di uretriti e anche alla formazione di calcoli dovuti alla cristallizzazione di sali nel residuo post-minzionale.

La ritenzione urinaria è un’altra forma di progressione della patologia generalmente dovuta a un ritardo alla minzione del paziente che scompensa acutamente l’ attività del muscolo detrusore.

Generalmente la ritenzione urinaria acuta è determinata dalla incapacità a vuotare completamente la vescica, mentre quella cronica vede il progressivo aumento del residuo post-minzionale e della distensione della muscolatura della vescica.

Chi soffre di ritenzione urinaria cronica, può andare incontro a una patologia di compromissione renale detta uropatia ostruttiva ed a frequenti infezioni delle vie urinarie (cistite).

In ultimo va ricordato che l’ Iperplasia prostatica benigna non è in grado di provocare di per sé disfunzione erettile, ma le due condizioni spesso possono coesistere nello stesso soggetto.

Complicanze

Con il tempo, l’ Iperplasia prostatica benigna può determinare alcune complicanze soprattuto se non prontamente trattata.

Fra queste ricordiamo il reflusso vescico-uretrale, l’ idroureteronefrosi, pielonefrite, calcoli vescicali e nelle forme piu avanzate incontinenza urinaria dovuta alla sovradistenzione della vescica.

Diagnosi

Esame Obiettivo

Un accurato esame obiettivo: all’esame digito-rettale infatti si può apprezzare un ingrossamento della ghiadola prostatica, in caso di ipertrofia prostatica benigna si apprezzerà unasuperficie liscia con solco mediano appianato e di consistenza parenchimatosa.

Invece una superficie di consistenza duro-lignea e nodulare dovrà far sospettare un carcinoma prostatico.

Dosaggio dell’antigene prostatico specifico (PSA)

Il PSA è una glicoproteina prodotta da alcuni tessuti corporei ma essenzialmente dalla prostata sotto regolazione ormonale.

Solo il PSA di origine prostatica raggiunge valori ematici dosabili e viene quindi usato come marker per il carcinoma prostatico.

Il suo valore aumenta anche in caso di ipertrofia prostatica benigna e di prostatite ma in maniera diversa.

Di questo antigene ne esistono due forme una libera e una legata a due proteine (antichimotripsina e l’α-2macroglobulina) in caso di patologie prostatiche il rapporto PSA-libero/PSA-legato varia andando ad aumentare la quota di PSA libero.

L’aumento della concentrazione di PSA libero in caso di iperplasia prostatica è maggiore rispetto a quanto osservato in caso di carcinoma prostatico quindi qualora il valore del rapporto risulti inferiore al 10% si trattera probabilmente di carcinoma prostatico se invece superiore al 20% si propendera per una ipertrofia prostatica benigna.

Livelli di PSA sotto 4 ng/mL (nanogrammi per millilitro) sono generalmente considerati normali, mentre livelli sopra i 4 ng/mL sono considerati anormali.

Livelli di PSA tra 4 e 10 ng/mL indicano un rischio di tumore più alto del normale,e consigliabile eseguire il test sempre nello stesso laboratorio onde evitare anomalie di interpretazione.

Esame delle urine

Serve essenzialmente per escludere la presenza di infezioni batteriche delle vie urinarie, di sangue nelle urine (ematuria).

Uroflussometria

Questo esame usato per valutare la potenza del getto urinario: viene calcolata la quantità totale di urina emessa e nell’unità di tempo (espressa in millilitri al secondo).

Ecografia prostatica

Può essere effettuata per via sovrapubica e transrettale. Permette di valutare in maniera precisa dimensioni della prostata (di solito sottostimata all’esame obiettivo); inoltre quella eseguita per via transrettale consente di avere informazioni più precise riguardo alla morfologia della prostata, identificazione della zona centrale e di transizione, e al volume post-minzionale, ma è più complessa da eseguire soprattutto perché comporta un maggior disagio per il paziente.

L’ecografia prostatica transrettale è indicata in caso di sospetto carcinoma prostatico, potendo durante l’indagine eseguire biopsie locali.

Cistoscopia

Si tratta di un esame endoscopico, effettuato per via transuretrale, che permette di visualizzare la superficie interna della vescica e valutare il grado di ostruzione della stessa.

Uretrocistografia retrograda e minzionale

Fornisce informazione sulle eventuali alterazioni di natura dinamica che si riflettono sulla minzione e permette inoltre di evidenziare complicanze quali calcoli alla vescica, diverticoli, reflussi sia a carico della vescica sia dell’uretere.

Terapia medica

Generalmente la terapia ha lo scopo di migliorare la qualita della vita dei pazienti riducendo il grado di ostruzione urinaria e il residuo urinario ed evitare che la malattia possa proseguire con un peggioramento dei sintomi: macroematuria, infezione delle vie urinarie, episodi di ritenzione acuta delle urine, isufficienza renale.

Per quantificare in maniera oggettiva i disturbi provocati dalla Iperplasia prostatica benigna sono state messe a punto delle tavole di valutazione fra cui la piu utilizzata International Prostatic Symptom Score.

Questa scala ha la capacita di valutare se nel corso del tempo si sono verificati cambiamenti nel tipo e nella gravita dei sintomi.

La terapia della ipertrofia prostatica benigna si avvale principalemte di tre classi di farmaci:

Alfa-litici.

Bloccano i recettori α1 adrenergici presenti nel tessuto urogenitale, prostata e soprattutto collo vescicale, determinando un rilassamentodella muscolatura.

La loro azione farmacologica è rapida, ma dose dipendente appena infatti viene sospesa laterapia i sintomi correlati tendono a ripresentarsi molto velocemente.

Questa classe di farmaci possono essere associati ad alcuni sintomi clinici (capogiri, ipotensione ortostatica, sonnolenza, difficoltà di concentrazione) dipendenti dall’azione ipotensiva sui recettori α-1-adrenergici vascolari.

Possono provocare eiaculazione retrograda, ridotto volume dell’eiaculato ed eiaculazione dolorosa.

Inoltre bisogna tenere presente che nei pazienti con ipertrofia prostatica (ipertrofia prostatica benigna) sottoposti a cataratta la somministrazione di tali farmaci deve essere interrotta almeno due giorni prima dell’interventoonde evitare la comparsa dellaSindrome dell’ Iride a Bandiera o Intraoperative Floppy Iris Syndrome (IFIS), caratterizzata dalla triade: scarsa midriasi, iride a bandiera con tendenza al prolasso nel tunnel corneale e miosi progressiva.

Si ipotizza che a livello dell’iride esistano dei recettori a-1A.

Gli α-litici, bloccando i recettori a-1A, indurrebbero un’atrofia da inutilizzo della muscolatura liscia iridea (questo spiegherebbe sia la scarsa midriasi che l’iride a bandiera).

In Italia sono disponibili 4 farmaci α-litici per il trattamento dell’ipertrofia prostatica:

• ALFUZOSINA / MITTOVAL , XATRAL 10mg di principio attivo al giorno.
• DOXAZOSINA / BENUR, CARDURA iniziare il trattamento assumendo 1 mg di farmaco per via orale una volta al dì (compressa a rilascio immediato), oppure 4 mg/dì dopo la colazione (compresse a rilascio prolungato).Per il mantenimento, si consiglia di assumere per via orale una compressa a rilascio immediato da 1-8 mg una volta al dì, oppure 4-8 mg quando si tratta di compresse a rilascio prolungato.
• TAMSULOSINA/OMNIC PRADIF 0,4 mg di principio attivo al giorno
• TERAZOSINA/PROSTATIL,TERAPROST iniziare la terapia assumendo 1 mg al giorno e titolare il farmaco fino adose di mantenimento aumentare quindi la posologia gradualmente a 2 mg, 5 mg, 10 mg, una volta al dì.

Di questi farmaci la Terazosina e la Doxazosina richiedono un aumento progressivo del dosaggio nel tempo mentre la Tamsulosina puo essere somministrata a dose piena sin da subito.

Tuttavia quest’ ultima comporta maggiori effetti collaterali degli altri compresa la floppy iris syndrome.

Inibitori della 5-α-reduttasi

I farmaci appartenenti a questa classe, inibiscono l’enzima 5 α-reduttasi impedendo che il testosterone venga convertito in Di-idrotestosterone attivo.

Il meccanismo d’azione degli inibitori della 5α-reduttasi richiede del tempo per manifestare effetti clinici:

la riduzione del volume prostatico diventa apprezzabile dopo alcuni mesi di terapia (18% dopo 3 mesi e 27% dopo 6 mesi di trattamento).

Gli inibitori della 5-α-reduttasi,agendo sulla componente meccanica, sono in grado di bloccare la progressione dell’iperplasia prostatica.

La loro efficacia è risultata significativa in caso di prostata di elevata dimensione (>/= 30 ml) nei pazienti con volumi prostatici compresi fra 25 e 30 ml il trattamento prolungato ha determinato una riduzione delle dimensioni della ghiandola di circa il 25 %.

I 2 farmaci utilizzati appartenenti a questa categoria sono:

• FINASTERIDE/PROSCAR 5mg
• DUTASTERIDE/AVODART 0,5MG

Tuttavia rispetto agli α-litici gli inibitori della 5-α-reduttasi agiscono piu lentamente e sono spesso causa di riduzione della libido con associata impotenza e ginecomastia.

Inoltre riduconoi valori plasmatici di PSA circolante del 50% nell’arco di 3-6 mesi di terapia mascherando l’eventualepresenza o comparsa di carcinoma prostatatico.

Tuttavia si ricorda che L’ipertrofia prostatica benigna non evolve in cancro della prostata e che le due patologie compaiono in sedi diverse della ghandola.

Data l’incidenza abbastanza elevata del cancro della prostata sarebbe opportuno prima di iniziare una terapia con gli inibitori della 5 α-reduttasi valutare:

• Il PSA prima di iniziare il trattamento
• Il dosaggio di PSA dopo i primi 6 mesi
• I dosaggi successivi di PSA ogni 6 mesi se il PSA è diminuito del 50% al primo dosaggio semestrale rispetto al basale
• Supporre la co-presenza di carcinoma prostatico se il PSA al primo dosaggio semestrale non è diminuito del 50% rispetto al basale

Si tende comunque ad associare le due classi di farmaci per ottenere un controllo migliore dei sintomi.

Inibitori della fosfodiesterasi

Recentemente è stata approvata dall’ AIFA la terapia della ipertrofia prostatica benigna a base di Tadalafil (Cialis), un potente inibitore della fosfodiesterasi comunemente impiegato nella terapia della Disfunzione Erettile.

Il meccanismo d’azione, sembra essere legato al rilassamento vascolare che deriva dall’effetto della inibizione della PDE5 sulla concentrazione di cGMP sulla muscolatura liscia della prostata e della vescica.

Ne deriva una aumentata perfusione di sangue che ridurrebbe i sintomi dell’ ipertrofia prostatica benigna.

Questi effetti vascolari possono essere accompagnati dall’inibizione dell’attività del nervo afferente vescicale e dal rilassamento della muscolatura liscia della prostata e della vescica.

La dose raccomadata è 5 mg da assumere ogni giorno all’incirca alla stessa ora indipendentemente dai pasti.

Macrolidi.

A questi si affianca un altro farmaco: la Mepartricina (IPERTROFAN), un antibiotico macrolide ottenuto dallo Streptomices aureofaciens che ha un’azione antiestrogenica legandosi agli estrogeni a livello intestinale e riducendone la loro disponibilità per il metabolismo prostatico.

In associazione agli α-litici, si e notato un miglioramento dei disturbi lamentati dai pazienti agendo sia sulla sintomatologia disurica (α-litici) sia sulle cause che portano all’ingrossamento della prostata (mepartricina) senza un aggravio degli effetti collaterali.

La mepartricina infatti non viene assorbita a livello sistemico, rimane nel lume intestinale dove lega gli estrogeni e ne aumenta l’escrezione fecale e non determina quindi impotenza, calo della libido e ginecomastia.

Terapie coadiuvanti naturali

Vengono usati anche altri farmaci e sostanze naturali, fra cui quelli cherientrano nella categoria degli steroli vegetali ed in particolare la:

• SERENOA REPENS/PERMIXON 320mg

tali steroli sembrano essere un estratto proveniente da una palma che cresce negli Stati Uniti, nelSud- Europa e nell’Africa del nord.

I suoi princìpi attivi (trigliceridi, fitosteroli, derivati del sitosterolo, flavonoidi) le conferiscono proprietà antiandrogeniche, che espleta principalmente attraverso un’azione diretta sui recettori del diidrotestosterone, ed indiretta, tramite l’inibizione dell’enzima 5-α-reduttasi.

Sembrerebbe inoltre diminuire la congestione ghiandolare andando ad alleviare i sintomi del paziente.

Questo estratto viene generalmente utilizzato in associazione agli α-litici avendo meno effetti collaterali rispetto agli inibitori della 5 α-reduttasi.

Come terapia coadiuvante, nell’ ipertrofia prostatica benigna, si possono anche utilizzare:

• Semi di zucca in particolare l’integratore alimentare: CURCUBITA POIESIS, rimedio fitoterapico utile nella cura dell’ipertrofia prostatica benigna.Sembra infatti che l’olio contenuto nei semi di zucca contenga un aminoacido, la curcubitina, che insieme a altre sostanze quali carotenoidi, zinco, magnesio, fosforo e ferro, acido oleico e linoleico si sono dimostrati utili per abbassare i livelli di colesterolo e migliorare i sintomi dell’ipertrofia prostatica.Effetto che sembra legato in parte alla capacità di inibire la conversione del testosterone in diidrotestosterone, ed in parte all’ostacolo offerto nei confronti del legame tra recettori degli androgeni e Diidrotestosterone.

Terapia chirurgica

La terapia chirurgica per l’ipertrofia prostatica comprende:

• Resezione prostatica transuretrale (TURP)
• Adenomectomia a cielo aperto
• Interventi di mini-chirurgia detti MIST

Generalmente si ricorre a questa soluzione quando la terapia farmacologia non e piu in grado da sola di gestire i sintomi del paziente.

Il trattamento piu usato è la Resezione Prostatica Trans-Uretrale (TURP), indicato in caso di un volume prostatico inferiore ai 50 mle a un quadro clinico di media/elevata entita.

Dopo l’intervento possono comparire delle complicazioni che comprendono emorragia, stenosi dell’uretra (3,7% dei pazienti) e del collo della vescica (3,7% dei pazienti) e la comparsa di eiaculazione retrograda (75% dei pazienti), che consiste nel passaggio di parte del liquido seminale nella vescica durante l’eiaculazione.

Si osserva inoltre disfunzione erettile de novo (6,3% dei pazienti) e incontinenza urinaria (1,7%).

L’adenomectomia a cielo aperto, si esegue quando la prostata è di dimensioni notevoli (>75 g), l’ intervento richiede l’incisione addominale sovrapubica e comporta notevole perdita di sangue con conseguente emotrasfusione.

Gli interventi di mini-chirurgia, detti anche MIST (Minimally Invasive Surgical Therapies), sono:

• Incisione cervico-prostatica transuretrale (TUIP)
• Procedure di resezione della prostata basate sull’impiego del laser
• Vaporizzazione prostatica transuretrale (TUVAP)
• Termoterapia transuretrale con micro-onde (TUMT)
• Ablazione transuretrale con ago (TUNA)
• Ablazione con ultrasuoni focalizzati ad alta intensità (HIFU)
• Ablazione transuretrale con etanolo (TEAP, Transurethral Ethanol Ablation of Prostate)
• Termoterapia transuretrale con acqua (WIT)

L’incisione cervico-prostatica transuretrale (TUIP, Transurethral Incision of the Prostate) fornisce deirisultati simili a quelli ottenitu con la TURP, con meno complicanze (l’icidenza dell’eiaculazione retrograda e del 6%) ma anche con un tasso di reintervento piu elevato.

Inoltre viene adottato quando i volumi prostatici sono compresi fra 20-30ml e la clinica e tale da rendere necessario questo tipo di intervento.

L’incisione cervico-prostatica eseguita con il laser (TULIP, Transurethral Laser Incision of the Prostate) permette di ridurre notevolmente le perdite di sangue e i giorni di degenza ospedaliera e le complicanze.

Le procedure di resezione della prostata che impiegano il laser sono classificate in base al tipo di laser:

• Prostatectomia transuretrale con fibra a contatto della prostata (CLAP, Contact laser ablation of the prostate).
• Ablazione (HoLAP) oppure enucleoresezione (HoLEP) oppure resezione (HoLRP) della prostata per via transuretrale con laser ad Olmio.
• Prostatectomia transuretrale con laser inserito all’interno della prostata (ILCP, Interstizial Laser coagulation of the prostate).
• Vaporizzazione prostatica fotoselettiva (PVP, Photoselective laser vaporization of the prostate).
• Ablazione della prostata con visual laser (laser Nd:YAG) (VLAP, visually guided laser ablation of the prostate).Questa tecnica è riservata a volumi prostatici piccoli o moderatamente piccoli.