Apealea: effetti collaterali e controindicazioni

Apealea 60 mg (Paclitaxel) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Apealea in associazione con carboplatino è indicato per il trattamento di pazienti adulte affette da prima recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma peritoneale primario e carcinoma delle tube di Falloppio, sensibile al platino (vedere paragrafo 5.1).

Apealea 60 mg: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Apealea 60 mg ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Apealea 60 mg, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Apealea 60 mg: controindicazioni

Ipersensibilità grave al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.4).

Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6). Conta iniziale dei neutrofili < 1,5 × 109/L

Apealea 60 mg: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse clinicamente significative più comuni associate all’uso di Apealea sono neutropenia, disturbi gastrointestinali, neuropatia periferica, artralgia/mialgia e reazioni nel sito di infusione. Circa l’86% delle pazienti ha manifestato reazioni avverse.

Tabella delle reazioni avverse

La frequenza degli effetti indesiderati elencati nella tabella 2 è definita usando la convenzione seguente:

molto comune (? 1/10), comune (? 1/100 fino a < 1/10), non comune (? 1/1 000 fino a < 1/100), raro (? 1/10 000 fino a < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non noto (impossibile da stimare in base ai dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

La tabella 2 elenca le reazioni avverse collegate alla somministrazione di Apealea in associazione al carboplatino osservate in uno studio clinico (N = 391) e le reazioni avverse dall’esperienza post- marketing. Le seconde possono essere attribuite a paclitaxel indipendentemente dal regime di trattamento.

Tabella 2. Elenco delle reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Termine preferito
Infezioni ed infestazioni Non comune: sepsi, ascesso, polmonite, influenza, infezione virale delle vie respiratorie, herpes simplex, cellulite nel sito di infusione, tonsillite, infezione delle vie urinarie, infezione cutanea, cistite
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non comune: dolore metastatico
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune: Comune:
Non comune:
neutropeniaa
neutropeniaa febbrile, leucopeniaa, trombocitopeniaa, granulocitopenia, anemiaa
coagulazione intravascolare disseminataa, pancitopenia, ematotossicità, coagulopatia
Disturbi del sistema immunitario Comune:
Non comune:
ipersensibilità
shock anafilattico, ipersensibilità indotta da farmaco
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune: Non comune: anoressia
iponatremia, ipocalemia, ipomagnesemia, disidratazione, diminuzione dell’appetito
Disturbi psichiatrici Non comune: depressione, insonnia, ansia
Classificazione per sistemi e organi Frequenza Termine preferito
Patologie del sistema nervoso Molto comune: neuropatia sensoriale perifericaa,b, neuropatia perifericaa,b
Comune: ipoestesia, capogiri, parestesia, neuropatia periferica motoria, disgeusia, mal di testa
Non comune: stato epilettico, coma, incidente cerebrovascolare, neuropatia periferica sensomotoria, letargia, ipotonia, neurotossicità, polineuropatia, polineuropatia in patologia maligna, sensazione di bruciore, sonnolenza, disturbi cognitivi, paralisi facciale, encefalopatia, idrocefalo
Patologie dell’occhio Non comune: offuscamento della vista, irritazione oculare, disturbi oculari, aumento della lacrimazione
Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune: vertigini, sordità, disturbi dell’orecchio interno, acufeni
Patologie cardiache Comune: Non comune: angina pectoris, tachicardia
arresto cardiaco, insufficienza cardiaca cronica, cianosi, fibrillazione atriale, tachicardia sinusale, palpitazioni, bradicardia sinusale
Patologie vascolari Comune: Non comune: ipotensione, arrossamento, flebiti, dolore alle vene, iperemia
collasso circolatorio, trombosi venosa, vasculite, trombosi, ipertensione, trombosi venosa profonda, linfedema, flebite superficiale, tromboflebite, fluttuazioni della pressione arteriosa, emorragia, angiopatia, vampate, pallore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: Non comune: dispnea, congestione nasale
insufficienza respiratoria, epistassi, tosse, rinorrea, dolore orofaringeo, disturbo faringeo, asfissia, broncospasmo, disfonia, rinite allergica, tosse allergica, disturbo orofaringeo
Patologie gastrointestinali Molto comune: diarreaa, nauseaa, vomitoa
Comune: dolore addominale, stipsi, dolore addominale superiore, flatulenza, bocca secca, stomatite
Non comune: distensione addominale, gastrite, disturbo addominale, dolore addominale inferiore, dispepsia, fecaloma, disturbi della funzionalità intestinale, sanguinamento gengivale, ematochezia, parestesia orale
Patologie epatobiliari Non comune: epatite, patologia epatica
Classificazione per sistemi e organi Frequenza Termine preferito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune: alopecia
a
Comune: eritema, eruzione cutanea, prurito, orticaria
Non comune: angioedema, eruzione cutanea generalizzata, alterazione del colore della pelle, iperidrosi, eruzione cutanea papulosa, dermatite bollosa, gonfiore del viso, alterazione della pigmentazione, cute secca, sudorazione fredda, livedo reticolare, alterazioni delle unghie, prurito allergico, alterazioni della pelle
Non nota: Sindrome di eritrodisestesia palmo-plantare
c
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune: artralgiaa, mialgiaa
Comune: mal di schiena, dolore alle ossa, dolore
muscoloscheletrico, debolezza muscolare, dolore alle estremità
Non comune: emartrosi, fastidio muscoloscheletrico, sensazione di pesantezza
Patologie renali e urinarie Non comune: azotemia
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune: emorragia vaginale, dolore pelvico, dolore al seno
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: asteniaa, spossatezzaa, reazione nel sito di infusionea,d
Comune: edema periferico, dolore, piressia, fastidio al petto, ipertermia, edema facciale
Non comune: decesso, insufficienza multi-organo, edema, dolore nel sito di somministrazione, emorragia alla sede del catetere, edema alla sede del catetere, gonfiore locale, edema generalizzato, ernia, dolore al torace, patologie di tipo influenzale, edema localizzato, ipotermia, brividi, sensazione di calore
Esami diagnostici Non comune: aumento di alanina aminotransferasi

