Tegsedi: effetti collaterali e controindicazioni

Tegsedi (Inotersen Sodico) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Tegsedi è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da amiloidosi ereditaria da accumulo da transtiretina (hATTR) con polineuropatia in stadio 1 o 2.

Tegsedi: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Tegsedi ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Tegsedi, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Tegsedi: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Conta piastrinica pre-trattamento <100 x 109/L.

Rapporto proteine-creatinina nelle urine (UPCR) pre-trattamento ?113 mg/mmol (1 g/g). Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <45 mL/min/1,73 m².

Insufficienza epatica severa.

Tegsedi: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più frequentemente osservate durante il trattamento con inotersen sono state eventi associati a reazioni in sede di iniezione (50,9%). Altre reazioni avverse più comunemente segnalate con inotersen sono state nausea (31,3%), anemia (27,7%), cefalea (23,2%), piressia (19,6%), edema

periferico (18,8%), brividi (17,9%), vomito (15,2%), trombocitopenia (13,4%) e conta delle piastrine

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diminuita (10,7%).

Tabella delle reazioni avverse

Nella tabella 2 sono riportate le reazioni avverse (ADR) elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le ADR sono ordinate per frequenza, a partire dalle reazioni più frequenti. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono riportate in ordine decrescente di gravità. Inoltre, per ogni ADR la corrispondente categoria di frequenza si basa sulla seguente convenzione: molto comune (?1/10); comune (?1/100, <1/10); non comune (?1/1.000, <1/100); raro (?1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000).

Tabella 2. Elenco delle reazioni avverse osservate negli studi clinici

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune
Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Anemia
Conta delle piastrine diminuita
Eosinofilia
Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto
Patologie del sistema nervoso Cefalea
Patologie vascolari Ipotensione ortostatica Ipotensione
Ematoma
Patologie gastrointestinali Vomito Nausea
Patologie epatobiliari Transaminasi aumentate
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Rash
Patologie renali e urinarie Glomerulonefrite Proteinuria Insufficienza renale
Lesione traumatica renale acuta
Danno renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia Brividi
Reazioni in sede di iniezione Edema periferico
Malattia simil-influenzale Tumefazione periferica Alterazione del colore in sede di iniezione
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Contusione

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni in sede di iniezione

Gli eventi osservati più frequentemente sono stati eventi associati a reazioni in sede di iniezione (compresi dolore, eritema, prurito, tumefazione, rash, indurimento, ecchimosi ed emorragia in sede di iniezione). Questi eventi sono solitamente auto-limitanti o possono essere gestiti con un trattamento sintomatico.

Trombocitopenia

Inotersen è associato a riduzioni della conta piastrinica, che possono provocare una trombocitopenia. Nello studio di fase 3 NEURO-TTR, riduzioni della conta piastrinica a livelli inferiori alla norma (140 x 109/L) sono state osservate nel 54% dei pazienti trattati con inotersen e nel 13% dei pazienti trattati con placebo; riduzioni a livelli al di sotto di 100 x 109/L sono state osservate nel 23% dei pazienti trattati con inotersen e nel 2% dei pazienti trattati con placebo; conte piastriniche confermate

<75 x 109/L sono state osservate nel 10,7% dei pazienti trattati con inotersen. Tre (3%) pazienti hanno sviluppato conte piastriniche <25 x 109/L; uno di questi pazienti ha manifestato un’emorragia intracranica fatale. Durante il trattamento con inotersen i pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza di trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4).

Glomerulonefrite/deterioramento della funzionalità renale

Durante il trattamento con inotersen i pazienti devono essere monitorati per segni di un’aumentata proteinuria e riduzione dell’eGFR (vedere paragrafo 4.4).

Immunogenicità

Nello studio pivotal di fase 2/3, il 30,4% dei pazienti trattati con inotersen è risultato positivo agli anticorpi antifarmaco dopo 15 mesi di trattamento. Lo sviluppo di anticorpi antifarmaco a inotersen è stato caratterizzato da una comparsa tardiva (insorgenza mediana >200 giorni) e da un basso titolo (picco mediano di 284 nello studio pivotal). In presenza degli anticorpi antifarmaco non sono stati osservati effetti sulle proprietà farmacocinetiche (Cmax, AUC o emivita) né sull’efficacia di inotersen,

ma i pazienti che li hanno sviluppati hanno manifestato un maggior numero di reazioni in sede di iniezione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Tegsedi: avvertenze per l’uso

Trombocitopenia

Inotersen è associato a riduzioni della conta piastrinica, che possono provocare trombocitopenia (vedere paragrafo 4.8). La conta piastrinica deve essere monitorata ogni 2 settimane durante il trattamento con inotersen e nelle 8 settimane successive all’interruzione del trattamento. Nella tabella 1 sono specificati gli aggiustamenti raccomandati per la frequenza di monitoraggio e il dosaggio di inotersen (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti devono essere informati della necessità di informare immediatamente il proprio medico di eventuali segni di sanguinamento insolito o prolungato (per es. petecchie, ematomi spontanei, sanguinamento subcongiuntivale, epistassi), rigidità del collo o cefalea severa atipica.

È necessario usare particolare prudenza nei pazienti anziani, nei pazienti in terapia con medicinali antitrombotici, medicinali antiaggreganti piastrinici o medicinali potenzialmente in grado di abbassare la conta piastrinica (vedere paragrafo 4.5) e in pazienti con storia pregressa di eventi di sanguinamento maggiore.

Glomerulonefrite/deterioramento della funzionalità renale

Nei pazienti trattati con inotersen si sono verificati casi di glomerulonefrite (vedere paragrafo 4.8). Un deterioramento della funzionalità renale è stato osservato anche in un numero di soggetti che non presentavano segni di glomerulonefrite (vedere paragrafo 4.8).

L’UPCR e l’eGFR devono essere monitorati ogni 3 mesi o con maggiore frequenza, secondo quanto clinicamente indicato, in base alla storia di insufficienza renale cronica e/o amiloidosi renale. Dopo l’interruzione del trattamento, il monitoraggio dell’UPCR e dell’eGFR deve proseguire per 8 settimane. I pazienti con UPCR superiore o uguale al doppio del limite superiore del valore normale o con eGFR <60 mL/min, confermata dalla ripetizione dell’esame e dall’assenza di una spiegazione alternativa, devono essere monitorati ogni 4 settimane.

In caso di riduzione dell’eGFR >30%, in assenza di una spiegazione alternativa, occorre valutare una sospensione di inotersen in attesa di un’ulteriore valutazione della causa.

Se l’UPCR è ?2 g/g (226 mg/mmol), e il risultato è confermato dalla ripetizione dell’esame, occorre sospendere la somministrazione di inotersen ed eseguire ulteriori indagini su una possibile glomerulonefrite acuta. Inotersen deve essere interrotto in via permanente qualora venga confermata una condizione di glomerulonefrite acuta. Se la glomerulonefrite viene esclusa, è possibile riprendere la somministrazione purché clinicamente indicato e in seguito a un miglioramento della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.3).

Se la diagnosi di glomerulonefrite viene confermata, occorre considerare un inizio precoce della terapia immunosoppressiva.

Occorre prudenza nell’uso di medicinali nefrotossici e di altri medicinali che possono compromettere la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.5).

Carenza di vitamina A

Sulla base del meccanismo d’azione, si prevede che inotersen riduca i livelli plasmatici di vitamina A (retinolo) al di sotto della norma (vedere paragrafo 5.1).

Prima di iniziare il trattamento con inotersen occorre correggere i livelli plasmatici di vitamina A (retinolo) al di sotto del limite inferiore della norma e risolvere eventuali sintomi oculari o segni di una carenza di vitamina A.

I pazienti trattati con inotersen devono assumere una supplementazione orale con circa 3000 UI di vitamina A al giorno per ridurre il rischio potenziale di tossicità oculare dovuto alla carenza di vitamina A. Si raccomanda l’invio dei pazienti a un oftalmologo per una valutazione in caso di sviluppo di sintomi oculari riconducibili a carenza di vitamina A, inclusi: ridotta visione notturna o cecità notturna, secchezza oculare persistente, infiammazione oculare, infiammazione o ulcerazione corneale, ispessimento corneale, perforazione corneale.

Durante i primi 60 giorni di gravidanza, livelli sia eccessivi sia carenti di vitamina A possono essere associati a un aumentato rischio di malformazione fetale. Pertanto, prima di iniziare il trattamento occorre escludere una possibile gravidanza, e le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.6). Se una donna intende pianificare una gravidanza, il trattamento con inotersen e la supplementazione con vitamina A devono esseri interrotti e i livelli plasmatici di

vitamina A devono essere monitorati e devono tornare a valori normali prima di tentare il concepimento.

In caso di gravidanza inattesa, il trattamento con inotersen deve essere interrotto. A causa della lunga emivita di inotersen (vedere paragrafo 5.2), una carenza di vitamina A potrebbe insorgere anche dopo la cessazione del trattamento. Non è possibile fornire alcuna raccomandazione circa la prosecuzione o l’interruzione della supplementazione con vitamina A durante il primo trimestre di una gravidanza inattesa. Se si prosegue la supplementazione con vitamina A, la dose giornaliera non deve superare 3000 UI al giorno, poiché non esistono dati a sostegno di dosi più elevate. Successivamente, la supplementazione con vitamina A alla dose di 3000 UI al giorno deve essere ripresa durante il secondo e il terzo trimestre se i livelli plasmatici di retinolo non si sono ancora normalizzati, a causa dell’aumentato rischio di carenza di vitamina A nel terzo trimestre.

Non è noto se la supplementazione con vitamina A in gravidanza sia sufficiente a prevenire una carenza di vitamina A qualora il trattamento con inotersen continui durante la gravidanza. Tuttavia, per via del meccanismo d’azione di inotersen è improbabile che un aumento della supplementazione con vitamina A al di sopra di 3000 UI al giorno durante la gravidanza possa correggere i livelli di retinolo plasmatico e può essere dannoso per la madre e il feto.

Monitoraggio epatico

I valori degli enzimi epatici devono essere misurati 4 mesi dopo l’inizio del trattamento con inotersen e successivamente ogni anno o più di frequente, secondo quanto clinicamente indicato, al fine di rilevare eventuali casi di insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.8).

Precauzioni prima di iniziare il trattamento con inotersen

Prima di iniziare il trattamento con Tegsedi è necessario misurare la conta piastrinica, la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), il rapporto proteine-creatinina nelle urine (UPCR) e gli enzimi epatici.

Dopo l’inizio del trattamento con inotersen, in alcuni casi possono verificarsi aumenti transitori dei livelli di PCR e delle piastrine. Di norma questa reazione si risolve spontaneamente dopo alcuni giorni di trattamento.


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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