Lemtrada: effetti collaterali e controindicazioni

Lemtrada: effetti collaterali e controindicazioni

Lemtrada 12 mg conc sol inf uso ev fl 1 2 ml 10mg ml 1 (Alemtuzumab) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

LEMTRADA è indicato come singola terapia modificante la malattia in adulti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) altamente attiva per i seguenti gruppi di pazienti:

Pazienti con malattia altamente attiva nonostante un ciclo completo e adeguato di trattamento con

almeno una terapia modificante la malattia (DMT) o

Pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente severa in rapida evoluzione, definita da 2 o più recidive disabilitanti in un anno e con 1 o più lesioni captanti gadolinio alla RM cerebrale o con un aumento significativo del carico lesionale in T2 rispetto a una RM precedente recente.

Come tutti i farmaci, però, anche Lemtrada 12 mg conc sol inf uso ev fl 1 2 ml 10mg ml 1 ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Lemtrada 12 mg conc sol inf uso ev fl 1 2 ml 10mg ml 1, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Lemtrada 12 mg conc sol inf uso ev fl 1 2 ml 10mg ml 1: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).

Pazienti con infezione acuta severa fino a completa risoluzione. Pazienti con ipertensione non controllata.

Pazienti con anamnesi di dissezione arteriosa delle arterie cervico-cefaliche. Pazienti con anamnesi di ictus.

Pazienti con anamnesi di angina pectoris o infarto miocardico.

Pazienti con coagulopatia nota soggetti a terapia antipiastrinica o anticoagulante. Pazienti con altre patologie autoimmuni concomitanti (oltre alla SM).

Lemtrada 12 mg conc sol inf uso ev fl 1 2 ml 10mg ml 1: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza negli studi clinici

Da un totale di 1.486 pazienti trattati con LEMTRADA (12 mg o 24 mg), che ha costituito la popolazione di sicurezza in un’analisi dei dati accorpati di studi clinici nella SM con un follow-up mediano di 6,1 anni (massimo 12 anni), sono stati stimati 8.635 anni-paziente di follow-up di sicurezza .

Le più importanti reazioni avverse sono autoimmunità (ITP, patologie della tiroide, nefropatie, citopenie), IAR e infezioni. Queste sono descritte nel paragrafo 4.4.

Le reazioni avverse più comuni con LEMTRADA (nel ?20% dei pazienti) sono state eruzione cutanea, cefalea, piressia e infezioni delle vie aeree.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

La tabella riportata di seguito si basa sui dati di sicurezza di tutti i pazienti trattati con 12 mg di LEMTRADA durante tutto il follow-up disponibile negli studi clinici. Le reazioni avverse, sono elencate nelle sezioni Classificazione per sistemi e organi (System Organ Class, SOC) e Preferred Term (PT, Termine preferito) secondo MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (?1/10); comune (?1/100, <1/10); non comune (?1/1.000, <1/100); raro (?1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni raggruppamento, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Reazioni avverse osservate in pazienti trattati con LEMTRADA 12 mg negli studi 1, 2, 3 e 4 e nella sorveglianza dopo l’inizio della commercializzazione

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Non nota
Infezioni ed	Infezione delle	Infezioni da	Onicomicosi,		listeriosi/listeria
infestazioni	vie respiratorie	herpes zoster²,	gengivite,		meningitis,
	superiori,	infezioni delle	infezione		riattivazione del
	infezione delle	basse vie aeree,	fungina cutanea,		virus di Epstein-
	vie urinarie,	gastroenterite,	tonsillite,		Barr (EBV)
	infezione da	candidosi orale,	sinusite acuta,
	herpes¹	candidosi	cellulite,
		vulvovaginale,	polmonite,
		influenza,	tubercolosi,
		infezione	infezione da
		auricolare,	citomegalovirus
		infezione
		polmonare,
		infezione
		vaginale,
		infezione dentaria
Tumori benigni,		Papilloma
maligni e non		cutaneo
specificati (cisti e
polipi compresi)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Linfocitopenia, leucopenia, inclusa neutropenia	Linfadenopatia, porpora trombocitopenica immune, trombocitopenia, anemia, ematocrito ridotto, leucocitosi	Pancitopenia, anemia emolitica, emofilia acquisita di tipo A	Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)
Disturbi del		Sindrome da
sistema		rilascio di
immunitario		citochine*,
		ipersensibilità

		inclusa anafilassi*
Patologie endocrine	Morbo di Basedow, ipertiroidismo, ipotiroidismo	Tiroidite autoimmune, inclusa tiroidite subacuta, gozzo, anticorpo anti- tiroide positivo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione			Appetito diminuito
Disturbi psichiatrici		Insonnia*, ansia, depressione
Patologie del sistema nervoso	Cefalea*	Recidiva della SM, capogiro, ipoestesia, parestesia, tremore, disgeusia, emicrania*	Disturbi sensoriali, iperestesia, cefalea muscolotensiva	Ictus emorragico, dissezione arteriosa cervico- cefalica
Patologie dell’occhio		Congiuntivite, oftalmopatia endocrina, visione offuscata	Diplopia
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Vertigini	Otalgia
Patologie cardiache	Tachicardia*	Bradicardia, palpitazioni	Fibrillazione atriale*	Ischemia miocardica, infarto miocardico
Patologie vascolari	Rossore*	Ipotensione, ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Dispnea*, tosse, epistassi, singhiozzo, dolore orofaringeo, asma	Tensione della gola*, irritazione della gola	Emorragia alveolare polmonare**
Patologie gastrointestinali	Nausea*	Dolore addominale, vomito, diarrea, dispepsia*, stomatite	Stipsi, malattia da reflusso gastroesofageo, sanguinamento gengivale, bocca secca, disfagia, disturbi gastrointestinali, ematochezia
Patologie epatobiliari		Aspartato aminotransferasi aumentata, alanina aminotransferasi aumentata	Colecistite inclusa colecistite alitiasica e colecistite acuta alitiasica	Epatite autoimmune

Patologie della	Orticaria*,	Eritema*,	Vescicola,
cute e del tessuto	eruzione	ecchimosi,	sudorazione
sottocutaneo	cutanea*,	alopecia,	notturna,
	prurito*, eruzione	iperidrosi, acne,	gonfiore del
	cutanea	lesione cutanea,	viso, eczema
	generalizzata*	dermatite
Patologie del		Mialgia,	Rigidità
sistema		debolezza	muscoloscheletri
muscoloscheletric		muscolare,	ca, fastidio agli
o e del tessuto		artralgia, dolore	arti
connettivo		dorsale, dolore
		agli arti, spasmi
		muscolari, dolore
		al collo, dolore
		muscoloscheletri
		co
Patologie renali e		Proteinuria,	Nefrolitiasi,
urinarie		ematuria	chetonuria,
			nefropatie
			inclusa malattia
			anti-MBG
Patologie		Menorragia,	Displasia della
dell’apparato		mestruazioni	cervice,
riproduttivo e		irregolari	amenorrea
della mammella
Patologie	Piressia*,	Fastidio al
sistemiche e	stanchezza*,	torace, dolore,
condizioni	brividi*	edema periferico,
relative alla sede		astenia, malattia
di		simil-influenzale,
somministrazione		malessere, dolore
		in sede di
		infusione
Esami diagnostici		Creatinina sierica	Peso diminuito,
		aumentata	peso aumentato,
			conta dei globuli
			rossi diminuita,
			positività al test
			batterico,
			glicemia
			aumentata,
			aumento del
			volume cellulare
			medio
Traumatismo,		Contusione,
avvelenamento e		reazione correlata
complicazioni da		all’infusione
procedura

Infezioni da herpes virus includono i PT: Herpes orale, Herpes simplex, Herpes genitale, Infezione da herpes virus, Herpes simplex genitale, Dermatite erpetica, Herpes simplex oftalmico, Sierologia positiva per herpes simplex.

Infezioni da herpes zoster includono i PT: Herpes zoster, Herpes zoster cutaneo disseminato, Herpes zoster oftalmico, Herpes oftalmico, Infezione neurologica da herpes zoster, Meningite da herpes zoster.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

I termini evidenziati con l’asterisco (*) nella Tabella 1 includono le reazioni avverse segnalate come reazioni associate all’infusione.

I termini contrassegnati con due asterischi (**) nella Tabella 1 includono reazioni avverse osservate nel contesto di post-marketing che si sono verificate nella maggior parte dei casi entro 1-3 giorni dopo l’infusione di LEMTRADA, dopo una qualsiasi delle dosi durante il ciclo di trattamento.

Neutropenia

Sono stati segnalati casi di neutropenia severa (anche fatale) entro 2 mesi dall’infusione di LEMTRADA. Profilo di sicurezza nel follow-up a lungo termine

I tipi di reazioni avverse incluso il grado di gravità e severità osservati nei gruppi trattati con LEMTRADA in tutti i follow-up disponibili inclusi pazienti che hanno ricevuto cicli aggiuntivi di trattamento sono stati simili a quelli negli studi con controllo attivo. L’incidenza di IAR era maggiore nel primo ciclo che nei cicli successivi.

Nei pazienti provenienti dagli studi clinici controllati che non hanno ricevuto alcun ciclo aggiuntivo di LEMTRADA dopo i due cicli iniziali, il tasso (eventi per anno-persona) della maggior parte delle reazioni avverse è stato paragonabile o ridotto negli anni 3-6 rispetto agli anni 1 e 2. Il tasso di reazioni avverse tiroidee è stato maggiore nel terzo anno ed è diminuito successivamente.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di

segnalazione riportato nell’Allegato V.

Lemtrada 12 mg conc sol inf uso ev fl 1 2 ml 10mg ml 1: avvertenze per l’uso

LEMTRADA non è raccomandato nei pazienti con malattia inattiva o in quelli stabili con la terapia corrente. Ai pazienti trattati con LEMTRADA deve essere fornito il Foglio Illustrativo, la Scheda di Allerta per il Paziente e la Guida per il Paziente. Prima del trattamento i pazienti devono essere informati riguardo ai rischi e ai benefici, nonché della necessità di intraprendere un follow-up dall’inizio del trattamento per almeno 48 mesi dopo l’ultima infusione del secondo ciclo di LEMTRADA. Se viene somministrato un ciclo aggiuntivo, continuare il follow-up di sicurezza per almeno 48 mesi dall’ultima infusione.

Autoimmunità

Il trattamento può determinare la formazione di autoanticorpi e può aumentare il rischio di patologie autoimmuni mediate che possono essere gravi e potenzialmente letali. Le patologie autoimmuni riportate includono disturbi della tiroide, porpora trombocitopenica idiopatica (ITP), nefropatie (ad es., malattia da anticorpi anti membrana basale glomerulare), epatite autoimmune (AIH)) ed emofilia acquisita di tipo A. Nella fase post-marketing, sono stati osservati pazienti che hanno sviluppato più patologie autoimmuni dopo il trattamento con LEMTRADA. I pazienti che sviluppano autoimmunità devono essere valutati per altre patologie autoimmuni mediate (vedere paragrafo 4.3). I pazienti e i medici devono essere informati della potenziale insorgenza tardiva di patologie autoimmuni dopo il periodo di monitoraggio di 48 mesi.

Emofilia acquisita di tipo A

Sono stati riportati casi di emofilia acquisita di tipo A (anticorpi anti-fattore VIII) sia nella sperimentazione clinica che nella fase post-marketing. I pazienti tipicamente presentano ematomi sottocutanei spontanei e lividi estesi, sebbene possano verificarsi anche ematuria, epistassi, sanguinamento gastrointestinale o di altro tipo. È necessario effettuare un esame della coagulopatia, compreso l’aPTT, in tutti i pazienti che presentano tali sintomi. Spiegare ai pazienti i segni e i sintomi dell’emofilia acquisita di tipo A e la necessità di richiedere assistenza medica immediata, nel caso notassero uno questi sintomi.

Porpora trombocitopenica idiopatica (ITP)

Eventi gravi di ITP sono stati osservati in 12 (1%) pazienti trattati negli studi clinici controllati nella SM (corrispondente ad un tasso annualizzato di 4,7 eventi/1.000 anni-paziente). Sono stati osservati 12 eventi seri aggiuntivi di ITP con un follow-up mediano di 6,1 anni (massimo 12 anni) (tasso annualizzato cumulativo di 2,8 eventi/1.000 anni-paziente). Un paziente ha sviluppato ITP senza che venisse diagnosticata prima dell’implementazione del monitoraggio ematico su base mensile ed è deceduto per emorragia intracerebrale. Nel 79,5% dei casi, l’insorgenza di ITP si è generalmente verificata entro 4 anni dopo la prima esposizione. Tuttavia, in alcuni casi ITP si è sviluppata anni dopo. I sintomi di ITP potevano includere (ma non erano limitati a) facili contusioni, petecchie, sanguinamenti mucocutanei spontanei (ad es. epistassi, emottisi), ciclo mestruale irregolare o più abbondante del normale. L’emottisi può essere altresì indicativa di malattia anti-GBM (vedere dì seguìto) e deve essere formulata un’appropriata diagnosi differenziale.

Ricordare ai pazienti di prestare continuamente attenzione ai sintomi che possono manifestare e di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di dubbi.

L’emocromo completo con conta differenziale deve essere eseguito prima di iniziare il trattamento e a intervalli mensili per almeno 48 mesi dopo l’ultima infusione. Dopo questo periodo di tempo, l’esame deve essere eseguito in base ai risultati clinici suggestivi di ITP. Se si sospetta ITP, deve essere fatto immediatamente un esame emocromocitometrico.

Se si conferma l’insorgenza di ITP, si deve adottare tempestivamente un opportuno intervento medico che comprenda il consulto immediato di uno specialista. I dati provenienti dagli studi clinici sulla SM hanno mostrato che l’aderenza al monitoraggio ematico e l’educazione sul riconoscimento di segni e sintomi relativi all’ITP hanno portato a individuazione precoce e trattamento della stessa, con la maggior parte dei casi che hanno risposto alla terapia di prima linea.

Nefropatie

Casi di nefropatie, compresa la malattia anti membrana basale glomerulare (anti-GBM), sono stati osservati in 6 (0,4%) pazienti negli studi clinici sulla SM con un follow-up mediano di 6,1 anni (massimo 12 anni) e si sono verificati generalmente entro 39 mesi dopo l’ultima somministrazione di LEMTRADA. Negli studi clinici si sono avuti 2 casi di malattia anti-GBM. Entrambi i casi erano gravi, sono stati individuati precocemente attraverso un monitoraggio clinico e esami di laboratorio e hanno avuto un esito positivo dopo il trattamento.

Le manifestazioni cliniche di nefropatia possono includere un aumento di creatinina sierica, ematuria e/o proteinuria. Anche se non osservata negli studi clinici, l’emorragia alveolare che si manifesta come emottisi, può verificarsi con la malattia anti-GBM. L’emottisi può essere altresì indicativa di ITP o di emofilia acquisita di tipo A (vedere sopra) e deve essere formulata un’appropriata diagnosi differenziale. Si deve ricordare ai pazienti di prestare continuamente attenzione ai sintomi che possono manifestare e di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di dubbi. La malattia anti-GBM può causare insufficienza renale che necessita di dialisi e/o trapianto se non trattata rapidamente e può essere potenzialmente letale se non trattata.

I livelli di creatinina sierica devono essere ottenuti prima di iniziare il trattamento e a intervalli mensili per almeno 48 mesi dopo l’ultima infusione. L’esame delle urine al microscopio deve essere ottenuto prima dell’inizio del trattamento e successivamente a intervalli mensili per almeno 48 mesi dopo l’ultima infusione. Il rilevamento di alterazioni clinicamente significative della creatinina sierica dal basale, un’ematuria inspiegabile e/o una proteinuria deve indurre ad un’ulteriore valutazione per le nefropatie che comprenda il consulto immediato di uno specialista. Individuazione precoce e trattamento delle nefropatie possono diminuire il rischio di esiti non soddisfacenti. Dopo questo periodo di tempo, gli esami devono essere eseguiti in funzione di risultati clinici indicativi di nefropatie.

Patologie della tiroide

Patologie endocrine della tiroide incluse patologie autoimmuni della tiroide sono state osservate nel 36,8% dei pazienti trattati con 12 mg di LEMTRADA negli studi clinici sulla SM con un follow-up mediano di 6,1 anni (massimo 12 anni) dalla prima esposizione a LEMTRADA. L’incidenza di eventi tiroidei era più elevata nei pazienti con anamnesi medica di patologie della tiroide, sia nel gruppo di trattamento con LEMTRADA

che nel gruppo di trattamento con interferone beta 1a (INFB-1a). Le patologie autoimmuni della tiroide osservate includevano ipertiroidismo o ipotiroidismo. La maggior parte degli eventi è stata classificata di grado lieve-moderato.Eventi endocrini gravi si sono verificati nel 4,4% dei pazienti, con morbo di Basedow (anche noto come malattia di Graves), ipertiroidismo, ipotiroidismo, tiroidite autoimmune, e gozzo verificatisi in più di 1 paziente. La maggior parte degli eventi legati alla tiroide sono stati trattati con terapia convenzionale, anche se in alcuni pazienti si è reso necessario un intervento chirurgico Nella fase post- marketing, diversi pazienti che hanno sviluppato epatite autoimmune (AIH) comprovata da biopsia avevano sviluppato in precedenza disturbi autoimmuni della tiroide.

I test di funzionalità tiroidea, come il livello di ormone tireostimolante, devono essere effettuati prima di iniziare il trattamento e successivamente ogni 3 mesi nei 48 mesi dall’ultima infusione. Dopo questo periodo di tempo i test devono essere eseguiti in funzione dei risultati clinici indicativi di disfunzione tiroidea o in caso di gravidanza.

Le patologie della tiroide comportano rischi particolari nelle donne gravide (vedere paragrafo 4.6)

Negli studi clinici, il 74% dei pazienti con stato anticorpale anti-perossidasi tiroidea (anti-TPO) positivo al basale hanno sviluppato un evento avverso correlato alla tiroide rispetto al 38% dei pazienti con stato anticorpale negativo al basale. La grande maggioranza (circa l’80%) dei pazienti che hanno presentato un evento tiroideo dopo il trattamento era negativa agli anticorpi anti-TPO al basale. Pertanto, indipendentemente dallo stato anticorpale anti-TPO pre-trattamento, i pazienti possono sviluppare un EA tiroideo e devono essere sottoposti periodicamente a tutti i test descritti sopra.

Citopenie

Citopenie autoimmuni sospette, quali neutropenia, anemia emolitica e pancitopenia, sono state raramente segnalate negli studi clinici sulla SM. I risultati dell’esame emocromocitometrico (vedere paragrafo sulla ITP) devono essere usati per monitorare le citopenie, inclusa la neutropenia. Se la citopenia è confermata, si deve adottare immediatamente un opportuno intervento medico che comprenda il consulto di uno specialista.

Epatite autoimmune e danno epatico

Nei pazienti trattati con LEMTRADA sono stati segnalati casi di epatite autoimmune (compresi casi letali e casi che hanno richiesto il trapianto di fegato) e di lesioni epatiche correlate a infezioni (vedere paragrafo 4.3). I test di funzionalità epatica devono essere eseguite prima del trattamento iniziale e a intervalli mensili per almeno 48 mesi dopo l’ultima infusione. I pazienti devono essere informati del rischio di epatite autoimmune, lesione epatica e dei sintomi correlati.

Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)

Durante l’uso post-marketing, sono stati segnalati casi di HLH in pazienti trattati con LEMTRADA (inclusi casi letali). L’HLH è una sindrome potenzialmente letale legata all’attivazione patologica del sistema immunitario e caratterizzata da segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica estrema. L’HLH è caratterizzata da febbre, epatomegalia e citopenie. È associata ad alti tassi di mortalità se non viene riconosciuta e trattata precocemente. Secondo le segnalazioni, i sintomi possono verificarsi in un lasso di tempo compreso tra pochi mesi e quattro anni dopo l’inizio del trattamento. I pazienti devono essere informati sui sintomi dell’HLH e sul tempo di insorgenza. I pazienti che sviluppano manifestazioni precoci di attivazione patologica del sistema immunitario devono essere valutati immediatamente, e deve essere presa in considerazione la diagnosi di HLH.

Reazioni associate all’infusione (IAR)

Negli studi clinici, le reazioni associate all’infusione (IAR) sono state definite come qualsiasi evento avverso verificatosi durante o entro 24 ore dall’infusione di LEMTRADA. La maggior parte di queste possono essere dovute al rilascio di citochine durante l’infusione. La maggior parte dei pazienti trattati con LEMTRADA negli studi clinici sulla SM hanno avuto IAR di grado lieve-moderato durante e/o fino a 24 ore dopo la somministrazione di 12 mg di LEMTRADA. L’incidenza di IAR era maggiore nel primo ciclo rispetto ai

cicli successivi. In tutti i follow-up disponibili, inclusi pazienti che hanno ricevuto cicli aggiuntivi di trattamento, gli IAR più comuni includevano cefalea, eruzione cutanea, piressia, nausea, orticaria, prurito, insonnia, brividi, rossore, affaticamento, dispnea, disgeusia, fastidio al torace, eruzione cutanea generalizzata, tachicardia, bradicardia, dispepsia, capogiro e dolore. Nel 3% dei pazienti si sono verificate reazioni gravi e includevano casi di cefalea, piressia, orticaria, tachicardia, fibrillazione atriale, nausea, fastidio al torace e ipotensione. Le manifestazioni cliniche di anafilassi possono sembrare simili alle manifestazioni cliniche di reazioni correlate all’infusione, ma tendono a essere più gravi o potenzialmente letali. Le reazioni attribuite all’anafilassi sono state riferite raramente contrariamente alle reazioni associate all’infusione.

Si raccomanda che i pazienti vengano premedicati per mitigare gli effetti delle reazioni all’infusione (vedere paragrafo 4.2).

La maggior parte dei pazienti negli studi clinici controllati ha ricevuto antistaminici e/o antipiretici prima di almeno un’infusione di LEMTRADA.

Si raccomanda l’osservazione delle reazioni all’infusione durante l’infusione di LEMTRADA e per almeno 2 ore dopo di essa. Se opportuno, deve essere presa in considerazione una estensione del tempo di osservazione (ospedalizzazione). Se si verificano gravi reazioni in seguito all’infusione endovenosa, questa deve essere interrotta immediatamente. Devono essere disponibili risorse per la gestione dell’anafilassi o di reazioni gravi (vedere dì seguìto).

Altre reazioni gravi associate temporalmente all’infusione di LEMTRADA

Durante l’uso post-marketing sono state segnalate reazioni avverse rare, gravi, talvolta letali e imprevedibili, con interessamento di vari organi e sistemi. Nella maggior parte dei casi il tempo di insorgenza era entro 1-3 giorni dopo l’infusione di LEMTRADA. Si sono verificate reazioni dopo una qualsiasi delle dosi e anche dopo il secondo ciclo. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e del tempo di insorgenza delle reazioni avverse. I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi immediatamente a un medico nel caso si verificasse uno di questi sintomi, ed essere informati della potenziale insorgenza tardiva degli stessi.

Ictus emorragico

Molti dei pazienti segnalati erano di età inferiore a 50 anni e non presentavano anamnesi di ipertensione, disturbi emorragici o di uso concomitante di anticoagulanti o inibitori piastrinici. In alcuni pazienti è stata osservato un aumento della pressione arteriosa rispetto al basale prima dell’emorragia.

Ischemia miocardica e infarto miocardico

Molti dei pazienti segnalati erano di età inferiore a 40 anni e non presentavano fattori di rischio per la cardiopatia ischemica. é stato rilevato che in alcuni dei pazienti la pressione arteriosa e/o la frequenza cardiaca risultavano temporaneamente anormali durante l’infusione.

Dissezione delle arterie cervico-cefaliche

Sono stati segnalati casi di dissezioni arteriose cervico-cefaliche, compresi casi di dissezioni multiple nei primi giorni dopo l’infusione di LEMTRADA o successivamente entro il primo mese dopo l’infusione.

Emorragia alveolare polmonare

I casi segnalati di eventi temporalmente associati non erano correlati alla malattia anti-GBM (sindrome di Goodpasteurs).

Trombocitopenia

La trombocitopenia segnalata si è verificata nei primi giorni dopo l’infusione (a differenza dell’ITP). Spesso era autolimitante e relativamente lieve, sebbene la gravità e l’esito in molti casi non fossero noti.

Istruzioni da seguire durante l’infusione per ridurre le reazioni gravi temporalmente associate all’infusione di LEMTRADA

Valutazioni pre-infusione:

Ottenere ECG e valutazione dei segni vitali al basale, comprese frequenza cardiaca e pressione arteriosa.

Eseguire analisi di laboratorio (emocromo completo con conta differenziale, transaminasi sieriche, creatinina sierica, test della funzione tiroidea e analisi delle urine con microscopia).

Durante l’infusione:

Eseguire il monitoraggio continuo/frequente (almeno ogni ora) della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa e dello stato clinico complessivo dei pazienti

Interrompere l’infusione:

In caso di reazione avversa grave

Se il paziente manifesta sintomi clinici che suggeriscono lo sviluppo di una reazione avversa grave associata all’infusione (ischemia miocardica, ictus emorragico, dissezione arteriosa cervico-cefalica o emorragia alveolare polmonare)

Post-infusione:

L’osservazione per le reazioni all’infusione è raccomandata per un minimo di 2 ore dopo l’infusione di LEMTRADA. I pazienti che presentano sintomi clinici suggestivi dello sviluppo di una reazione avversa grave temporalmente associata all’infusione (ischemia miocardica, ictus emorragico, dissezione arteriosa cervico-cefalica o emorragia alveolare polmonare) devono essere sottoposti a un attento monitoraggio fino alla completa risoluzione dei sintomi. Se necessario, il tempo di osservazione deve essere esteso (ospedalizzazione). I pazienti devono essere istruiti sulla potenziale insorgenza tardiva di reazioni associate all’infusione e sulla necessità di segnalare i sintomi e di richiedere cure mediche adeguate.

La conta delle piastrine deve essere effettuata immediatamente dopo l’infusione nei Giorni 3 e 5 del primo ciclo di infusione e immediatamente dopo l’infusione il Giorno 3 di qualsiasi ciclo successivo. Una trombocitopenia clinicamente significativa deve essere seguita fino alla risoluzione. È necessario prendere in considerazione la consulenza di un ematologo.

Infezioni

Negli studi clinici controllati sulla SM di durata fino a 2 anni si sono verificate infezioni, prevalentemente di grado lieve-moderato, nel 71% dei pazienti trattati con 12 mg di LEMTRADA rispetto al 53% dei pazienti trattati con interferone beta-1a per via sottocutanea [IFNB-1] (44 ?g 3 volte alla settimana)e sono state. Le infezioni che si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con LEMTRADA rispetto ai pazienti con IFNB-1a includevano nasofaringite, infezione delle vie urinarie, infezione delle vie respiratorie superiori, sinusite, herpes orale, influenza e bronchite. Negli studi clinici controllati sulla SM, nel 2,7% dei pazienti trattati con LEMTRADA si sono verificate infezioni gravi rispetto all’1% dei pazienti trattati con IFN-1a. Le infezioni gravinel gruppo con LEMTRADA includevano: appendicite, gastroenterite, polmonite, herpes zoster e infezione dentaria. Le infezioni avevano generalmente un decorso tipico e si risolvevano dopo il trattamento convenzionale.

Il tasso cumulativo annualizzato di infezioni era 0,99 in un follow-up mediano di 6,1 anni (massimo 12 anni) dalla prima esposizione a LEMTRADA, rispetto a 1,27 negli studi clinici controllati.

Gravi infezioni da virus della varicella zoster, comprese la varicella primaria e la riattivazione della varicella zoster, si sono verificate più spesso nei pazienti trattati con 12 mg (0,4%) di LEMTRADA negli studi clinici rispetto a quelle con IFNB-1a (0%). L’infezione cervicale da papilloma virus umano (HPV), compresa la displasia della cervice e condilomi anogenitali, è stata anche segnalata nei pazienti trattati con 12 mg di LEMTRADA (2%). Si raccomanda che lo screening per il test HPV venga eseguito annualmente per le pazienti di sesso femminile.

Sono state segnalate infezioni da citomegalovirus (CMV), inclusi casi di riattivazione del CMV in pazienti trattati con LEMTRADA. La maggior parte dei casi si è verificata nei due mesi successivi all’inizio del trattamento con alemtuzumab. Prima dell’inizio della terapia, potrebbe essere considerato lo stato del sistema immunitario (sierologia) secondo le linee guida locali.

In pazienti trattati con LEMTRADA è stata segnalata una riattivazione del virus di Epstein-Barr (EBV), compresi casi di epatite severa da EBV, .

La tubercolosi è stata segnalata per i pazienti trattati con LEMTRADA e IFNB-1a in studi clinici controllati. La tubercolosi attiva e latente, inclusi pochi casi di tubercolosi disseminata, è stata segnalata nello 0,3% dei pazienti trattati con LEMTRADA, molto spesso in regioni endemiche. Prima dell’inizio della terapia, tutti i pazienti devono essere valutati per individuare un’eventuale infezione tubercolotica attiva o inattiva ("latente") conformemente alle linee guida locali.

La listeriosi/Listeria meningitis è stata segnalata in pazienti trattati con Lemtrada, generalmente entro un mese dall’infusione di Lemtrada. Per ridurre il rischio di infezione, i pazienti che ricevono Lemtrada devono evitare il consumo di carne cruda o poco cotta, formaggi molli e latticini non pastorizzati per almeno due settimane prima, durante e almeno un mese dopo l’infusione di Lemtrada.

Le infezioni micotiche superficiali, specialmente la candidiasi della bocca e della vagina, si sono verificate più comunemente nei pazienti trattati con LEMTRADA (12%) rispetto ai pazienti trattati con IFNB-1a (3%) in studi clinici controllati sulla SM.

È stata riportata polmonite in pazienti che hanno ricevuto infusioni di LEMTRADA. La maggior parte dei casi si è verificata entro il primo mese successivo al trattamento con LEMTRADA. Si deve consigliare ai pazienti di segnalare i sintomi di polmonite, che possono includere fiato corto, tosse, dispnea, dolore al petto o oppressione toracica ed emottisi.

Si deve posticipare l’inizio del trattamento con LEMTRADA in pazienti con infezione attiva grave fino a risoluzione. Si deve consigliare ai pazienti che ricevono LEMTRADA di segnalare ad un medico sintomi di infezioni.

La profilassi con un agente orale anti-herpes deve iniziare dal primo giorno di trattamento con LEMTRADA, continuando per almeno 1 mese dopo ogni ciclo di trattamento. Negli studi clinici ai pazienti è stato somministrato 200 mg di aciclovir per due volte al giorno o un trattamento equivalente.

LEMTRADA non è stato somministrato per il trattamento della SM in concomitanza con o dopo terapie antineoplastiche o immunosoppressive. Come con altre terapie immunomodulanti, quando si prende in considerazione la somministrazione di LEMTRADA è necessario tenere conto dei potenziali effetti combinati sul sistema immunitario del paziente. L’impiego concomitante di LEMTRADA con una di queste terapie può aumentare il rischio di immunosoppressione.

Non ci sono dati disponibili sull’associazione di LEMTRADA e la riattivazione del virus dell’epatite B (HBV) o del virus dell’epatite C (HCV), poiché i pazienti con evidenza di infezioni attive o croniche sono stati esclusi dagli studi clinici. È necessario prendere in considerazione lo screening dei pazienti ad alto rischio di infezione da HBV e/o da HCV prima di iniziare il trattamento con LEMTRADA; è inoltre necessario prestare attenzione nel somministrare LEMTRADA ai pazienti identificati come portatori di HBV e/o di HCV, poiché questi possono essere a rischio di danno irreversibile al fegato correlato a una potenziale riattivazione del virus come conseguenza del loro stato preesistente.

Colecistite acuta alitiasica

LEMTRADA può aumentare il rischio di colecistite acuta alitiasica. Negli studi clinici controllati, lo 0,2% dei pazienti con SM trattati con LEMTRADA ha sviluppato colecistite acuta alitiasica, rispetto allo 0% dei pazienti trattati con INFB-1a. Durante l’uso dopo la commercializzazione, sono stati riportati altri casi di colecistite acuta alitiasica in pazienti trattati con LEMTRADA. Il tempo all’insorgenza dei sintomi variava da meno di 24 ore a più di 2 mesi dopo l’infusione di LEMTRADA. La maggior parte dei pazienti era trattata in modo conservativo con antibiotici e si ristabiliva senza un intervento chirurgico, mentre altri sono stati sottoposti a colecistectomia. I sintomi della colecistite acuta alitiasica includono dolore/indolenzimento addominale, febbre, nausea, e vomito. La colecistite acuta alitiasica è una condizione che può essere associata ad alti tassi di morbilità e mortalità, se non diagnosticata tempestivamente e trattata. Se si sospetta colecistite acuta alitiasica, valutare e trattare tempestivamente.

Tumori maligni

Come con altre terapie immunomodulanti, è necessario prestare cautela quando si inizia la terapia con LEMTRADA in pazienti con tumori maligni preesistenti e/o in corso. Attualmente non è noto se l’uso di LEMTRADA comporti un maggior rischio di sviluppare tumori maligni della tiroide, perché l’autoimmunità tiroidea stessa può essere un fattore di rischio per tumori maligni della tiroide.

Contraccezione

Il trasferimento placentare e la potenziale attività farmacologica di LEMTRADA sono stati osservate nei topi durante la gestazione e dopo il parto. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per 4 mesi dopo un ciclo di trattamento con LEMTRADA (vedere paragrafo 4.6).

Vaccini

Si raccomanda che i pazienti abbiano completato le immunizzazioni locali richieste almeno 6 settimane prima del trattamento con LEMTRADA. Non è stata studiata la capacità di generare una risposta immunitaria al vaccino dopo il trattamento con LEMTRADA.

La sicurezza della vaccinazione con vaccini virali vivi dopo un ciclo di trattamento con LEMTRADA non è stata formalmente studiata negli studi clinici controllati sulla SM e non deve essere somministrata nei pazienti con SM che hanno recentemente ricevuto un ciclo di LEMTRADA.

Test dell’anticorpo del virus della varicella zoster/vaccinazione

Come per un qualsiasi medicinale immunomodulante, prima di iniziare un ciclo di trattamento con LEMTRADA, i pazienti senza precedenti di varicella o non vaccinati contro il virus della varicella zoster (VZV) devono essere testati per gli anticorpi contro VZV. La vaccinazione contro VZV dei pazienti con anticorpi negativi deve essere considerata prima dell’inizio del trattamento con LEMTRADA. Per consentire di ottenere il pieno effetto della vaccinazione contro VZV, occorre posticipare il trattamento con LEMTRADA di 6 settimane dopo la vaccinazione.

Analisi di laboratorio raccomandate per il monitoraggio dei pazienti

Gli esami clinici e le analisi di laboratorio devono essere condotti a intervalli periodici per almeno 48 mesi dopol’ultimo ciclo di trattamento con LEMTRADA, al fine di monitorare eventuali segni precoci di patologie autoimmuni:

Emocromo completo con conta differenzialetransaminasi sieriche e le concentrazioni di creatinina

sierica (prima dell’inizio del trattamento e successivamente a intervalli mensili)

Esame delle urine con microscopia (prima dell’inizio del trattamento e successivamente a intervalli mensili)

Un test di funzionalità tiroidea, come ad es. il livello di ormone tireostimolante (prima dell’inizio del trattamento e successivamente ogni 3 mesi)

Informazioni sull’impiego di alemtuzumab prima dell’autorizzazione all’immissione in commercio di LEMTRADA al di fuori degli studi sponsorizzati da aziende

Le seguenti reazioni avverse sono state individuate prima della registrazione di LEMTRADA durante l’uso di alemtuzumab per il trattamento di leucemia linfocitica cronica a cellule B (B-CLL), nonché per il trattamento di altri disturbi, generalmente a dosi maggiori e più frequenti (ad es. 30 mg) rispetto a quelle raccomandate nel trattamento della SM. Poiché queste reazioni vengono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni non certe, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire un nesso causale con l’esposizione a alemtuzumab.

Malattia autoimmune

Gli eventi autoimmunitari segnalati nei pazienti trattati con alemtuzumab includono neutropenia, anemia emolitica (compreso un caso fatale), emofilia acquisita, malattia anti-GBM e malattie della tiroide. Fenomeni autoimmunitari gravi e a volte fatali, che includono anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia autoimmune, anemia aplastica, sindrome di Guillain-Barré e poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, sono stati segnalati nei pazienti non affetti da SM trattati con alemtuzumab. Un test di Coombs positivo è stato segnalato in un paziente oncologico trattato con alemtuzumab. Un evento fatale di malattia del trapianto contro l’ospite associata a trasfusione è stato segnalato in un paziente oncologico trattato con alemtuzumab.

Reazioni associate all’infusione

Gravi IAR e a volte fatali che includono broncospasmo, ipossia, sincope, infiltrati polmonari, sindrome da sofferenza respiratoria acuta, arresto respiratorio, infarto miocardico, aritmie, insufficienza cardiaca acuta ed arresto cardiaco sono state osservate nei pazienti non affetti da SM trattati con alemtuzumab a dosi maggiori e più frequenti rispetto a quelli usati nella SM. Sono state segnalate anche anafilassi severa e altre reazioni di ipersensibilità, compresi shock anafilattico e angioedema.

Infezioni ed infestazioni

Gravi infezioni virali, batteriche, protozoarie e micotiche e a volte fatali, comprese quelle dovute alla riattivazione delle infezioni latenti, sono state segnalate nei pazienti non affetti da SM trattati con alemtuzumab a dosi maggiori e più frequenti rispetto a quelli con SM. Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è stata segnalata nei pazienti con B-CLL con o senza trattamento con alemtuzumab La frequenza di PML nei pazienti con B-CLL trattati con alemtuzumab non è maggiore a quella della frequenza di base.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Reazioni di sanguinamento severo sono state segnalate nei pazienti non affetti da SM trattati con LEMTRADA

Patologie cardiache

Insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia e frazione di eiezione ridotta sono state segnalate in pazienti non affetti da SM trattati con alemtuzumab, precedentemente trattati con agenti potenzialmente cardiotossici.

Disturbi linfoproliferativi associati al virus Epstein-Barr

Disturbi linfoproliferativi associati al virus Epstein-Barr sono stati osservati al di fuori degli studi sponsorizzati dall’azienda.

LEMTRADA contiene sodio e potassio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (39 mg) di potassio per infusione, cioè è essenzialmente “senza potassio”.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per infusione, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco