Acido Ibandronico Sandoz

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –   (Fonte: A.I.FA.)

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARIIndice

Acido ibandr san  1 Cpr Riv150 mg   (Sodio Ibandronato Monoidrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 79 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info:Prontuario terapeutico regionale ATC:M05BA06 AIC:040191013 Prezzo:13 Ditta: Sandoz Spa

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Acido?

Acido Ibandronico Sandoz 50 mg compresse rivestite con film


Acido Ibandronico Sandoz: Scatola

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Acido?

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di acido ibandronico (in forma di sodio ibandronato monoidrato).

Eccipienti con effetti noti:

Ogni compressa rivestita con film contiene 0,90 mg di lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Acido?

Compresse rivestite con film. Compressa bianca rotonda biconvessa


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Acido? Per quali malattie si prende Acido?

Acido Ibandronico Sandoz è indicato negli adulti per la prevenzione degli eventi scheletrici (fratture patologiche, complicanze ossee che richiedono l’uso della radioterapia o della chirurgia) in pazienti affetti da tumore della mammella e metastasi ossee.


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04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Acido? qual è il dosaggio raccomandato di Acido? Quando va preso nella giornata Acido

La terapia con Acido Ibandronico Sandoz deve essere iniziata solamente da medici esperti nel trattamento del cancro.

Posologia

La dose raccomandata è di una compressa rivestita con film da 50 mg al giorno.

Pazienti con insufficienza epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr 2:50 e <80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Nei pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr 2:30 e <50 ml/min) si raccomanda un aggiustamento della dose a una compressa rivestita con film da 50 mg ogni secondo giorno (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con insufficienza renale grave (CLcr <30 ml/min) la dose raccomandata è di una compressa rivestita con film da 50 mg una volta alla settimana. Vedere le istruzioni per l’assunzione riportate sopra.

Popolazione anziana (> 65 anni)

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

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Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia dell’acido ibandronico nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafì 5.1 e 5.2.

Modo dì sommìnìstrazìone Per uso orale.

Le compresse dì Acìdo Ibandronìco Sandoz devono essere assunte dopo un dìgìuno notturno (dì almeno 6 ore) e prima dell’assunzione di cibi e bevande al mattino. Si devono anche evitare medicinali e

supplementi (compreso il calcio) prima di assumere le compresse di Acido Ibandronico Sandoz. Il digiuno deve essere proseguito per almeno 30 minuti dopo avere assunto la compressa. L’acqua naturale può essere bevuta in qualsiasi momento durante il trattamento con Acido Ibandronico Sandoz (vedere paragrafo 4.5). Non deve essere utilizzata acqua ad elevata concentrazione di calcio. Si consiglia di utilizzare acqua in bottiglia con un basso contenuto di minerali se c'è un problema associato a livelli potenzialmente elevati di calcio nell’acqua del rubinetto (acqua dura).

Le compresse devono essere inghiottite intere con un bicchiere pieno di acqua (da 180 a 240 ml) con il paziente in posizione seduta o in piedi.

I pazienti non devono sdraiarsi per 60 minuti dopo l’assunzione di Acido Ibandronico Sandoz.

I pazienti non devono masticare, succhiare o schiacciare la compressa per il rischio di ulcerazione orofaringea.

L’acqua è l’unica bevanda che deve essere assunta con Acido Ibandronico Sandoz. Alcune acque minerali possono presentare una concentrazione elevata di calcio e perciò non devono essere utilizzate.


04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Acido?

Anomalie dell'esofago che ritardano lo svuotamento esofageo, come stenosi o acalasia

Incapacità di mantenere la posizione eretta in piedi o da seduti per almeno 60 minuti

Ipocalcemia

Ipersensibilità all’acido ibandronico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Vedere anche paragrafo 4.4.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Acido? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Acido?

Pazienti con disturbi del metabolismo osseo e minerale

L’ipocalcemia e gli altri disturbi del metabolismo osseo e minerale devono essere trattati efficacemente prima di iniziare la terapia con Acido Ibandronico Sandoz. È importante un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D in tutte le pazienti. Le pazienti devono ricevere un supplemento di calcio e/o vitamina D se l’assunzione con gli alimenti è inadeguata.


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Acido? Quali alimenti possono interferire con Acido?

I bifosfonati somministrati oralmente possono causare irritazione locale del tratto superiore della mucosa gastrointestinale. A causa di questi possibili effetti irritanti e del potenziale peggioramento della patologia di base, occorre usare cautela quando Acido Ibandronico Sandoz è somministrato a pazienti con problemi del tratto gastrointestinale superiore in corso (per esempio esofago di Barrett, disfagia, altre malattie esofagee, gastrite, duodenite o ulcere noti).

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Eventi avversi quali esofagite, ulcere esofagee ed erosioni esofagee, in alcuni casi gravi e che richiedono l'ospedalizzazione, raramente con sanguinamento o seguite da stenosi esofagee o perforazione, sono stati riportati in pazienti in trattamento con bifosfonati orali. Il rischio di eventi avversi gravi a livello esofageo sembra essere maggiore nei pazienti che non si sono attenuti alle istruzioni per la dose e/o che continuano ad assumere bifosfonati per via orale dopo lo sviluppo di sintomi riferibili ad irritazione esofagea. I pazienti devono prestare particolare attenzione ed essere in grado di attenersi alle istruzioni per la dose (vedere paragrafo 4.2).

I medici devono essere attenti a qualsiasi segno o sintomo che segnala una possibile reazione esofagea e i pazienti devono essere informati di sospendere Acido Ibandronico Sandoz e rivolgersi al medico se sviluppano disfagia, odinofagia, dolore retrosternale o insorgenza o peggioramento di pirosi.

Mentre nessun aumento del rischio è stato osservato negli studi clinici controllati, vi sono state segnalazioni post-marketing di ulcere gastriche e duodenali con l’uso orale di bifosfonati, alcune delle quali gravi ed associate a complicanze.

Dato che i FANS sono associati alla comparsa di irritazione gastrointestinale, si deve usare cautela durante la contemporanea assunzione orale di Acido Ibandronico Sandoz.

Osteonecrosi della mandibola

L’osteonecrosi della mandibola, generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa l'osteomielite), è stata segnalata in pazienti con tumore trattati principalmente con bifosfonati somministrati per via endovenosa. La maggior parte di questi pazienti era anche in trattamento con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola è stata riportata anche in pazienti con osteoporosi trattati con bifosfonati orali.

Si deve considerare una visita odontoiatrica con un'appropriata profilassi dentale prima del trattamento con bifosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (ad es. tumore, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale).

Durante il trattamento, questi pazienti devono evitare, ove possibile, procedure odontoiatriche invasive. Nei pazienti che sviluppano l’osteonecrosi della mandibola durante il trattamento con bifosfonati, la chirurgia dentale può peggiorare la condizione. Per i pazienti che necessitano di cure dentistiche, non vi sono dati disponibili che indichino se la sospensione del trattamento con bifosfonati riduce il rischio di osteonecrosi della mandibola. Il giudizio clinico del medico curante deve essere alla base della gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Fratture atipiche del femore

In associazione con la terapia con bifosfonati sono state segnalate fratture a livello della regione subtrocanterica e diafisiaria del femore, principalmente in pazienti sottoposti a trattamento a lungo termine per osteoporosi. Tali fratture trasverse o brevi oblique possono manifestarsi in qualunque punto del femore tra l’area immediatamente al di sotto del piccolo trocantere a quella immediatamente al di sopra della svasatura sovracondiloidea. Queste fratture si verificano a seguito di un trauma di minima entità o in assenza di trauma e alcuni pazienti accusano dolore a livello della coscia o dell’inguine che si associa a una diagnosi immaginografica di fratture da stress, settimane o mesi prima della manifestazione di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali, pertanto nei pazienti trattati con bifosfonati che hanno subito una lesione della diafisi femorale è necessario esaminare il femore controlaterale. È stata riferita anche una scarsa guarigione di queste fratture. Nei pazienti in terapia con bifosfonati con sospetta frattura atipica del femore deve essere considerata la possibilità di un’interruzione del trattamento previa valutazione del paziente e del rapporto rischi-benefici per il soggetto.

Durante la terapia con bifosfonati i pazienti devono essere avvisati della necessità di riferire in merito a qualsiasi dolore a livello della coscia, dell’anca o dell’inguine e qualunque paziente che si presenti

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all’osservazione con tale sintomatologia deve essere valutato per la presenza di una frattura femorale incompleta.

Funzione renale

Gli studi clinici non hanno dimostrato evidenze di deterioramento della funzionalità renale durante la terapia a lungo termine con acido ibandronico. Nondimeno, in accordo con la valutazione clinica del singolo paziente, si raccomanda che la funzionalità renale e i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio siano controllati nei pazienti trattati con acido ibandronico.

Patologie ereditarie rare

Le compresse di Acido Ibandronico Sandoz contengono lattosio e non devono essere somministrate ai pazienti affetti da rari problemi ereditari d’intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Pazienti con accertata ipersensibilità ad altri bisfosfonati.

Essere prudenti con quei pazienti con nota ipersensibilità ad altri bifosfonati.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni medicinale-alimenti

I prodotti contenenti calcio e altri cationi polivalenti (quali alluminio, magnesio e ferro), compresi latte e alimenti, possono interferire con l’assorbimento delle compresse di Acido Ibandronico Sandoz.

L’assunzione, perciò, di tali prodotti, compresi gli alimenti, deve essere ritardata di almeno 30 minuti dopo l’assunzione orale del farmaco.

La biodisponibilità è approssimativamente ridotta del 75% quando le compresse di acido ibandronico sono assunte 2 ore dopo un pasto normale. Pertanto, si raccomanda di assumere le compresse dopo un digiuno notturno (di almeno 6 ore) e il digiuno deve essere proseguito per almeno 30 minuti dopo avere assunto la dose (vedere paragrafo 4.2).

Interazioni con altri medicinali

Dato che Acido Ibandronico non inibisce i principali isoenzimi epatici umani del P450 ed è stato dimostrato che non induce il sistema dei citocromi epatici P450 nel ratto (vedere paragrafo 5.2), non sono considerate probabili interazioni metaboliche. L’acido ibandronico è eliminato solamente con l’escrezione renale e non è sottoposto ad alcuna biotrasformazione.

Bloccanti dei recettori H2 e altri medicinali che aumentano il pH gastrico

In volontari maschi sani e donne in postmenopausa, la ranitidina. per via endovenosa ha determinato un aumento della biodisponibilità di acido ibandronico del 20% circa (che è nell’ambito della normale variabilità della biodisponibilità di acido ibandronico), probabilmente come risultato della ridotta acidità gastrica. Non sono, in ogni caso, ritenuti necessari aggiustamenti di dose quando Acido Ibandronico viene somministrato in concomitanza con H2-antagonisti o altri medicinali che aumentano il pH gastrico.

Aminoglicosidi

È necessario essere prudenti quando si somministrano bifosfonati assieme ad aminoglicosidi perché ambedue le sostanze possono abbassare la calcemia per periodi di tempo prolungati. Bisogna anche tenere conto di un’eventuale contemporanea ipomagnesemia.

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04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Acido si può prendere in gravidanza? Acido si può prendere durante l'allattamento?

Gravidanza

I dati relativi all’uso di acido ibandronico in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi condotti nei ratti hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto. Di conseguenza, l’acido ibandronico non deve essere somministrato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se l’acido ibandronico venga escreto nel latte materno. Studi condotti nei ratti in fase di allattamento hanno dimostrato la presenza di bassi livelli di acido ibandronico nel latte dopo somministrazione endovenosa. L’acido ibandronico non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

Non vi sono dati sugli effetti dell’acido ibandronico nell’uomo. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità. Negli studi condotti nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità a dosi giornaliere alte (vedere paragrafo 5.3).


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Acido? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Acido?

Sulla base del profilo farmacodinamico e farmacocinetico e delle segnalazioni di reazioni avverse, si può prevedere che Acido Ibandronico non ha nessuna o ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare e azionare macchinari.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Acido? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Acido?

La sicurezza di acido ibandronico 2,5 mg al giorno è stata valutata in 1251 pazienti trattate nel corso di 4 studi clinici controllati con placebo; la maggior parte delle pazienti proveniva dallo studio principale di tre anni sulle fratture (MF 4411). Il profilo generale di sicurezza di acido ibandronico 2,5 mg al giorno in tutti questi studi è risultato simile a quello del placebo.

In uno studio della durata di due anni su donne in postmenopausa affette da osteoporosi (BM 16549), la sicurezza complessiva di acido ibandronico 150 mg una volta al mese è risultata simile a quella di acido ibandronico 2,5 mg al giorno. La percentuale complessiva di pazienti che hanno riportato una reazione avversa è stata del 22,7% e del 25,0% per acido ibandronico 150 mg una volta al mese, rispettivamente dopo uno e due anni. La maggior parte delle reazioni avverse è stata di intensità da lieve a moderata e nella maggioranza dei casi non hanno comportato l'interruzione della terapia.

La reazione avversa riportata con maggiore frequenza è stata l'artralgia.

Le reazioni avverse considerate dagli sperimentatori causalmente correlate ad Acido Ibandronico Sandoz sono elencate di seguito secondo la Classificazione sistemica organica.

Le frequenze sono definite come comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100) e rara (da ≥1/10.000 a <1/1000). Nell'ambito di ciascun gruppo di frequenza le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: reazioni avverse nelle donne in postmenopausa che hanno ricevuto Acido Ibandronico Sandoz 150 mg una volta al mese o acido ibandronico 2,5 mg al giorno negli studi di fase III BM 16549 e MF 4411 e nell'esperienza post-marketing.

Classificazione per sistemi ed organi Comune Non comune Raro Molto raro
Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità
Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiro
Patologie dell'occhio Infiammazione oculare*
Patologie gastrointestinali* Esofagite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, dispepsia, diarrea, dolore addominale, nausea Esofagite incluse ulcerazioni esofagee o stenosi e disfagia, vomito, flatulenza Duodenite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash Angioedema, edema del volto, orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo Artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico, crampi muscolari, rigidità muscoloscheletrica Lombalgia Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bisfosfonati). Osteonecrosi della mandibola*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Malattia simil influenzale* Affaticamento

* Per ulteriori informazioni si veda sotto.

identificate durante l'esperienza successiva alla commercializzazione.

Eventi avversi gastrointestinali:

Nello studio sul trattamento mensile sono state incluse pazienti con anamnesi positiva per patologie gastrointestinali, comprese le pazienti affette da ulcera peptica, in assenza di sanguinamento o ricovero ospedaliero recenti, e le pazienti affette da dispepsia o reflusso sotto controllo farmacologico. Per queste pazienti non sono emerse differenze nell'incidenza degli eventi avversi a carico del tratto superiore dell'apparato gastrointestinale tra il regime terapeutico con 150 mg una volta al mese e quello con 2,5 mg al giorno.

Malattia simil-influenzale:

Sintomi transitori simil-influenzali sono stati segnalati con 150 mg di acido ibandronico una volta al mese, di solito in concomitanza con la prima somministrazione. Questi sintomi sono stati in genere di breve durata, di intensità lieve o moderata, e si sono risolti proseguendo il trattamento senza bisogno di ricorrere a misure correttive. La malattia simil-influenzale comprende eventi segnalati come reazioni di fase acuta o sintomi quali mialgia, artralgia, febbre, brividi, affaticamento, nausea, perdita dell'appetito o dolore alle ossa.

Osteonecrosi della mandibola:

L'osteonecrosi della mandibola è stata segnalata in pazienti in trattamento con bifosfonati. La maggior parte dei casi si riferisce a pazienti con tumore, ma alcuni casi si sono manifestati anche in pazienti trattati per l'osteoporosi. L'osteonecrosi della mandibola è generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa l'osteomielite). Anche la diagnosi di tumore, la chemioterapia, la radioterapia, i corticosteroidi e la scarsa igiene orale sono ritenuti fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4).

Infiammazione oculare:

Con l'utilizzo dell'acido ibandronico, sono stati riportati eventi infiammatori oculari come uveiti, episcleriti e scleriti. In alcuni casi, questi eventi non si sono risolti fino alla sospensione della terapia con acido ibandronico.


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Acido? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Acido?

Non si hanno a disposizione informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con acido ibandronico. Il sovradosaggio per via orale, in ogni caso, può determinare effetti al tratto gastrointestinale superiore, come irritabilità gastrica, bruciori di stomaco, esofagite, gastrite o ulcera. Per legare l’acido ibandronico devono essere somministrati latte o antiacidi. Per il rischio di irritazione esofagea, si deve evitare di indurre il vomito e la paziente deve rimanere in posizione eretta.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Acido? qual è il meccanismo di azione di Acido?

Categoria farmacoterapeutica: farmaci per il trattamento delle patologie ossee, bifosfonati. Codice ATC: M05B A06.

Meccanismo d'azione:

L'acido ibandronico è un bisfosfonato estremamente potente, appartenente al gruppo dei bisfosfonati contenenti azoto, che agiscono selettivamente sul tessuto osseo e inibiscono specificamente l'attività osteoclastica senza influenzare direttamente la formazione ossea. L'acido ibandronico non interferisce con il reclutamento degli osteoclasti. L'acido ibandronico determina progressivi incrementi netti nella massa ossea e una diminuzione dell'incidenza di fratture mediante la riduzione dell'aumentato ricambio osseo verso i valori premenopausali nelle pazienti postmenopausali.

Effetti farmacodinamici:

L'azione farmacodinamica dell'acido ibandronico è l'inibizione del riassorbimento osseo. In vivo l'acido ibandronico evita la distruzione ossea indotta sperimentalmente provocata dalla cessazione dell'attività gonadica, da retinoidi, da tumori o da estratti tumorali. Nei ratti giovani (in rapida crescita) viene inibito anche il riassorbimento osseo endogeno, con un conseguente aumento della massa ossea normale rispetto agli animali non trattati.

I modelli animali hanno confermato che l'acido ibandronico è un inibitore molto potente dell'attività osteoclastica. Nei ratti in crescita non sono emerse prove di una compromissione della mineralizzazione anche con dosi 5000 volte superiori a quella necessaria per il trattamento dell'osteoporosi. La somministrazione a lungo termine, sia giornaliera sia intermittente (con prolungati intervalli tra una somministrazione e l'altra), nei ratti, nei cani e nelle scimmie è stata associata alla formazione di nuovo osso di qualità normale e a resistenza meccanica mantenuta o aumentata, anche a dosi nell'intervallo di tossicità. Nell'uomo l'efficacia dell'acido ibandronico per somministrazione sia quotidiana sia intermittente con un intervallo di 9-10 settimane tra una dose e l'altra è stata confermata in uno studio clinico (MF 4411) nel quale l'acido ibandronico ha dimostrato la sua efficacia anti-frattura.

Nei modelli animali l'acido ibandronico ha determinato alterazioni biochimiche indicative di un'inibizione dose-dipendente del riassorbimento osseo, inclusa la soppressione dei marcatori biochimici urinari della degradazione del collagene osseo (quali deossipiridinolina e i telopeptidi N-terminali a collegamento incrociato del collagene di tipo I [NTX]).

In uno studio di bioequivalenza di fase 1 condotto su 72 donne in postmenopausa trattate con 150 mg per via orale ogni 28 giorni per un totale di quattro dosi, l'inibizione del CTX sierico in seguito alla prima dose è stata osservata già dopo 24 ore dalla somministrazione (inibizione mediana del 28%), con l'inibizione mediana massima (69%) osservata dopo 6 giorni. In seguito alla terza e alla quarta somministrazione, l'inibizione mediana massima a 6 giorni dalla somministrazione è stata del 74%, diminuita poi a un'inibizione mediana del 56% 28 giorni dopo la quarta somministrazione. In assenza di ulteriori dosaggi si verifica una perdita della soppressione dei marcatori biochimici del riassorbimento osseo.

Efficacia clinica:

Al fine di identificare le donne a elevato rischio di fratture osteoporotiche devono essere presi in considerazione i fattori di rischio indipendenti, come per esempio un basso BMD, l'età, la presenza di fratture pregresse, un'anamnesi familiare di fratture, un elevato turnover osseo e un basso indice di massa corporea.

Acido Ibandronico Sandoz 150 mg una volta al mese

Densità minerale ossea (BMD):

In uno studio multicentrico in doppio cieco della durata di due anni (BM 16549) condotto su donne in postmenopausa con osteoporosi (punteggio BMD T della colonna lombare inferiore a -2,5 DS al basale), acido ibandronico 150 mg una volta al mese ha dimostrato di essere efficace almeno quanto acido ibandronico 2,5 mg al giorno nell'incrementare la BMD. Questo è stato dimostrato sia dall'analisi primaria a un anno sia da quella di conferma relativa agli endpoint a due anni (Tabella 2).

Tabella 2: variazione relativa media rispetto al basale della BMD della colonna lombare, dell'anca totale, del collo del femore e del trocantere dopo un anno (analisi primaria) e dopo due anni di trattamento (Popolazione Per Protocollo) nello studio BM 16549.

Dati relative a un anno nello studio BM 16549 Dati relative a due anni nello studio BM 16549
Variazioni relative medie rispetto al basale% [IC 95%] Acido ibandronico 2,5 mg una volta al giorno Acido ibandronico 150 mg una volta al mese Acido ibandronico 2,5 mg una volta al giorno Acido ibandronico 150 mg una volta al mese
(N=318) (N=320) (N=294) (N=291)
BMD della colonna lombare L2-L4 3,9 [3,4, 4,3] 4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4, 5,5] 6,6 [6,0, 7,1]
BMD dell'anca totale 2,0 [1,7, 2,3] 3,1 [2,8, 3,4] 2,5 [2,1, 2,9] 4,2 [3,8, 4,5]
BMD del collo del femore 1,7 [1,3, 2,1] 2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4, 2,4] 3,1 [2,7, 3,6]
BMD del trocantere 3,2 [2,8, 3,7] 4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5, 4,5] 6,2 [5,7, 6,7]

Inoltre, in un'analisi pianificata prospettivamente, acido ibandronico 150 mg una volta al mese si è dimostrato superiore ad acido ibandronico 2,5 mg al giorno nell'incrementare i valori di BMD della colonna lombare, a un anno (p=0,002) e a due anni (p<0,001).

A un anno (analisi primaria), il 91,3% (p=0,005) delle pazienti trattate con 150 mg di acido ibandronico una volta al mese ha ottenuto un incremento della BMD della colonna lombare superiore o pari ai valori iniziali (responder in termini di BMD), a fronte dell'84,0% delle pazienti trattate con 2,5 mg di acido ibandronico al giorno. A due anni è risultato responder rispettivamente il 93,5% (p=0,004) e l'86,4% delle pazienti trattate con acido ibandronico 150 mg una volta al mese e con acido ibandronico 2,5 mg al giorno.

Per quanto riguarda la BMD dell'anca totale, a un anno il 90,0% (p<0,001) delle pazienti trattate con acido ibandronico 150 mg una volta al mese e il 76,7% delle pazienti trattate con acido ibandronico 2,5 mg al giorno hanno riportato aumenti della BMD dell'anca totale superiori o pari ai valori basali. A due anni il 93,4% (p<0,001) delle pazienti trattate con acido ibandronico 150 mg una volta al mese e il 78,4% delle pazienti trattate con acido ibandronico 2,5 mg al giorno hanno riportato incrementi della BMD dell'anca totale superiori o pari ai valori basali.

Utilizzando un criterio più restrittivo, che combina la BMD della colonna lombare e quella dell'anca totale, l'83,9% (p<0,001) e il 65,7% delle pazienti trattate rispettivamente con acido ibandronico 150 mg una volta al mese o con acido ibandronico 2,5 mg al giorno sono state identificate come responder a un anno. A due anni hanno soddisfatto tale criterio l'87,1% (p<0,001) e il 70,5% delle pazienti rispettivamente nel braccio di 150 mg al mese e in quello di 2,5 mg al giorno.

Marcatori biochimici del turnover osseo:

Sono state osservate riduzioni clinicamente significative dei livelli sierici del CTX in corrispondenza di ogni misurazione, cioè a 3, 6, 12 e 24 mesi. Dopo un anno (analisi primaria) la variazione relativa mediana rispetto al basale è stata pari a -76% per acido ibandronico 150 mg una volta al mese e a -67% per acido ibandronico 2,5 mg una volta al giorno. A due anni la variazione relativa mediana è stata rispettivamente pari a -68% e a -62% nel braccio dei 150 mg al mese e in quello dei 2,5 mg al giorno.

A un anno l'83,5% (p=0,006) delle pazienti trattate con acido ibandronico 150 mg una volta al mese e il 73,9% delle pazienti trattate con acido ibandronico 2,5 mg al giorno sono state identificate come responder (hanno cioè riportato una riduzione ≥50% rispetto al basale). A due anni il 78,7% (p=0,002) e il 65,6% delle pazienti sono state identificate come responder, rispettivamente nel braccio dei 150 mg al mese e in quello dei 2,5 mg al giorno.

Sulla base dei risultati dello studio BM 16549 si prevede che acido ibandronico 150 mg una volta al mese sia efficace almeno quanto acido ibandronico 2,5 mg al giorno nella prevenzione delle fratture.

Acido ibandronico 2,5 mg al giorno:

Nello studio iniziale sulle fratture della durata di tre anni, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (MF 4411) è stata dimostrata una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante dell'incidenza di nuove fratture vertebrali radiologiche, morfometriche e cliniche (Tabella 4). In questo studio l'acido ibandronico è stato valutato alle dosi orali di 2,5 mg al giorno e di 20 mg secondo un regime posologico intermittente esplorativo. L'acido ibandronico è stato assunto 60 minuti prima dell'assunzione dei primi cibi e bevande del mattino (periodo di digiuno post-assunzione). Lo studio ha arruolato donne di età compresa tra i 55 e gli 80 anni, in post-menopausa da almeno 5 anni, con una BMD a livello della colonna lombare da 2 a 5 DS sotto il valore medio premenopausale (T-score) in almeno una vertebra (L1-L4) e che presentavano da una a quattro fratture vertebrali prevalenti. Tutte le pazienti hanno ricevuto 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D al giorno. L'efficacia è stata valutata su 2928 pazienti. Acido ibandronico 2,5 mg somministrato una volta al giorno ha mostrato una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante dell'incidenza di nuove fratture vertebrali. Questo regime ha ridotto l'incidenza di nuove fratture vertebrali radiografiche del 62% (p=0,0001) nei tre anni di durata dello studio. Dopo 2 anni è stata osservata una riduzione del rischio relativo del 61% (p=0,0006). Dopo 1 anno di trattamento non è stata raggiunta alcuna differenza statisticamente significativa (p=0,056). L'effetto antifrattura è stato continuo per tutta la durata dello studio. Non vi sono state indicazioni di una riduzione dell'effetto nel tempo.

Anche l'incidenza di fratture vertebrali cliniche è risultata significativamente ridotta del 49% (p=0,011). Il forte effetto sulle fratture vertebrali si è inoltre riflesso in una riduzione statisticamente significativa del calo di statura rispetto al placebo (p<0,0001).

Tabella 3: risultati dello studio MF 4411 di 3 anni sulle fratture (%, IC 95%)

Riduzione relativa del rischio Placebo Acido ibandronico 2,5 mg al giorno
(N=974) (N=977)
Nuove fratture vertebrali morfometriche 62% (40,9, 75,1)
Incidenza di nuove fratture vertebrali morfometriche 9,56% (7,5, 11,7) 4,68% (3,2,6,2)
Riduzione del rischio relativo di fratture vertebrali cliniche 49% (14,03, 69,49)
Incidenza di fratture vertebrali cliniche 5,33% (3,73, 6,92) 2,75% (1,61, 3,89)
BMD - variazione media relativa alla colonna lombare al basale a tre anni 1,26% (0,8, 1,7) 6,54% (6,1, 7,0)
BMD - variazione media relativa all'anca totale al basale a tre anni -0,69% (-1,0, -0,4) 3,36% (3,0, 3,7)

L'effetto del trattamento con acido ibandronico è stato ulteriormente valutato in un'analisi della sottopopolazione di pazienti che al basale presentavano un T-score della BMD della colonna lombare inferiore a -2,5. La riduzione del rischio di fratture vertebrali è risultata molto coerente con quella osservata nella popolazione globale.

Tabella 4: risultati dello studio sulle fratture MF 4411 della durata di 3 anni (%, IC 95%) nelle pazienti che all'inizio presentavano un T-score della BMD della colonna lombare inferiore a -2,5

Riduzione relativa del rischio Placebo Acido ibandronico 2,5 mg al giorno
(N=587) (N=575)
Nuove fratture vertebrali morfometriche 59% (34,5, 74,3)
Incidenza di nuove fratture vertebrali morfometriche 12,54% (9,53, 15,55) 5,36% (3,31, 7,41)
Riduzione del rischio relativo di fratture vertebrali cliniche 50% (9,49, 71,91)
Incidenza di fratture vertebrali cliniche 6,97% (4,67, 9,27) 3,57% (1,89, 5,24)
BMD - variazione media relativa alla colonna lombare al basale a tre anni 1,13% (0,6, 1,7) 7,01% (6,5, 7,6)
BMD - variazione media relativa all'anca totale al basale a tre anni -0,70% (-1,1, -0,2) 3,59% (3,1, 4,1)

Nella popolazione generale dello studio MF 4411 non è stata osservata alcuna riduzione delle fratture non-vertebrali, tuttavia ibandronato in somministrazione quotidiana si è dimostrato efficace in una sottopopolazione a rischio elevato (T-score della BMD del collo del femore <- 3,0), nella quale è stata osservata una riduzione del rischio di fratture non-vertebrali del 69%.

Il trattamento quotidiano con 2,5 mg ha determinato un progressivo aumento della BMD dello scheletro a livello vertebrale e non vertebrale.

L'aumento della BMD della colonna lombare a tre anni rispetto al placebo è stato del 5,3% e del 6,5% rispetto al basale. Gli aumenti a livello dell'anca rispetto al valore basale sono stati del 2,8% a livello del collo femorale, del 3,4% a livello dell'anca totale e del 5,5% a livello del trocantere.

I marcatori biochimici di turnover osseo (quali il CTX urinario e l'osteocalcina sierica) hanno mostrato l'atteso quadro di soppressione ai livelli premenopausali e hanno raggiunto un massimo di soppressione entro un periodo di 3-6 mesi.

È stata osservata una riduzione clinicamente significativa del 50% dei marcatori biochimici del riassorbimento osseo già a un mese dall'inizio del trattamento con 2,5 mg di acido ibandronico.

Dopo l'interruzione del trattamento si verifica un ritomo ai valori patologici pre-trattamento di elevato riassorbimento osseo associato all'osteoporosi postmenopausale.

L'analisi istologica delle biopsie ossee dopo due e tre anni di trattamento nelle donne in postmenopausa ha dimostrato che l'osso è di qualità normale e che non esiste alcuna prova di un difetto di mineralizzazione.

Popolazione pediatrica:

Acido ibandronico non è stato studiato nella popolazione pediatrica, quindi non sono disponibili dati di efficacia e sicurezza per questa popolazione di pazienti.


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Acido? Per quanto tempo rimane nell'organismo Acido? In quanto tempo Acido viene eliminato dall'organismo?

Assorbimento

L’assorbimento di acido ibandronico nel tratto gastrointestinale superiore è rapido dopo la somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche massime osservate sono state raggiunte tra 0,5 e 2 ore (mediana 1 ora) a digiuno e la biodisponibilità assoluta è stata di circa lo 0,6%. L’entità dell’assorbimento è ridotta quando il farmaco è assunto insieme con cibo o bevande (diverse dall’acqua

naturale). La biodisponibilità è ridotta di circa il 90% quando l’acido ibandronico è somministrato con una colazione standard rispetto alla biodisponibilità osservata in soggetti a digiuno. Quando assunto 30 minuti prima di un pasto, la riduzione nella biodisponibilità è di circa il 30%. Non vi sono riduzioni significative della biodisponibilità se l’acido ibandronico è assunto 60 minuti prima di un pasto.

La biodisponibilità è risultata ridotta di circa il 75% quando le compresse di acido ibandronico sono state somministrate 2 ore dopo un pasto standard. Perciò si raccomanda che le compresse siano assunte dopo un digiuno notturno (minimo 6 ore) e il digiuno deve essere proseguito per almeno 30 minuti dopo l’assunzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Dopo l’esposizione sistemica iniziale, l’acido ibandronico si lega rapidamente all’osso o è escreto nelle urine. Nell’uomo, il volume apparente terminale di distribuzione è di almeno 90 l e la percentuale della dose che raggiunge l’osso è stimata essere il 40-50% della dose circolante. Il legame alle proteine plasmatiche nell’uomo è approssimativamente dell’87% a concentrazioni terapeutiche e perciò sono improbabili interazioni con altri medicinali dovute a fenomeni di spiazzamento.

Biotrasformazione

Non vi sono evidenze che l’acido ibandronico venga metabolizzato, sia negli animali che nell’uomo.

Eliminazione

La frazione assorbita di acido ibandronico è rimossa dalla circolazione sanguigna tramite la captazione ossea (stimata essere il 40-50%) e la quota restante è eliminata immodificata per via renale. La frazione non assorbita di acido ibandronico è eliminata immodificata con le feci.

L’intervallo nelle emivite apparenti osservate è ampio e dipendente dalla dose e dalla sensibilità del test, ma il valore dell’emivita terminale apparente è generalmente nell’intervallo compreso tra 10 e 60 ore. I livelli plasmatici iniziali, comunque, scendono rapidamente, raggiungendo il 10% del valore al picco entro 3 e 8 ore dalla somministrazione endovenosa o orale, rispettivamente.

La clearance totale dell’acido ibandronico è bassa con valori medi compresi tra 84 e 160 ml/min. La clearance renale (circa 60 ml/min in donne sane in postmenopausa) rappresenta il 50-60% della clearance totale ed è correlata alla clearance della creatinina. La differenza tra la clearance totale apparente e quella renale si pensa rifletta la captazione da parte dell’osso.

La via secretoria di eliminazione renale non sembra comprendere sistemi di trasporto noti di tipo acido o basico coinvolti nell’escrezione di altre sostanze attive. Inoltre, l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi P450 epatici umani e non induce il sistema del citocromo P450 epatico nei ratti.

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Farmacocinetica in popolazioni speciali

Sesso

La biodisponibilità e la farmacocinetica dell’acido ibandronico sono simili in uomini e donne.

Razza

Non vi sono evidenze di differenze interetniche clinicamente rilevanti tra asiatici e caucasici nella disponibilità di acido ibandronico. Vi sono solo pochi dati disponibili su pazienti di origine africana.

Pazienti affetti da insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2)

L’esposizione ad acido ibandronico in pazienti affette da insufficienza renale di vari gradi presenta una relazione con la clearance della creatinina (CLcr). I soggetti con grave insufficienza renale (CLcr

30 ml/min) trattati con una somministrazione orale di 10 mg di acido ibandronico al giorno per 21 giorni, hanno presentato concentrazioni plasmatiche di 2-3 volte superiori a quelle dei soggetti con funzionalità renale normale (CLcr 2:80 ml/min). La clearance totale di acido ibandronico è ridotta a 44 ml/min nei soggetti con grave insufficienza renale rispetto a 129 ml/min in soggetti con normale funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr 2:50 e <80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr 2: 30 e <50 ml/min) o insufficienza renale grave (CLcr <30 ml/min) è raccomandato un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti affetti da insufficienza epatica

Non vi sono dati di farmacocinetica per l’acido ibandronico in pazienti affetti da insufficienza epatica. Il fegato non ha un ruolo rilevante nella clearance dell’acido ibandronico, dato che non è metabolizzato ma eliminato tramite escrezione renale e con la captazione da parte dell’osso. Non sono perciò necessari aggiustamenti di dose nei pazienti affetti da insufficienza epatica. Inoltre, dato che il legame alle proteine plasmatiche dell’acido ibandronico è approssimativamente dell’87% a concentrazioni terapeutiche, è improbabile che l’ipoproteinemia dell’insufficienza epatica grave porti ad aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche libere.

Popolazione anziana (vedere paragrafo 4.2)

Mediante un’analisi multivariata, l’età non si è dimostrata un fattore indipendente per alcuno dei parametri farmacocinetici valutati. Dato che la funzionalità renale diminuisce con l’età, questo è l’unico fattore che deve essere considerato (vedere sezìone sull’ìnsuffìcìenza renale).

Popolazione pediatrica (vedere paragrafì 4.2 e 5.1)

Non vi sono dati sull’utilizzo di Acido Ibandronico Sandoz in pazienti di età inferiore ai 18 anni.


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Acido è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

In studi non-clinici sono stati osservati effetti soltanto ad esposizioni considerate significativamente superiori all’ esposizione umana massima, il che depone per una scarsa rilevanza clinica. Come con altri bifosfonati, il rene è stato identificato come il principale organo bersaglio della tossicità sistemica.

Mutagenicità/Cancerogenicità

Non è stata osservata alcuna indicazione di potenziale cancerogeno. I test di genotossicità non hanno evidenziato effetti dell’acido ibandronico sull’attività genetica.

Tossicità riproduttiva

Non sono state riscontrate evidenze di tossicità fetale diretta o effetti teratogeni per l’acido ibandronico in ratti e conigli trattati per via endovenosa o orale. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, gli effetti sulla fertilità consistevano in una aumentata perdita di preimpianto alla dose di 1 mg/kg/die o superiore. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha diminuito la conta degli spermatozoi alle dosi di 0,3

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e 1 mg/kg/die e ha ridotto la fertilità nei maschi alla dose di 1 mg/kg/die e nelle femmine alla dose di 1,2 mg/kg/die. Gli effetti avversi dell’acido ibandronico negli studi di tossicità riproduttiva condotti sul ratto sono stati quelli attesi per questa classe di medicinali (bifosfonati). Essi comprendono un ridotto numero di siti d’impianto, interferenza con il parto naturale (distocia), un aumento delle modificazioni viscerali (sindrome nefro-pelvico-ureterale) e anomalie dentarie nella prole F1 dei ratti.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Acido? Acido contiene lattosio o glutine?

Nucleo della compressa

Povidone

Cellulosa microcristallina Crospovidone

Amido di mais pregelatinizzato Glicerolo dibeenato

Silice colloidale anidra

Rivestimento della compressa Lattosio monoidrato Macrogol 4000

Ipromellosa (E464) Titanio diossido E171


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Acido può essere mischiato ad altri farmaci?

Non pertinente.


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Acido?

2 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Acido va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Acido entro quanto tempo va consumato?

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Acido?

Acido Ibandronico Sandoz 50 mg compresse rivestite con film viene confezionato in blister di Poliamide/Al/PVC – foglio di alluminio con 3, 6, 9, 28 o 84 compresse, confezionato in una scatola di cartone.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Acido? Dopo averlo aperto, come conservo Acido? Come va smaltito Acido correttamente?

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Il rilascio di medicinali nell’ambiente deve essere ridotto al minimo.

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07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Acido?

Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11, 83607 Holzkirchen Germania


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Acido?

"150 mg compresse rivestite con film" 1 compressa in blister PA/AL/PVC-AL/AL - AIC: 040191013/M

"150 mg compresse rivestite con film" 3 compresse in blister PA/AL/PVC-AL/AL - AIC: 040191025/M


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Acido? Quando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Acido?

Marzo 2011


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Acido?

Settembre 2012


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 

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