a Vedere Descrizione di reazioni avverse selezionate.

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b Può persistere oltre 6 mesi dopo l’interruzione dell’assunzione di paclitaxel.c c

Come riportato nella sorveglianza post-marketing di paclitaxel.

d Comprende i seguenti termini preferiti: dolore, flebite, reazione, alterazione del colore, eritema, stravaso, infiammazione, edema, parestesia, irritazione ed eruzione cutanea.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Nello studio clinico principale le pazienti sono state trattate con Apealea (paclitaxel micellare) con una dose di 250 mg/m2 in associazione con carboplatino o con paclitaxel disciolto in solvente con una dose di 175 mg/m2 in associazione con carboplatino (N = 391 in ciascun braccio). In generale, si sono registrati tassi più elevati di eventi avversi gravi con paclitaxel micellare (41%) rispetto a paclitaxel disciolto in solvente (27%). In entrambi i gruppi, la maggior parte degli eventi avversi gravi era costituita da tossicità ematologiche. Non vi erano differenze nel punteggio della scala Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) tra i due gruppi oggetto dello studio in nessun momento durante o dopo il trattamento (principalmente punteggio di 0 o 1).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Quasi tutte le pazienti trattate con Apealea presentavano neutropenia di qualsiasi grado, il 79% di esse aveva un grado 3 o 4. La neutropenia come reazione avversa grave si è verificata nel 29% delle pazienti e la neutropenia febbrile nel 3% delle pazienti. La neutropenia è stata ristabilita a

? 1,5 × 109/L prima del ciclo di trattamento successivo. Quasi tutte le pazienti hanno manifestato anemia, diminuzione della conta delle piastrine e della conta dei globuli bianchi di qualsiasi grado durante il periodo di trattamento (rispettivamente 98%, 93% e 98%). L’anemia come evento avverso

grave si è verificata nel 5% delle pazienti, la trombocitopenia e la leucopenia, rispettivamente, nel 3% e nel 6% delle pazienti.

Rispetto alle pazienti trattate con paclitaxel disciolto in solvente, un numero maggiore di pazienti del gruppo trattato con paclitaxel micellare ha manifestato tossicità ematologiche con grado 3 e 4. La neutropenia si è verificata rispettivamente nel 79% e 66%, la leucopenia nel 53% e 34%, la trombocitopenia nel 18% e 10%, e l’anemia nel 24% e 14% delle pazienti nei bracci di trattamento trattati rispettivamente con paclitaxel micellare o paclitaxel disciolto in solvente.

È stata segnalata coagulazione intravascolare disseminata (Disseminated intravascular coagulation, DIC), spesso associata a sepsi o insufficienza multiorgano.

Patologie gastrointestinali

Nausea (38%), vomito (22%) e diarrea (15%) erano tra le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza nello studio.

Patologie del sistema nervoso

Neuropatie periferiche (compresi i termini preferiti neuropatia periferica, neuropatia periferica motoria, neuropatia periferica sensomotoria, neuropatia sensoriale periferica, polineuropatia e polineuropatia in patologia maligna) sono state segnalate nel 29% delle pazienti ed erano per lo più (98%) da lievi a moderate (CTCAE grado ? 2). Il tempo medio di insorgenza era di 53 giorni dalla prima dose. La neuropatia sensoriale periferica ha rappresentato la reazione più comune ed è stata segnalata nel 16% delle pazienti. Altre reazioni associate sono state segnalate nel 10% delle pazienti ed erano per lo più (98%) da lievi a moderate (CTCAE grado ? 2). Parestesia e ipoestesia erano quelle più comuni. Nel corso dello studio principale, il 46% delle neuropatie periferiche e la maggior parte delle reazioni associate (78%) si sono risolte. La dipendenza da dose della frequenza e della gravità della neurotossicità non è stata studiata per Apealea, ma è stata osservata per altre formulazioni con paclitaxel in altre indicazioni. Inoltre, è stato dimostrato che le neuropatie periferiche possono persistere oltre 6 mesi dopo l’interruzione dell’assunzione di paclitaxel.

Reazioni di ipersensibilità

La maggior parte delle reazioni di ipersensibilità associate a Apealea erano da lievi a moderate (vedere paragrafo 4.4). La frequenza delle reazioni di ipersensibilità associata a paclitaxel era simile in entrambi i gruppi (5% dei pazienti trattati con paclitaxel micellare e 7% dei pazienti trattati con paclitaxel disciolto in solvente), mentre è stata osservata una maggiore frequenza di reazioni di ipersensibilità associata a carboplatino nel gruppo trattato con paclitaxel micellare (12% vs 7%). In conseguenza del trattamento associato, non è possibile stabilire se questa osservazione sia dovuta a Apealea o ad altri fattori né possono essere escluse reazioni ritardate associate a paclitaxel.

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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

È stata osservata alopecia nel 45% delle pazienti con insorgenza improvvisa. Si prevede una

pronunciata perdita di capelli (? 50%) nella maggior parte delle pazienti che manifestano alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

L’artralgia si è manifestata nel 19% delle pazienti e la mialgia nel 10%.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Astenia e spossatezza erano molto comuni e sono state segnalate rispettivamente nel 23% e nell’11% delle pazienti. Le reazioni nel sito di infusione, quali dolore, flebite ed eritema, sono state osservate nel 12% delle pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Le segnalazioni di dolore nel sito di infusione sono maggiori nel gruppo trattato con paclitaxel micellare rispetto al gruppo trattato con paclitaxel disciolto in solvente (rispettivamente 8% e 1%).

Ulteriore esperienza tratta dagli studi clinici

Apealea è stato somministrato in monoterapia su un totale di 132 pazienti a dosi che vanno da

90 mg/m2 in un regime di 3 settimane con dosi settimanali di 250 mg/m2 per diverse indicazioni. Sulla base dei dati combinati tratti dagli studi di monoterapia, le reazioni avverse molto comuni e quelle di interesse speciale erano le seguenti: neutropenia (45%), spossatezza(37%), leucopenia (33%), alopecia (30%), nausea (27%), reazione nel sito di infusionea (23%), neutropenia sensoriale periferica (20%),

diarrea (17%), astenia (15%), piressia (12%), stipsi (12%), artralgia (12%), parestesia (11%), dolore

(11%), vomito (9%), mialgia (9%), neuropatia periferica motoria (5%), neuropatia (5%), neuropatia

periferica (5%), trombocitopenia (4%), neuropatia febbrile (2%), sepsi (2%), tachicardia (2%), flebite

(2%), trombosi (2%).

a Include i seguenti termini preferiti: flebite, dolore, reazione, infiammazione, eritema, stravaso, edema.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

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Apealea 60 mg: avvertenze per l’uso

Ematologia

Paclitaxel causa mielosoppressione (principalmente neutropenia). La neutropenia è una reazione avversa correlata alla dose e limitante la dose. Pertanto, durante il trattamento con Apealea si devono eseguire frequenti controlli delle conte complete delle cellule ematiche. Nello studio principale, circa

un terzo delle pazienti ha ricevuto un fattore stimolante le colonie di granulociti (granulocyte colony stimulating factor, GCSF) per trattare la neutropenia e i medici devono valutare se singoli casi potrebbero beneficiare del GCSF. Le pazienti non devono essere sottoposte a cicli successivi fino al recupero dei neutrofili a ? 1,5 × 109/L e delle piastrine a ? 100 × 109/L. Le pazienti con bassa conta di neutrofili devono essere messe al corrente del maggiore rischio di infezioni. Il rischio di mielosoppressione è maggiore a causa dell’uso in associazione con carboplatino. In caso di mielosoppressione occorre seguire le raccomandazioni posologiche sia di Apealea sia di carboplatino (vedere paragrafo 4.2).

Neuropatia

La neuropatia sensoriale periferica e la neuropatia periferica sono reazioni avverse molto comuni. In caso di neuropatia sensoriale o motoria di grado ? 2 CTCAE sospendere il trattamento fino al ritorno al grado < 2 e, in seguito, ridurre la dose per tutti i cicli successivi (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza epatica

Non sono stati effettuati studi con Apealea su pazienti con insufficienza epatica, ma queste possono presentare un maggiore rischio di tossicità, soprattutto in seguito a mielosoppressione. La somministrazione in pazienti con insufficienza epatica definita come bilirubina totale

da > 1 a ? 5 × ULN e AST ? 10 × ULN (vedere paragrafo 4.2) richiede pertanto cautela e le pazienti vanno monitorate attentamente per l’aggravamento della insufficienza epatica e della mielosoppressione. Le pazienti con bilirubina totale > 5 × ULN o AST > 10 × ULN non devono essere trattate con paclitaxel.

Sintomi gastrointestinali

Le reazioni avverse gastrointestinali sono molto comuni. In caso di nausea, vomito e diarrea dopo la somministrazione di Apealea, le pazienti possono essere trattate con agenti antiemetici e/o antidiarroici. Si può prendere in considerazione una premedicazione nelle pazienti che, in precedenza, hanno manifestato sintomi gastrointestinali durante il trattamento con farmaci citotossici.

Reazioni associate all’infusione

Le reazioni locali nel sito di infusione sono molto comuni durante le infusioni di Apealea. Le reazioni osservate nel sito di infusione includono dolore, flebite, alterazione del colore, rossore, edema ed eruzione cutanea. Queste reazioni sono più comuni alla prima infusione e possono essere migliorate rallentando la velocità di infusione. Si raccomanda di considerare l’uso di un catetere venoso centrale per le pazienti che manifestano dolore acuto o altre reazioni all’infusione di Apealea. Occorre prestare particolare attenzione per evitare la somministrazione accidentale nel tessuto circostante durante la somministrazione endovenosa. Se si manifestano segnali di iniezione extravasale, agire immediatamente: interrompere l’infusione, aspirare il liquido dal catetere/dalla cannula prima di ritirare l’ago, iniettare nella zona interessata una soluzione salina sterile o soluzione di Ringer lattato o acetato e controllare attentamente la parte. Per evitare la somministrazione accidentale nel tessuto circostante e assicurare il rilascio endovenoso della dose completa, lavare il set di infusione e il catetere/la cannula prima e dopo la somministrazione.

Ipersensibilità

La maggior parte delle reazioni di ipersensibilità associate a Apealea sono da lievi a moderate e si manifestano principalmente come disturbi del tessuto cutaneo e sottocutaneo, patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione, ma sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi, compreso lo shock anafilattico. Sintomi minori come arrossamento o reazioni cutanee non richiedono l’interruzione della terapia. Casi moderati possono richiedere una premedicazione con corticosteroidi, antistaminici e/o antagonisti H2 per i cicli di trattamento successivi. In caso di reazioni severe quali ipotensione che necessita di terapia, dispnea che richiede broncodilatatori, angioedema o orticaria diffusa si deve sospendere immediatamente il trattamento con paclitaxel e avviare un

trattamento sintomatico. Le pazienti che hanno manifestato reazioni severe non devono essere ri- sottoposte alla somministrazione di paclitaxel. Le pazienti devono essere tenute sotto stretto controllo durante il trattamento, in particolare quelle che hanno manifestato in precedenza reazioni di ipersensibilità con qualsiasi formulazione di taxano.

A causa dell’associazione del trattamento con carboplatino, durante lo sviluppo clinico non è stato possibile stabilire la reale incidenza, severità e tempistica di insorgenza delle reazioni di ipersensibilità dovute a Apealea. Non può essere esclusa l’insorgenza di reazioni ritardate collegate a paclitaxel durante o dopo l’infusione di carboplatino.

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Alopecia

L’alopecia è una reazione avversa molto comune e si manifesta all’inizio del trattamento. Può avere un notevole impatto sull’immagine che le pazienti hanno di se stesse e sulla qualità della vita; inoltre, le pazienti devono essere informate del rischio di questa reazione avversa e consigliate sulle misure disponibili per porvi rimedio, come ad esempio l’uso di cuffie di ghiaccio. Negli studi con Apealea, il 45% delle pazienti ha segnalato la comparsa di alopecia durante la terapia.

Cardiotossicità

In alcune pazienti trattate con Apealea è stata osservata insufficienza cardiaca. In taluni casi le pazienti erano state precedentemente esposte a medicinali cardiotossici, come la doxorubicina, o avevano cardiopatie pregresse. Queste pazienti dovranno essere sottoposte ad attento monitoraggio da parte dei medici al fine di rilevare l’insorgenza di eventi cardiaci.

Pazienti di età pari o superiore a 65 anni

Non è stata osservata nessuna netta differenza nella tollerabilità generale tra la fascia di età 65–74 e le pazienti più giovani. I dati disponibili sull’uso in pazienti ? 75 anni sono limitati. Tenuto conto di quanto precede e del potenziale di fragilità e di co-morbilità, le pazienti anziane devono essere monitorate attentamente.

Etnia

I dati relativi all’uso di Apealea in pazienti non caucasiche sono limitati. Tuttavia, gli studi condotti su pazienti affette da carcinoma mammario trattate con regimi a base di paclitaxel indicano un possibile aumento del rischio di neuropatia in pazienti non caucasiche (vedere paragrafo 4.2).

Eccipienti

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In forma ricostituita, il medicinale contiene all’incirca 1,4 g di sodio per dose (0,77 g/m2 superficie corporea; 3,06 mg per mL), equivalenti al 70% della dose giornaliera raccomandata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità di 2 g di sodio per un adulto.


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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