Tocantri: effetti collaterali e controindicazioni

Tocantri (Everolimus) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Trapianto renale e cardiaco

Tocantri è indicato per la profilassi del rigetto d’organo in pazienti adulti, a rischio immunologico da lieve a moderato, sottoposti a trapianto renale o cardiaco allogenico. Nel trapianto renale e cardiaco, Tocantri deve essere utilizzato in associazione con ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi.

Trapianto di fegato

Tocantri è indicato per la profilassi del rigetto d’organo in pazienti adulti sottoposti a trapianto di fegato. Nel trapianto di fegato, Tocantri deve essere utilizzato in associazione con tacrolimus e corticosteroidi.

Tocantri: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Tocantri ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Tocantri, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Tocantri: controindicazioni

Tocantri è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota a everolimus, a sirolimus o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Tocantri: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

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Le frequenze delle reazioni avverse elencate di seguito derivano dall’analisi dell’incidenza a 12 mesi di eventi riportati in studi controllati, randomizzati multicentrici che valutavano l’associazione di Tocantri con inibitori della calcineurina (CNI) e corticosteroidi in soggetti adulti trapiantati. Tutti gli studi tranne due (nel trapianto renale) comprendevano bracci di trattamento standard a base di CNI senza Tocantri. Tocantri in combinazione con ciclosporina è stato studiato in cinque studi in soggetti trapiantati di rene per un totale di 2497 pazienti (inclusi due studi in assenza di un gruppo di controllo senza Tocantri) ed in tre studi in soggetti trapiantati di cuore per un totale di 1531 pazienti (popolazioni ITT, vedere paragrafo 5.1).

L’associazione di Tocantri e tacrolimus è stata studiata in uno studio che ha incluso 719 soggetti con trapianto di fegato (popolazione ITT, vedere paragrafo 5.1).

Gli eventi avversi più comuni sono: infezioni, anemia, iperlipidemia, diabete mellito di nuova insorgenza, insonnia, mal di testa, ipertensione, tosse, stipsi, nausea, edema periferico, difficoltà di guarigione (incluso versamento pleurico e pericardico).

L’insorgenza degli eventi avversi può dipendere dalla terapia immunosoppressiva (es. intensità e durata). Negli studi che associavano Tocantri e ciclosporina è stato osservato un aumento della creatinina sierica più frequentemente nei pazienti trattati con Tocantri in associazione a dose piena di ciclosporina in microemulsione rispetto al gruppo di controllo. L’incidenza globale degli eventi avversi è stata inferiore nei pazienti che assumevano dosi ridotte di ciclosporina in microemulsione (vedere paragrafo 5.1).

Il profilo di sicurezza di Tocantri somministrato con ciclosporina a dose ridotta è risultato simile a quello descritto nei 3 studi pivotal dove era stata somministrata ciclosporina a dose piena, eccetto che per una minore frequenza dell’aumento di creatinina sierica e per inferiori valori medi e mediani di creatinina sierica rispetto agli studi di fase III.

Riassunto tabulato delle reazioni avverse

La tabella 4 contiene le reazioni avverse al farmaco con correlazione possibile o probabile a Tocantri, osservate nell’ambito degli studi clinici di fase III. Se non riportato altrimenti, questi disturbi sono stati identificati attraverso un’incidenza aumentata negli studi di Fase III che confrontavano pazienti trattati con Tocantri verso pazienti in trattamento con regimi di terapia standard senza Tocantri, o sulla base della stessa incidenza nel caso l’evento fosse una reazione avversa nota del farmaco di confronto MPA negli studi sul trapianto di rene e di cuore (vedere paragrafo 5.1). Tranne dove segnalato diversamente, il profilo delle reazioni avverse è relativamente coerente in tutte le indicazioni di trapianto. Essa è stata compilata secondo la classificazione standard per organi MedDRA.

Le reazioni avverse sono elencate secondo la loro frequenza che viene definita come: molto comune (? 1/10); comune ( ? 1/100 – < 1/10); non comune (? 1/1.000 – < 1/100); raro (?1/10.000 – < 1/1.000); molto raro <1/10.000).

Tabella 4 Reazioni avverse di correlazione possibile o probabile a Tocantri

Organo o Apparato Incidenza Reazione avversa
Infezioni e infestazioni Molto comune Infezioni (virali, batteriche e micotiche), infezione
del tratto respiratorio superiore, infezioni del tratto
respiratorio inferiore e polmonari (polmonite
inclusa)1, infezioni del tratto urinario2
Comune Sepsi, infezione della ferita
Tumori benigni, Comune Tumori maligni o non specificati, tumori della pelle
maligni e non maligni e non specificati
specificati
Non comune Linfomi/malattie linfoproliferative post-trapianto
(PTDL)
Patologie del sistema Molto comune Leucopenia, anemia/eritropenia, trombocitopenia1
emolinfopoietico
Comune Pancitopenia, microangiopatie trombotiche (inclusi
porpora trombotica trombocitopenica/ sindrome
uremico emolitica)

Patologie endocrine Non comune Ipogonadismo maschile (riduzione del testosterone,

aumento dell’FSH e dell’LH)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Iperlipidemia (colesterolo e trigliceridi), diabete mellito di nuova insorgenza, ipokaliemia
Disturbi psichiatrici Molto comune Insonnia, ansia
Patologie del sistema nervoso Molto comune Mal di testa
Patologie cardiache Molto comune Versamento pericardico3
Comune Tachicardia
Patologie vascolari Molto comune Ipertensione, eventi tromboembolici venosi
Comune Linfocele4, epistassi, trombosi del rene trapiantato
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Versamento pleurico1, tosse1, dispnea1
Non comune Malattia polmonare interstiziale5
Patologie gastrointestinali Molto comune Dolore addominale, diarrea, nausea, vomito
Comune Pancreatite, stomatite/ulcerazioni della bocca, dolore orofaringeo
Patologie epatobiliari Non comune Epatite non infettiva, itterizia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Angioedema6, acne, rash
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Mialgia, artralgia
Patologie renali e urinarie Comune Proteinuria2, necrosi tubulare renale7
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune Disfunzione erettile, disturbo mestruale (incluse amenorrea e menorragia)
Non comune Cisti ovarica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Edema periferico, dolore, compromissione della guarigione, piressia
Comune Ernia incisionale
Esami diagnostici Comune Alterazioni degli enzimi epatici8

1 comune nel trapianto renale e di fegato

2 comune nel trapianto di cuore e di fegato

3 nel trapianto di cuore

4 nel trapianto di rene e di cuore

5 La ricerca secondo SMQ (Standardized MedDRA Queries) per ILD ha mostrato la frequenza di ILD negli studi clinici. Questa ampia ricerca ha anche compreso casi causati da eventi correlati, es. da infezioni. La categoria di frequenza qui riportata deriva da una revisione medica dei casi noti.

6 soprattutto in pazienti in trattamento concomitante con ACE inibitori

7 nel trapianto di rene

8?-GT, AST, ALT elevate

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Essendo stato dimostrato in studi di tossicologia preclinica che everolimus può ridurre la spermatogenesi, l’infertilità maschile deve essere considerata come un rischio potenziale della terapia prolungata con Tocantri. In letteratura sono stati riportati casi di azoospermia e oligospermia reversibili in pazienti trattati con inibitori di mTOR.

In studi clinici controllati in cui un totale di 3256 pazienti trattati con Tocantri in combinazione con altri immunosoppressori venivano monitorati per almeno 1 anno, un totale di 3,1% ha sviluppato tumori maligni, con l’1,0% di tumori maligni della pelle e lo 0,60% di linfomi o di alterazioni linfoproliferative.

Casi di malattia polmonare interstiziale, che ha comportato infiammazione del parenchima polmonare (polmonite) e/o fibrosi di eziologia non infettiva, talora fatali, sono occorsi in pazienti in trattamento con rapamicina e derivati, Tocantri compreso. Nella maggioranza dei casi la condizione si risolve dopo la sospensione di Tocantri e/o l’aggiunta di glucocorticoidi. Tuttavia si sono verificati anche casi fatali.

Reazioni avverse da segnalazioni spontanee post marketing

Le seguenti reazioni avverse derivano dall’esperienza post marketing con Tocantri tramite segnalazioni spontanee e casi in letteratura. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è possibile stimare in modo sicuro la loro frequenza, che pertanto è classificata come non nota. Le reazioni avverse al farmaco sono elencate secondo la classificazion per sistemi e organi secondo MedDRA. In ciascuna classe per sistema e organo, le ADR sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5 Reazioni avverse al farmaco da segnalazioni spontanee e letteratura (frequenza non nota)

Sistema d’organo Incidenza Reazione avversa
Patologie vascolari Non nota Vasculite leucocitoclastica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non nota Proteinosi alveolare polmonare
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non nota Eritroderma

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare- una-sospetta-reazione-avversa.

Tocantri: avvertenze per l’uso

Gestione dell’immunosoppressione

Negli studi clinici, Tocantri è stato somministrato in associazione a ciclosporina in microemulsione, basiliximab o con tacrolimus e corticosteroidi. L’associazione di Tocantri con altri farmaci immunosoppressori non è stata ampiamente studiata.

L’uso di Tocantri in pazienti ad elevato rischio immunologico non è stato adeguatamente studiato.

Associazione con induzione da timoglobulina

Si consiglia stretta cautela con l’uso di un regime terapeutico comprendente induzione con timoglobulina (globulina di coniglio anti-timocita) e Tocantri/ciclosporina/steroidi. In uno studio clinico su pazienti riceventi trapianto di cuore (Studio A2310 – vedere paragrafo 5.1) è stato osservato nei primi tre mesi dopo il trapianto un incremento dell’incidenza di infezioni gravi, incluse infezioni fatali, nel sottogruppo di pazienti che avevano ricevuto un’induzione con globulina di coniglio anti- timocita.

Infezioni gravi ed opportunistiche

I pazienti trattati con immunosoppressori, Tocantri compreso, sono esposti ad un aumentato rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, micotiche, virali e da protozoi). Tra queste condizioni ci sono la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia multipla progressiva (PML) associata al virus JC. Queste infezioni sono spesso correlate ad una carica immunosoppressiva totale elevata e possono portare a condizioni gravi o fatali che i medici devono considerare nella diagnosi differenziale in pazienti immunosoppressi con funzionalità renale in deterioramento o sintomi neurologici. In pazienti trattati con Tocantri sono state riportate infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8).

Negli studi clinici con Tocantri, è stata raccomandata la profilassi antimicrobica per la polmonite da Pneumocystis jiroveci (carinii) e per il Citomegalovirus (CMV) dopo il trapianto, particolarmente per i pazienti con aumentato rischio di infezioni opportunistiche.

Compromissione della funzionalità epatica

Si raccomanda un attento monitoraggio delle concentrazioni ematiche minime (C0) di everolimus e l’aggiustamento della dose di everolimus, nei pazienti con funzionalità epatica compromessa (vedere paragrafo 4.2).

A causa di una più lunga emivita di everolimus nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2), deve essere effettuato il monitoraggio terapeutico di everolimus dopo l’inizio del trattamento o dopo un aggiustamento della dose fino al raggiungimento di concentrazioni stabili.


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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