Avaglim: effetti collaterali e controindicazioni
Avaglim 8mg/4mg compresse rivestite con film. (Rosiglitazone Maleato + Glimepiride) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
AVAGLIM è indicato nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 in pazienti con insufficiente controllo glicemico con il dosaggio ottimale di sulfanilurea in monoterapia e per i quali la terapia con metformina sia inappropriata a causa di controindicazioni od intolleranza.
Come tutti i farmaci, però, anche Avaglim 8mg/4mg compresse rivestite con film. ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Avaglim 8mg/4mg compresse rivestite con film., conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Avaglim 8mg/4mg compresse rivestite con film.: controindicazioni
L’uso di AVAGLIM è controindicato in pazienti con:
ipersensibilità a rosiglitazone, glimepiride, altre sulfaniluree o sulfonamidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti
insufficienza cardiaca o precedenti episodi di insufficienza cardiaca (NYHA classe I-IV)
Sindrome Coronarica Acuta (angina instabile, NSTEMI e STEMI) (vedere paragrafo 4.4)
insufficienza epatica
grave insufficienza renale ad es. clearance della creatinina inferiore a 30ml/min (inclusa la dialisi renale)
diabete insulino dipendente
chetoacidosi diabetica o coma diabetico
Avaglim 8mg/4mg compresse rivestite con film.: effetti collaterali
Di seguito vengono riportate le reazioni avverse per ciascun componente di AVAGLIM. Una reazione avversa viene elencata per l’associazione a dose fissa solo se non è già stata riportata per uno dei due componenti di AVAGLIM o se si è verificata con frequenza più alta di quanto riportato per un singolo componente.
AVAGLIM
Dati ottenuti da studi in doppio cieco confermano che il profilo di sicurezza di rosiglitazone e glimepiride assunti contemporaneamente è simile al profilo combinato delle reazioni avverse dei due principi attivi. Dati limitati ottenuti con AVAGLIM sono coerenti con questo profilo di reazioni avverse combinate.
Rosiglitazone
Dati derivanti da studi clinici
Sono elencate di seguito, secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza assoluta, le reazioni avverse per ogni regime di trattamento. Per le reazioni avverse correlate alla dose la categoria di frequenza si riferisce alla dose più alta di rosiglitazone. Le categorie di frequenza non tengono conto di altri fattori inclusa la durata variabile dello studio, le condizioni preesistenti e le condizioni di base del paziente. Le categorie di frequenza delle reazioni avverse assegnate sulla base dell’esperienza con gli studi clinici possono non rispecchiare la frequenza delle reazioni avverse che si verificano nella normale pratica clinica. Le frequenze sono definite come segue: molto comune ≥ 1/10; comune ≥ 1/100, < 1/10; e non comune ≥ 1/1.000, < 1/100.
La tabella 1 elenca le reazioni avverse identificate in una revisione di vari studi clinici che hanno coinvolto oltre 5000 pazienti trattati con rosiglitazone. Nella tabella all’interno di ciascuna classificazione sistemica organica, le reazioni avverse sono presentate per frequenza decrescente per il regime terapeutico con rosiglitazone in monoterapia. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1. Frequenza delle reazioni avverse identificate da dati provenienti da studi clinici con rosiglitazone.
| Reazioni avverse | Frequenza delle reazioni avverse in base al regime di trattamento | |
| Rosiglitazone in monoterapia | Rosiglitazone con sulfonilurea | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||
| anemia | Comune | Comune |
| leucopenia | Comune | |
| piastrinopenia | Comune | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||
| ipercolesterolemia¹ | Comune | Comune |
| ipertrigliceridemia | Comune | Comune |
| iperlipemia | Comune | Comune |
| aumento di peso | Comune | Comune |
| aumento dell’appetito | Comune | Non comune |
| ipoglicemia | Molto comune | |
| Patologie del sistema nervoso | ||
| capogiro* | Comune | |
| Patologie cardiache | ||
| insufficienza cardiaca² | Comune | |
| ischemia cardiaca³* | Comune | Comune |
| Patologie gastrointestinali | ||
| stipsi | Comune | Comune |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||
| fratture ossee4 | Comune | Comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||
| edema | Comune | Molto comune |
*La categoria di frequenza per l’incidenza naturale di questi eventi, ricavata dai dati degli studi clinici riferiti al gruppo trattato con placebo, è ‘comune’.
¹ E’ stata riportata ipercolesterolemia in una percentuale fino a 5,3% dei pazienti trattati con rosiglitazone (monoterapia, o terapia orale duplice). Gli elevati livelli di colesterolo totale erano associati ad un aumento sia delle LDLc che delle HDLc, ma il rapporto colesterolo totale:HDLc rimaneva immodificato o migliorava in studi di lunga durata. Complessivamente, questi aumenti erano generalmente da lievi a moderati e non richiedevano un’interruzione del trattamento.
² Un aumento dell’incidenza di scompenso cardiaco è stato osservato quando rosiglitazone veniva aggiunto a regimi di trattamento contenenti una sulfanilurea (sia in duplice che in triplice terapia) e risultava superiore con la dose giornaliera totale di 8 mg di rosiglitazone rispetto a quella di 4 mg. L’incidenza di scompenso cardiaco nell’associazione con insulina (rosiglitazone aggiunto alla terapia consolidata con insulina) è stata del 2,4% rispetto all’1,1% della terapia con sola insulina.
Inoltre, nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio di classe I-II secondo la classificazione NYHA, uno studio controllato con placebo della durata di un anno ha dimostrato un peggioramento o un possibile peggioramento dello scompenso cardiaco nel 6,4% dei pazienti trattati con rosiglitazone, rispetto al 3,5% dei pazienti trattati con placebo.
³ In un’analisi retrospettiva dei dati ricavati da un gruppo di 42 studi clinici a breve termine, l’incidenza complessiva di eventi tipicamente associati a ischemia cardiaca è risultata più elevata per i regimi contenenti rosiglitazone, ovvero 2,00% verso 1,53% rispetto ai comparatori attivi combinati e a placebo [hazard ratio (HR) 1,30(intervallo di confidenza (CI) al 95%: 1,004 – 1,69)]. Tale rischio è risultato maggiore quando rosiglitazone veniva aggiunto a pazienti già in terapia con insulina e in pazienti che ricevevano nitrati per cardiopatia ischemica già nota. In un aggiornamento di questa analisi retrospettiva comprensivo di 10 ulteriori studi che hanno soddisfatto i criteri di inclusione, ma che non erano disponibili al tempo dell’analisi iniziale , l’incidenza globale degli eventi tipicamente associati all’ischemia miocardia non risultava statisticamente diversa per rosiglitazone con dieta 2,21% verso combinazioni di principi attivi e placebo 2,08%. [HR 1,098 (95% CI 0,809 – 1,.354)]. Nei risultati degli studi cardiovascolari prospettici (follow-up medio di 5,5 anni) gli endpoint primari di morte cardiovascolare o ospedalizzazione erano simili tra rosiglitazione e gli altri confronti attivi [HR 0,99 (95% CI 0,85 – 1,16)] Altri due studi clinici prospettici, controllati, randomizzati e a lungo termine (9620 pazienti, durata media dello studio >3 anni), che hanno confrontato rosiglitazone con altri antidiabetici orali in commercio o con placebo, non hanno né confermato né escluso questo potenziale rischio di ischemia cardiaca. Complessivamente, i dati disponibili sul rischio di ischemia cardiaca non sono conclusivi.
4 Studi a lungo termine mostrano un incremento dell’incidenza di fratture ossee nei pazienti, particolarmente pazienti di sesso femminile, che assumono rosiglitazone. In uno studio in monoterapia, l’incidenza nelle pazienti di sesso femminile è stata di 9,3%, (2,7 pazienti su 100 anni paziente) verso 5,1%, (1,5 pazienti su 100 anni paziente) per metformina o 3,5%, (1,3 pazienti su 100 anni paziente) per glibenclamide. In un altro studio a lungo termine si è riscontrato un aumento dell’incidenza di fratture per soggetti nel gruppo in trattamento con rosiglitazone nei confronti del gruppo di controllo attivo [8,3% vs 5,3%, Rapporto di rischio 1,57 (95% CI 1,26 – 1,97)]. Il rischio di fratture sembra essere più elevato nelle donne rispetto al controllo [11,5% vs 6,3%, Rapporto di rischio 1,82 (95% CI 1,37 – 2,41)], che nei maschi rispetto al controllo [5,3% vs 4,3%, Rapporto di rischio 1,23 (95% CI 0,85 – 1,77)]. Ulteriori dati sono necessari per determinare l’eventuale incremento di fratture nei maschi dopo più lunghi periodi di follow-up. La maggior parte delle fratture sono riscontrate a carico degli arti superiori e distali inferiori (vedere paragrafo 4.4).
Negli studi clinici condotti in doppio cieco con rosiglitazone, l’incidenza di innalzamenti di ALT pari ad oltre tre volte il limite normale superiore è risultata uguale al placebo (0,2%) e inferiore a quella dei confronti attivi (0,5% metformina/sulfaniluree). L’incidenza di tutti gli eventi avversi relativi al sistema epato-biliare è stata <1,5% in tutti i gruppi di trattamento e simile al placebo.
Dati successivi all’immissione in commercio
In aggiunta alle reazioni avverse identificate dai dati degli studi clinici, le reazioni avverse presentate in Tabella 2 sono state identificate successivamente all’immissione in commercio di rosiglitazone. Le frequenze sono definite come: rare ≥1/10.000, <1/1.000 e molto rare <1/10.000 inclusi casi isolati.
Tabella 2. Frequenza delle reazioni avverse identificate da dati successivi all’immissione in commercio con rosiglitazone.
| Reazioni avverse | Frequenza |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| rapido ed eccessivo aumento di peso | Molto raro |
| Disturbi del sistema immunitario (vedere Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo) | |
| reazione anafilattica | Molto raro |
| Patologie dell’occhio | |
| edema maculare | Raro |
| Patologie cardiache | |
| insufficienza cardiaca congestizia/edema polmonare | Raro |
| Patologie epatobiliari | |
| disfunzioni epatiche, evidenziate principalmente da un aumento degli enzimi epatici5 | Raro |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo (vedere Disturbi del sistema immunitario) | |
| angioedema | Molto raro |
| reazioni cutanee (ad esempio orticaria, prurito, rash) | Molto raro |
5 Sono stati segnalati rari casi di aumento degli enzimi epatici e di disfunzione epatocellulare. In casi molto rari è stato segnalato un esito fatale.
Glimepiride
Dati derivanti da studi clinici e dati successivi all’immissione in commercio.
La Tabella 3 riporta le reazioni avverse secondo la classificazione sistemica organica e la categoria di frequenza sulla base dell’esperienza con glimepiride e altre sulfaniluree.
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto rare (< 1/10.000 inclusi casi isolati).
Tabella 3. Frequenza delle reazioni avverse con glimepiride identificate da dati derivanti da studi clinici e dati successivi all’immissione in commercio.
| Reazioni avverse | Frequenze |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| agranulocitosi | Raro |
| granulocitopenia | Raro |
| pancitopenia | Raro |
| anemia emolitica | Raro |
| piastrinopenia | Raro |
| leucopenia | Raro |
| eritrocitopenia | Raro |
| Disturbi del sistema immunitario 6 | |
| vasculite allergica | Molto raro |
| reazioni di ipersensibilità7 | Molto raro |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| ipoglicemia8 | Molto comune |
| Patologie gastrointestinali | |
| vomito | Molto raro |
| diarrea | Molto raro |
| nausea | Molto raro |
| tensione addominale | Molto raro |
| dolore addominale | Molto raro |
| disturbi addominali | Molto raro |
| Patologie epatobiliari 9 | |
| epatite10 | Molto raro |
| compromissione della funzione epatica (ad es. con colestasi ed ittero) | Molto raro |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo 11 | |
| fotosensibilizzazione | Molto raro |
| Esami diagnostici | |
| diminuzione del sodio sierico | Molto raro |
6 E’ possibile allergia crociata con sulfaniluree, sulfonamidi o sostanze correlate.
7 Reazioni lievi di ipersensibilità possono evolvere in reazioni gravi quali dispnea, caduta della pressione arteriosa e talvolta shock.
8 Sulla base di quanto noto per le altre sulfaniluree l’ipoglicemia può essere prolungata. Raramente le reazioni ipoglicemiche possono verificarsi immediatamente e possono essere gravi e non sempre facili da correggere.
9 Può verificarsi un aumento degli enzimi epatici.
10 L’epatite può evolvere in insufficienza epatica.
11 Possono verificarsi reazioni di ipersensibiltà cutanea quali prurito, eruzioni cutanea ed orticaria.
In particolare all’inizio del trattamento possono verificarsi disturbi transitori della vista, in seguito a variazioni dei livelli di glucosio ematico.
Avaglim 8mg/4mg compresse rivestite con film.: avvertenze per l’uso
AVAGLIM non è indicato per l’uso in combinazione con metformina e pertanto non deve essere usato in terapia orale tripla antidiabetica.
I seguenti paragrafi si riferiscono ad AVAGLIM o ai due principi attivi singoli (rosiglitazone e glimepiride).
Ipoglicemia
I pazienti trattati con AVAGLIM possono essere a rischio di ipoglicemia correlata alla dose (vedere paragrafo 4.8). E’ consigliabile che pazienti trattati con terapia concomitante di rosiglitazone e clorpropamide non passino ad AVAGLIM dal momento che la clorpropamide ha una lunga emivita che può aumentare il rischio di ipoglicemia. Se sono presenti fattori di rischio per l’ipoglicemia (inclusa insufficienza renale, basso peso corporeo, malnutrizione, co-somministrazione di alcuni altri farmaci (vedere paragrafo 4.5), o se cambia lo stile di vita del paziente) può essere necessario tornare alla terapia concomitante e ridurre gradualmente la dose della glimepiride. Un passaggio all’insulina deve essere preso in considerazione durante situazioni di stress (ad es. trauma, operazioni chirurgiche, infezioni).
Ritenzione di liquidi e insufficienza cardiaca
I tiazolidinedioni possono causare ritenzione di liquidi che può aggravare o scatenare la comparsa di segni o sintomi di scompenso cardiaco congestizio. Rosiglitazone può causare ritenzione di liquidi in modo dose-dipendente. Il possibile contributo dato dalla ritenzione di liquidi all’aumento di peso deve essere verificato caso per caso poiché, molto raramente, è stato segnalato un aumento di peso rapido ed eccessivo come segnale di ritenzione di liquidi. Tutti i pazienti, in particolare quelli trattati contemporaneamente con insulina, quelli a rischio di scompenso cardiaco e quelli con ridotta riserva cardiaca, devono essere monitorati per segni e sintomi di reazioni avverse correlate alla ritenzione di liquidi, inclusi l’aumento di peso e l’insufficienza cardiaca. Rosiglitazone deve essere interrotto qualora si manifesti un qualsiasi deterioramento della funzione cardiaca.
Insufficienza cardiaca è stata inoltre segnalata con maggior frequenza in pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca, edema ed insufficienza cardiaca sono stati inoltre riportati più frequentemente in pazienti anziani ed in pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato. Particolare cautela si deve usare nei pazienti di età maggiore di 75 anni a causa della limitata esperienza in tale gruppo di pazienti. Poiché FANS e rosiglitazone sono associati a ritenzione di liquidi, la loro contemporanea somministrazione può aumentare il rischio di edema.
Associazione con insulina
Negli studi clinici nei quali rosiglitazone è stato utilizzato in associazione con insulina è stata osservata una maggiore incidenza di insufficienza cardiaca. Sia insulina che rosiglitazone sono entrambi associati a ritenzione di liquidi, e la loro somministrazione contemporanea può accrescere il rischio di edema e può incrementare il rischio di patologie cardiache ischemiche. L’insulina può essere somministrata in pazienti già in terapia con rosiglitazone solo in casi eccezionali e sotto stretta supervisione del medico.
Ischemia del Miocardio
Un’analisi retrospettiva su un pool di 42 studi clinici a breve termine indica che il trattamento con rosiglitazone può essere associato ad un incrementato rischio di eventi ischemici del miocardio.Comunque, complessivamente, i dati disponibili sul rischio di eventi ishemici sono inconcludenti (vedere paragrafo 4.8.). Ci sono limitati dati provenienti da studi clinici in pazienti con cardiopatia ischemica e/o arteriopatia periferica. Pertanto, a titolo di precauzione, non è raccomandato l’uso del rosiglitazone in questi pazienti, in particolare quelli con sintomi da ischemia miocardica.
Sindrome Coronarica Acuta (ACS)
I pazienti con ACS non sono stati valutati negli studi clinici controllati con rosiglitazone. Alla luce di un possibile sviluppo di insufficienza cardiaca in tali soggetti, la terapia con rosiglitazone non deve essere iniziata in pazienti con evento coronarico acuto e deve essere interrotta durante la fase acuta dell’evento stesso (vedere paragrafo 4.3).
Monitoraggio della funzionalità epatica
Durante l’esperienza post-marketing con rosiglitazone si sono registrate rare segnalazioni di disfunzione epatocellulare (vedere paragrafo 4.8). Esiste una esperienza limitata con rosiglitazone in pazienti con elevati valori degli enzimi epatici (ALT > 2,5 volte il limite normale superiore). Pertanto, gli enzimi epatici devono essere controllati prima dell’inizio della terapia con AVAGLIM in tutti i pazienti e controllati in seguito di volta in volta in base al giudizio clinico. Il trattamento con AVAGLIM non deve essere intrapreso in pazienti con un innalzamento basale dei livelli degli enzimi epatici (ALT > 2,5 volte il limite normale superiore) o con qualsiasi altra evidenza di malattia epatica. Se durante la terapia con rosiglitazone i livelli di ALT aumentano di oltre 3 volte il limite normale superiore, i livelli di tale enzima epatico devono essere rivalutati non appena possibile. Se i livelli di ALT rimangono oltre 3 volte il limite normale superiore, il trattamento deve essere interrotto. Gli enzimi epatici devono essere controllati nel caso in cui un paziente manifesti sintomi di disfunzione epatica, che possono includere nausea di natura non determinata, vomito, dolori addominali, affaticamento, anoressia e/o urine ipercromiche. La decisione di mantenere il paziente in terapia con AVAGLIM in attesa degli esami di laboratorio deve essere guidata dal giudizio clinico. Il trattamento con il farmaco deve essere interrotto in caso di ittero.
Disturbi oculari
Sono stati riportati con i tiazolidinedioni, incluso rosiglitazone, casi post-marketing di nuova insorgenza o peggioramento di edema maculare diabetico, con diminuzione della acuità visiva. Molti di questi pazienti hanno manifestato edema periferico concomitante. Non è chiaro se esista o meno un’associazione diretta tra rosiglitazone ed edema maculare, ma i medici devono fare attenzione alla possibilità di edema maculare se i pazienti riferiscono disturbi della acuità visiva; si deve considerare l’opportunità di una appropriata visita oftalmologica.
Pazienti con insufficienza renale
I pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina da 30 a 80 ml/min) possono avere un rischio maggiore di ipoglicemia (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Si consiglia un monitoraggio appropriato.
Donne in premenopausa anovulatoria
Durante gli studi clinici sono state trattate con rosiglitazone donne in premenopausa. Benché negli studi preclinici (vedere paragrafo 5.3) sia stato osservato uno squilibrio ormonale, non è stato rilevato nessun significativo effetto indesiderato associato a disturbi mestruali. In conseguenza di un miglioramento della sensibilità all’insulina, si può verificare una ripresa dell’ovulazione nelle pazienti anovulatorie a seguito della resistenza all’insulina. Le pazienti devono essere consapevoli del rischio di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Aumento di peso
Negli studi clinici con rosiglitazone si è evidenziato aumento di peso corporeo correlato alla dose, che risultava essere maggiore in caso di combinazione con insulina. Pertanto il peso deve essere attentamente controllato, tenuto conto del fatto che esso può essere dovuto a ritenzione di liquidi che, a sua volta, può essere associata ad insufficienza cardiaca.
Monitoraggio ematologico
Il trattamento con rosiglitazone è associato a riduzione, correlata alla dose, dei livelli di emoglobina. In pazienti con bassi livelli di emoglobina prima dell’inizio della terapia, esiste un più elevato rischio di anemia durante il trattamento con AVAGLIM.
Durante il trattamento con AVAGLIM è richiesto un monitoraggio ematologico periodico (in particolare leucociti e piastrine).
Il trattamento con sulfaniluree di pazienti con carenza di G6PD può portare ad anemia emolitica. Dato che la glimepiride appartiene alla classe chimica delle sulfaniluree, deve essere usata con cautela nei pazienti con carenza di G6PD e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo non a base di sulfaniluree.
Patologie ossee
Studi a lungo termine dimostrano un aumento dell’incidenza delle fratture ossee nei pazienti, particolarmente nelle donne che assumono rosiglitazione (vedere paragrafo 4.8.). La maggior parte delle fratture interessa gli arti superiori e gli arti inferiori distali. Nelle donne l’aumento dell’incidenza è stato notato dopo il primo anno di trattamento e persiste nel trattamento a lungo termine. Il rischio di frattura va tenuto in considerazione nel trattamento dei pazienti, specialmente di sesso femminile, trattati con rosiglitazone.
Somministrazione con altri medicinali
Intolleranza al lattosio
Le compresse di AVAGLIM contengono lattosio e quindi non devono essere somministrate a pazienti portatori di rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, insufficienza dell’enzima Lapp lattasi o il malassorbimento del glucosio-galattosio.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco