Abacavir+Lamivudina+Zidovudina Mylan

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –   (Fonte: A.I.FA.)

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Abacavir?

Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan 300 mg/150 mg /300 mg compresse rivestite con film.


Abacavir+Lamivudina+Zidovudina Mylan: Scatola

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Abacavir?

Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di abacavir (come solfato), 150 mg di lamivudina e 300 mg di zidovudina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Abacavir?

Compressa rivestita con film (compressa).

Le compresse rivestite con film di forma ovale, sono di colore verde chiaro, biconvesse, con impresso "ALZ1" su un lato e “M” sull’altro lato. Le dimensioni sono di circa 21 mm x 10 mm.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Abacavir? Per quali malattie si prende Abacavir?

Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan è indicato per il trattamento ddell’infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (Human Immunodeficiency Virus, HIV) in soggetti adulti.

Questa combinazione fissa sostituisce i tre componenti (abacavir, lamivudina e zidovudina) usati separatamente alle medesime dosi. Si raccomanda che il trattamento venga iniziato con abacavir, lamivudina e zidovudina separatamente per le prime 6-8 settimane (vedere paragrafo 4.4). La scelta di questa combinazione fissa dovrebbe essere basata non solo sul criterio di potenziale aderenza ma prevalentemente sull'efficacia attesa e sui rischi correlati ai tre analoghi nucleosidi.

La dimostrazione del beneficio di abacavir/lamivudina/zidovudina si basa soprattutto sui risultati degli studi effettuati nel trattamento di pazienti mai trattati o moderatamente trattati con antiretrovirali, con malattia non avanzata. In pazienti con alta carica virale (>100.000 copie/ml) la scelta della terapia necessita di attenta considerazione (vedere paragrafo 5.1).

Nel complesso, la soppressione virologica con questo regime di tre nucleosidi potrebbe essere inferiore a quella ottenuta con altre terapie multiple tra cui in particolare inibitori della proteasi potenziati o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, quindi l’impiego di abacavir/lamivudina/zidovudina deve essere considerato solo in circostanze particolari (ad esempio co-infezione con tubercolosi).

Prima di iniziare il trattamento con abacavir, deve essere eseguito uno screening per la presenza dell’allele HLA-B*5701 in ogni paziente affetto da HIV, a prescindere dalla razza. Lo screening è anche raccomandato prima di iniziare ad assumere di nuovo abacavir nei pazienti in cui non è nota la presenza dell’allele HLA-B*5701 e che hanno tollerato in precedenza abacavir (vedere “Gestìone dopo ìnterruzìone della terapìa con Abacavìr/Lamìvudìna/Zìdovudìna Mylan”). Abacavir non deve essere somministrato a quei pazienti in cui sia nota la presenza dell’allele HLA-B*5701, a meno che nessuna altra opzione terapeutica sia disponibile per questi pazienti, sulla base della storia del trattamento e dei test di resistenza (vedere paragrafì 4.4. e 4.8).


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04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Abacavir? qual è il dosaggio raccomandato di Abacavir? Quando va preso nella giornata Abacavir

Posologia

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV.

La dose raccomandata di Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan negli adulti (di oltre 18 anni di età) è di una compressa due volte al giorno.

Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan può essere assunto con o senza cibo.

Nei casi in cui si renda necessaria la sospensione della terapia con uno dei principi attivi di Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan o una riduzione della dose, sono disponibili preparazioni separate di abacavir, lamivudina e zidovudina.

Compromissione renale:

mentre non è necessario alcun aggiustamento della dose di abacavir in pazienti con disfunzione renale, i livelli di lamivudina e zidovudina sono aumentati nei pazienti con compromissione renale a causa della ridotta clearance. Pertanto, poiché possono essere necessari aggiustamenti della dose, si raccomanda di utilizzare preparazioni separate di abacavir, lamivudina e zidovudina nei pazienti con ridotta funzionalità renale (clearance creatinina <50 ml/min). Il medico è invitato a fare riferimento ai singoli Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali. Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan non deve essere somministrato a pazienti con malattia renale all’ultimo stadio (vedere paragrafì 4.3 e 5.2).

Compromissione epatica: Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan è controindicato nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafì 4.3 e 5.2).

Anziani:

attualmente non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti di età superiore ai 65 anni. Tuttavia è consigliata speciale attenzione in questa classe di età a causa delle modificazioni associate all’età stessa come la diminuita funzionalità renale e le alterazioni dei parametri ematologici.

Popolazione pediatrica:

la sicurezza e l’efficacia di abacavir/lamivudina/zidovudina non sono state stabilite nei bambini. Nessun dato è disponibile.

Aggiustamenti della dose nei pazienti con reazioni avverse ematologiche: possono rendersi necessari aggiustamenti nella posologia della zidovudina se i livelli di emoglobina scendono al di sotto di 9 g/dl o 5,59 mmol/l o la conta dei neutrofili scende al di sotto di 1,0 x 109/l (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Poichè non è possibile l'aggiustamento della posologia di Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan devono essere usate preparazioni separate di abacavir, lamivudina e zidovudina. Il medico è invitato a fare riferimento ai singoli Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.


04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Abacavir?

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Vedere LE INFORMAZIONI NEL RIQUADRO SULLE REAZIONI DI

IPERSENSIBILITA’ nei paragrafi 4.4 e 4.8.

Pazienti con malattia renale allo stadio terminale.

Pazienti con compromissione epatica.

A causa del principio attivo zidovudina, Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan è controindicata nei pazienti con marcata neutropenia (<0,75 x 109/l) oppure con livelli molto bassi di emoglobina (<7,5 g/dl o 4,65 mmol/l) (vedere paragrafo 4.4).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Abacavir? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Abacavir?

Le avvertenze speciali e le precauzioni relative ad abacavir, lamivudina e zidovudina sono incluse in questo paragrafo. Non ci sono ulteriori avvertenze e precauzioni relative all'associazione Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan.

Reazione di ipersensibilità (vedere anche paragrafo 4.8):

In uno studio clinico, il 3,4% dei soggetti in assenza dell’allele HLA-B*5701 in trattamento con abacavir, ha sviluppato una reazione di ipersensibilità.

Gli studi hanno dimostrato che la presenza dell’allele HLA-B*5701 è associato ad un incremento significativo del rischio di reazione di ipersensibilità ad abacavir. Sulla base di uno studio prospettico CNA106030 (PREDICT-1), l’uso di uno screening per la presenza dell’allele HLA-B*5701 pre- trattamento, evitando di conseguenza l’uso di abacavir nei pazienti con questo allele, ha ridotto in modo significativo l’incidenza delle reazioni da ipersensibilità ad abacavir. In popolazioni simili a quelle arruolate nello studio PREDICT-1, è stato stimato che dal 48% al 61 % di pazienti con l’allele HLA-B*5701 svilupperà una reazione di ipersensibilità durante il corso del trattamento con abacavir, in confronto ad una percentuale che va dallo 0% al 4% di pazienti che non presentano l’allele HLA- B*5701.

Questi risultati sono conformi a quelli ottenuti con gli studi retrospettivi precedenti.

Di conseguenza, prima di iniziare il trattamento con abacavir, deve essere eseguito uno screening per la presenza dell’allele HLA-B*5701 in ogni paziente affetto da HIV, a prescindere dalla razza. Lo screening è anche raccomandato prima di iniziare ad assumere di nuovo abacavir nei pazienti in cui non è nota la presenza dell’allele HLA-B*5701 e che hanno tollerato in precedenza abacavir (vedere “Gestìone dopo ìnterruzìone della terapìa con Abacavìr/Lamìvudìna/Zìdovudìna Mylan”). Abacavir non deve essere assunto in quei pazienti in cui sia nota la presenza dell’allele HLA-B*5701, a meno che nessuna altra opzione terapeutica sia disponibile sulla base della storia del trattamento e dei test di resistenza (vedere paragrafo 4.1).

In tutti i pazienti trattati con abacavir, la diagnosi clinica di sospetta reazione di ipersensibilità deve rimanere la base sulla quale adottare una decisione clinica. E’ degno di nota il fatto che tra i pazienti con sospetta reazione di ipersensibilità, una porzione non presenti l’allele HLA-B*5701. Pertanto, anche in assenza dell’allele HLA-B*5701, è importante interrompere definitivamente abacavir e non riprendere il trattamento con abacavir qualora, su basi cliniche, non si possa escludere una reazione di ipersensibilità, dovuta alla possibilità di una grave o anche fatale reazione.

Il patch test cutaneo è stato usato come strumento di ricerca per lo studio PREDICT-1 ma tale test non ha alcuna utilità nella gestione clinica dei pazienti e pertanto non deve essere usato nella pratica clinica.

Descrizione clinica

Le reazioni di ipersensibilità sono caratterizzate dalla comparsa di sintomi che indicano un coinvolgimento di sistema multi-organo. Quasi tutte le reazioni di ipersensibilità avranno febbre e/o rash come parte della sindrome.

Altri segni e sintomi possono includere segni e sintomi respiratori quali dispnea, mal di gola, tosse ed anomali reperti radiologici a livello toracico (soprattutto infiltrati che possono essere localizzati), sintomi gastrointestinali, come nausea, vomito, diarrea o dolori addominali, e possono condurre ad una erronea diagnosi dell'ipersensibilità interpretata come patologia respiratoria (polmonite,

bronchite, faringite) o gastroenterite. Altri segni o sintomi di reazione di ipersensibilità osservati frequentemente possono includere stato di torpore o malessere e sintomi muscoloscheletrici (mialgia, raramente miolisi, artralgia).

I sintomi correlati a questa reazione di ipersensibilità peggiorano con il prosieguo della terapia e possono essere pericolosi per la vita. Questi sintomi generalmente si risolvono dopo la sospensione di abacavir.

Gestione clinica

I sintomi della reazione di ipersensibilità generalmente avvengono entro le prime sei settimane dall'inizio del trattamento con abacavir anche se tali reazioni possono avvenire in ogni momento durante il corso del trattamento. I pazienti devono essere strettamente controllati, specialmente durante i primi due mesi di trattamento con Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan mediante consultazione medica ogni due settimane.

Indipendentemente dalla presenza o meno dell’allele HLA-B*5701, i pazienti ai quali sia stata diagnosticata una reazione di ipersensibilità in corso di terapia, DEVONO sospendere immediatamente Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan.

Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan, o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir, NON DEVE MAI essere assunto di nuovo nei pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di una reazione di ipersensibilità. La riassunzione di abacavir dopo una reazione di ipersensibilità provoca un’immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale ripresentazione dei sintomi è generalmente più grave della forma verificatasi all’inizio e può includere sia ipotensione pericolosa per la vita sia la morte.

Al fine di evitare un ritardo nella diagnosi e di minimizzare il rischio di una reazione di ipersensibilità pericolosa per la vita, Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan deve essere sospeso definitivamente qualora non sia possibile escludere l’ipersensibilità anche quando altre diagnosi siano possibili (patologie respiratorie, malattia simil-influenzale, gastroenterite o reazioni ad altri medicinali).

Si deve porre particolare attenzione verso quei pazienti che iniziano contemporaneamente il trattamento con Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan e con altri farmaci noti per indurre tossicità cutanea (come gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa - NNRTI). Questo perchè attualmente è difficile trovare una differenza tra i rash indotti da questi prodotti e le reazioni di ipersensibilità correlate ad abacavir.

Gestione dopo interruzione della terapia con Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan

Indipendentemente dalla presenza o meno nel paziente dell’allele HLA-B*5701, se la terapia con Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan è stata sospesa per qualche ragione e se ne considera il reinizio, si deve stabilire il motivo della sospensione per verificare se il paziente non abbia avuto alcuni sintomi di una reazione di ipersensibilità. Qualora non possa essere esclusa una reazione di ipersensibilità, Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir non deve essere assunto nuovamente.

Reazioni di ipersensibilità a rapida insorgenza, incluse alcune pericolose per la vita, si sono verificate dopo che abacavir era stato assunto nuovamente da pazienti che, prima di interrompere abacavir, avevano manifestato anche solo uno dei sintomi principali dell’ipersensibilità (rash cutaneo, febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o sintomi quali, stato di torpore e malessere). Il sintomo più comune identificato in una reazione di ipersensibilità è stato il rash cutaneo. Tuttavia, in rarissimi casi sono state riferite reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in

precedenza sintomi di una reazione di ipersensibilità (cioè pazienti precedentemente considerati essere tolleranti ad abacavir). In entrambi i casi, se si decide di riprendere

Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan, ciò dovrà essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico.

Lo screening per la presenza dell’allele HLA-B*5701 è raccomandato prima di iniziare di nuovo ad assumere abacavir nei pazienti in cui non è nota la presenza dell’allele HLA-B*5701 e che hanno tollerato in precedenza abacavir. La riassunzione di abacavir in tali pazienti con test positivo per la presenza dell’allele HLA-B*5701 non è raccomandata e deve essere presa in considerazione solo in circostanze eccezionali in cui il beneficio potenziale superi il rischio e con un attento controllo medico.

Informazioni essenziali per il paziente

Chi prescrive il farmaco deve assicurarsi che il paziente sia pienamente informato riguardo alle seguenti informazioni sulla reazione di ipersensibilità:

I pazienti devono essere informati circa la possibilità di una reazione di ipersensibilità ad abacavir che può risultare in una reazione pericolosa per la vita o nella morte, e che il rischio di una reazione di ipersensibilità è aumentato se essi risultano positivi per la presenza dell’allele HLA-B*5701.

I pazienti devono essere anche informati che un paziente negativo per la presenza dell’allele HLA-B*5701 può anche andare incontro ad una reazione di ipersensibilità ad abacavir.

Pertanto, TUTTI i pazienti che presentano segni o sintomi compatibili con una possibile reazione di ipersensibilità ad abacavir DEVONO CONTATTARE IL MEDICO IMMEDIATAMENTE.

Si deve ricordare ai pazienti che sono ipersensibili ad abacavir, che essi non devono più prendere Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir, indipendentemente dalla presenza o meno dell’allele HLA-B*5701.

Per evitare la riassunzione di Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan, i pazienti che hanno manifestato la reazione di ipersensibilità devono eliminare le compresse rimanenti di Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan in loro possesso secondo le disposizioni locali, e richiedere consiglio al medico o al farmacista.

I pazienti che hanno sospeso Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan per qualsiasi ragione, e in particolare a causa di una possibile reazione avversa o malattia, devono essere avvisati di contattare il medico prima di assumerlo di nuovo.I pazienti devono essere avvisati dell’importanza di assumere regolarmente Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan.

Si raccomanda che ogni paziente legga il Foglio Illustrativo incluso nella confezione di Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan. Si deve ricordare inoltre ai pazienti l’importanza di rimuovere la Scheda di Allerta inclusa nella confezione e di portarla sempre con sé.

Acidosi lattica: con l’uso di analoghi nucleosidici è stata riportata acidosi lattica di solito associata ad epatomegalia e steatosi epatica. Sintomi precoci (iperlattacidemia sintomatica) che includono sintomi non gravi a carico dell’apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria).

L’acidosi lattica presenta un’alta mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale.

L'acidosi lattica è stata in genere osservata sia dopo i primi mesi di trattamento sia dopo molti mesi.

Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di comparsa di iperlattacidemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di aminotransferasi.

Si deve prestare cautela nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di malattia epatica e steatosi epatica (compresi alcuni medicinali e alcool). I pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono essere ad alto rischio.

I pazienti con aumentato rischio devono essere attentamente seguiti.

Disfunzione mitocondriale: è stato dimostrato che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro causano un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia), disturbi metabolici (iperlattatemia e iperlipasemia). Queste reazioni avverse sono spesso transitorie. Sono stati riportati disturbi neurologici a comparsa ritardata (ipertonia, convulsioni, anomalie comportamentali). Al momento non è noto se i disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche i bambini HIV-negativi, deve essere sottoposto a follow-up clinico e di laboratorio e deve essere controllato a fondo per quanto riguarda una possibile disfunzione mitocondriale in caso di comparsa dei segni e sintomi relativi. Queste osservazioni non hanno effetto sulle attuali linee guida nazionali di impiego della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Lipodistrofia: la terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di queste reazioni avverse sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. É stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI’s). Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8 ).

Reazioni avverse ematologiche: ci si può attendere che nei pazienti in trattamento con zidovudina si verifichino anemia, neutropenia e leucopenia (di solito secondaria alla neutropenia). Queste reazioni avvengono con maggior frequenza alle dosi più alte di zidovudina (1200 - 1500 mg/die) e in pazienti con una scarsa riserva di tessuto midollare prima del trattamento, in particolar modo in quelli con una malattia da HIV in fase avanzata. Pertanto i parametri ematologici devono essere attentamente tenuti sotto controllo (vedere paragrafo 4.3) nei pazienti che ricevono Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan. Questi effetti ematologici di solito non vengono osservati prima di 4-6 settimane di trattamento.

Nei pazienti con malattia da HIV sintomatica in fase avanzata, si raccomanda generalmente di effettuare i controlli ematologici almeno ogni due settimane per i primi tre mesi di terapia ed almeno ogni mese in seguito.

Nei pazienti con malattia da HIV in fase precoce le reazioni avverse ematologiche sono infrequenti. A seconda delle condizioni generali del paziente i test ematologici possono essere effettuati con minor frequenza, per esempio ogni uno-tre mesi. Inoltre, può essere richiesto un aggiustamento della dose di zidovudina se si verificano anemia grave e mielosoppressione durante il trattamento con Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan, o nei pazienti con preesistente compromissione midollare, ad es. emoglobina <9 g/dl (5,59 mmol/l) o conta dei neutrofili <1,0 x 109 /l (vedere paragrafo 4.2). Poichè non è possibile un aggiustamento della dose di Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan, devono essere impiegate preparazioni separate di lamivudina e zidovudina. Il medico è invitato a far riferimento, per la prescrizione di questi farmaci, alle informazioni relative ai singoli medicinali.

Pancreatite:

raramente si sono verificati casi di pancreatite nei pazienti trattati con abacavir, lamivudina e zidovudina. Tuttavia non è chiaro se questi casi siano stati provocati dal trattamento con altri medicinali o dalla malattia da HIV in corso. Il trattamento con Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan r deve essere interrotto immediatamente se si verificano segni clinici, sintomi, o anomalie di laboratorio indicativi di pancreatite.

Malattia epatica: se la lamivudina viene impiegata in concomitanza per il trattamento dell’HIV e dell’HBV, nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della lamivudina sono disponibili ulteriori informazioni relative all’impiego di lamivudina nel trattamento dell’infezione da virus dell’epatite B.

La sicurezza e l’efficacia di Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan non sono state stabilite nei pazienti con significativi disturbi epatici concomitanti.

Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan è controindicato nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C si faccia riferimento alle relative informazioni di tali medicinali.

Se Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan viene sospeso nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia dei test di funzionalità epatica sia dei marker di replicazione dell’HBV, dal momento che la sospensione della lamivudina può condurre ad una riacutizzazione dell’epatite (vedere Rìassunto delle Caratterìstìche della lamìvudìna).

I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendente l’epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la definitiva sospensione del trattamento.

Pazienti con co-infezione da virus dell’epatite C: l’uso concomitante di ribavirina con zidovudina non è raccomandato a causa dell’aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica: poichè i dati disponibili non sono sufficienti, non è raccomandato l'uso di Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan nei bambini e negli adolescenti. In questa popolazione di pazienti le reazioni di ipersensibilità sono particolarmente difficili da identificare.

Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Infezioni opportunistiche: i pazienti devono essere avvertiti che Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan od altre terapie antiretrovirali non guariscono l'infezione da HIV e pertanto essi possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all’HIV.

Infarto del miocardio:

studi osservazionali hanno mostrato un’associazione tra l’infarto del miocardio e l’impiego di abacavir. Tali studi sono stati per la maggior parte condotti in pazienti già trattati con antiretrovirali. I dati provenienti dagli studi clinici hanno mostrato un numero limitato di infarto del miocardio e non si può escludere un piccolo aumento del rischio. Complessivamente i dati disponibili da studi osservazionali di coorte e da studi clinici randomizzati mostrano alcune contraddizioni cosicché non si può né confermare né smentire una relazione causale tra il trattamento con abacavir e il rischio di infarto miocardico. Fino ad oggi, non è noto alcun meccanismo biologico per spiegare un potenziale aumento del rischio. Quando si prescrive Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan, si devono intraprendere azioni per cercare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad esempio il fumo, l’ipertensione e l’iperlipidemia).

Varie:

i pazienti vanno avvertiti che l'attuale terapia antiretrovirale, incluso Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan, non si é dimostrata in grado di impedire la trasmissione dell'HIV ad altri, tramite contatti sessuali o per contaminazione ematica. Si devono continuare ad adottare le adeguate precauzioni.

Al momento non sono disponibili dati sufficienti sull'efficacia e la tollerabilità di questo medicinale somministrato in associazione con NNRTI o PI (vedere paragrafo 5.1).

Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan non deve essere preso con qualsiasi altro medicinale contenente lamivudina o medicinali contenenti emtricitabina.

L’uso concomitante di stavudina con zidovudina deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). La combinazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata

(vedere paragrafo 4.5).


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Abacavir? Quali alimenti possono interferire con Abacavir?

Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan contiene abacavir, lamivudina e zidovudina, pertanto qualsiasi interazione identificata con questi singoli componenti riguarda Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan. Gli studi clinici hanno mostrato che non vi sono interazioni clinicamente significative tra abacavir, lamivudina e zidovudina.

Abacavir è metabolizzato dagli enzimi UDP-glucuroniltransferasi (UGT) e dall’alcool deidrogenasi; la somministrazione concomitante di induttori o inibitori degli enzimi UGT o di composti eliminati attraverso l’alcol deidrogenasi potrebbe alterare l’esposizione ad abacavir. La zidovudina è per la maggior parte metabolizzata dagli enzimi UGT; la somministrazione concomitante di induttori o inibitori degli enzimi UGT potrebbe alterare l’esposizione alla zidovudina. La lamivudina è eliminata per via renale. La secrezione renale attiva della lamivudina nell’urina avviene attraverso i trasportatori dei cationi organici (organic cation transporter- OCT); la somministrazione concomitante di lamivudina con inibitori OCT può aumentare l’esposizione alla lamivudina.

Abacavir, lamivudina e zidovudina non sono metabolizzati in maniera significativa dagli enzimi del citocromo P450 (come il CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6) e non inibiscono o inducono nemmeno tale sistema enzimatico. Pertanto, vi è un ridotto potenziale di interazioni con gli inibitori della proteasi antiretrovirale, con i non nucleosidi e altri medicinali metabolizzati dai principali enzimi P450.

Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti. L’elenco di seguito riportato non deve essere considerato esaustivo ma è rappresentativo delle classi studiate.

Farmaci per area terapeutica Interazioni Cambiamenti nella media geometrica (%) (Possibile meccanismo) Raccomandazioni relative alla co- somministrazione
MEDICINALI ANTIRETROVIRALI
Didanosina/Abacavir Interazione non studiata.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Didanosina/Lamivudina Interazione non studiata.
Didanosina/Zidovudina Interazione non studiata.
Stavudina/Abacavir Interazione non studiata.
Associazione non raccomandata.
Stavudina/Lamivudina Interazione non studiata.
Stavudina/Zidovudina In vitro l’antagonismo dell’attività anti-HIV tra la stavudina e la zidovudina potrebbe risultare in una diminuzione dell’efficacia di entrambi i medicinali.
MEDICINALI ANTINFETTIVI
Atovaquone/Abacavir Interazione non studiata .
Poichè i dati disponibili sono limitati il significato clinico non è conosciuto.
Atovaquone/Lamivudina Interazione non studiata.
Atovaquone/Zidovudina (750 mg due volte al giorno
con il cibo /200 mg tre volte al giorno)
Zidovudina AUC
33% Atovaquone AUC
Claritromicina/Abacavir Interazione non studiata.
Somministrazione separata di Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan e
Claritromicina/Lamivudina Interazione non studiata.

Farmaci per area terapeutica Interazioni Cambiamenti nella media geometrica (%) (Possibile meccanismo) Raccomandazioni relative alla co- somministrazione
Claritromicina/Zidovudina (500 mg due volte al giorno/100 mg ogni 4 ore) Zidovudina AUC 12% claritromicina di almeno 2 ore.
Trimetoprim/sulfametossazolo (Co-trimossazolo)/Abacavir Interazione non studiata.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale (Vedere paragrafo 4.2).
Qualora venga richiesta la somministrazione concomitante con co-trimossazolo, si raccomanda che i pazienti siano monitorati clinicamente.
Alte dosi di trimetoprim/sulfametossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP) e della toxoplasmosi non sono state studiate e devono essere evitate.
Trimetoprim/sulfametossazolo (Co-trimossazolo)/Lamivudina (160 mg/800 mg una volta al giorno per 5 giorni/300 mg singola dose) Lamivudina: AUC 40%
Trimetoprim: AUC Sulfametossazolo: AUC
(inibizione dei trasportatori dei cationi organici)
Trimetoprim/sulfametossazolo (Co-trimossazolo)/Zidovudina Interazione non studiata.
ANTIFUNGINI
Fluconazolo/Abacavir Interazione non studiata.
Poiché sono disponibili solo dati limitati il significato clinico non è conosciuto.
Controllo dei segni di tossicità della zidovudina (vedere paragrafo 4.8).
Fluconazolo/Lamivudina Interazione non studiata.
Fluconazolo/Zidovudina (400 mg una volta al giorno/200 mg tre volte al giorno) Zidovudina AUC 74% (inibizione dell’UGT)
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina/Abacavir Interazione non studiata.
Da potenziale a leggera diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di abacavir mediante induzione dell’UGT.
Dati insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose.
Rifampicina/Lamivudina Interazione non studiata.
Dati insufficienti per raccomandare un

Farmaci per area terapeutica Interazioni Cambiamenti nella media geometrica (%) (Possibile meccanismo) Raccomandazioni relative alla co- somministrazione
Rifampicina/Zidovudina (600 mg una volta al giorno/200 mg tre volte al giorno) Zidovudina AUC 48% (induzione dell’UGT) aggiustamento della dose.
ANTICONVULSIVANTI
Fenobarbital/Abacavir Interazione non studiata.
Da potenziale a leggera diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di abacavir mediante induzione dell’UGT.
Dati insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose.
Fenobarbital/Lamivudina Interazione non studiata.
Fenobarbital/Zidovudina Interazione non studiata.
Da potenziale a leggera diminuzione delle concentrazioni plasmatiche della zidovudina mediante induzione dell’UGT .
Fenitoina/Abacavir Interazione non studiata.
Da potenziale a leggera diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di abacavir mediante induzione dell’UGT.
Dati insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose.
Monitoraggio delle concentrazioni di fenitoina.
Fenitoina/Lamivudina Interazione non studiata.
Fenitoina /Zidovudina Fenitoina AUC
Acido valproico/Abacavir Interazione non studiata.
Poiché sono disponibili solo dati limitati il significato clinico non è conosciuto.
Controllo dei segni di tossicità della zidovudina (vedere paragrafo 4.8).
Acido valproico /Lamivudina Interazione non studiata .
Acido valproico /Zidovudina (250 mg o 500 mg tre volte al giorno/100 mg tre volte al giorno) Zidovudina AUC 80% (inibizione dell’UGT)
ANTISTAMINICI (ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2 DELL’ISTAMINA)
Ranitidina/Abacavir Interazione non studiata.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Ranitidina/Lamivudina Interazione non studiata.
Interazioni clinicamente significative sono improbabili.
La ranitidina viene eliminata solo in parte dal sistema di trasporto renale dei cationi organici.
Ranitidina/Zidovudina Interazione non studiata.
Cimetidina/Abacavir Interazione non studiata.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Farmaci per area terapeutica Interazioni Cambiamenti nella media geometrica (%) (Possibile meccanismo) Raccomandazioni relative alla co- somministrazione
Cimetidina/Lamivudina Interazione non studiata.
Interazioni clinicamente significative sono improbabili.
La cimetidina viene eliminata solo in parte dal sistema di trasporto renale dei cationi organici.
Cimetidina/Zidovudina Interazione non studiata.
CITOTOSSICI
Cladribina/Lamivudina Interazione non studiata.
In vitro la lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare della cladribina portando ad un potenziale rischio di perdita di efficacia della cladribina in caso di associazione in ambito clinico.
Alcune evidenze cliniche supportano anche una possibile interazione tra lamivudina e cladribina.
Pertanto, l’uso concomitante di Abacavir/Lamivudina/Zidovudina con cladribina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
OPPIOIDI
Metadone/Abacavir
(da 40 a 90 mg una volta al giorno per 14 giorni/600 mg singola dose, poi 600 mg due volte al giorno per 14 giorni)
Abacavir: AUC
Cmax 35% Metadone: CL/F 22%
Poiché sono disponibili solo dati limitati il significato clinico non è conosciuto.
Controllo dei segni di tossicità della zidovudina (vedere paragrafo 4.8).
Aggiustamenti del dosaggio del metadone sono improbabili nella maggior parte dei pazienti; talvolta può essere richiesta una ri-titolazione del metadone.
Metadone/Lamivudina Interazione non studiata.
Metadone/Zidovudina
(da 30 a 90 mg una volta al giorno/200 mg ogni 4 ore)
Zidovudina AUC 43% Metadone AUC
RETINOIDI
Composti retinoidi (ad esempio
isotretinoina)/Abacavir
Interazione non studiata.
Possibile interazione considerata la stessa via di eliminazione attraverso l’alcol deidrogensi.
Dati insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose.
Composti retinoidi (ad esempio
isotretinoina)/Lamivudina Nessuno studio di interazione farmacologica.
Interazione non studiata.

Farmaci per area terapeutica Interazioni Cambiamenti nella media geometrica (%) (Possibile meccanismo) Raccomandazioni relative alla co- somministrazione
Composti retinoidi (ad esempio
isotretinoina)/Zidovudina
Interazione non studiata.
URICOSURICI
Probenecid/Abacavir Interazione non studiata.
Poiché sono disponibili solo dati limitati il significato clinico non è conosciuto.
Controllo dei segni di tossicità della zidovudina (vedere paragrafo 4.8).
Probenecid/Lamivudina Interazione non studiata.
Probenecid/Zidovudina Zidovudina AUC 106%
(500 mg quattro volte al (inibizione dell’UGT)
giorno/2 mg/kg tre volte
al giorno)
VARIE
Etanolo/Abacavir Abacavir: AUC 41% Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
(0,7 g/kg singola dose/600 mg Etanolo: AUC
singola dose)
(Inibizione dell’alcol
deidrogenasi)
Etanolo/Lamivudina Interazione non studiata.
Etanolo/Zidovudina Interazione non studiata.

Abbreviazioni:  = aumento; =diminuzione; = nessun cambiamento significativo; AUC=area sotto la curva della concentrazione in funzione del tempo; Cmax= concentrazione massima osservata; CL/F= clearance orale apparente.

Un peggioramento dell’anemia dovuta alla ribavirina è stato riportato quando la zidovudina è inclusa nel regime di trattamento dell’HIV, sebbene l’esatto meccanismo non sia ancora stato stabilito. L’uso concomitante della ribavirina con la zidovudina non è raccomandato a causa dell’aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Si deve prendere in considerazione la sostituzione della zidovudina nel regime di combinazione ART se tale regime è già stato intrapreso. Ciò potrebbe essere particolarmente importante nei pazienti con nota storia di anemia indotta da zidovudina.

La terapia concomitante, in special modo la terapia acuta, con medicinali potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (ad esempio pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, co-trimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) può anche aumentare il rischio di reazioni avverse alla zidovudina (vedere paragrafo 4.8). Ove la terapia concomitante con Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan ed uno qualsiasi di questi medicinali si renda necessaria, ulteriore cautela dovrà essere posta nel monitoraggio della funzionalità renale e dei parametri ematologici e, se richiesto, la dose di uno o più farmaci deve essere ridotta.

Dati limitati provenienti da studi clinici non indicano un aumento significativo del rischio di reazioni avverse della zidovudina con co-trimossazolo (vedere ìnformazìonì sulle ìnterazìonì sopra rìportate

relatìve alla lamìvudìna e al co-trìmossazolo), pentamidina per aerosol, pirimetamina e aciclovir alle dosi usate in profilassi.


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Abacavir si può prendere in gravidanza? Abacavir si può prendere durante l'allattamento?

Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di usare un agente antiretrovirale per il trattamento

dell’infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, devono essere presi in considerazione i dati sull’impiego negli animali così come l’esperienza clinica nelle donne in gravidanza. Nel caso specifico, l’impiego della zidovudina nelle donne in gravidanza con successivo trattamento dei bambini appena nati ha mostrato di ridurre il tasso di trasmissione materno- fetale dell’HIV. Non ci sono dati sull'uso di abacavir/lamivudina/zidovudina in gravidanza. Una quantità moderata di dati su donne in gravidanza trattate con i singoli principi attivi abacavir, lamivudina e zidovudina in associazione indicano che non vi è alcuna tossicità a livello di malformazioni (più di 300 esiti di esposizione dal primo trimestre di gravidanza). Una grande quantità di dati su donne in gravidanza trattate con lamivudina o zidovudina indicano che non vi è alcuna tossicità a livello di malformazioni (più di 3000 esiti di esposizioni dal primo trimestre di gravidanza di cui oltre 2000 esiti riguardavano esposizioni sia a lamivudina sia a zidovudina). Una quantità moderata di dati (più di 600 esiti dal primo trimestre di gravidanza) indicano che non vi è alcuna tossicità a livello di malformazioni con l’uso di abacavir. Il rischio di malformazioni è improbabile nell’uomo sulla base della menzionata moderata quantità di dati.

I principi attivi di Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan possono inibire la replicazione del DNA cellulare, la zidovudina ha dimostrato di essere cancerogena per via transplacentare in uno studio nell’animale e abacavir ha mostrato di essere cancerogeno in modelli di studio negli animali (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di queste osservazioni non è conosciuta.

Per le pazienti con infezione concomitante da epatite che vengono trattate con medicinali contenenti lamivudina come Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan e che successivamente iniziano una gravidanza, deve essere presa in considerazione la possibilità di una recidiva dell’epatite legata alla sospensione della lamivudina.

Disfunzione mitocondriale: gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro hanno dimostrato di causare un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4).

Allattamento al seno

Abacavir e i suoi metaboliti sono escreti nel latte dei ratti che allattano. Abacavir è anche escreto nel latte materno umano.

Sulla base di più di 200 coppie madre/figlio trattate per l’HIV, le concentrazioni sieriche di lamivudina nei neonati allattati con latte materno da madri trattate per l’HIV sono molto basse (< 4% della concentrazione sierica materna) e diminuiscono progressivamente a livelli non rilevabili quando i neonati allattati con latte materno raggiungono le 24 settimane di età. Non ci sono dati disponibili sulla sicurezza di abacavir e lamivudina quando somministrati a neonati di età inferiore ai 3 mesi.

Dopo la somministrazione di una singola dose di 200 mg di zidovudina somministrata a donne con infezione da HIV, la concentrazione media di zidovudina era simile nel latte umano e nel siero.

Si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessun caso al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.

Fertilità

Studi negli animali hanno dimostrato che né abacavir, né lamivudina né zidovudina hanno

effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). La zidovudina ha mostrato di non interferire sul numero, sulla morfologia e sulla motilità degli spermatozoi nell'uomo.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Abacavir? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Abacavir?

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Lo stato clinico del paziente e il profilo degli eventi avversi di Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan devono essere tenuti in considerazione se si considera la capacità del paziente di guidare o usare macchinari.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Abacavir? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Abacavir?

Riassunto del profilo di sicurezza

Sono state riportate reazioni avverse durante la terapia per la malattia da HIV con abacavir, lamivudina e zidovudina, da sole od in associazione. Poichè Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan contiene abacavir, lamivudina e zidovudina, si possono attendere reazioni avverse associate a questi composti.

Ipersensibilità ad abacavir (vedere anche paragrafo 4.4):

In uno studio clinico, il 3,4% dei soggetti in assenza dell’allele HLA-B*5701 in trattamento con abacavir, ha sviluppato una reazione di ipersensibilità.

Alcune reazioni di ipersensibilità si sono rivelate pericolose per la vita e hanno avuto esito fatale nonostante le precauzioni assunte. Tale reazione è caratterizzata dalla comparsa di sintomi indicativi di coinvolgimento multi-organico/sistemico.

Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilità avranno febbre e/o rash (generalmente maculopapulare o urticarioide) come parte della sindrome, tuttavia alcune reazioni di ipersensibilità si sono manifestate senza rash o febbre.

I segni e i sintomi associati con l'ipersensibilità ad abacavir sono riassunti nella Tabella 1. Questi sono stati identificati sia dagli studi clinici sia dalla farmacovigilanza successiva alla commercializzazione.

In alcuni pazienti con reazioni di ipersensibilità si era inizialmente pensato che fossero affetti da gastroenterite, patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite) oppure da malattia simil influenzale. Questo ritardo nella diagnosi di reazione di ipersensibilità ha comportato che la terapia con abacavir sia stata continuata o iniziata di nuovo, con la conseguenza di una reazione di ipersensibilità più grave o di morte. Pertanto, nei pazienti che si presentino con i sintomi di queste malattie deve essere attentamente presa in considerazione la diagnosi di reazione di ipersensibilità.

I sintomi generalmente apparivano entro le prime sei settimane (tempo mediano di insorgenza 11 giorni) dall'inizio del trattamento con abacavir anche se tali reazioni possono avvenire in ogni momento della terapia. Un attento controllo medico è necessario durante i primi due mesi, con consultazione medica ogni due settimane.

E’probabile che una terapia non continua possa incrementare il rischio di sviluppo di sensibilizzazione e quindi la comparsa di reazioni di ipersensibilità clinicamente significative. Di conseguenza i pazienti devono essere avvisati dell'importanza di assumere regolarmente Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan.

La riassunzione di Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan o di qualsiasi altro medicinale contenente abacavir, dopo una reazione di ipersensibilità, provoca un'immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale ripresentazione dei sintomi della reazione di ipersensibilità è generalmente più grave della forma verificatasi all'inizio e può comprendere sia ipotensione pericolosa per la vita sia la morte. Indipendentemente dalla presenza o meno dell’allele HLA- B*5701, i pazienti che sviluppano questa reazione di ipersensibilità, devono interrompere

Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan e non devono più essere trattati con Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan o con qualsiasi altro medicinale contenente abacavir.

Al fine di evitare un ritardo nella diagnosi e di minimizzare il rischio di una reazione di ipersensibilità pericolosa per la vita, Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan deve essere sospeso definitivamente qualora non si possa escludere l’ipersensibilità anche quando altre diagnosi siano possibili (patologie respiratorie, malattia simil-influenzale, gastroenterite o reazioni ad altri medicinali).

Reazioni di ipersensibilità a rapida insorgenza, talora dimostratesi pericolose per la vita, si sono verificate dopo che abacavir era stato assunto nuovamente da pazienti che, prima di interrompere abacavir, avevano manifestato anche solo uno dei sintomi principali dell’ipersensibilità (rash cutaneo, febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o sintomi quali stato di torpore e malessere). Il sintomo più comune identificato in una reazione di ipersensibilità è stato il rash cutaneo. Tuttavia, in rarissimi casi sono state riferite reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in

precedenza sintomi di una reazione di ipersensibilità. In entrambi i casi se si decide di riprendere Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan, ciò dovrà essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico.

Ciascun paziente deve essere avvisato riguardo a questa reazione di ipersensibilità ad abacavir.

Tabella 1: Riassunto dei segni e sintomi associati all'ipersensibilità ad abacavir

(Segni e sintomi riportati in almeno il 10 % dei pazienti con una reazione di ipersensibilità ad abacavir sono evidenziati in grassetto).

Sistemi Reazioni avverse
Patologie del sistema emolinfopoietico Linfopenia, linfoadenopatia
Disturbi del sistema immunitario Anafilassi
Patologie del sistema nervoso Cefalea, parestesia, letargia
Patologie dell’occhio Congiuntivite
Patologie vascolari Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea, mal di gola, tosse, sindrome da distress respiratorio nell’adulto, insufficienza respiratoria
Patologie gastrointestinali Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, ulcerazioni della bocca
Patologie epatobiliari Epatite, insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash (generalmente maculopapulare o urticarioide)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia, raramente miolisi, artralgia
Patologie renali e urinarie Insufficienza renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Febbre, malessere, edema
Esami diagnostici Alterazione dei test di funzionalità epatica, creatin- fosfochinasi elevata, creatinina elevata

Riassunto tabulare delle reazioni avverse riportate con i singoli principi attivi

Le reazioni avverse riportate con abacavir, lamivudina e zidovudina sono elencati nella Tabella 2. Esse sono riportate per organo, apparato/sistema e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a

<1/1000), molto raro (<1/10.000). Si deve porre particolare attenzione per escludere la possibilità di una reazione di ipersensibilità ogni qualvolta si manifesti ciascuno di questi

sintomi.

Tabella 2: Reazioni avverse riportate con i singoli componenti di Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan

Abacavir Lamivudina Zidovudina
IMPORTANTE: per le informazioni sull'ipersensibilità ad abacavir vedi la descrizione sopra riportata nelle informazioni nel riquadro e nella Tabella 1
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune: neutropenia, anemia (entrambe talvolta gravi), trombocitopenia
Molto Raro: aplasia eritrocitaria pura
Comune: anemia, neutropenia e leucopenia
Non comune: trombocitopenia e pancitopenia con ipoplasia midollare
Raro: aplasia eritrocitaria pura
Molto raro: anemia aplastica
Disturbi del sistema immunitario
Comune: ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: anoressia Raro: anoressia, acidosi lattica in assenza di ipossiemia
Disturbi psichiatrici
Raro: ansia, depressione
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea Comune: cefalea, insonnia Molto raro: neuropatia periferica (parestesie) Molto comune: cefalea
Comune: vertigini
Raro: insonnia, parestesie, sonnolenza, perdita di concentrazione mentale, convulsioni
Patologie cardiache
Raro: cardiomiopatia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: tosse, sintomatologia nasale Non comune: dispnea
Raro: tosse
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea, vomito, diarrea Raro: pancreatite Comune: nausea, vomito, dolore addominale, diarrea Raro: aumenti dell'amilasi sierica, pancreatite Molto comune: nausea Comune: vomito, dolore addominale e diarrea Non comune: flatulenza
Raro: pigmentazione della mucosa orale, disgeusia, dispepsia, pancreatite
Patologie epatobiliari

Non comune: transitori aumenti degli enzimi epatici (AST, ALT)
Raro: epatite
Comune: innalzamenti dei livelli ematici degli enzimi epatici e della bilirubina
Raro: disturbi epatici come grave epatomegalia con steatosi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: rash (senza sintomi sistemici) Molto raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.
Comune: rash, alopecia Non comune: rash e prurito
Raro: pigmentazione delle unghie e della pelle, orticaria e sudorazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: artralgia, disturbi muscolari
Raro: rabdomiolisi
Comune: mialgia
Non comune: miopatia
Patologie renali e urinarie
Raro: pollachiuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Raro: ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: febbre, letargia, affaticamento Comune: affaticamento, malessere, febbre Comune: malessere
Non comune: febbre, dolori diffusi e astenia
Raro: brividi, dolore toracico e sindrome simil-influenzale

Descrizioni di reazioni avverse selezionate

Reazioni avverse associate ad abacavir

Molte delle reazioni avverse riportate di sopra si verificano comunemente (nausea, vomito, diarrea, febbre, stato di torpore, rash) nei pazienti con ipersensibilità ad abacavir. Pertanto, i pazienti con uno qualsiasi di questi sintomi devono essere attentamente controllati per una possibile presenza di tale reazione di ipersensibilità. Se Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan è stato sospeso nei pazienti a causa della presenza di uno di questi sintomi e viene deciso di riprendere un medicinale contenente abacavir, ciò deve essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico (vedere paragrafo 4.4).

Molto raramente sono stati riportati casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens Johnson e necrolisi epidermica tossica dove l’ipersensibilità ad abacavir non poteva essere esclusa. In tali casi i medicinali contenenti abacavir devono essere definitivamente sospesi.

Reazioni avverse ematologiche con zidovudina

Anemia, neutropenia e leucopenia insorgono più frequentemente a dosi maggiori (1200 - 1500 mg/die) ed in pazienti con malattia da HIV in fase avanzata (specialmente in caso di ridotta riserva midollare antecedente al trattamento) e particolarmente in pazienti con numero di cellule CD4 inferiore a

100/mm3. Può rendersi necessaria la riduzione della dose o la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.4). L'anemia può richiedere trasfusioni.

L'incidenza della neutropenia é altresì aumentata nei pazienti che presentano basse conte dei neutrofili, bassi livelli di emoglobina e vitamina B12 al momento dell'inizio della terapia con zidovudina.

Acidosi lattica

Con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedere paragrafo 4.4).

Lipodistrofia/anomalie metaboliche

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anormalità metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Abacavir? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Abacavir?

Non esiste esperienza di sovradosaggio con abacavir/lamivudina/zidovudina Non sono stati identificati sintomi e segni specifici in seguito a sovradosaggio acuto con zidovudina e lamivudina, se si escludono quelli indicati come reazioni avverse. Non sono stati osservati decessi e tutti i pazienti si sono ristabiliti. Negli studi clinici sono state somministrate dosi singole fino a 1200 mg e dosi giornaliere di abacavir fino a 1800 mg. Non è stata riportata alcuna reazione avversa inattesa. Gli effetti di dosi più elevate non sono noti.

Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere controllato per la comparsa di segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e deve essere sottoposto a trattamento standard di sostegno,

come necessario. Poichè la lamivudina è dializzabile, nel trattamento del sovradosaggio potrebbe essere usata l'emodialisi continua, sebbene tale pratica non sia stata studiata.

L'emodialisi e la dialisi peritoneale sembrano avere effetti limitati sull'eliminazione della zidovudina, ma aumentano l'eliminazione del metabolita glucuronide. Non è noto se abacavir può essere eliminato dalla dialisi peritoneale o dalla emodialisi.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Abacavir? qual è il meccanismo di azione di Abacavir?

Gruppo farmacoterapeutico: Antivirali per uso sistemico, antivirali per il trattamento dell’infezione da HIV, associazioni. Codice ATC: J05AR04.

Meccanismo d'azione:

abacavir, lamivudina e zidovudina sono tutti NRTI e inibitori potenti e selettivi del virus HIV-1 e HIV-2. Tutti e tre i medicinali sono metabolizzati in sequenza da chinasi intracellulari a 5-trifosfato (TP). La lamivudina-TP, carbovir-TP (la forma trifosfata attiva di abacavir) e la zidovudina-TP sono substrati e inibitori competitivi della trascrittasi inversa dell'HIV (TI).

Tuttavia, la loro principale azione antivirale consiste nell'incorporazione della forma monofosfato nella catena di DNA virale, con successiva interruzione della catena stessa. Abacavir, lamivudina e zidovudina trifosfato mostrano un'affinità significativamente minore per la DNA polimerasi delle cellule ospiti.

La lamivudina ha dimostrato di essere altamente sinergica con la zidovudina inibendo la replicazione dell’HIV nelle cellule in coltura. Abacavir mostra sinergia in vitro in associazione con nevirapina e zidovudina. Si è dimostrato avere effetti additivi in associazione a didanosina, stavudina e lamivudina.

Resistenza in vitro

:

la resistenza dell’HIV-1 alla lamivudina riguarda lo sviluppo di una mutazione M184I o, più comunemente, una modifica dell’aminoacido in posizione 184 (mutazione M184V) vicino al sito attivo della trascrittasi inversa virale (TI).

Sono stati selezionati in vitro isolati di HIV-1 resistenti ad abacavir: essi sono associati a specifici cambiamenti genotipici nelle regioni del codone della trascrittasi inversa (TI) (codoni M184V, K65R, L74V, e Y115F). La resistenza virale all'abacavir si sviluppa in modo relativamente lento in vitro, poiché richiede mutazioni multiple per un aumento clinicamente rilevante nella EC50 sul virus selvaggio.

Resistenza in vivo (pazienti naïve alla terapia): varianti della mutazione M184V o M184I, compaiono nei pazienti con infezione da HIV-1 trattati con una terapia antiretrovirale contenente lamivudina. La maggior parte dei pazienti che andavano incontro a fallimento virologico con un regime contenente abacavir in uno studio clinico pivotal con Combivir (combinazione a dose fissa di lamivudina e zidovudina) ha mostrato sia nessun cambiamento correlato agli NRTI dalla situazione basale (15%) o la sola selezione di mutazioni M184V o M184I (78%). La frequenza di selezione complessiva per le mutazioni M184V o M184I è risultata alta (85%) e non è stata osservata selezione di mutazioni L74V, K65R e Y115F (vedere Tabella). Sono anche state osservate mutazioni di analoghi della timidina (TAMs) (8%) che venivano selezionate dalla zidovudina (ZDV).

Terapia Abacavir + Combivir
Numero di soggetti 282
Numero di fallimenti virologici 43

Numero di genotipi in terapia 40 (100 %)
K65R 0
L74V 0
Y115F 0
M184V/I 34 (85 %)
TAMs1 3 (8 %)

1 Numero di soggetti con TAM 1.

Le mutazioni TAM potrebbero essere selezionate quando analoghi della timidina vengono associati ad abacavir. In una meta-analisi di sei studi clinici, le mutazioni TAM non sono state selezionate da regimi contenenti abacavir senza zidovudina (0/127), ma sono state selezionate da regimi contenenti abacavir e un analogo della timidina, la zidovudina (22/86, 26%). Inoltre, la selezione delle mutazioni L74V e K65R veniva ridotta quando somministrato assieme a ZDV (K65R: senza ZDV: 13/127, 10%; con ZDV: 1/86, 1%; L74V: senza ZDV: 51/127, 40%; con ZDV: 2/86, 2%).

Resistenza in vivo (Pazienti già sottoposti alla terapia)

:

le varianti delle mutazioni M184V o M184I, compaiono nei pazienti con infezione da HIV-1 trattati con una terapia antiretrovirale contenente lamivudina e conferiscono un alto livello di resistenza alla lamivudina. I dati in vitro indicano che l’uso continuato della lamivudina nel regime anti- retrovirale, nonostante lo sviluppo della mutazione M184V, possa conferire una residua attività anti-retrovirale (probabilmente a seguito di una alterata fitness virale). La rilevanza clinica di tali dati non è stata stabilita. In ogni caso i dati clinici disponibili sono molto limitati e precludono qualsiasi conclusione attendibile in materia. Comunque l’avvio di una terapia con NRTI ai quali il virus è sensibile è sempre da preferirsi al mantenimento della terapia con lamivudina. Di conseguenza, il mantenimento della terapia con lamivudina, nonostante l’emergenza della mutazione M184V, deve essere preso in considerazione solo nei casi in cui nessun altro NRTI attivo sia disponibile. Similmente, la presenza di mutazioni TAM fa emergere resistenza alla ZDV.

Negli isolati clinici di pazienti con replicazione virale non controllata che sono stati pre- trattati con altri analoghi nucleosidi e ai quali sono resistenti, è stata dimostrata una riduzione clinicamente significativa della sensibilità ad abacavir. In una meta analisi di 5 studi clinici dove abacavir è stato aggiunto ad una terapia di intensificazione, su 166 soggetti, 123 (74%) hanno sviluppato mutazioni M184V/I, 50 (30%) hanno sviluppato T215Y/F, 45 (27%) hanno

sviluppato M41L, 30 (18%) hanno sviluppato K70R e 25 (15%) hanno sviluppato D67N. K65R era assente e L74V e Y115F non erano frequenti (3%). Il modello di regressione logistica del valore predittivo del genotipo (aggiustato per la concentrazione plasmatica al basale dell’HIV-1 RNA [vRNA], conta delle cellule CD4+, numero e durata delle precedenti terapie antiretrovirali) ha mostrato che la presenza di 3 o più mutazioni associate alla resistenza agli NRTI, era associata ad una ridotta risposta alla 4° settimana (p=0,015) o a 4 o più mutazioni alla 24°settimana di media (p0,012). Inoltre, l’inserzione dell’amino acido nella posizione 69 o la mutazione Q151M, generalmente trovata in combinazione con A62V, V751, F77L e F116Y, provoca un alto livello di resistenza ad abacavir.

Mutazioni nella Trascrittasi Inversa al basale Settimana 4
(n = 166)
n Cambiamento della mediana vRNA (log10 c/mL) Percentuale con
<400 copie/mL vRNA

Nessuna 15 -0,96 40%
M184V sola 75 -0,74 64%
Qualsiasi altra mutazione NRTI 82 -0,72 65%
Altre due mutazioni NRTI associate 22 -0,82 32%
Altre tre mutazioni NRTI associate 19 -0,30 5%
4 o più mutazioni NRTI- associate 28 -0,07 11%

Resistenza fenotipica e resistenza crociata:

la resistenza fenotipica ad abacavir richiede la mutazione MI84V con almeno un’altra mutazione selezionata da abacavir o la mutazione M184V con mutazioni multiple TAMs. La resistenza fenotipica crociata ad altri NRTI con la sola mutazione M184V o M184I è limitata. Zidovudina, didanosina, stavudina e tenofovir mantengono le loro attività antiretrovirali contro tali varianti dell’HIV-1. La presenza di M184V con K65R fa emergere resistenza crociata tra abacavir, tenofovir, didanosina e lamivudina e la presenza di M184V con L74V fa emergere resistenza crociata tra abacavir, didanosina e lamivudina. La presenza della mutazione M184V con Y115F fa emergere resistenza crociata tra abacavir e lamivudina. L’uso appropriato di abacavir può essere facilitato usando gli attuali algoritmi di resistenza raccomandati.

E' improbabile la resistenza crociata fra abacavir, lamivudina o zidovudina e antiretrovirali appartenenti ad altre classi ad esempio i PI o gli NNRTI.

Esperienza clinica

Uno studio clinico in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo ha confrontato l'associazione di abacavir, lamivudina e zidovudina con l'associazione di indinavir, lamivudina e zidovudina, in pazienti mai sottoposti a trattamento (naive). A causa dell'alta proporzione di sospensioni premature (42% di pazienti hanno interrotto il trattamento randomizzato entro la 48a settimana) non può essere tratta nessuna conclusione definitiva

riguardo all'equivalenza dei due regimi di trattamento alla 48a settimana. Benchè sia stato osservato un effetto antivirale simile tra i regimi contenenti abacavir ed indinavir, in termini di proporzione di pazienti con carica virale non rilevabile (< 400 copie/ml; analisi intention to treat (ITT), 47% versus 49%; come treated analysis (AT), 86% versus 94% per le associazioni abacavir e indinavir rispettivamente), i risultati favorivano la combinazione con indinavir in particolare nel gruppo di pazienti con alta carica virale (>100.000 copie/ml all'inizio del trattamento; ITT, 46% versus 55%; AT, 84% versus 93% per abacavir e indinavir rispettivamente).

ACTG5095 è stato uno studio randomizzato (1:1:1) in doppio cieco, controllato con placebo condotto su 1147 pazienti con infezione da HIV mai trattati con terapia antiretrovirale che confrontava tre regimi: zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) verso ZDV/3TC/EFV, verso ZDV/3TC/ABC. Dopo un follow-up mediano di 32 settimane, la triplice terapia con tre nucleosidi ZDV/3TC/ABC ha mostrato di essere inferiore dal punto di vista virologico rispetto agli altri due gruppi a prescindere dalla carica virale all’inizio del trattamento (inferiore o superiore a

100.000 copie/ml) con il 26 % dei soggetti nel gruppo ZDV/3TC/ABC, il 16% nel gruppo ZDV/3TC/EFV e il 13% nel gruppo trattato con 4 farmaci identificati come aventi un fallimento virologico (HIV RNA >200 copie/ml). Alla 48a settimana la percentuale di soggetti con HIV RNA < 50 copie/ml risultava pari al 63 %, 80 % e 86% rispettivamente per i gruppi ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV e ZDV/3TC/ABC/EFV. Lo study Data Safety Monitoring Board ha interrotto il braccio ZDV/3TC/ABC in quel momento a causa

di un maggior numero di pazienti con fallimento virologico. I gruppi rimanenti hanno continuato in cieco. Dopo un follow-up mediano di 144 settimane, il 25 % dei soggetti nel gruppo ZDV/3TC/ABC/EFV, il 26% dei soggetti nel gruppo ZDV/3TC/EFV venivano identificati come aventi un fallimento virologico. Non vi è stata alcuna differenza significativa nel tempo di comparsa del primo fallimento virologico (p=0.73, log-rank test) tra i due gruppi di trattamento. In questo studio l’aggiunta di abacavir al gruppo ZDV/3TC/EFV non ha migliorato l’efficacia in maniera significativa.

ZDV/3TC/ABC ZDV/3TC/EFV ZDV/3TC/ABC/EFV
Fallimento virologico (HIV RNA >200
copie/ml)
32 settimane 26% 16% 13%
144 settimane - 26% 25%
Successo virologico (48 settimane HIV RNA < 50 copie/ml) 63% 80% 86%

In uno studio clinico ancora in corso, di oltre 16 settimane, in pazienti naive, l’associazione di abacavir, lamivudina e zidovudina ha mostrato un effetto antivirale simile all’associazione con nelfinavir, lamivudina e zidovudina.

Nei pazienti naive per antiretrovirali, la tripla associazione di abacavir, lamivudina e zidovudina, è stata superiore in termini di durata della risposta della carica virale di 48 settimane rispetto allalamivudina e la zidovudina. In una popolazione simile di pazienti la durabilità della risposta antivirale di 120 settimane è stata dimostrata approssimativamente nel 70% dei pazienti.

In pazienti naive per antiretrovirali, trattati con un’associazione di abacavir, lamivudina, zidovudina e efavirenz, in un piccolo studio pilota in aperto ancora in corso, la percentuale di pazienti con una carica virale non rilevabile (<400 copie/ml) era approssimativamente del 90% con un 80% che avevano < 50 copie/ml, dopo 24 settimane di trattamento.

In pazienti con una bassa carica virale prima del trattamento (< 5.000 copie/ml) e con una moderata esposizione alla terapia antiretrovirale, l'addizione di abacavir al precedente trattamento che includeva lamivudina e zidovudina, ha prodotto un moderato impatto sulla carica virale alla 48 a settimana.

Attualmente non ci sono dati sull'uso di abacavir, lamivudina e zidovudina in pazienti pesantemente pre trattati, in pazienti che falliscono altre terapie o pazienti con malattia in stadio avanzato (cellule CD4 < 50 cellule/mm3).

In pazienti pesantemente pre trattati il grado di beneficio di questa combinazione di nucleosidi dipenderà dalla natura e dalla durata della precedente terapia che potrebbe aver selezionato alcune varianti dell'HIV-1 con una resistenza crociata all'abacavir, alla lamivudina e alla zidovudina.

Al momento ci sono dati insufficienti sull'efficacia e la tollerabilità di abacavir, lamivudina e zidovudina somministrati in associazione con NNRTI o PI.


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Abacavir? Per quanto tempo rimane nell'organismo Abacavir? In quanto tempo Abacavir viene eliminato dall'organismo?

Assorbimento

Abacavir, lamivudina e zidovudina sono rapidamente e ben assorbiti dal tratto

gastrointestinale dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta di abacavir, lamivudina e zidovudina negli adulti è di circa 83%, 80 - 85%, e 60 - 70% rispettivamente.

In uno studio di farmacocinetica in pazienti con infezione da HIV-1 i parametri farmacocinetici allo stadio stazionario di abacavir, lamivudina e zidovudina erano simili sia quando abacavir/lamivudina/zidovudina venivano somministrate da sole, sia quando veniva somministrata l’associazione fissa di abacavir/lamivudina/zidovudina ed erano anche simili ai valori ottenuti in uno studio di bioequivalenza di abacavir/lamivudina/zidovudina in volontari sani.

Uno studio di bioequivalenza confrontava abacavir/lamivudina/zidovudina r con abacavir 300 mg, lamivudina 150 mg e zidovudina 300 mg assunte insieme. E’ stato anche studiato l'effetto del cibo sulla velocità ed il grado di assorbimento. L’associazione fissa di abacavir/lamivudina/zidovudina ha mostrato essere bioequivalente ad abacavir 300 mg, alla lamivudina 150 mg e alla zidovudina 300 mg assunte come compresse separate per AUC0-∞ e Cmax. Il cibo diminuiva il grado di assorbimento di abacavir/lamivudina/zidovudina (leggera diminuzione della Cmax (media 18-32%) e incremento tmax (approssimativamente di 1 ora), ma non influenzava l’assorbimento (AUC0-∞). Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi e nessuna limitazione nel cibo viene raccomandata durante l’assunzione di abacavir/lamivudina/zidovudina.

Nei pazienti, alla dose terapeutica (una compressa dell’associazione abacavir/lamivudina/zidovudina due volte al giorno), le medie (CV) allo steady state delle Cmax di abacavir, lamivudina e zidovudina nel plasma erano 3,49 µg/ml (45 %), 1,33

µg/ml (33 %) e 1,56 µg/ml (83 %), rispettivamente. I corrispondenti valori di Cmin non hanno potuto essere stabiliti per abacavir ed erano 0,14 µg/ml (70 %) per la lamivudina e 0,01 µg/ml (64 %) per la zidovudina. Le AUC medie (CV) per abacavir, lamivudina e zidovudina nell’ambito di un intervallo di somministrazione di 12 ore erano 6,39 µg.ora/ml (31 %), 5,73 µg.ora/ml (31 %) e 1,50 µg.ora/ml (47 %), rispettivamente.

E' stato osservato un modesto incremento della Cmax (28%) della zidovudina quando somministrata assieme alla lamivudina, tuttavia l'esposizione complessiva (AUC) non è stata significativamente alterata. La zidovudina non ha effetto sulla farmacocinetica della lamivudina. Si è osservato un effetto di abacavir sulla zidovudina (riduzione del 20% della Cmax ) e sulla lamivudina (riduzione del 35% della Cmax).

Distribuzione

Il volume medio apparente di distribuzione di abacavir, della lamivudina e della zidovudina, misurato negli studi per via endovenosa, è di 0,8, 1,3, e 1,6 litri/kg rispettivamente. La lamivudina mostra una cinetica lineare nell'intervallo di dosi terapeutiche ed un limitato legame alla frazione proteica plasmatica più importante, l'albumina (<36% dell'albumina sierica in vitro). Il legame della zidovudina con le proteine plasmatiche è del 34-38%. Gli studi sul legame proteico in vitro indicano che abacavir ha un legame di grado basso-moderato (circa 49%) alle proteine plasmatiche a concentrazioni terapeutiche. Ciò indica una bassa probabilità di interazioni con altri medicinali da spiazzamento del sito di legame delle proteine plasmatiche.

Non sono prevedibili con abacavir/lamivudina/zidovudina interazioni con spiazzamento dei siti di legame.

I dati mostrano che abacavir, lamivudina e zidovudina penetrano nel sistema nervoso centrale (SNC) e raggiungono il liquido cerebrospinale. I rapporti medi tra la concentrazione della

lamivudina e della zidovudina nel liquor e nel siero, dopo 2-4 ore dalla somministrazione orale, sono stati di circa 0,12 e 0,5 rispettivamente. Non è nota la reale entità del passaggio nel SNC della lamivudina ed il suo rapporto con una eventuale efficacia clinica.

Studi con abacavir dimostrano la buona penetrazione nel liquido cefalorachidiano, con un rapporto delle AUC liquor/plasma compreso fra 30 e 44%. Quando abacavir è somministrato alla dose di

600 mg due volte al giorno, i valori osservati delle concentrazioni di picco sono 9 volte superiori della IC50 di abacavir che è di 0,08 g/ml o 0,26 M.

Biotrasformazione

Il metabolismo della lamivudina rappresenta una via di eliminazione minore. La lamivudina viene escreta, immodificata, principalmente per via renale. A causa del limitato metabolismo epatico

(5-10%) e del basso legame nel plasma, è ridotta la probabilità di interazioni metaboliche di altri farmaci con la lamivudina.

Il 5'-glucuronide della zidovudina è il maggiore metabolita sia nel plasma sia nelle urine e rappresenta circa il 50-80% della dose somministrata eliminata attraverso l'escrezione renale. La

3'-amino-3'-deossitimidina (AMT) è stata identificata come metabolita della zidovudina a seguito della somministrazione per via endovenosa.

Abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato con approssimativamente il 2% della dose somministrata escreta dal rene, come composto immodificato. Le vie metaboliche principali nell'uomo sono rappresentate dall'alcool deidrogenasi e dalla glucuronidazione con produzione di acido

5'-carbossilico e del 5'-glucuronide, che ammontano a circa il 66% della dose nelle urine.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione osservata per la lamivudina è di 5-7 ore. La clearance sistemica media è circa 0,32 litri/ora/kg, e prevalentemente (>70%) renale attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici. Gli studi nei pazienti con compromissione renale mostrano che l'eliminazione della lamivudina è influenzata dalla disfunzione renale. Nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min è necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Da studi con la zidovudina per via endovenosa, l'emivita plasmatica terminale media era di 1,1 ora e la clearance sistemica media di 1,6 litri/ora/kg. La clearance renale della zidovudina è valutata intorno a 0,34 litri/ora/kg, e ciò indica una filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva da parte dei reni. Le concentrazioni di zidovudina sono aumentate nei pazienti con compromissione renale in fase avanzata.

L'emivita media di abacavir è di circa 1,5 ore. Dopo dosi orali multiple di abacavir 300 mg due volte al giorno non vi è significativo accumulo di abacavir. L'eliminazione di abacavir avviene tramite metabolismo epatico con successiva escrezione dei metaboliti principalmente nelle urine. I metaboliti e l'abacavir immodificato ammontano nelle urine a circa l'83% della dose di abacavir somministrata, la restante porzione è eliminata nelle feci.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica: non ci sono dati disponibili sull’utilizzo di Abacavir/lamivudina/zidovudina in pazienti con compromissione epatica. Dati limitati in pazienti con cirrosi epatica suggeriscono che può verificarsi accumulo di zidovudina in pazienti con compromissione epatica a causa della diminuzione della glucuronidazione. Dati ottenuti in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave mostrano che la

farmacocinetica della lamivudina non è significativamente influenzata dalla disfunzione epatica.

Abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato. La farmacocinetica di abacavir è stata studiata nei pazienti con lieve insufficienza epatica (Child-Pugh score 5-6) che ricevevano una singola dose di

600 mg. I risultati mostravano che vi era un aumento medio di 1,89 volte [1.32; 2.70] nella AUC di abacavir, e di 1,58 volte [1,22; 2,04] nell’emivita di eliminazione. Non è possibile alcuna raccomandazione sulla riduzione della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve a causa della considerevole variabilità della esposizione ad abacavir in questa popolazione di pazienti. La farmacocinetica di abacavir non è stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave. Si prevede che le concentrazioni plasmatiche di abacavir siano variabili e aumentino in maniera considerevole in tali pazienti (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione renale: l’emivita di eliminazione della lamivudina osservata va dalle 5 alle 7 ore. La media della clearance sistemica della lamivudina è di circa 0,34 l/ora/kg con una predominante clearance renale (> 70%) attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici. Studi in pazienti con compromissione renale mostrano che l’eliminazione della lamivudina è diminuita dalla disfunzione renale.

Da studi con zidovudina per via endovenosa, la media dell’emivita finale plasmatica è stata 1,1 ore e la media della clearance sistemica era di 1,6 l/ora/kg. La clearance della zidovudina è stimata essere

0,34 l/ora/kg, indicando una filtrazione glomerulare e una secrezione tubulare attiva dei reni. Le concentrazioni di zidovudina sono incrementate in pazienti con insufficienza renale avanzata.

Abacavir è metabolizzato principalmente dal fegato con approssimativamente il 2% di abacavir escreto nelle urine immodificato. La farmacocinetica di abacavir in pazienti con malattia renale all'ultimo stadio è simile a quella dei pazienti con normale funzionalità renale. Pertanto nessuna riduzione della dose è richiesta in pazienti con compromissione renale.

Poiché possono essere necessari aggiustamenti della dose della lamivudina e della zidovudina si raccomanda di utilizzare preparazioni separate di abacavir, lamivudina e zidovudina nei pazienti con ridotta funzionalità renale (clearance creatinina <50 ml/min). Abacavir/lamivudina/zidovudina deve essere evitato in pazienti con malattia renale all’ultimo stadio (vedere paragrafo 4.3).

Anziani: non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti di età superiore a 65 anni.


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Abacavir è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

Non ci sono dati disponibili sul trattamento con l’associazione di abacavir, lamivudina e zidovudina negli animali. Gli effetti tossicologici clinicamente rilevanti di questi tre medicinali sono anemia, neutropenia e leucopenia.

Mutagenesi e cancerogenesi

Né l’abacavir, né la lamivudina né la zidovudina sono mutageni nei test sui batteri ma, analogamente ad altri analoghi dei nucleosidi, inibiscono la replicazione del DNA cellulare nei test in vitro sui

mammiferi, come il test sul linfoma del topo.

La lamivudina non ha mostrato alcuna attività genotossica in studi in vivo a dosi che

producono concentrazioni plasmatiche circa 40-50 volte più alte dei livelli plasmatici previsti in ambito clinico. La zidovudina ha mostrato effetti clastogenici nel test del micronucleo sul topo e nei ratti dopo dosi ripetute per via orale. Si è osservato un più alto numero di rotture cromosomiche nei linfociti del sangue periferico di pazienti con AIDS che ricevevano il trattamento con zidovudina.

Uno studio pilota ha dimostrato che la zidovudina viene incorporata all’interno del DNA nucleare dei leucociti di soggetti adulti incluse le donne in gravidanza che assumono zidovudina come trattamento dell’infezione da HIV-1 o come prevenzione della trasmissione materno-fetale dell’infezione virale. La zidovudina viene anche incorporata nel DNA dei leucociti provenienti dal cordone ombelicale dei bambini nati da madri trattate con zidovudina. Uno studio di genotossicità transplacentare condotto nelle scimmie ha confrontato la zidovudina da sola con l’associazione di zidovudina e lamivudina a livelli di esposizioni equivalenti a quelli raggiunti nell’uomo. Lo studio ha dimostrato che i feti esposti in utero alla associazione andavano incontro a un livello maggiore di incorporazione di analoghi nucleosidici del DNA all’interno di vari organi fetali e avevano evidenziato un maggior accorciamento dei telomeri rispetto a quanto osservato nei feti di scimmia esposti alla sola zidovudina. Il significato clinico di questi dati non è noto.

Abacavir possiede una debole potenzialità di causare danno cromosomico in vitro ed in vivo ad alte concentrazioni, e pertanto ogni rischio potenziale deve essere valutato rispetto ai benefici attesi dal trattamento.

Il potenziale cancerogeno dell’associazione di abacavir, lamivudina e zidovudina non è stato valutato. Negli studi a lungo termine di cancerogenesi per somministrazione orale nel ratto e nel topo, la lamivudina non ha mostrato potenziale cancerogeno. In studi di cancerogenesi nei topi e nei ratti con somministrazione orale di zidovudina sono stati osservati tumori dell'epitelio vaginale a comparsa tardiva. Uno studio successivo di cancerogenesi intravaginale ha confermato l'ipotesi che i tumori vaginali erano il risultato di una esposizione locale a lungo termine dell'epitelio vaginale dei roditori a elevate concentrazioni di zidovudina non metabolizzata nelle urine.

Non vi erano altri tumori in relazione alla somministrazione della zidovudina in entrambi i sessi delle due specie animali.

Inoltre sono stati condotti sui topi due studi di cancerogenesi transplacentare. In uno studio condotto dal National Cancer Institute degli Stati Uniti, è stata somministrata zidovudina

alle dosi massime tollerate a femmine di topo gravide dal 12° al 18° giorno di gestazione. Un anno dopo la nascita c'è stato un aumento dell'incidenza di tumori del polmone, del fegato e dell'apparato riproduttivo femminile della prole esposta al livello di dose più elevato (420 mg/kg di peso corporeo a termine).

In un secondo studio, ai topi è stata somministrata zidovudina per 24 mesi a dosi fino a 40

mg/kg con l'inizio dell'esposizione nel periodo prenatale al 10° giorno della gestazione. Le osservazioni collegate al trattamento erano limitate a tumori dell'epitelio vaginale a comparsa tardiva, riscontrati con incidenza e un tempo di insorgenza simile a quelli dello studio standard di cancerogenesi orale. Il secondo studio pertanto, non ha fornito prove che la zidovudina possa essere un agente cancerogeno transplacentare.

Si è concluso che poichè l'incremento nell'incidenza di tumori osservato nel primo studio di cancerogenesi transplacentare rappresenta un rischio ipotetico, questo dovrebbe essere bilanciato da un dimostrato beneficio terapeutico.

Gli studi di cancerogenesi mediante somministrazione orale di abacavir nel topo e nel ratto, hanno mostrato un aumento nell’incidenza di tumori maligni e benigni. I tumori maligni si riscontravano nella ghiandola del prepuzio dei maschi e nella ghiandola del clitoride delle femmine di entrambe le specie e nei ratti nella ghiandola tiroide dei maschi, nel fegato, nella vescica urinaria, nei linfonodi e nel tessuto sottocutaneo delle femmine.

La maggior parte di questi tumori si verificava alle più alte dosi di abacavir di 330 mg/kg/die nel topo e di 600 mg/kg/die nel ratto. L’eccezione era il tumore alla ghiandola del prepuzio che si verificava a dosi di 110 mg/kg nel topo. L’esposizione sistemica senza effetti nel topo e nel ratto era equivalente a 3-7 volte l’esposizione sistemica nell’uomo durante la terapia.

Benchè la rilevanza clinica di queste osservazioni sia sconosciuta, questi dati suggeriscono che il rischio di cancerogenesi nell’uomo venga superato dal potenziale beneficio clinico.

Tossicità a dosi ripetute

Negli studi di tossicologia abacavir ha mostrato di aumentare il peso del fegato nei ratti e nelle scimmie. La rilevanza clinica di questa osservazione è sconosciuta. Dagli studi clinici, non si evidenzia che abacavir sia epatotossico. Inoltre non è stata osservata nell’uomo una autoinduzione del metabolismo di abacavir o induzione di altri medicinali metabolizzati a livello epatico.

A seguito della somministrazione di abacavir per due anni, è stata osservata lieve degenerazione del miocardio nel cuore del topo e del ratto. Le esposizioni sistemiche erano pari a dosi da 7 a 24 volte l’esposizione sistemica attesa nell’uomo. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è stata determinata.

Tossicologia della riproduzione

La lamivudina non si è dimostrata teratogena negli studi animali ma ha dimostrato di causare un incremento delle morti embrionali precoci nel coniglio ad esposizioni sistemiche relativamente basse comparabili a quelle ottenute nell'uomo. Un simile effetto non è stato visto nel ratto anche ad esposizioni sistemiche molto alte.

La zidovudina ha effetto simile in entrambe le specie ma solo ad esposizioni sistemiche molto alte. Alle dosi tossiche per la madre, la zidovudina somministrata ai ratti durante l'organogenesi ha comportato un incremento nell'incidenza delle malformazioni, ma non è stata osservata alcuna evidenza di anomalie fetali a dosaggi bassi.

Abacavir ha dimostrato tossicità nello sviluppo embrionale e fetale nel ratto ma non nel coniglio. Queste osservazioni includevano diminuzione del peso corporeo del feto, edema fetale e incremento delle anomalie/malformazioni dello scheletro, morti precoci intra-uterine e nati morti. A causa di questa tossicità embrio-fetale, non può essere tratta alcuna conclusione riguardo il potenziale teratogeno di abacavir.

Uno studio di fertilità nel ratto ha mostrato che abacavir non aveva effetti sulla fertilità maschile e femminile. Similmente nè la lamivudina nè la zidovudina hanno effetti sulla fertilità. La zidovudina non ha mostrato di interferire sul numero, sulla morfologia e sulla motilità degli spermatozoi nell'uomo.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Abacavir? Abacavir contiene lattosio o glutine?

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina (PH 102),

Silice, colloidale anidra

Sodio amido glicolato (tipo A), Magnesio stearato.

Rivestimento:

Opadry Green 03B510004 contenente Ipromellosa 6cP,

Titanio biossido (E171), Macrogol 400,

Lacca di alluminio di color indaco-carminio (E132), Ossido di ferro giallo (E172),

Ossido di ferro rosso (E172).


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Abacavir può essere mischiato ad altri farmaci?

Non pertinente


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Abacavir?

Blister: 2 anni.

Flaconi: 2 anni. La validità dopo l’apertura è di 60 giorni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Abacavir va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Abacavir entro quanto tempo va consumato?

Blister: conservare a temperatura non superiore ai 30°C.

Flaconi: questo medicinale non richiede speciali condizioni per la conservazione.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Abacavir?

Blister in PVC/ACLAR / foglio di alluminio.

Confezioni da 30, 50x1 (unità dose), 60, 60x1 (unità dose), 90 and 120 compresse rivestite con film.

Flaconi in polipropilene ad alta densità (HDPE) con tappo in polipropilene bianco opaco e sigillo di alluminio con linea di induzione.

Confezioni da 60 compresse rivestite con film.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Abacavir? Dopo averlo aperto, come conservo Abacavir? Come va smaltito Abacavir correttamente?

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Abacavir?

Mylan S.p.A., Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano.


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Abacavir?

quot;300MG/150MG/300MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/AL

042645022 - "300MG/150MG/300MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 50X1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/AL

042645034 - "300MG/150MG/300MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/AL

042645046 - "300MG/150MG/300MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60X1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/AL

042645059 - "300MG/150MG/300MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN

BLISTER PVC/ACLAR/AL

042645061 - "300MG/150MG/300MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 120 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/AL

042645073 - "300MG/150MG/300MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

042645085 - "300MG/150MG/300MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 50X1 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

042645097 - "300MG/150MG/300MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

042645109 - "300MG/150MG/300MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60X1 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

042645111 - "300MG/150MG/300MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

042645123 - "300MG/150MG/300MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 120 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

042645135 - "300MG/150MG/300MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN FLACONE HDPE


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Abacavir? Quando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Abacavir?

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Abacavir?

18/10/2016


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 

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