Giotrif: effetti collaterali e controindicazioni
Giotrif 20 mg compresse rivestite con film (Afatinib Dimaleato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
GIOTRIF in monoterapia è indicato nel trattamento di
pazienti adulti naïve agli inibitori tirosinchinasici del recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR-TKI) con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazione(i) attivante(i) l’EGFR;
pazienti adulti con NSCLC localmente avanzato o metastatico a istologia squamosa in progressione durante o dopo chemioterapia a base di platino (vedere paragrafo 5.1).
Come tutti i farmaci, però, anche Giotrif 20 mg compresse rivestite con film ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Giotrif 20 mg compresse rivestite con film, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Giotrif 20 mg compresse rivestite con film: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Giotrif 20 mg compresse rivestite con film: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse (ADR) erano generalmente associate al meccanismo di inibizione di afatinib di EGFR. Il riassunto di tutte le ADR è riportato nella Tabella 2. Le ADR più frequenti sono state diarrea ed eventi avversi a livello cutaneo (vedere paragrafo 4.4) oltre a stomatite e paronichia (vedere anche Tabella 3, 4 e 5). Nel complesso, la riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2) ha determinato una più bassa frequenza di reazioni avverse comuni.
Nei pazienti trattati una volta al giorno con 40 mg di GIOTRIF, riduzioni della dose a causa di ADR si sono verificate nel 57% dei pazienti nello studio LUX-Lung 3 e nel 25% dei pazienti nello studio
LUX-Lung 8. La percentuale di interruzione dovuta alle ADR diarrea e rash cutaneo/acne era rispettivamente dell’1,3% e 0% nello studio LUX-Lung 3 e del 3,8% e 2,0% nello studio LUX-Lung 8.
Le reazioni avverse ILD-simili sono state riportate nello 0,7% dei pazienti trattati con afatinib. Sono state riportate condizioni cutanee di tipo bolloso, vescicolare o esfoliativo inclusi rari casi indicativi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica sebbene in questi casi fossero possibili eziologie alternative (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse
La Tabella 2 riassume le frequenze delle ADR da tutti gli studi nel NSCLC e dall’esperienza successiva all’immissione in commercio con dosi giornaliere di GIOTRIF di 40 mg o 50 mg in monoterapia. Sono stati utilizzati i seguenti termini per classificare le ADR per frequenza: molto comune (? 1/10); comune (? 1/100, < 1/10); non comune (? 1/1.000, < 1/100); raro (? 1/10.000,
< 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 2: Riassunto delle ADR per categoria di frequenza
| Sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Raro |
|---|---|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Paronichia1 | Cistite | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Appetito ridotto | Disidratazione Ipokaliemia | ||
| Patologie del sistema nervoso | Disgeusia | |||
| Patologie dell’occhio | Congiuntivite Occhio secco | Cheratite | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Epistassi | Rinorrea | Malattia polmonare interstiziale | |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea Stomatite2 Nausea Vomito | Dispepsia Cheilite | Pancreatite | |
| Patologie epatobiliari |
Aumento dell’alanina aminotransferasi Aumento dell’aspartato aminotransferasi |
|||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Rash cutaneo3 Dermatite acneiforme4 Prurito5 Secchezza cutanea6 |
Sindrome di eritrodisestesia palmare-plantare Malattie delle unghie8 | Sindrome di Stevens-Johnson7 Necrolisi epidermica tossica7 | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Spasmi muscolari | |||
| Patologie renali e urinarie | Compromissione renale/ Insufficienza renale | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Piressia | |||
| Esami diagnostici | Peso corporeo diminuito |
1 Include Paronichia, Infezione ungueale, Infezione al letto ungueale
2 Include Stomatite, Stomatite aftosa, Infiammazione della mucosa, Ulcerazione della bocca, Erosione della mucosa orale,
Erosione della mucosa, Ulcera della mucosa
3 Include il gruppo dei termini preferiti per rash cutaneo
4 Include Acne, Acne pustolosa, Dermatite acneiforme
5 Include Prurito, Prurito generalizzato
6 Include Secchezza cutanea, Cute screpolata
7 Sulla base dell’esperienza successiva all’immissione in commercio
8 Include Malattie delle unghie, Onicolisi, Tossicità ungueale.
Onicoclasi, Unghia incarnita, Punteggiatura ungueale, Onicomadesi, Alterazione del colore delle unghie, Distrofia ungueale, Striature ungueali e Onicogrifosi
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Le ADR molto comuni verificatesi in almeno il 10% dei pazienti trattati con GIOTRIF nel corso degli studi LUX-Lung 3 e LUX-Lung 7 sono riassunte nelle Tabelle 3 e 4 per Grado secondo i National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).
Tabella 3: ADR molto comuni nello studio LUX-Lung 3
|
GIOTRIF (40 mg/giorno) N=229 |
Pemetrexed/ Cisplatino N=111 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Grado NCI-CTC | Qualsiasi Grado | 3 | 4 | Qualsiasi Grado | 3 | 4 |
| Termine MedDRA Preferito | % | % | % | % | % | % |
| Infezioni ed infestazioni | ||||||
| Paronichia1 | 57,6 | 11,4 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||||||
| Appetito ridotto | 20,5 | 3,1 | 0 | 53,2 | 2,7 | 0 |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||||||
| Epistassi | 13,1 | 0 | 0 | 0,9 | 0,9 | 0 |
| Patologie gastrointestinali | ||||||
| Diarrea | 95,2 | 14,4 | 0 | 15,3 | 0 | 0 |
| Stomatite2 | 69,9 | 8,3 | 0,4 | 13,5 | 0,9 | 0 |
| Cheilite | 12,2 | 0 | 0 | 0,9 | 0 | 0 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||||
| Rash cutaneo3 | 70,3 | 14 | 0 | 6,3 | 0 | 0 |
| Dermatite acneiforme4 | 34,9 | 2,6 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Secchezza cutanea5 | 29,7 | 0,4 | 0 | 1,8 | 0 | 0 |
| Prurito6 | 19,2 | 0,4 | 0 | 0,9 | 0 | 0 |
| Esami diagnostici | ||||||
| Peso corporeo diminuito | 10,5 | 0 | 0 | 9.0 | 0 | 0 |
1 Include Paronichia, Infezione ungueale, Infezione al letto ungueale
2 Include Stomatite, Stomatite aftosa, Infiammazione della mucosa, Ulcerazione della bocca, Erosione della mucosa orale,
Erosione della mucosa, Ulcera della mucosa
3 Include il gruppo dei termini preferiti per rash cutaneo
4 Include Acne, Acne pustolosa, Dermatite acneiforme
5 Include Secchezza cutanea, Cute screpolata
6 Include Prurito, Prurito generalizzato
Tabella 4: ADR molto comuni nello studio LUX-Lung 7
|
GIOTRIF (40 mg/giorno) N=160 |
Gefitinib N=159 |
|||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Grado NCI-CTC | Qualsias i grado | 3 | 4 | Qualsias i grado | 3 | 4 |
| Termine preferito MedDRA | % | % | % | % | % | % |
| Infezioni ed infestazioni | ||||||
| Paronichia1 | 57,5 | 1,9 | 0 | 17,0 | 0,6 | 0 |
| Cistite2 | 11,3 | 1,3 | 0 | 7,5 | 1,3 | 0,6 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||||||
| Appetito ridotto | 27,5 | 1,3 | 0 | 24,5 | 1,9 | 0 |
| Ipokaliemia3 | 10,6 | 2,5 | 1,3 | 5,7 | 1,3 | 0 |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||||||
| Rinorrea4 | 19,4 | 0 | 0 | 7,5 | 0 | 0 |
| Epistassi | 18,1 | 0 | 0 | 8,8 | 0 | 0 |
| Patologie gastrointestinali | ||||||
| Diarrea | 90,6 | 13,8 | 0,6 | 64,2 | 3,1 | 0 |
| Stomatite5 | 64,4 | 4,4 | 0 | 27,0 | 0 | 0 |
| Nausea | 25,6 | 1,3 | 0 | 27,7 | 1,3 | 0 |
| Vomito | 19,4 | 0,6 | 0 | 13,8 | 2,5 | 0 |
| Dispepsia | 10,0 | 0 | 0 | 8,2 | 0 | 0 |
| Patologie epatobiliari | ||||||
| Aumento dell’alanina aminotransferasi | 11,3 | 0 | 0 | 27,7 | 8,8 | 0,6 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||||
| Rash cutaneo6 | 80,0 | 7,5 | 0 | 67,9 | 3,1 | 0 |
| Secchezza cutanea | 32,5 | 0 | 0 | 39,6 | 0 | 0 |
| Prurito7 | 25,6 | 0 | 0 | 25,2 | 0 | 0 |
| Dermatite acneiforme8 | 23,8 | 1,9 | 0 | 32,1 | 0,6 | 0 |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||||||
| Piressia | 13,8 | 0 | 0 | 6,3 | 0 | 0 |
| Esami diagnostici | ||||||
| Peso corporeo diminuito | 10,0 | 0,6 | 0 | 5,7 | 0,6 | 0 |
1 Include Paronichia, Infezione ungueale, Infezione al letto ungueale
2 Include Cistite, Infezione delle vie urinarie
3 Include Ipokaliemia, Livelli di potassio nel sangue diminuiti
4 Include Rinorrea, Infiammazione nasale
5 Include Stomatite, Stomatite aftosa, Infiammazione della mucosa, Ulcerazione della bocca, Erosione della mucosa
6 Include il gruppo dei termini preferiti per rash cutaneo
7 Include Prurito, Prurito generalizzato
8 Include Dermatite acneiforme, Acne
Anomalie del test di funzione epatica
Sono stati osservati valori anomali nei test di funzione epatica (incluso aumento di ALT e AST) nei pazienti trattati con GIOTRIF 40 mg. Questi aumenti erano prevalentemente transitori e non portavano a sospensione del trattamento. Aumenti di ALT di Grado 2 (> da 2,5 a 5,0 volte il limite superiore del livello normale (ULN)) si sono verificati in meno dell’8% dei pazienti trattati con questo medicinale.
Aumenti di Grado 3 (> da 5,0 a 20,0 volte l’ULN) si sono verificati in meno del 4% dei pazienti trattati con GIOTRIF (vedere paragrafo 4.4).
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Le ADR molto comuni che si sono verificate in almeno il 10% dei pazienti trattati con GIOTRIF nel corso dello studio LUX-Lung 8 sono riassunte nella Tabella 5 per Grado secondo i National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).
Tabella 5: ADR molto comuni nello studio LUX-Lung 8*
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GIOTRIF (40 mg/giorno) N=392 |
Erlotinib N=395 |
|||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Grado NCI-CTC | Qualsiasi grado | 3 | 4 | Qualsias i grado | 3 | 4 |
| Termine MedDRA preferito | % | % | % | % | % | % |
| Infezioni ed infestazioni | ||||||
| Paronichia1 | 11,0 | 0,5 | 0 | 5,1 | 0,3 | 0 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||||||
| Appetito ridotto | 24,7 | 3,1 | 0 | 26,1 | 2,0 | 0 |
| Patologie gastrointestinali | ||||||
| Diarrea | 74,7 | 9,9 | 0,8 | 41,3 | 3,0 | 0,3 |
| Stomatite2 | 30,1 | 4,1 | 0 | 10,6 | 0,5 | 0 |
| Nausea | 20,7 | 1,5 | 0 | 16,2 | 1,0 | 0,3 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||||
| Rash cutaneo3 | 60,7 | 5,4 | 0 | 56,7 | 8,1 | 0 |
| Dermatite acneiforme4 | 14,0 | 1,3 | 0 | 18,0 | 2,5 | 0 |
* Riportando la frequenza dei pazienti con AE di tutte le cause
1 Include Paronichia, Infezione ungueale, Infezione al letto ungueale
2 Include Stomatite, Stomatite aftosa, Infiammazione della mucosa, Ulcerazione della bocca, Erosione della mucosa orale,
Erosione della mucosa, Ulcera della mucosa
3 Include il gruppo di termini preferiti per il rash cutaneo
4 Include Acne, Acne pustolosa, Dermatite acneiforme
Anomalie del test di funzione epatica
Sono stati osservati valori anomali nel test di funzione epatica (incluso aumenti di ALT e AST) nei pazienti trattati con GIOTRIF 40 mg. Questi aumenti erano prevalentemente transitori e non portavano a sospensione del trattamento. Aumenti di ALT di Grado 2 si sono verificati nell’1% e di Grado 3
nello 0,8% dei pazienti trattati con GIOTRIF (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Giotrif 20 mg compresse rivestite con film: avvertenze per l’uso
Valutazione dello stato della mutazione di EGFR
Quando si valuta lo stato della mutazione di EGFR di un paziente è importante che venga scelta una metodologia ben convalidata e robusta per evitare determinazione di falsi negativi o falsi positivi.
Diarrea
Durante il trattamento con GIOTRIF è stata riportata diarrea, inclusa diarrea severa (vedere
paragrafo 4.8). La diarrea può portare a disidratazione con o senza compromissione renale, che in rari casi ha determinato esiti fatali. La diarrea solitamente si manifesta entro le prime 2 settimane di trattamento. La diarrea di Grado 3 si è manifestata più frequentemente entro le prime 6 settimane di trattamento.
Una gestione proattiva della diarrea che comprenda idratazione adeguata associata a prodotti antidiarroici, soprattutto entro le prime 6 settimane di trattamento, è importante e deve iniziare ai primi segni di diarrea. Devono essere utilizzati medicinali antidiarroici (ad esempio loperamide) e se necessario la dose deve essere incrementata fino alla massima raccomandata approvata. I medicinali antidiarroici devono essere prontamente disponibili per i pazienti così che il trattamento possa essere iniziato ai primi segni di diarrea e continuato fino a che i movimenti intestinali non cessano per 12 ore. Per i pazienti con severa diarrea può essere necessario l’interruzione e la riduzione della dose o la sospensione della terapia con GIOTRIF (vedere paragrafo 4.2). I pazienti disidratati possono necessitare della somministrazione di elettroliti e di liquidi per via endovenosa.
Eventi avversi cutanei
Rash cutaneo/acne è stato riportato in pazienti trattati con questo medicinale (vedere paragrafo 4.8). In generale il rash si manifesta come eritematoso ed acneiforme lieve o moderato che può comparire o peggiorare in aree esposte al sole. Per i pazienti esposti al sole, si consigliano indumenti protettivi e l’uso di uno schermo solare. Un intervento precoce (come emollienti, antibiotici) sulle reazioni dermatologiche può facilitare la continuità del trattamento con GIOTRIF. I pazienti con reazioni avverse cutanee severe possono richiedere anche interruzione temporanea della terapia, riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2), intervento terapeutico aggiuntivo e ricorso ad uno specialista esperto nella gestione di questi effetti dermatologici.
Sono state riportate condizioni cutanee di tipo bolloso, vescicolare o esfoliativo inclusi rari casi indicativi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Il trattamento con questo medicinale deve essere interrotto o sospeso se il paziente sviluppa severe condizioni di tipo bolloso, vescicolare o esfoliativo (vedere paragrafo 4.8).
Genere femminile, basso peso corporeo e compromissione renale di base
È stata osservata una più elevata esposizione ad afatinib nelle pazienti di sesso femminile, nei pazienti con peso corporeo ridotto ed in quelli con compromissione renale di base (vedere paragrafo 5.2). Ciò può portare ad un maggior rischio di sviluppare reazioni avverse, in particolare diarrea, rash cutaneo/acne e stomatite. Si raccomanda un più stretto monitoraggio dei pazienti con questi fattori di rischio.
Malattia Polmonare Interstiziale (ILD)
Nei pazienti che assumevano GIOTRIF per il trattamento del NSCLC sono stati riportati casi di ILD o di reazioni avverse ILD-simili anche fatali (come infiltrazione polmonare, polmonite, sindrome da stress respiratorio acuto, alveolite allergica). Le reazioni avverse ILD-simili sono state riportate nello 0,7% dei pazienti trattati con GIOTRIF in tutti gli studi clinici (compreso lo 0,5% di pazienti con reazioni avverse ILD-simili di Grado CTCAE ? 3). I pazienti con una storia di ILD non sono stati studiati.
Deve essere effettuata un’attenta valutazione di tutti i pazienti con insorgenza acuta e/o peggioramento inspiegato di sintomi polmonari (dispnea, tosse, febbre) per escludere l’ILD. La somministrazione di questo medicinale deve essere sospesa in attesa della valutazione di questi sintomi. Se viene
diagnosticata l’ILD, GIOTRIF deve essere sospeso definitivamente e deve essere intrapreso un trattamento adeguato secondo necessità (vedere paragrafo 4.2).
Severa compromissione epatica
Casi di insufficienza epatica, anche fatali, sono stati riportati durante il trattamento con questo medicinale in meno dell’1% dei pazienti. In questi pazienti i fattori confondenti includevano patologia epatica preesistente e/o comorbidità associate alla progressione della neoplasia di base. Nei pazienti con pregressa malattia epatica si raccomanda un esame periodico della funzione epatica. Negli studi registrativi sono stati osservati aumenti di Grado 3 dell’alanina aminotransferasi (ALT) e dell’aspartato aminotransferasi (AST) nel 2,4% (LUX-Lung 3) e nell’1,6% (LUX-Lung 8) dei pazienti con valori basali normali dei test di funzione epatica trattati con 40 mg/die. Nello studio LUX-Lung 3 gli aumenti di ALT/AST di Grado 3 erano circa 3,5 volte più elevati nei pazienti con valori basali alterati dei test di funzione epatica. Nello studio LUX-Lung 8 non sono stati osservati aumenti di ALT/AST di Grado 3 nei pazienti con valori basali alterati dei test di funzione epatica (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che manifestano un peggioramento della funzione epatica può diventare necessaria un’interruzione della somministrazione (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti che sviluppano severa compromissione epatica durante l’assunzione di GIOTRIF il trattamento deve essere sospeso.
Cheratite
Sintomi quali infiammazione acuta degli occhi o suo peggioramento, lacrimazione, fotofobia, vista offuscata, dolore oculare e/o rossore oculare devono essere prontamente riferiti ad uno specialista in oftalmologia. Se viene confermata una diagnosi di cheratite ulcerativa, il trattamento deve essere interrotto o sospeso. Se viene diagnosticata una cheratite, i benefici e i rischi di continuare il trattamento devono essere attentamente valutati. Questo medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con una storia di cheratite, cheratite ulcerativa o severo occhio secco. Anche l’utilizzo delle lenti a contatto costituisce un fattore di rischio per cheratite e ulcerazione (vedere paragrafo 4.8).
Funzione ventricolare sinistra
La disfunzione ventricolare sinistra è stata associata all’inibizione del HER2. Sulla base dei dati disponibili dagli studi clinici, non c’è indicazione che questo medicinale causi una reazione avversa sulla contrattilità cardiaca. Tuttavia questo medicinale non è stato valutato in pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di fuori della norma o in pazienti con storia cardiaca significativa. Nei pazienti con fattori di rischio cardiaco ed in quelli con condizioni che possono influenzare la LVEF deve essere considerato un monitoraggio cardiaco che includa una valutazione della LVEF al basale e durante il trattamento. Nei pazienti che sviluppano segni/sintomi cardiaci rilevanti durante il trattamento deve essere preso in considerazione un monitoraggio cardiaco che includa la valutazione della LVEF.
Nei pazienti con una frazione di eiezione al di sotto del valore minimo normale, deve essere preso in considerazione un consulto cardiologico e l’interruzione o la sospensione del trattamento.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco