Zerella: effetti collaterali e controindicazioni

Zerella: effetti collaterali e controindicazioni

Zerella (Estradiolo) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

• Terapia ormonale sostitutiva per la sintomatologia da carenza estrogenica in donne in postmenopausa da oltre un anno.

• Prevenzione dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri medicinali autorizzati per la prevenzione dell’osteoporosi. (vedere anche il paragrafo 4.4).

Zerella: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Zerella ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Zerella, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Zerella: controindicazioni

• Carcinoma mammario accertato, pregresso, o sospetto.

• Tumori maligni estrogeno-dipendenti accertati o sospetti (per esempio carcinoma dell’endometrio).

• Sanguinamento vaginale da cause non diagnosticate.

• Iperplasia endometriale non trattata.

• Tromboembolia venosa idiopatica pregressa o tromboembolia venosa in atto (trombosi venosa profonda, embolia polmonare).

• Malattia tromboembolica arteriosa in atto o recente (per esempio, angina, infarto del miocardio).

• Epatopatia acuta o anamnesi di epatopatia, fino a quando i test di funzionalità epatica non siano ritornati ai valori normali.

• Porfiria.

• Ipersensibilità nota ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Zerella: effetti collaterali

Durante i primi mesi di trattamento possono verificarsi emorragie da rottura, spotting, dolore o ingrossamento mammario. Questi eventi sono generalmente transitori e scompaiono di norma dopo i primi cicli di trattamento.

La seguente tabella riporta le reazioni avverse riscontrate in studi clinici ed anche quelle rilevate dopo la commercializzazione. Le reazioni avverse sono state osservate in 3 studi clinici di fase III (n= 611 donne a rischio) ed incluse nella tabella se considerate almeno possibilmente correlate al trattamento con 50 mg/die di estradiolo o 100 mg/die di estradiolo rispettivamente, mediante somministrazione transdermica.

L’insorgenza di reazioni avverse al farmaco è attesa nel complesso nel 76% delle pazienti. Le reazioni avverse verificatesi in più del 10% delle pazienti nel corso degli studi clinici consistevano in reazioni legate alla sede di applicazione o dolore al petto.

Organo/Sistema Eventi avversi riportati in studi clinici Eventi avversi rilevati dopo la commercializzazione
Comuni (≥ 1/100, < 1/10) Non comuni (≥ 1/1000, < 1/100)
GENERALE Dolore Stanchezza, esami di laboratorio anomali¹, astenia¹, febbre¹, sindrome influenzale¹, malessere¹
SISTEMA CARDIOVASCOLARE Emicrania, palpitazioni, flebite superficiale¹, ipertensione¹ eventi ischemici cerebrali
APPARATO DIGERENTE Flatulenza, nausea Aumento dell’appetito, costipazione, dispepsia¹, diarrea¹, disturbi rettali¹ Dolore addominale, gonfiore (distensione addominale), ittero colestatico
DISTURBI DEL SISTEMA IMMUNITARIO esacerbazione dell’angioedema ereditario
DISTURBI DEL METABOLISMO E DELLA NUTRIZIONE Edema, aumento ponderale Ipercolesterolemia¹
SISTEMA CIRCOLATORIO E LINFATICO Porpora¹
APPARATO MUSCOLO-SCHELETRICO Disturbi alle articolazioni, crampi muscolari
APPARATO RESPIRATORIO Dispnea¹, rinite¹
SISTEMA NERVOSO Depressione, capogiro, nervosismo, letargia, cefalea, aumento della sudorazione, vampate Ansia, insonnia, apatia, labilità emotiva, riduzione della capacità di concentrarsi, parestesia, alterazione della libido, euforia¹, tremore¹, agitazione¹
CUTE E DISTRETTI CORRELATI Prurito al sito di applicazione, rash cutaneo Acne, alopecia, pelle secca, neoplasia benigna al seno, ingrossamento delle mammelle, sensibilità al seno, problemi alle unghie¹, noduli cutanei¹, irsutismo¹ Dermatite da contatto, eczema, dolore al seno.
SISTEMA UROGENITALE Disturbi mestruali, secrezioni vaginali, disturbi vulvo/vaginali Aumento della frequenza urinaria/urgenza di urinare, neoplasia benigna dell’endometrio, iperplasia dell’endometrio, incontinenza urinaria¹, cistite¹, scolorimento delle urine¹, ematuria¹, disturbi a carico dell’utero¹ Fibromi uterini (Leiomioma)
ORGANI DI SENSO Visione anormale¹, secchezza oculare¹

¹ Sono stati osservati in casi singoli. Data la popolazione di studio ridotta (n= 611), non è possibile determinare sulla base di tali risultati se si tratta di eventi non comuni o rari.

Carcinoma mammario

Sulla base dei risultati forniti da numerosi studi epidemiologici e da uno studio randomizzato controllato verso placebo, il Women’s Health Initiative (WHI), il rischio complessivo di carcinoma mammario aumenta con l’aumentare della durata del trattamento nelle pazienti che utilizzano, o hanno utilizzato di recente, una TOS.

Nelle terapie ormonali sostitutive a base di soli estrogeni, le stime del rischio relativo (RR) ottenute da una rianalisi dei dati originali di 51 studi epidemiologici (in cui più dell’80% delle TOS era a base di soli estrogeni) e dello studio epidemiologico Million Women Study (MWS) sono simili, rispettivamente 1,35 (95%IC 1,21 – 1,49) e 1,30 (95%IC 1,21 – 1,40).

Per la TOS a base di associazioni estro-progestiniche, diversi studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio complessivo di carcinoma mammario più elevato rispetto alla TOS a base di soli estrogeni.

Il MWS indica che, rispetto a pazienti che non ne hanno mai fatto uso, l’impiego di vari tipi di TOS a base di associazioni estro-progestiniche è stato associato ad un maggiore rischio di carcinoma mammario (RR = 2,00; 95%IC: 1,88 – 2,12) rispetto all’uso di soli estrogeni (RR = 1,30; 95%IC: 1,21 – 1,40) o tibolone (RR = 1,45; 95%IC: 1,25 – 1,68).

Lo studio WHI ha evidenziato un rischio stimato di 1,24 (95%IC 1,01 – 1,54) dopo 5,6 anni di TOS estro-progestinica combinata (ECE + MPA) in tutte le pazienti rispetto al placebo.

I rischi assoluti calcolati negli studi MWS e WHI vengono illustrati di seguito.

In base all’incidenza media nota di carcinoma mammario nei paesi sviluppati, il MWS ha stimato che:

• Per le donne che non fanno uso di TOS, si prevede che in circa 32 su 1000 verrà diagnosticato un carcinoma mammario tra i 50 e i 64 anni.

• Su 1000 pazienti che attualmente fanno uso o hanno recentemente fatto uso di una terapia ormonale sostitutiva, nello stesso periodo, il numero di casi in più sarà:

• Per pazienti in terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni:

- tra 0 e 3 (miglior stima = 1,5) per 5 anni di utilizzo

- tra 3 e 7 (miglior stima = 5) per 10 anni di utilizzo

• Per pazienti in terapia ormonale sostitutiva con associazioni estro-progestiniche:

- tra 5 e 7 (miglior stima = 6) per 5 anni di utilizzo

- tra 18 e 20 (miglior stima = 19) per 10 anni di utilizzo

Secondo le stime del WHI, dopo 5,6 anni di follow-up di pazienti di età compresa tra i 50 e i 79 anni, 8 ulteriori casi di carcinoma mammario invasivo sarebbero riconducibili a TOS a base di associazioni estro-progestiniche (ECE + MPA) per 10.000 donne/anno.

In base ai calcoli effettuati sui dati emersi dallo studio si stima che:

• per 1000 donne del gruppo placebo

- saranno diagnosticati circa 16 casi di carcinoma mammario invasivo in 5 anni

• per 1000 donne che sono state sottoposte a TOS con associazioni estro-progestiniche (ECE + MPA), il numero di casi aggiuntivi sarà:

- tra 0 e 9 (miglior stima = 4) per 5 anni di utilizzo

Il numero di ulteriori casi di carcinoma mammario in donne che fanno uso di terapia ormonale sostitutiva è molto simile per le donne che iniziano il trattamento indipendentemente dall’età in cui iniziano (tra i 45 e i 65 anni). (vedere sezione 4.4)

Carcinoma dell’endometrio

Nelle donne non isterectomizzate il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma dell’endometrio aumenta con l’aumentare della durata della terapia con estrogeni non bilanciati. Secondo i dati degli studi epidemiologici, la miglior stima del rischio di carcinoma dell’endometrio è, per le donne che non fanno uso di TOS, di circa 5 donne su 1000 tra i 50 e i 65 anni di età. In base alla durata del trattamento e al dosaggio di estrogeni, l’aumento riportato del rischio di carcinoma dell’endometrio in pazienti che assumono TOS a base di estrogeni non bilanciati è da 2 a 12 volte maggiore rispetto alle pazienti che non ne fanno uso. L’aggiunta di un progestinico ad una terapia a base di soli estrogeni riduce in misura notevole questo aumento di rischio.

Altre reazioni avverse sono state riportate in associazione al trattamento estrogeno/progestinico:

- neoplasie estrogeno-dipendenti benigne e maligne, ad esempio cancro endometriale;

- tromboembolia venosa, vale a dire trombosi venosa profonda agli arti inferiori o in zona pelvica e embolia polmonare, è più frequente tra le utilizzatrici della TOS che in quelle che non la utilizzano. Per ulteriori informazioni vedere i paragrafi 4.3 Controindicazioni e 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego

- infarto miocardico e ictus (vedere anche il paragrafo 4.4)

- malattia della colecisti

- disturbi cutanei e sottocutanei: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare

- probabile demenza (vedere il paragrafo 4.4)

Zerella: avvertenze per l’uso

Nel trattamento dei sintomi della postmenopausa, la terapia ormonale sostitutiva deve essere iniziata solo per i sintomi che compromettono la qualità della vita. In ogni caso è opportuno eseguire almeno una volta all’anno un’accurata valutazione dei rischi e dei benefici del trattamento, e la TOS deve essere continuata solo fino a quando il beneficio ottenuto sia superiore al rischio.

Visita medica/visita di controllo

Prima di iniziare o di riprendere la terapia ormonale sostitutiva, la paziente deve essere sottoposta a un’approfondita anamnesi familiare e personale. La visita medica (comprendente un’esame della pelvi e del seno) deve essere guidata dall’anamnesi e dalle controindicazioni e avvertenze di impiego. Si consigliano visite di controllo periodiche in corso di trattamento la cui frequenza e natura saranno adattate alla situazione individuale. La donna deve essere istruita su quali modificazioni riscontrate a livello mammario debbano essere riferite al medico. Controlli periodici, inclusa la mammografia, devono essere effettuati secondo la pratica corrente e le caratteristiche cliniche valutate caso per caso.

Condizioni che devono essere tenute sotto controllo

Qualora si presenti una qualsiasi delle seguenti condizioni, ovvero si sia verificata in precedenza e/o aggravata durante una gravidanza o durante precedenti trattamenti ormonali, la paziente deve essere tenuta sotto stretto controllo medico. Si deve tenere presente che, durante il trattamento con Zerella, queste condizioni possono ripresentarsi oppure aggravarsi, in particolare:

- leiomiomi (fibromi uterini) o endometriosi;

- anamnesi o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito);

- fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, per esempio eredità di primo grado per carcinoma mammario;

- ipertensione;

- malattie epatiche (per esempio, adenoma epatico);

- diabete mellito con o senza interessamento vascolare;

- colelitiasi;

- emicrania o cefalea (grave);

- lupus eritematoso sistemico;

- anamnesi per iperplasia endometriale (vedere di seguito);

- epilessia;

- asma;

- otosclerosi;

- angioedema ereditario.

Indicazioni per un’immediata sospensione del trattamento

Il trattamento deve essere sospeso nel caso venga scoperta una controindicazione e nelle seguenti situazioni:

- ittero o deterioramento della funzionalità epatica

- aumento significativo della pressione sanguigna

- cefalea di tipo emicranico di nuova insorgenza

- gravidanza

Iperplasia endometriale

Il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale è aumentato quando gli estrogeni vengono somministrati da soli per un periodo di tempo prolungato (vedere il paragrafo 4.8). L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni del ciclo in donne non isterectomizzate riduce notevolmente tale rischio.

Per Zerella 100 (100 mcg/die) l’effetto protettivo sull’endometrio dell’aggiunta di progestinici non è stata studiata.

Durante i primi mesi di trattamento possono verificarsi emorragie da rottura o spotting. Se l’emorragia da rottura, o lo spotting si verifica dopo un certo periodo di tempo dall’inizio del trattamento oppure continua dopo la sospensione del trattamento, deve esserne accertata la causa, anche mediante biopsia endometriale, per escludere un tumore maligno dell’endometrio.

La stimolazione estrogena senza somministrazione di progestinico può condurre ad una trasformazione pre-maligna o maligna dei focolai residui di endometriosi. Pertanto, l’aggiunta di progestinici alla terapia estrogeno-sostitutiva deve essere considerata nelle donne che sono state sottoposte ad isterectomia per endometriosi nel caso di accertata endometriosi residua.

Cancro al seno

Il Women’s Health Initiative (WHI), uno studio clinico randomizzato controllato verso placebo, e studi epidemiologici, incluso il Million Women Study (MWS), hanno segnalato un aumento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che assumono per diversi anni estrogeni, associazioni estro-progestiniche o tibolone come terapia ormonale sostitutiva (vedere il paragrafo 4.8).

Per tutte le TOS, l’eccesso di rischio si manifesta dopo alcuni anni di trattamento ed aumenta con la durata dell’assunzione, ma ritorna alla situazione di base entro qualche anno (al massimo cinque) dopo la sospensione del trattamento.

Nello studio MWS, il rischio relativo di carcinoma mammario nella terapia ormonale sostitutiva con gli estrogeni equini coniugati (ECE) o l’estradiolo (E2) era maggiore in caso di aggiunta di un progestinico, sia in associazione sequenziale che continua, indipendentemente dal tipo di progestinico impiegato. Non si sono evidenziate differenze nell’entità del rischio tra le diverse vie di somministrazione.

Nello studio WHI, il preparato per la terapia combinata continua a base di estrogeni equini coniugati in associazione con medrossiprogesterone acetato (ECE+MPA) è stato messo in relazione con cancri mammari di dimensioni leggermente superiori, e che presentavano metastasi linfonodali locali con maggiore frequenza, rispetto al placebo.

La terapia ormonale sostitutiva, specialmente le associazioni estro-progestiniche, aumentano la densità delle immagini mammografiche, il che può rendere più difficile l’individuazione radiologica di un eventuale carcinoma mammario.

Tromboembolia venosa

La TOS è associata a un rischio relativo più elevato di sviluppare una tromboembolia venosa (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Gli studi epidemiologici e uno studio controllato randomizzato hanno evidenziato un rischio 2-3 volte superiore nelle donne che usavano TOS rispetto a coloro che non ne facevano uso. In questi ultimi soggetti, si stima che il numero di casi di TEV che si verificano nell’arco di 5 anni, siano approssimativamente 3 per 1000 donne di età compresa tra i 50 e i 59 anni e 8 per 1000 donne di età compresa nella fascia 60-69 anni. Si stima che tra le donne sane che utilizzano TOS per 5 anni, il numero di ulteriori casi di TEV in un periodo di 5 anni sarà tra 2 e 6 (miglior stima = 4) ogni 1000 donne tra i 50 e i 59 anni, e tra 5 e 15 (miglior stima = 9) ogni 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Questo evento tende a manifestarsi con maggiore probabilità nel primo anno di TOS rispetto agli anni successivi.

Fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV comprendono anamnesi personale o familiare, grave obesità (Indice Massa Corporea (BMI>30 kg/m²)) e lupus eritematoso sistemico (LES). Non vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nella TEV.

Le pazienti con anamnesi di TEV o trombofilia nota hanno un rischio aumentato di TEV, che la terapia ormonale sostitutiva può aumentare ulteriormente. L’anamnesi personale o familiare di fenomeni tromboembolici o di aborti spontanei ricorrenti deve essere esaminata a fondo per escludere una eventuale predisposizione alla trombofilia. Fino a quando non venga effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici o non sia stato iniziato un trattamento con anticoagulanti, l’uso della TOS è controindicato in queste pazienti. Le donne già sottoposte a trattamento con anticoagulanti richiedono particolare attenzione nella valutazione del rischio/beneficio legato all’uso della TOS.

Il rischio di tromboembolie venose può essere temporaneamente aumentato nel corso di un’immobilizzazione prolungata, nei traumi importanti e negli interventi di chirurgia maggiore. Come per tutti i pazienti in fase post operatoria, nelle donne in trattamento con terapia ormonale sostitutiva deve essere prestata particolare attenzione alle misure profilattiche per prevenire fenomeni tromboembolici venosi dopo interventi chirurgici. Nei casi in cui al trattamento chirurgico debba seguire un’immobilizzazione prolungata, particolarmente nella chirurgia addominale, o ortopedica agli arti inferiori, sarebbe opportuno interrompere la terapia ormonale sostitutiva 4-6 settimane prima, se possibile. La terapia non deve essere ripresa finché la donna non abbia recuperato completamente la mobilità.

Se si manifesta TEV dopo aver iniziato la terapia, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere avvisate di contattare immediatamente il medico in caso di potenziali sintomi di tromboembolia (per esempio, gonfiore e dolore ad una gamba, improvviso dolore al petto, dispnea).

Coronaropatia

Gli studi controllati randomizzati non hanno dimostrato benefici a livello cardiovascolare derivanti da terapia continua combinata con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA). Due studi clinici su vasta scala (WHI e HERS, Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) hanno dimostrato il possibile aumento del rischio di morbidità cardiovascolare nel primo anno di utilizzo, e nessun beneficio globale. Per altri tipi di TOS esistono solo dati limitati da studi randomizzati controllati riguardanti i possibili effetti su morbidità e mortalità cardiovascolare. Pertanto, non è certo che i suddetti risultati siano applicabili anche ad altri prodotti per la TOS.

Ictus

Uno studio clinico randomizzato su vasta scala (WHI) ha mostrato, come risultato secondario, un aumento del rischio di ictus ischemico in donne sane durante terapia continua combinata con estrogeni coniugati e MPA. Nelle donne che non fanno uso di TOS, si stima che il numero di casi di ictus che si verificano nell’arco di 5 anni, sia approssimativamente di 3 casi per 1000 donne di età compresa tra i 50 e i 59 anni e di 11 casi per 1000 donne di età compresa tra 60-69 anni. Si calcola che nelle donne che assumono estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di ulteriori casi si collochi tra 0 e 3 (miglior stima = 1) per 1000 pazienti di età compresa tra 50 e 59 anni e tra 1 e 9 (miglior stima = 4) per 1000 pazienti comprese nella fascia di età 60-69 anni. Non è noto se tale rischio aumentato interessi anche gli altri prodotti per TOS.

Cancro ovarico

In alcuni studi epidemiologici l’assunzione a lungo termine (almeno 5-10 anni) di prodotti per TOS con soli estrogeni da parte di donne isterectomizzate è stato associato a un aumento del rischio di cancro ovarico. Non è certo se l’utilizzo a lungo termine di TOS combinata comporti un rischio diverso da quello legato ai prodotti con soli estrogeni.

Altre condizioni

Gli estrogeni possono provocare ritenzione idrica; pertanto, le pazienti affette da disfunzioni cardiache o renali devono essere tenute sotto stretto controllo medico. Pazienti con insufficienza renale in fase terminale devono essere tenute sotto stretto controllo medico poiché è probabile che il livello dei principi attivi di Zerella in circolo aumenti.

Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere tenute sotto stretto controllo medico durante la terapia estrogenica o la terapia ormonale sostitutiva poiché, in donne affette da questa condizione, sono stati descritti casi rari di aumenti massivi di trigliceridi plasmatici che hanno determinato pancreatite.

Gli estrogeni aumentano i livelli di globulina legante l’ormone tiroideo (TBG), il che comporta un aumento dell’ormone tiroideo totale in circolo, come risulta dai livelli dello iodio legato alle proteine (PBI), della T4 (metodo su colonna o dosaggio radioimmunologico) o della T3 (dosaggio radioimmunologico). La captazione della T3 da parte della resina è diminuita, riflettendo gli elevati livelli di TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 libere rimangono invariate. Altre proteine leganti possono risultare elevate nel siero, per esempio la corticoglobulina (CBG) e la globulina legante l’ormone sessuale (SHBG), il che comporta, rispettivamente, un aumento dei corticosteroidi e degli ormoni sessuali circolanti. Le concentrazioni di ormone libero o biologicamente attivo rimangono inalterate. Altre proteine del plasma possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).

Occasionalmente può manifestarsi cloasma, specialmente in donne con un’anamnesi di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono ridurre al minimo l’esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette durante il trattamento con terapia ormonale sostitutiva.

Non esistono prove conclusive relative al miglioramento della funzione cognitiva. Lo studio WHI ha fornito alcune prove dell’aumentato rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano ad utilizzare una terapia combinata continua a base di ECE e MPA dopo i 65 anni. Non è noto se questi risultati siano applicabili anche a donne in postmenopausa più giovani o ad altri prodotti per la terapia ormonale sostitutiva.


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco