Granocyte: effetti collaterali e controindicazioni
Granocyte 34 milioni ui/ml (Lenograstim) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Granocyte è indicato negli adulti, adolescenti e nei bambini con età superiore ai 2 anni per:
La riduzione della durata della neutropenia in pazienti (con neoplasia non mieloide) sottoposti a terapia mieloablativa, seguita da trapianto di midollo osseo (BMT) e considerati ad aumentato rischio di neutropenia grave prolungata.
La riduzione della durata della neutropenia grave e delle complicanze associate in pazienti sottoposti a
schemi di chemioterapia citotossica associati ad una incidenza significativa di neutropenia febbrile.
La mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC), nei pazienti e anche nei donatori sani.
Come tutti i farmaci, però, anche Granocyte 34 milioni ui/ml ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Granocyte 34 milioni ui/ml, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Granocyte 34 milioni ui/ml: controindicazioni
Granocyte non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità nota al lenograstim o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Granocyte non deve essere usato per aumentare l’intensità della dose della chemioterapia citotossica al di là del dosaggio stabilito e degli schemi posologici consueti, poiché Granocyte può ridurre la mielotossicità ma non la tossicità globale dei farmaci citotossici.
Non deve essere somministrato contemporaneamente a chemioterapia citotossica. Non deve essere somministrato a pazienti
con neoplasia mieloide diversa dalla leucemia mieloide acuta “de novo”
con leucemia mieloide acuta “de novo” sotto i 55 anni di età
e/o con leucemia mieloide acuta “de novo” con citogenetica favorevole, cioè t(8;21), t(15;17) e inv. (16).
Granocyte 34 milioni ui/ml: effetti collaterali
Nel trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo
In studi clinici in doppio cieco controllati verso placebo, la media della conta delle piastrine è risultata più bassa nei pazienti trattati con Granocyte rispetto ai pazienti trattati con placebo, senza un aumento dell’incidenza di reazioni avverse di tipo emorragico e il numero mediano di giorni tra il trapianto di midollo osseo e l’ultima trasfusione di piastrine è risultato simile nei due gruppi (vedere paragrafo 4.4).
Nel trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo e nella neutropenia da chemioterapia
I più frequenti eventi avversi segnalati in studi clinici (15%) sono stati gli stessi nei pazienti trattati sia con Granocyte che con placebo.
Gli eventi avversi sono stati quelli generalmente rilevati durante i regimi di condizionamento e durante chemioterapia nei pazienti tumorali.
Gli eventi avversi riportati più di frequente sono stati infezioni/infiammazione della cavità orale, sepsi e infezioni, febbre, diarrea, dolore addominale, vomito, nausea, rash, alopecia, e cefalea.
Frequenza delle reazioni avverse rilevata negli studi clinici e da dati di post-marketing.
Molto comune (≥10%); comune (≥1/100 e <1/10); non comune (≥1/1000 e ≤1/100); raro (≥1/10000 e ≤1/1000); molto raro (≤1/10000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro |
| Esami diagnostici | Valori elevati di LDH | ||||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Leucocitosi, trombocitopenia | Aumento del volume della milza | Rottura della milza(5) | ||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, astenia | ||||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Edema polmonare (3), polmonite interstiziale, infiltrati polmonari, fibrosi polmonare | ||||
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale | ||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Vasculiti cutanee, sindrome di Sweet (4), eritema nodoso, pioderma gangrenoso, sindrome di Lyell | ||||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Dolore osseo, dolore alla schiena | Dolore (1) | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazioni nel sito d’iniezione | ||||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione allergica, shock anafilattico | ||||
| Patologie epatobiliari | Valori elevati di ASAT/ALAT (2), valori elevati di fosfatasi alcalina |
1/ Il rischio che si presenti dolore aumenta nei soggetti con valori alti dei globuli bianchi, specialmente se i globuli bianchi sono ≥ 50×109/l
2/ È stato osservato aumento transitorio di ASAT e/o ALAT. In molti casi le anomalie della funzionalità epatica sono migliorate dopo interruzione di lenograstim.
3/ Alcuni dei casi respiratori segnalati hanno causato insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio acuto (ADRS) che possono essere fatali.
4/ La sindrome di Sweet, l’eritema nodoso e il pioderma gangrenoso sono stati descritti principalmente nei pazienti con tumori maligni ematologici, una condizione nota per essere associata a dermatosi neutrofila, ma anche nei pazienti con neutropenia non correlata al tumore.
5/ La rottura della milza è stata segnalata sia nei volontari sani che nei pazienti in trattamento con G-CSF (vedere paragrafo 4.4).
Granocyte 34 milioni ui/ml: avvertenze per l’uso
di cellule maligne
I fattori di stimolazione delle colonie granulocitarie possono stimolare la crescita delle cellule mieloidi in vitro; effetti simili sono stati osservati, sempre in vitro, in alcune cellule non mieloidi.
La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di Granocyte nei pazienti con mielodisplasia o leucemia mieloide acuta secondaria, o leucemia mieloide cronica non sono state stabilite. Perciò non deve essere usato in queste indicazioni. Particolare attenzione deve essere usata nel distinguere la diagnosi di trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica dalla leucemia mieloide acuta. Gli studi clinici non hanno stabilito se Granocyte possa influenzare la progressione della sindrome mielodisplastica a leucemia mieloide acuta. Particolare cautela deve essere esercitata nel suo impiego in tutte le condizioni pre-neoplastiche mieloidi. Dato che alcuni tumori con caratteristiche non specifiche possono in casi eccezionali esprimere un recettore G-CSF, particolare cautela deve essere posta nel caso di inattese recidive di tumori, osservate in concomitanza con la terapia con rHuG-CSF.
Nei bambini affetti da ALL
Nei bambini affetti da ALL è stato segnalato un aumento del rischio di leucemia mieloide secondaria o di sindrome mielodisplastica associata a CSFs. Un rischio analogo è stato rilevato in una revisione sistematica di 25 studi randomizzati e controllati su 12.804 pazienti adulti affetti da tumori solidi o linfomi. Tale rischio, tuttavia, non aveva impatto negativo sull’esito a lungo termine negli adulti in studio. Pertanto, GRANOCYTE 34 milioni UI / ml deve
essere somministrato nei bambini, ed in particolare in quelli con prognosi favorevole a lungo termine, solo dopo attenta valutazione dei benefici a breve termine, in funzione dei rischi a lungo termine.
Leucocitosi
Una conta leucocitaria superiore a 50×109/l non è stata osservata in nessuno dei 174 pazienti inseriti negli studi clinici e trattati con 5 mcg/kg/die (0,64 milioni di Unità/kg/die) a seguito di trapianto di midollo osseo. Una conta di globuli bianchi uguale o superiore a 70×109/l è stata osservata in meno del 5% dei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica e trattati con Granocyte alla dose di 5 mcg/kg/die (0,64 milioni di Unità/kg/die). Non sono stati riportati eventi avversi direttamente attribuibili a questo grado di leucocitosi. A causa dei rischi potenziali associati ad una grave leucocitosi, la conta dei globuli bianchi deve essere comunque effettuata ad intervalli regolari durante la terapia con Granocyte. Se il numero dei leucociti supera i 50×109/l dopo l’atteso nadir, Granocyte deve essere interrotto immediatamente.
Durante la mobilizzazione delle PBPC, Granocyte deve essere interrotto se la conta dei leucociti aumenta a valori
> 70 x 109/l.
Eventi avversi a livello polmonare
Dopo somministrazione di G-CSF, sono stati riportati rari eventi avversi a livello polmonare (>0,01% e < 0,1%), in particolare polmonite interstiziale.
I pazienti con una recente storia di infiltrati polmonari o polmonite possono essere ad alto rischio.
La comparsa di sintomi polmonari o segni come tosse, febbre e dispnea, in associazione a segni radiologici di infiltrati polmonari ed il peggioramento delle funzioni polmonari possono essere segni preliminari della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS, Acute Respiratory Distress Syndrom).
Il trattamento con Granocyte deve essere immediatamente interrotto e deve essere somministrato un trattamento adeguato.
Nel trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo
Particolare attenzione deve essere rivolta al recupero delle piastrine, dato che negli studi clinici in doppio cieco controllati con placebo la media della conta piastrinica era più bassa nei pazienti trattati con Granocyte rispetto a quelli trattati con placebo.
L’effetto di Granocyte sulla incidenza e gravità della malattia “Graft vs Host” acuta e cronica non è stato ancora ben determinato.
In chemioterapia citotossica convenzionale
L’uso di Granocyte non è raccomandato nel periodo compreso tra le 24 ore precedenti e le 24 ore successive la fine della chemioterapia (vedere paragrafo 4.5).
Non è stata stabilita la sicurezza dell’uso di Granocyte con agenti antineoplastici caratterizzati da mielotossicità cumulativa o predominante sulle piastrine (nitrosurea, mitomicina).
La somministrazione di Granocyte potrebbe aumentare la tossicità di questi agenti, in particolare verso le piastrine.
Rischi associati all’incremento della dose di chemioterapia
La sicurezza e l’efficacia di Granocyte non sono ancora state stabilite in corso di intensificazione della chemioterapia. Non deve essere utilizzato per ridurre al di sotto dei limiti stabiliti gli intervalli fra cicli di chemioterapia e/o per incrementare la dose dei chemioterapici. La tossicità a carico delle cellule non mieloidi ha rappresentato un fattore limitante negli studi di fase II di intensificazione della chemioterapia con Granocyte.
Speciali precauzioni nella mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico Scelta del metodo di mobilizzazione
Studi clinici condotti nella stessa popolazione di pazienti hanno mostrato che, come verificato nello stesso laboratorio, la mobilizzazione delle PBPC è stata superiore quando Granocyte veniva usato dopo chemioterapia rispetto a quando veniva usato da solo. Tuttavia la scelta tra i due metodi di mobilizzazione deve essere effettuata in relazione agli obiettivi globali del trattamento per ogni singolo paziente.
Precedente esposizione a radioterapia e/o ad agenti citotossici
I pazienti che sono stati sottoposti a terapia mielosoppressiva intensiva e/o a radioterapia, potrebbero non mostrare una mobilizzazione delle PBPC sufficiente per raggiungere la raccolta minima accettabile (? 2,0 x 106 CD34+/kg) e quindi un recupero ematologico adeguato.
Il programma di trapianto di PBPC deve essere definito nelle fasi iniziali del trattamento del paziente e prima della somministrazione di chemioterapia ad alte dosi deve essere posta particolare attenzione al numero di PBPC mobilizzate. Se la raccolta è bassa, il trapianto di PBPC deve essere sostituito da altre forme di trattamento.
Valutazione della quantità di cellule progenitrici raccolte
Deve essere posta particolare attenzione al metodo di quantificazione delle cellule progenitrici raccolte, poiché i
risultati dell’analisi delle cellule CD34+ ottenuti con la citometria a flusso variano da laboratorio a laboratorio.
La raccolta minima di cellule CD34+ non è ben definita. La raccomandazione di una raccolta minima di CD34+ ? 2,0×106 cellule /kg si basa su dati di letteratura, al fine di ottenere una adeguata ricostituzione ematologica.
Raccolte di CD34+
> 2,0 x 106 cellule/kg sono associate a recupero più rapido, compreso quello delle piastrine, mentre raccolte più basse determinano un recupero più lento.
In donatori sani
La mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico, procedura che non porta a diretti benefici sulla popolazione sana, deve essere presa in considerazione solo nell’ambito delle delimitazioni previste dalla legge, in accordo con le normative locali per le donazioni di midollo osseo, quando applicabili.
L’efficacia e la sicurezza di Granocyte non sono state valutate in donatori di età superiore a 60 anni, pertanto, per tali soggetti, questa procedura non è raccomandata. Sulla base di alcuni regolamenti locali e a causa di mancanza di studi specifici, non devono essere presi in considerazione i donatori minorenni.
La procedura di mobilizzazione delle PBPC deve essere considerata per donatori che rientrano nei criteri clinici e di laboratorio di idoneità alla donazione di midollo osseo, specialmente in riferimento ai normali valori ematologici. Leucocitosi marcata (WBC > 50 x 109/l) è stata osservata nel 24% dei soggetti studiati. È stata osservata trombocitopenia (piastrine < 100 x 109/l) correlata all’aferesi nel 42% dei soggetti in studio e sono stati occasionalmente rilevati valori < 50 x 109/l dopo leucoaferesi, tutti reversibili, senza la comparsa di eventi clinici avversi correlati.
Perciò la leucoaferesi non deve essere condotta in donatori trattati con anticoagulanti o con noti difetti dell’emostasi. Se è necessaria più di una leucoaferesi, deve essere posta particolare attenzione ai donatori con piastrine < 100 x 109/l prima dell’aferesi; in generale le aferesi non devono essere effettuate se le piastrine sono < 75 x 109/l.
Se possibile l’inserimento di un catetere venoso centrale deve essere evitato, tenendo in considerazione, nella selezione dei donatori, la facilità di accesso venoso.
In seguito all’uso di G-CSF in donatori sono state osservate modifiche citogenetiche transitorie. Il significato di queste modifiche non è noto.
Un follow-up a lungo termine sulla sicurezza nei donatori è in corso. Tuttavia non si può escludere il rischio di sviluppare un clone mieloide maligno. Si raccomanda al centro che conduce l’aferesi di effettuare una registrazione ed un controllo sistematico dei donatori di cellule staminali per almeno 10 anni, per assicurare un monitoraggio della sicurezza a lungo termine.
Durante l’esperienza post-marketing, eventi avversi di natura polmonare (emottisi, emorragia polmonare, infiltrati polmonari, dispnea ed ipossia) sono stati segnalati nei donatori sani. In caso di eventi avversi polmonari sospetti o confermati deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento con Granocyte e devono essere fornite adeguate cure mediche.
Nei riceventi di cellule staminali periferiche allogeniche mobilizzate con Granocyte
Il trapianto di cellule staminali allogeniche può essere associato ad un aumentato rischio di GVH cronico (Graft versus Host) ed i dati a lungo termine sulla funzionalità del trapianto sono scarsi.
Altre precauzioni particolari
La sicurezza ed efficacia di Granocyte nei pazienti con grave compromissione della funzione renale od epatica non sono state stabilite.
Nei pazienti con cellule progenitrici mieloidi sostanzialmente ridotte di numero (ad esempio a causa di precedenti esposizioni intensive a radio/chemioterapie), la risposta dei neutrofili è talvolta ridotta e la sicurezza di Granocyte non è stata accertata.
Sono stati osservati casi comuni ma generalmente asintomatici di splenomegalia e casi molto rari di rottura della milza sia nei donatori sani che nei pazienti in seguito a somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSF). Pertanto, le dimensioni della milza devono essere monitorate attentamente (esami clinici, ultrasuoni). Nel caso vengano riportati dolori alla parte superiore sinistra dell’addome o dolore alla punta della spalla deve essere presa in considerazione la diagnosi di rottura della milza.
La sindrome da perdita capillare è stata riportata dopo somministrazione di G-CSF, ed è caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione. Nei pazienti che sviluppano la sindrome da perdita capillare la somministrazione di Lenograstim deve essere interrotta e va istituito un appropriato trattamento sintomatico, che può comprendere la necessità di terapia intensiva (vedere paragrafo 4.8).
In pazienti con anemia falciforme e nei soggetti portatori del tratto falciforme, l’uso di lenograstim si può associare a crisi di falcizzazione. Pertanto, Granocyte deve essere prescritto con cautela in pazienti con anemia falciforme o in soggetti portatori del tratto falciforme
GRANOCYTE contiene fenilalanina che può essere dannosa per le persone affette da fenilchetonuria.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco