Acido Zoledronico Actavis

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –  Foglietto Illustrativo per il Paziente –   (Fonte: A.I.FA.)

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARIIndice

Acido zoledronico act  fl 4 mg   (Acido Zoledronico Monoidrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Generico Info:Prontuario terapeutico regionale ATC:M05BA08 AIC:042090011 Prezzo:134,49 Ditta: Aurobindo Pharma Italia Srl

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Acido?

Acido zoledronico Actavis 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione


Acido Zoledronico Actavis: Scatola

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Acido?

Un flaconcino da 5 ml di concentrato contiene 4 mg di acido zoledronico (come monoidrato). Un ml di concentrato contiene 0.8 mg di acido zoledronico (come monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Acido?

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile). Concentrato per soluzione per infusione limpido ed incolore


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Acido? Per quali malattie si prende Acido?

Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico (fratture patologiche, schiacciamenti vertebrali, radioterapia o interventi chirurgici all’osso, ipercalcemia neoplastica) in pazienti adulti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso.

Trattamento di pazienti adulti con ipercalcemia neoplastica (TIH).


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04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Acido? qual è il dosaggio raccomandato di Acido? Quando va preso nella giornata Acido

Acido zoledronico Actavis deve essere prescritto e somministrato ai pazienti solo da personale sanitario professionista con esperienza nella somministrazione di bisfosfonati per via endovenosa.

Posologia

Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso

Adulti e persone anziane

La dose raccomandata nella prevenzione di eventi correlati all' apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso è di 4 mg di acido zoledronico ogni 3 o 4 settimane.

Ai pazienti deve essere somministrato anche un supplemento di 500 mg/die di calcio per via orale e 400 UI/die di vitamina D.

La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi scheletrici correlati deve considerare che l’effetto del trattamento si manifesta in 2-3 mesi.

Trattamento della TIH Adulti e persone anziane

La dose raccomandata nell'ipercalcemia (calcemia corretta con albumina ≥ 12,0 mg/dl o 3,0 mmol/l) è di una dose singola di 4 mg di acido zoledronico.

Pazienti con compromissione renale TIH:

In pazienti con TIH che manifestano anche una grave compromissione renale il trattamento con Acido zoledronico Actavis deve essere considerato solo dopo valutazione dei rischi e benefici del trattamento. Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 400 µmol/l o > 4,5 mg/dl. Non è necessario alcun adattamento della dose in pazienti con TIH con valori di creatinina sierica < 400 µmol/l o < 4,5 mg/dl (vedere paragrafo 4.4).

Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato:

Prima di iniziare il trattamento con Acido zoledronico Actavis nei pazienti con mieloma multiplo o con metastasi ossee da tumori solidi devono essere determinate la creatinina sierica e la clearance della creatinina (CLcr). La CLcr è calcolata dalla creatinina sierica mediante la formula di Cockcroft-Gault. Acido zoledronico Actavis non è raccomandato per pazienti che presentano prima dell’inizio della terapia una grave compromissione renale, definita per questa popolazione come CLcr < 30 ml/min.

Negli studi clinici con acido zoledronico sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica

> 265 µmol/l o > 3,0 mg/dl.

Nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione renale da lieve a moderata, definita per questa popolazione come CLcr 30–60 ml/min, si raccomanda la seguente dose di Acido zoledronico Actavis (vedere anche paragrafo 4.4):

Clearance della creatinina basale (ml/min) Dosaggio di Acido zoledronico Actavis

raccomandato *

> 60 4.0 mg di acido zoledronico

50-60 3.5 mg* di acido zoledronico

40-49 3.3 mg* di acido zoledronico

30-39 3.0 mg* di acido zoledronico

*Le dosi sono state calcolate assumendo una AUC target di 0,66 (mghr/l) (CLcr = 75 ml/min). Con la somministrazione della dose ridotta nei pazienti con compromissione renale si prevede di raggiungere un valore di AUC uguale a quello osservato in pazienti con clearance della creatinina di 75 ml/min.

Dopo l’inizio della terapia, la creatinina sierica deve essere determinata prima di ciascuna somministrazione di Acido zoledronico Actavis ed, in caso di peggioramento della funzionalità renale, il trattamento deve essere sospeso. Negli studi clinici, il peggioramento della funzionalità renale è stato definito come di seguito riportato:

Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica normali (< 1,4 mg/dl o < 124 µmol/l), un aumento di 0,5 mg/dl o di 44 µmol/l;

Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica anormali (> 1,4 mg/dl o > 124 µmol/l), un aumento di 1,0 mg/dl o di 88 µmol/l.

Negli studi clinici, il trattamento con acido zoledronico è stato ripristinato solo quando il valore della creatinina è ritornato ad essere non superiore del 10% rispetto al valore basale (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Acido zoledronico Actavis deve essere ripristinato con lo stessa dose utilizzata prima dell’interruzione del trattamento.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia dell'acido zoledronico nei bambini di età compresa tra 1 anno e 17 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione Uso endovenoso.

Acido zoledronico Actavis 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione, successivamente diluito in 100 ml (vedere paragrafo 6.6) deve essere somministrato come una singola infusione endovenosa in non meno di 15 minuti.

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, è raccomandata una riduzione della dose di

acido zoledronico (vedere paragrafo “Posologìa” sopra e paragrafo 4.4).

Istruzioni per la preparazione di Acido zoledronico Actavis a dosi ridotte

Prelevare a seconda della necessità un appropriato volume della soluzione ricostituita, come segue:

4,4 ml per la dose 3,5 mg

4,1 ml per la dose 3,3 mg

3,8 ml per la dose 3,0 mg

Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. La quantità prelevata di concentrato deve essere successivamente diluita in 100 ml di soluzione sterile salina allo 0,9% p/v oppure di soluzione glucosata al 5% p/v. La dose deve essere somministrata in una singola infusione endovenosa della durata non inferiore a 15 minuti.

Acido zoledronico Actavis non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti come ad esempio la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrata come una singola soluzione endovenosa in una linea di infusione separata.

I pazienti devono essere mantenuti in buono stato di idratazione prima e dopo la somministrazione di Acido zoledronico Actavis.


04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Acido?

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri bisfosfonati o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1

Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6)


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Acido? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Acido?

Generale

Prima della somministrazione di Acido zoledronico Actavis, i pazienti devono essere valutati attentamente per assicurare loro un adeguato stato di idratazione.

Deve essere evitata una eccessiva idratazione in pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.

Durante la terapia con Acido zoledronico Actavis, è necessario monitorare attentamente i normali parametri metabolici correlati all'ipercalcemia, quali i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio. Se si verificano ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia, può rendersi necessaria una terapia integrativa di breve durata. I pazienti con ipercalcemia non trattata presentano generalmente un certo grado di compromissione renale, pertanto deve essere considerato un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Altri medicinali che contengono acido zoledronico come principio attivo sono disponibili per le indicazioni dell’osteoporosi e il trattamento della malattia ossea di Paget. I pazienti in trattamento con Acido zoledronico Actavis non devono essere contemporaneamente trattati con tali prodotti o qualsiasi altro bisfosfonato, dal momento che l’effetto combinato di questi agenti è sconosciuto.

Insufficienza renale

I pazienti con TIH e che presentano segni di peggioramento della funzionalità renale devono essere valutati in modo appropriato, considerando se i potenziali benefici del trattamento con Acido zoledronico Actavis siano superiori agli eventuali rischi.

La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico deve tenere in considerazione il fatto che l’effetto del trattamento inizia a manifestarsi dopo 2–3 mesi.

L’acido zoledronico, usato come indicato nei paragrafi 4.1 e 4.2, è stato associato a segnalazioni di

disturbi della funzionalità renale. I fattori che possono aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale comprendono la disidratazione, una pre-esistente compromissione renale, cicli multipli di acido zoledronico e di altri bisfosfonati così come l’uso di altri medicinali nefrotossici. Sebbene il rischio sia ridotto con una somministrazione di acido zoledronico 4 mg nell’arco di

15 minuti, il peggioramento della funzionalità renale può comunque verificarsi. Sono stati riportati peggioramento della funzionalità renale, progressione ad insufficienza renale e dialisi in pazienti dopo la prima dose o dopo una singola dose di 4 mg di acido zoledronico. Un aumento della creatinina sierica si può anche osservare in alcuni pazienti in cui Acido zoledronico Actavis viene somministrato a lungo termine e alle dosi raccomandate per la prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico, sebbene tali casi siano meno frequenti.

Prima della somministrazione di ciascuna dose di Acido zoledronico Actavis devono essere valutati i livelli sierici di creatinina del paziente. Si raccomanda di iniziare il trattamento con acido zoledronio a dosi ridotti nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione renale da lieve a moderata. Nei pazienti che mostrano durante il trattamento segni di alterazione renale, il trattamento con Acido zoledronico Actavis deve essere sospeso. Acido zoledronico Actavis deve essere ripristinato solo quando il valore della creatinina sierica ritorna entro il 10% del valore basale. Il trattamento con Acido zoledronico Actavis deve essere ripristinato con la stessa dose utilizzata prima dell’interruzione del trattamento.

In considerazione del potenziale impatto dell’acido zoledronico sulla funzionalità renale, della mancanza di dati clinici di sicurezza in pazienti con grave compromissione renale (definita negli studi clinici come creatinina sierica ≥ 400 µmol/l o ≥ 4,5 mg/dl per i pazienti con TIH e ≥ 265 µmol/l o

≥ 3,0 mg/dl per pazienti con tumore e metastasi ossee) basale e di dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave compromissione renale basale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l'uso di Acido zoledronico Actavis non è raccomandato in pazienti con compromissione renale grave.

Insufficienza epatica

Poichè i dati clinici disponibili nei pazienti con grave insufficienza epatica sono limitati, non è possibile fornire raccomandazioni specifiche in questa popolazione di pazienti.

Osteonecrosi della mascella

L’osteonecrosi della mascella è stata riportata in pazienti, soprattutto in quelli con cancro, in trattamento con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo come acido zoledronico. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. La maggioranza delle segnalazioni è stata associata a procedure di chirurgia dentale come estrazione dentaria. Molti hanno presentato segni di infezione locale inclusa osteomielite.

Durante la valutazione del rischio individuale di sviluppare osteonecrosi della mascella devono essere considerati i seguenti fattori di rischio:

potenza del bisfosfonato (il rischio più alto per prodotti con maggiore potenza), via di somministrazione (rischio più alto per somministrazioni parenterali) e dose cumulativa

cancro, chemioterapia (vedere paragrafo 4.5), radioterapia, corticosteroidi, fumo

anamnesi di patologie dentali, scarsa igiene orale, malattia parodontale, procedure dentistiche invasive e protesi con scarsa aderenza

Prima di iniziare il trattamento con i bisfosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio sarebbe opportuno prendere in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive.

Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mascella durante la terapia con i bisfosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mascella. Il giudizio clinico del medico guiderà la necessità di trattamento di ciascun paziente, sulla base del rischio/beneficio individuale.

Dolore muscoloscheletrico

Durante l’esperienza post marketing è stato riportato dolore alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli, grave e occasionalmente invalidante, in pazienti trattati con l’acido zoledronico come indicato nei paragrafi 4.1 e 4.2. Tali segnalazioni comunque sono state non frequenti. Dopo l’inizio del trattamento il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi. La maggior parte dei pazienti ha avuto un’attenuazione dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento. Un sottogruppo ha avuto una recidiva dei sintomi quando veniva sottoposto ad un ulteriore trattamento con acido zoledronico o con un altro bisfosfonato.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E’ stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.

Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.

Ipocalcemia

Sono stati riportati casi di ipocalcemia in pazienti trattati con acido zoledronico. Sono stati riportati aritmie cardiache ed eventi avversi neurologici (comprendenti convulsioni, intorpidimento e tetania) secondari a casi di ipocalcemia grave. Sono stati riportati casi di ipocalcemia grave che hanno richiesto ospedalizzazione. In alcune circostanze, l’ipocalcemia può essere pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8).

Acido zoledronico Actavis contiene sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente “privo di sodio”.


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Acido? Quali alimenti possono interferire con Acido?

Negli studi clinici l'acido zoledronico, usato come indicato nei paragrafi 4.1 e 4.2, è stato somministrato in concomitanza a farmaci antitumorali comunemente usati, diuretici, antibiotici e analgesici, senza che fossero osservate interazioni clinicamente significative. In vitro l’acido zoledronico ha dimostrato di non legarsi alle proteine plasmatiche e non inibisce gli enzimi del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2) ma non sono stati effettuati studi clinici specifici di interazione con altri medicinali.

Si consiglia particolare cautela nel caso in cui i bisfosfonati sono somministrati con aminoglicosidi poiché entrambi i medicinali possono avere un effetto additivo che dà luogo ad una diminuzione della calcemia per periodi più prolungati di quanto richiesto.

Si raccomanda cautela quando Acido zoledronico Actavis viene somministrato con altri medicinali potenzialmente nefrotossici. Prestare attenzione anche all'eventuale comparsa di ipomagnesemia durante il trattamento.

Nei pazienti con mieloma multiplo, il rischio di disfunzioni renali può essere aumentato quando Acido

zoledronico Actavis è usato in combinazione con la talidomide.

Deve essere usata cautela quando Acido zoledronico Actavis viene somministrato con medicinali anti- angiogenici dal momento che è stato osservato un aumento dell’incidenza di casi di ONJ in pazienti trattati in concomitanza con questi medicinali.


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Acido si può prendere in gravidanza? Acido si può prendere durante l'allattamento?

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di acido zoledronico in donne in gravidanza. Gli studi sulla riproduzione effettuati con acido zoledronico su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Acido zoledronico Actavis non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se l'acido zoledronico sia escreto nel latte materno. Acido zoledronico Actavis è controindicato nelle donne che allattano (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

L’acido zoledronico è stato studiato nei ratti per i potenziali eventi avversi sulla fertilità dei genitori e della generazione F1. Ha mostrato effetti farmacologici molto evidenti considerati correlati all’inibizione del composto sul metabolismo del calcio scheletrico, determinando ipocalcemia nel periparto, un effetto della classe dei bisfosfonati, distocia e anticipata chiusura dello studio. Per questo motivo tali risultati hanno precluso la determinazione definitiva degli effetti dell’acido zoledronico sulla fertilità nell’uomo.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Acido? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Acido?

Reazioni avverse, come vertigini e sonnolenza, possono avere un’influenza sull’abilità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari, pertanto deve essere prestata cautela nella guida di veicoli e nell’utilizzo di macchinari durante il trattamento con Acido zoledronico Actavis.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Acido? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Acido?

Riassunto del profilo di sicurezza

Entro tre giorni dalla somministrazione di acido zoledronico, usato come indicato nei paragrafi 4.1 e 4.2, è stata comunemente riportata una reazione di fase acuta, con sintomi comprendenti dolore alle ossa, febbre, affaticamento, artralgia, mialgia, rigidità e artrite con conseguente gonfiore articolare; questi sintomi si sono risolti generalmente entro alcuni giorni (vedere la descrìzìone deglì eventì avversì selezìonatì).

Quelli che seguono sono stati identificati come rischi importanti con l’uso di acido zoledronico nelle indicazioni approvate:

Compromissione della funzionalità renale, osteonecrosi della mascella, reazione di fase acuta, ipocalcemia, eventi avversi oculari, fibrillazione atriale, anafilassi. Le frequenze per ognuno di questi rischi identificati sono mostrate nella Tabella 1.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, sono state tratte dagli studi clinici e dalle segnalazioni post-marketing a seguito di somministrazione prevalentemente cronica di 4 mg di acido zoledronico:

Tabella 1

Le reazioni avverse sono classificate in ordine di frequenza decrescente utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (1/10), comune (1/100, <1/10), non comune (1/1.000, <1/100), raro

(1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Clearance della creatinina basale (ml/min) Dosaggio di Acido zoledronico Actavis raccomandato *
> 60 4.0 mg di acido zoledronico
50-60 3.5 mg* di acido zoledronico
40-49 3.3 mg* di acido zoledronico
30-39 3.0 mg* di acido zoledronico

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Compromissione della funzione renale

L'acido zoledronico, impiegato come indicato nei paragrafi 4.1 e 4.2, è stato associato con segnalazioni di disfunzione renale. In un’analisi sui dati accorpati di sicurezza provenienti dagli studi registrativi di acido zoledronico nella prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stato avanzato che interessano l’osso, la frequenza degli eventi avversi di compromissione renale sospettati di essere correlati all’uso di acido zoledronico (reazioni avverse) era la seguente: mieloma multiplo (3,2%), cancro prostatico (3,1%), cancro mammario (4,3%), tumore al polmone ed altri tumori solidi (3,2%). I fattori che possono aumentare la possibilità di un peggioramento della funzione renale includono disidratazione, compromissione renale preesistente, cicli multipli di acido zoledronico o di altri bisfosfonati, così come l’uso concomitante di medicinali nefrotossici o di un tempo di infusione più breve di quello generalmente raccomandato.

Deterioramento renale, progressione verso l’insufficienza renale e dialisi sono stati riportati in pazienti dopo la dose iniziale o una singola dose di 4 mg di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi della mascella

Sono stati riportati casi di osteonecrosi (soprattutto della mascella), principalmente in pazienti con cancro trattati con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come l'acido zoledronico. Molti di questi pazienti hanno avuto evidenze di infezione localizzata, inclusa osteomielite, e la maggioranza delle segnalazioni riguarda pazienti con cancro sottoposti ad estrazioni dentarie o ad altre chirurgie dentali. L’osteonecrosi della mascella ha diversi fattori di rischio documentati che comprendono la diagnosi di cancro, le terapie concomitanti (come chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e le malattie concomitanti (come anemia, coagulopatie, infezione, malattia al cavo orale già in essere).

Anche se non è stata stabilita una causalità, è raccomandato evitare la chirurgia dentale poiché la guarigione potrebbe richiedere tempi più lunghi (vedere paragrafo 4.4).

Fibrillazione atriale

In uno studio della durata di 3-anni, randomizzato, controllato in doppio cieco che valutava l’efficacia e la sicurezza dell’acido zoledronico 5 mg una volta l’anno rispetto al placebo nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale (OPM), l’incidenza complessiva della fibrillazione atriale era 2,5%(96 su 3.862) e 1,9% (75 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. La percentuale di eventi avversi seri di fibrillazione atriale era rispettivamente pari a 1,3% (51 su 3.862) e 0,6% (22 su 3.852). Lo sbilanciamento osservato in questo studio non è stato osservato in altri studi con acido zoledronico, inclusi quelli con acido zoledronico

4 mg ogni 3-4 settimane in pazienti oncologici. Il meccanismo alla base dell’aumentata incidenza di fibrillazione atriale in questo singolo studio non è noto.

Reazione di fase acuta

Questa reazione avversa al medicinale comprende una molteplicità di sintomi che includono febbre, mialgia, mal di testa, dolore alle estremità, nausea, vomito, diarrea, artralgia e artrite con conseguente gonfiore articolare. Il tempo di insorgenza è ≤ 3 giorni dopo l’infusione di acido zoledronico (usato come indicato nei paragrafi 4.1 e 4.2) e la reazione è anche definita con i termini “sintomi simil- influenzali” o sintomi “post-dose”.

Fratture di femore atipiche

Durante l’esperienza post-marketing sono state riportate le seguenti reazioni (frequenza rara):

Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bisfosfonati).

Reazioni avverse(ADRs) correlate a ipocalcemia

L’ipocalcemia è un importante rischio identificato con acido zoledronico nelle indicazioni approvate. Sulla base della revisione dei casi derivanti sia da studi clinici sia dall’uso dopo la commercializzazione, vi è sufficiente evidenza a sostegno di un’associazione tra la terapia con acido zoledronico, gli eventi riportati di ipocalcemia e lo sviluppo secondario di aritmia cardiaca. Inoltre vi è evidenza di un’associazione tra ipocalcemia ed eventi neurologici secondari riportati in questi casi comprendenti convulsioni, intorpidimento e tetania (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V

.


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Acido? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Acido?

L’esperienza clinica con il sovradosaggio acuto di acido zoledronico è limitata. È stata segnalata la somministrazione per errore di dosi fino a 48 mg di acido zoledronico. I pazienti che sono stati trattati con dosi superiori a quelle raccomandate (vedere paragrafo 4.2) devono essere monitorati con particolare attenzione in quanto sono stati osservati compromissione renale (insufficienza renale inclusa) e anomalie degli elettroliti sierici (calcio, fosforo e magnesio inclusi). In caso di ipocalcemia, si devono somministrare infusioni di gluconato di calcio come indicato clinicamente.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Acido? qual è il meccanismo di azione di Acido?

Categoria farmacoterapeutica: Medicinali per il trattamento delle patologie dell’osso, bisfosfonati, codice ATC: M05BA08.

L'acido zoledronico appartiene alla classe dei bisfosfonati e agisce principalmente a livello osseo. È un inibitore dell'assorbimento osseo osteoclastico.

L'azione selettiva dei bisfosfonati sul tessuto osseo è dovuta alla loro elevata affinità per l'osso mineralizzato ma non si conosce ancora l'esatto meccanismo molecolare che determina l'inibizione dell'attività osteoclastica. Studi a lungo termine nell’animale hanno dimostrato che l’acido zoledronico inibisce il riassorbimento osseo senza influenzare negativamente la formazione, la mineralizzazione o le proprietà meccaniche dell’osso stesso.

Oltre ad essere un potente inibitore del riassorbimento osseo, l’acido zoledronico possiede anche diverse proprietà antitumorali che potrebbero contribuire alla sua efficacia globale nel trattamento delle metastasi ossee. In studi preclinici sono state dimostrate le seguenti proprietà:

In vivo: inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico che, modificando il microambiente del midollo osseo, lo rende meno adatto alla crescita di cellule tumorali; attività antiangiogenetica ed antidolorifica.

In vitro: inibizione della proliferazione degli osteoblasti, attività citostatica e proapoptosica dirette su cellule tumorali, effetto sinergico citostatico con altri farmaci antitumorali, attività di inibizione dell’adesione e dell’invasione.

Risultati di studi clinici nella prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso

Nel primo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo,l’acido zoledronico 4 mg è stato confrontato con il placebo per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) in pazienti affetti da carcinoma della prostata con metastasi ossee. L’acido zoledronico 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con almeno un evento correlato all’apparato scheletrico

(SRE), ha ritardato il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 5 mesi e ha ridotto l’incidenza annuale di eventi per paziente –rapporto di morbidità scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 36% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg rispetto al placebo. I pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg hanno riportato un minor incremento del dolore rispetto ai pazienti trattati con placebo, e la differenza ha raggiunto la significatività ai

mesi 3, 9, 21 e 24. Un numero inferiore di pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg ha riportato fratture patologiche. Gli effetti del trattamento sono risultati meno pronunciati nei pazienti con lesioni blastiche. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 2.

In un secondo studio, che comprendeva tumori solidi diversi da carcinoma della mammella o carcinoma della prostata, l’acido zoledronico 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con un SRE, ha ritardato significativamente il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di

> 2 mesi e ha ridotto il rapporto di morbidità scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 30,7% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg rispetto al placebo. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 2: Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della prostata trattati con terapia ormonale)

Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: Anemia
Non comune: Trombocitopenia, leucopenia
Raro: Pancitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: Reazioni di ipersensibilità
Raro: Edema angioneurotico
Disturbi psichiatrici
Non comune: Ansia, disturbo del sonno
Raro: Confusione
Patologie del sistema nervoso
Comune: Mal di testa
Non comune: Vertigini, parestesia, alterazione del gusto, ipoestesia,iperestesia, tremore, sonnolenza
Molto raro: Convulsioni, intorpidimento e tetania (secondari a ipocalcemia)
Patologie dell'occhio
Comune: Congiuntivite
Non comune: Visione confusa, sclerite ed infiammazione dell'orbita
Molto raro: Uveite, episclerite
Patologie cardiache
Non comune: Ipertensione, ipotensione, fibrillazione atriale, ipotensione che porta alla sincope o al collasso circolatorio
Raro: Bradicardia
Molto raro: Aritmia cardiaca (secondaria a ipocalcemia)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: Dispnea, tosse, broncocostrizione
Raro: Patologia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali
Comune: Nausea, vomito, anoressia
Non comune: Diarrea, stipsi, dolori addominali, dispepsia, stomatite, secchezza della bocca
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: Prurito, rash (compreso rash eritematoso e maculare), aumento della sudorazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: Dolori alle ossa, mialgia, artralgia, dolore diffuso
Non comune: Crampi muscolari, osteonecrosi della mascella*
Patologie renali e urinarie
Comune: Compromissione renale
Non comune: Insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: Febbre, sindrome simil-influenzale (inclusa fatica, brividi, malessere e arrossamento)
Non comune: Astenia, edema periferico, reazioni al sito di iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), dolore al torace, aumento del peso corporeo, reazione/shock anafilattico, orticaria
Raro: Artrite con gonfiore articolare come sintomo della reazione di fase acuta
Esami diagnostici
Molto comune Ipofosfatemia
Comune: Aumento della creatininemia e dell'azotemia, ipocalcemia
Non comune: Ipomagnesiemia, ipocaliemia
Raro: Ipercaliemia, ipernatriemia

* Comprende fratture vertebrali e non vertebrali

** Comprende tutti gli eventi scheletrici, numero totale così come il tempo ad ogni evento durante lo studio

NR Non raggiunto NA Non applicabile

Tabella 3: Risultati di efficacia (tumori solidi diversi da carcinoma della mammella o della prostata)

Qualsiasi SRE (+TIH) Fratture* Radioterapia all'osso
Acido zoledronico 4 mg Placebo Acido zoledronico 4 mg Placebo Acido zoledronico 4 mg Placebo
N 214 208 214 208 214 208
Percentuale di pazienti con SRE (%) 38 49 17 25 26 33
Significatività (p - value) 0.028 0.052 0.119
Tempo mediano al SRE (giorni) 488 321 NR NR NR 640
Significatività (p - value) 0.009 0.020 0.055
Rapporto di morbidità scheletrica 0.77 1.47 0.20 0.45 0.42 0.89
Significatività (p - value) 0.005 0.023 0.060
Riduzione del rischio dell'insorgenza di eventi multipli **(%) 36 - NA NA NA NA
Significatività (p - value) 0.002 NA NA

* Comprende fratture vertebrali e non vertebrali

** Comprende tutti gli eventi scheletrici, il numero totale così come il tempo ad ogni evento durante lo studio

NR Non raggiunto NA Non applicabile

In un terzo studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, sono stati confrontati acido zoledronico 4 mg e pamidronato 90 mg somministrato ogni 3 o 4 settimane in pazienti affetti da mieloma multiplo o carcinoma della mammella con almeno una lesione ossea. I risultati hanno dimostrato che il trattamento con acido zoledronico 4 mg ha prodotto una efficacia comparabile a quella ottenuta con pamidronato 90 mg per la prevenzione degli SRE. L’analisi degli eventi multipli ha evidenziato una riduzione significativa del 16% del rischio di sviluppare SRE nei pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg rispetto a quelli trattati con pamidronato. I risultati di efficacia sono illustrati nella Tabella 4.

Tabella 4: Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della mammella e mieloma multiplo)

Qualsiasi SRE (+TIH) Fratture* Radioterapia all'osso
Acido zoledronico 4 mg Placebo Acido zoledronico 4 mg Placebo Acido zoledronico 4 mg Placebo
N 257 250 257 250 257 250
Percentuale di pazienti con SRE (%) 39 48 16 22 29 34
Significatività (p - value) 0.039 0.064 0.173
Tempo mediano al SRE (giorni) 236 155 NR NR 424 307
Significatività (p - value) 0.009 0.020 0.079
Rapporto di morbidità scheletrica 1.74 2.71 0.39 0.63 1.24 1.89
Significatività (p - value) 0.012 0.066 0.099
Riduzione del rischio dell'insorgenza di eventi multipli **(%) 30.7 - NA NA NA NA
Significatività (p - value) 0.003 NA NA

Qualsiasi SRE (+TIH) Fratture* Radioterapia all'osso
acido zoledronico 4 mg Pam 90 mg acido zoledronico 4 mg Pam 90 mg acido zoledronico 4 mg Pam 90 mg
N 561 555 561 555 561 555
Percentuale di pazienti con SRE (%) 48 52 37 39 19 24
Significatività (p - value) 0.198 0.653 0.037
Tempo mediano al SRE (giorni) 376 356 NR 714 NR NR
Significatività (p - value) 0.151 0.672 0.026
Rapporto di morbidità scheletrica 1.04 1.39 0.53 0.60 0.47 0.71
Significatività (p - value) 0.084 0.614 0.015
Riduzione del rischio dell'insorgenza di eventi multipli **(%) 16 - NA NA NA NA
Significatività (p - value) 0.030 NA NA

* Comprende fratture vertebrali e non vertebrali

** Comprende tutti gli eventi scheletrici, il numero totale così come il tempo ad ogni evento durante lo studio

NR Non raggiunto NA Non applicabile

L’acido zoledronico 4 mg è stato anche studiato in 228 pazienti con documentate metastasi ossee da carcinoma della mammella in uno studio in doppio cieco, randomizzato controllato verso placebo per valutare l’effetto di 4 mg di acido zoledronico sul rapporto di morbilità scheletrica (SRE), calcolato come numero totale di eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) (con l’esclusione di ipercalcemia e corretti per precedente frattura), diviso per il tempo totale di rischio. Le pazienti avevano assunto

4 mg di acido zoledronico o placebo ogni quattro settimane per un anno. Le pazienti erano state uniformemente distribuite nei gruppi di trattamento acido zoledronico e placebo.

Il rapporto di SRE (eventi/persona anno) è stato 0,628 per l’acido zoledronico e 1,096 per il placebo. La proporzione delle pazienti con almeno un SRE (escluso ipercalcemia) è stata del 29,8% nel gruppo di trattamento acido zoledronico rispetto al 49,6% nel gruppo placebo (p=0,003). Nel gruppo di trattamento acido zoledronico il tempo mediano alla comparsa del primo SRE non è stato raggiunto nel periodo di durata dello studio ed è stato prolungato in modo significativo rispetto al placebo (p=0,007). L’analisi degli eventi multipli (risk ratio=0,59, p=0,019) ha mostrato una riduzione del 41% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg rispetto al placebo.

Nel gruppo di trattamento acido zoledronico si è osservato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio relativo al dolore (valutato mediante il questionario Brief Pain Inventory, BPI) a partire dalla settimana 4 e per tutte le successive valutazioni effettuate nel corso dello studio rispetto al placebo (Figura 1). Per l’acido zoledronico il punteggio del dolore è stato regolarmente al di sotto del basale e la riduzione del dolore è stata associata ad un andamento di diminuzione del punteggio relativo alla terapia antalgica.

Figura 1: Cambiamento medio del punteggio BPI rispetto al basale. Le differenze statisticamente significative sono evidenziate (*p<0,05) per confronto tra i trattamenti (4 mg di acido zoledronico vs placebo)

Cambiamento medio rispetto al basale secondo BPI

Placebo Acido Zoledronico

Tempo in studio (settimane)

Risultati di studi clinici nel trattamento della TIH

Studi clinici nell'ipercalcemia neoplastica (TIH) hanno dimostrato che l’effetto dell'acido zoledronico è caratterizzato da una diminuzione della calcemia e dell'escrezione urinaria di calcio. Negli studi di dose finding di fase I, in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH) da lieve a moderata le dosi efficaci testate erano comprese approssimativamente in un intervallo di 1,2–2,5 mg.

Per verificare gli effetti di 4 mg di acido zoledronico in confronto a pamidronato alla dose di 90 mg, i risultati di due studi clinici multicentrici “pivotal”, in pazienti con TIH, sono stati aggregati per un’analisi pre-definita. L’acido zoledronico alla dose di 8 mg, ha dimostrato una normalizzazione più veloce della concentrazione di calcio sierico al giorno 4 e, alla dose di 4 mg e 8 mg, al giorno 7. Sono stati osservati i seguenti indici di risposta:

Tabella 5: Percentuale di pazienti che hanno mostrato una risposta completa, (per giorno) negli studi combinati nella TIH

Giomo 4 Giomo 7 Giomo 10
Acido zoledronico 4 mg (N=86) 45.3% (p=0.104) 82.6% (p=0.005)* 88.4% (p=0.002)*
Acido zoledronico 8 mg (N=90) 55.6% (p=0.021)* 83.3% (p=0.010)* 86.7% (p=0.015)*
Pamidronato 90 mg (N=99) 33.3% 63.6% 69.7%
* valori di p a confronto con pamidronato.

Il tempo mediano per la normalizzazione della calcemia è stato di 4 giorni. Il tempo mediano di recidiva (nuovo aumento della calcemia corretta con albumina sierica  2,9 mmol/l) è variato fra 30 e 40 giorni nei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto ai 17 giorni dei pazienti trattati con pamidronato 90 mg (valori di p: 0,001 per la dose da 4 mg e 0,007 per la dose da 8 mg). Non vi sono differenze statisticamente significative tra le due diverse dosi di acido zoledronico.

In studi clinici 69 pazienti che hanno mostrato recidive o che erano refrattari al trattamento iniziale (dosi da 4 mg, 8 mg di acido zoledronico o 90 mg di pamidronato) sono stati ulteriormente trattati con 8 mg di acido zoledronico. La risposta al trattamento in questi pazienti è stata circa del 52%. Poichè questi pazienti sono stati ulteriormente trattati solo con una dose da 8 mg, non è disponibile alcun dato che permetta il confronto con la dose da 4 mg.

Negli studi clinici condotti in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH), il profilo globale di sicurezza tra tutti e tre i gruppi in trattamento (acido zoledronico 4 mg e 8 mg e pamidronato 90 mg) era simile per tipologia e gravità.

Popolazione pediatrica

Risultati di studi clinici nel trattamento dell’osteogenesi imperfetta grave, in pazienti pediatrici da 1 a 17 anni di età

Gli effetti dell’infusione endovenosa di acido zoledronico nel trattamento di pazienti pediatrici (età da 1 a 17 anni) con osteogenesi imperfetta grave (di tipo I, III e IV) sono stati confrontati con l’infusione endovenosa di pamidronato, in uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in aperto con rispettivamente 74 e 76 pazienti in ogni gruppo di trattamento. Il periodo di trattamento dello studio è stato di 12 mesi, preceduto da un periodo di screening di 4-9 settimane durante il quale sono stati somministrati supplementi di vitamina D e di calcio per almeno 2 settimane. Nel programma clinico i pazienti di età compresa tra 1 e 3 anni hanno ricevuto 0,025 mg/kg di acido zoledronico (fino ad una dose singola massima di 0,35 mg) ogni 3 mesi e i pazienti di età tra 3 e 17 anni hanno ricevuto

0,05 mg/kg di acido zoledronico (fino ad una dose singola massima di 0,83 mg) ogni 3 mesi. Uno studio di estensione è stato condotto allo scopo di valutare il profilo di sicurezza a lungo termine, generale e renale, di acido zoledronico somministrato una o due volte l’anno, per un ulteriore periodo di 12 mesi, nei bambini che avevano completato un anno di trattamento con acido zoledronico o con pamidronato nello studio principale.

L’endpoint primario dello studio era la variazione percentuale dal basale della densità minerale ossea (BMD) della colonna lombare dopo 12 mesi di trattamento. Gli effetti attesi del trattamento sulla BMD sono risultati simili, ma il disegno dello studio non era sufficientemente robusto per stabilire la non-inferiore efficacia dell’acido zoledronico. In particolare, non c’è stata chiara evidenza di efficacia sull’incidenza delle fratture o sul dolore. Eventi avversi con fratture di ossa lunghe delle estremità inferiori sono stati riportati, approssimativamente nel 24% (femore) e nel 14% (tibia) dei pazienti con osteogenesi imperfetta grave trattati con acido zoledronico, verso il 12% e il 5% dei pazienti trattati con pamidronato, indipendentemente dal tipo di malattia e dalla relazione di causalità, ma l’incidenza complessiva delle fratture è stata paragonabile tra i pazienti trattati con acido zoledronico e pamidronato: 43% (32/74) vs 41% (31/76). L’interpretazione del rischio di fratture è resa difficile dal fatto che le fratture sono eventi comuni nei pazienti con osteogenesi imperfetta grave, in quanto parte del processo della malattia.

Il tipo di reazioni avverse osservate in questa popolazione è stato simile a quello precedentemente osservato negli adulti con tumori maligni allo stadio avanzato interessanti l’osso (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni avverse, classificate in ordine di frequenza, sono presentate in Tabella 6. Le reazioni avverse sono classificate secondo la seguente convenzione: molto comune (1/10), comune (1/100,

<1/10), non comune (1/1.000, <1/100), raro (1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 6: Reazioni avverse osservate in pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta grave

1

Patologie del sistema nervoso
Comune: Cefalea
Patologie cardiache
Comune: Tachicardia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: Nasofaringite
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Vomito, nausea
Comune: Dolore addominale
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: Dolore alle estremità, artralgia, dolore muscoloscheletrico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Piressia, affaticamento
Comune: Reazione di fase acuta, dolore
Esami diagnostici
Molto comune: Ipocalcemia
Comune: Ipofosfatemia

1 Gli eventi avversi che si sono verificati con una frequenza < 5% sono stati clinicamente valutati ed è stato evidenziato che questi casi sono coerenti con il profilo di sicurezza ben conosciuto dell' acido zoledronico, come indicato nei paragrafi 4.1 e 4.2 (vedere paragrafo 4.8)

Nei pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta grave, l’acido zoledronico, in confronto a pamidronato, sembra essere associato a rischi più pronunciati di reazione di fase acuta, ipocalcemia e tachicardia inspiegabile, ma questa differenza si riduce dopo successive infusioni.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con acido zoledronico in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’ipercalcemia neoplastica e la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Acido? Per quanto tempo rimane nell'organismo Acido? In quanto tempo Acido viene eliminato dall'organismo?

Gli studi di farmacocinetica dopo infusione endovenosa singola e ripetuta di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti con metastasi ossee hanno evidenziato i seguenti risultati, indipendentemente dalla dose.

Dopo aver iniziato l'infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche di acido zoledronico aumentano rapidamente, raggiungendo il picco di concentrazione al termine del periodo di infusione, segue un rapido declino fino ad una concentrazione  10% del picco dopo 4 ore e  1% del picco dopo 24 ore, con un successivo e prolungato periodo caratterizzato da concentrazioni molto basse non superiori allo 0,1% del picco fino al momento che precede la seconda infusione di acido zoledronico al giorno 28.

L’acido zoledronico, somministrato per via endovenosa, è eliminato secondo un processo che si svolge in tre fasi: scomparsa rapida del farmaco dalla circolazione sistemica, ad andamento bifasico, con emivita plasmatica di (t½) 0,24 e (t½) 1,87 ore, seguita da una fase di eliminazione lenta con emivita di eliminazione terminale di (t½) 146 ore. Non c'è accumulo di acido zoledronico nel plasma dopo dosi multiple somministrate ogni 28 giorni. L’acido zoledronico non viene metabolizzato ed è escreto immodificato per via renale. Dopo le prime 24 ore il 39  16% della dose somministrata è presente nelle urine, mentre la parte restante è legata principalmente al tessuto osseo.

Dal tessuto osseo viene rilasciato molto lentamente nella circolazione sistemica ed eliminato poi per via renale. La clearance corporea è di 5,04  2,5 l/h, indipendentemente dalla dose e non influenzata dal sesso, età, razza e peso corporeo. L'incremento del tempo di infusione da 5 a 15 minuti ha prodotto una diminuzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico al termine dell'infusione ma non ha modificato il valore dell'area sotto la curva (concentrazione plasmatica verso tempo).

Come con altri bisfosfonati, la variabilità tra pazienti dei parametri farmacocinetici per acido zoledronico è risultata elevata.

Non sono disponibili dati di farmacocinetica per l’acido zoledronico in pazienti affetti da ipercalcemia o in pazienti con insufficienza epatica. In vitro, l’acido zoledronico non inibisce gli enzimi del citocromo P450 umano, non presenta biotrasformazione e negli studi sull’animale una quantità < 3% della dose somministrata è stata ritrovata nelle feci, a supporto del fatto che non vi è un ruolo rilevante della funzione epatica nella farmacocinetica dell’acido zoledronico.

La clearance renale dell'acido zoledronico è stata correlata alla clearance della creatinina, rappresentando la clearance renale il 75  33% della clearance della creatinina, che è risultata in media 84  29 ml/min (range da 22 a 143 ml/min) nei 64 pazienti studiati affetti da cancro. Analisi sulla popolazione hanno mostrato che per un paziente con clearance della creatinina di 20 ml/min (grave compromissione renale), o 50 ml/min (moderata compromissione renale), la corrispondente clearance prevista per l'acido zoledronico dovrebbe corrispondere rispettivamente al 37% o al 72% di quella di un paziente con clearance della creatinina di 84 ml/min. Sono disponibili solo dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

L’acido zoledronico non ha mostrato affinità per i componenti cellulari del sangue e il legame alle proteine plasmatiche è basso (circa il 56%) ed è indipendente dalla sua concentrazione.

Categorie particolari di pazienti

Pazienti pediatrici

I limitati dati di farmacocinetica nei bambini con osteogenesi imperfetta grave suggeriscono che la farmacocinetica dell’acido zoledronico nei bambini da 3 a 17 anni sia simile a quella degli adulti, se si considera un livello di dose simile (mg/kg). L’età, il peso corporeo, il sesso e la clearance della creatinina non sembrano influenzare l’esposizione sistemica dell’acido zoledronico.


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Acido è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

Tossicità acuta

La dose massima non letale per somministrazione endovenosa singola è risultata pari a 10 mg/kg di peso corporeo nel topo e 0,6 mg/kg nel ratto.

Tossicità subcronica e cronica

La tollerabilità dell’acido zoledronico è risultata buona dopo somministrazione sottocutanea nel ratto ed endovenosa nel cane di dosi fino a 0,02 mg/kg/die per 4 settimane. La somministrazione sottocutanea di 0,001 mg/kg/giorno nel ratto ed endovenosa di 0,005 mg/kg ogni 2–3 giorni nel cane fino a 52 settimane è risultata ben tollerata.

Il risultato più frequente negli studi a dosi ripetute consiste nell'aumento del tessuto osseo spugnoso nelle metafisi delle ossa lunghe negli animali in sviluppo approssimativamente a tutte le dosi, risultato che riflette l'attività farmacologica del prodotto sul riassorbimento osseo.

I margini di sicurezza relativi agli effetti renali si sono dimostrati ridotti negli studi a lungo termine nell'animale a dosi ripetute per via parenterale ma il parametro cumulativo di assenza di eventi avversi (NO Adverse Event Levels - NOAELs) per dose singola (1,6 mg/kg) e gli studi con dosi multiple fino a un mese (0,06–0,6 mg/kg/giorno) non hanno dimostrato conseguenze renali a dosi equivalenti o eccedenti la massima dose terapeutica nell'uomo. La somministrazione ripetuta a lungo termine di gruppi di dosi comprese nella dose terapeutica massima utilizzata nell'uomo per l'acido zoledronico,

hanno prodotto effetti tossici in altri organi compresi il tratto gastrointestinale, fegato, milza e polmoni, nonchè nei siti di iniezione.

Studi di tossicità sulla funzione riproduttiva

L’acido zoledronico si è dimostrato teratogeno nel ratto dopo somministrazione sottocutanea di dosi

 0,2 mg/kg. Nel coniglio è stata osservata tossicità materna sebbene non siano stati riscontrati effetti teratogeni o di fetotossicità. Alla dose più bassa testata nel ratto (0,01 mg/kg di peso corporeo) è stata osservata distocia.

Mutagenesi e carcinogenesi

Nei test di mutagenesi condotti, l'acido zoledronico si è dimostrato privo di effetti mutageni o di potenziale cancerogeno.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Acido? Acido contiene lattosio o glutine?

Mannitolo Sodio citrato

Acqua per preparazioni iniettabili


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Acido può essere mischiato ad altri farmaci?

Al fine di evitare potenziali incompatibilità, Acido zoledronico Actavis 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito con una soluzione salina allo 0,9% p/v oppure con una soluzione glucosata al 5% p/v.

Questo medicinale non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti come ad esempio la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come soluzione endovenosa singola in una linea di infusione separata.


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Acido?

3 anni.

Dopo diluizione: La stabilità chimico-fisica durante l´uso è stata dimostrata per 24 ore fra 2°C - 8°C e a 25°C dopo diluizione in 100 ml di una soluzione di cloruro di sodio allo 0.9% p/v o 100 ml di una soluzione glucosata al 5% p/v. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere usata immediatamente. Se non usata immediatamente, i tempi di conservazione durante l’utilizzo e le condizioni prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono eccedere le 24 ore tra 2°C – 8°C. La soluzione refrigerata deve essere riportata a temperatura ambiente prima della somministrazione.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Acido va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Acido entro quanto tempo va consumato?

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione di Acido zoledronico Actavis dopo diluizione, vedere paragrafo 6.3.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Acido?

5 ml di concentrato in un flaconcino di plastica trasparente ed incolore, costituita da polimero oleofinico chiuso con tappo di gomma bromobutilica rivestita con fluoropolimero e capsula in alluminio con linguetta a strappo di plastica.

Acido zoledronico Actavis 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione è fornito in confezioni da 1, 4 e 10 flaconcini

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Acido? Dopo averlo aperto, come conservo Acido? Come va smaltito Acido correttamente?

Prima della somministrazione, 5 ml di concentrato contenuto in un flaconcino o il volume richiesto di concentrato prelevato devono essere ulteriormente diluiti con 100 ml di soluzione per infusione priva di calcio (soluzione salina allo 0,9% p/v o soluzione glucosata al 5% p/v).

Informazioni aggiuntive sulla manipolazione di Acido zoledronico Actavis, inclusa la guida per la preparazione delle dosi ridotte, vengono fornite nel paragrafo 4.2.

Nel corso della preparazione dell’infusione devono essere seguite tecniche asettiche. Solo per uso singolo.

Deve essere usata solo la soluzione limpida, libera da particelle visibili ed incolore.

Gli operatori sanitari devono essere ravvisati di non gettare Acido zoledronico Actavis non utilizzato attraverso il sistema di scarico domestico.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Acido?

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78

220 Hafnarfjörður Islanda


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Acido?

EU/1/12/759/001 EU/1/12/759/002 EU/1/12/759/003


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Acido? Quando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Acido?

Data della prima autorizzazione: 20/04/2012


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Acido?

27/03/2014


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 


ALLEGATO I


RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

  1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE


    Acido zoledronico Actavis 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione


  2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA


    Un flaconcino da 5 ml di concentrato contiene 4 mg di acido zoledronico (come monoidrato). Un ml di concentrato contiene 0.8 mg di acido zoledronico (come monoidrato).

    Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


  3. FORMA FARMACEUTICA


    Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile). Concentrato per soluzione per infusione limpido ed incolore

  4. INFORMAZIONI CLINICHE


    1. Indicazioni terapeutiche


      • Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico (fratture patologiche, schiacciamenti vertebrali, radioterapia o interventi chirurgici all’osso, ipercalcemia neoplastica) in pazienti adulti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso.


      • Trattamento di pazienti adulti con ipercalcemia neoplastica (TIH).


    2. Posologia e modo di somministrazione


      Acido zoledronico Actavis deve essere prescritto e somministrato ai pazienti solo da personale sanitario professionista con esperienza nella somministrazione di bisfosfonati per via endovenosa. Ai pazienti trattati con Acido zoledronico Actavis deve essere fornito il foglio illustrativo e la carta di promemoria per il paziente.


      Posologia Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso

      Adulti e persone anziane

      La dose raccomandata nella prevenzione di eventi correlati all' apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso è di 4 mg di acido zoledronico ogni 3 o 4 settimane.


      Ai pazienti deve essere somministrato anche un supplemento di 500 mg/die di calcio per via orale e 400 UI/die di vitamina D.


      La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi scheletrici correlati deve considerare che l’effetto del trattamento si manifesta in 2-3 mesi.


      Trattamento della TIH Adulti e persone anziane

      La dose raccomandata nell'ipercalcemia (calcemia corretta con albumina ≥ 12,0 mg/dl o 3,0 mmol/l) è di una dose singola di 4 mg di acido zoledronico.

      Pazienti con compromissione renale TIH:

      In pazienti con TIH che manifestano anche una grave compromissione renale il trattamento con Acido zoledronico Actavis deve essere considerato solo dopo valutazione dei rischi e benefici del trattamento. Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica

      > 400 µmol/l o > 4,5 mg/dl. Non è necessario alcun adattamento della dose in pazienti con TIH con valori di creatinina sierica < 400 µmol/l o < 4,5 mg/dl (vedere paragrafo 4.4).


      Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato:

      Prima di iniziare il trattamento con Acido zoledronico Actavis nei pazienti con mieloma multiplo o con metastasi ossee da tumori solidi devono essere determinate la creatinina sierica e la clearance della creatinina (CLcr). La CLcr è calcolata dalla creatinina sierica mediante la formula di Cockcroft- Gault. Acido zoledronico Actavis non è raccomandato per pazienti che presentano prima dell’inizio della terapia una grave compromissione renale, definita per questa popolazione come CLcr

      < 30 ml/min. Negli studi clinici con acido zoledronico sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 265 µmol/l o > 3,0 mg/dl.


      Nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione renale da lieve a moderata, definita per questa popolazione come CLcr 30–60 ml/min, si raccomanda la seguente dose di Acido zoledronico Actavis (vedere anche paragrafo 4.4):


      Clearance della creatinina basale (ml/min) Dosaggio di Acido zoledronico Actavis

      raccomandato *

      > 60 4.0 mg di acido zoledronico

      50-60 3.5 mg* di acido zoledronico

      40-49 3.3 mg* di acido zoledronico

      30-39 3.0 mg* di acido zoledronico

      *Le dosi sono state calcolate assumendo una AUC target di 0,66 (mghr/l) (CLcr = 75 ml/min). Con la somministrazione della dose ridotta nei pazienti con compromissione renale si prevede di raggiungere un valore di AUC uguale a quello osservato in pazienti con clearance della creatinina di 75 ml/min.


      Dopo l’inizio della terapia, la creatinina sierica deve essere determinata prima di ciascuna somministrazione di Acido zoledronico Actavis ed, in caso di peggioramento della funzionalità renale, il trattamento deve essere sospeso. Negli studi clinici, il peggioramento della funzionalità renale è stato definito come di seguito riportato:

      • Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica normali (< 1,4 mg/dl o < 124 µmol/l), un aumento di 0,5 mg/dl o di 44 µmol/l;
      • Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica anormali (> 1,4 mg/dl o > 124 µmol/l), un aumento di 1,0 mg/dl o di 88 µmol/l.


        Negli studi clinici, il trattamento con acido zoledronico è stato ripristinato solo quando il valore della creatinina è ritornato ad essere non superiore del 10% rispetto al valore basale (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Acido zoledronico Actavis deve essere ripristinato con lo stessa dose utilizzata prima dell’interruzione del trattamento.


        Popolazione pediatrica

        La sicurezza e l’efficacia dell'acido zoledronico nei bambini di età compresa tra 1 anno e 17 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.


        Modo di somministrazione Uso endovenoso.

        Acido zoledronico Actavis 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione, successivamente diluito in 100 ml (vedere paragrafo 6.6) deve essere somministrato come una singola infusione endovenosa in non meno di 15 minuti.


        Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, è raccomandata una riduzione della dose di acido zoledronico (vedere paragrafo "Posologia" sopra e paragrafo 4.4).


        Istruzioni per la preparazione di Acido zoledronico Actavis a dosi ridotte

        Prelevare a seconda della necessità un appropriato volume della soluzione ricostituita, come segue:

        • 4,4 ml per la dose 3,5 mg
        • 4,1 ml per la dose 3,3 mg
        • 3,8 ml per la dose 3,0 mg


        Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. La quantità prelevata di concentrato deve essere successivamente diluita in 100 ml di soluzione sterile salina allo 0,9% p/v oppure di soluzione glucosata al 5% p/v. La dose deve essere somministrata in una singola infusione endovenosa della durata non inferiore a 15 minuti.


        Acido zoledronico Actavis non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti come ad esempio la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrata come una singola soluzione endovenosa in una linea di infusione separata.


        I pazienti devono essere mantenuti in buono stato di idratazione prima e dopo la somministrazione di Acido zoledronico Actavis.


    3. Controindicazioni


      • Ipersensibilità al principio attivo, ad altri bisfosfonati o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1
      • Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6)


    4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego


      Generale

      Prima della somministrazione di Acido zoledronico Actavis, i pazienti devono essere valutati attentamente per assicurare loro un adeguato stato di idratazione.


      Deve essere evitata una eccessiva idratazione in pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.


      Durante la terapia con Acido zoledronico Actavis, è necessario monitorare attentamente i normali parametri metabolici correlati all'ipercalcemia, quali i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio. Se si verificano ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia, può rendersi necessaria una terapia integrativa di breve durata. I pazienti con ipercalcemia non trattata presentano generalmente un certo grado di compromissione renale, pertanto deve essere considerato un attento monitoraggio della funzionalità renale.


      Altri medicinali che contengono acido zoledronico come principio attivo sono disponibili per le indicazioni dell’osteoporosi e il trattamento della malattia ossea di Paget. I pazienti in trattamento con Acido zoledronico Actavis non devono essere contemporaneamente trattati con tali prodotti o qualsiasi altro bisfosfonato, dal momento che l’effetto combinato di questi agenti è sconosciuto.


      Insufficienza renale

      I pazienti con TIH e che presentano segni di peggioramento della funzionalità renale devono essere valutati in modo appropriato, considerando se i potenziali benefici del trattamento con Acido zoledronico Actavis siano superiori agli eventuali rischi.

      La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico deve tenere in considerazione il fatto che l’effetto del trattamento inizia a manifestarsi dopo 2–3 mesi.


      L’acido zoledronico, usato come indicato nei paragrafi 4.1 e 4.2, è stato associato a segnalazioni di disturbi della funzionalità renale. I fattori che possono aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale comprendono la disidratazione, una pre-esistente compromissione renale, cicli multipli di acido zoledronico e di altri bisfosfonati così come l’uso di altri medicinali nefrotossici. Sebbene il rischio sia ridotto con una somministrazione di acido zoledronico 4 mg nell’arco di

      15 minuti, il peggioramento della funzionalità renale può comunque verificarsi. Sono stati riportati peggioramento della funzionalità renale, progressione ad insufficienza renale e dialisi in pazienti dopo la prima dose o dopo una singola dose di 4 mg di acido zoledronico. Un aumento della creatinina sierica si può anche osservare in alcuni pazienti in cui Acido zoledronico Actavis viene somministrato a lungo termine e alle dosi raccomandate per la prevenzione di eventi correlati all'apparato

      scheletrico, sebbene tali casi siano meno frequenti.


      Prima della somministrazione di ciascuna dose di Acido zoledronico Actavis devono essere valutati i livelli sierici di creatinina del paziente. Si raccomanda di iniziare il trattamento con acido zoledronio a dosi ridotti nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione renale da lieve a moderata. Nei pazienti che mostrano durante il trattamento segni di alterazione renale, il trattamento con Acido zoledronico Actavis deve essere sospeso. Acido zoledronico Actavis deve essere ripristinato solo quando il valore della creatinina sierica ritorna entro il 10% del valore basale. Il trattamento con Acido zoledronico Actavis deve essere ripristinato con la stessa dose utilizzata prima dell’interruzione del trattamento.


      In considerazione del potenziale impatto dell’acido zoledronico sulla funzionalità renale, della mancanza di dati clinici di sicurezza in pazienti con grave compromissione renale (definita negli studi clinici come creatinina sierica ≥ 400 µmol/l o ≥ 4,5 mg/dl per i pazienti con TIH e ≥ 265 µmol/l o

      ≥ 3,0 mg/dl per pazienti con tumore e metastasi ossee) basale e di dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave compromissione renale basale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l'uso di Acido zoledronico Actavis non è raccomandato in pazienti con compromissione renale grave.


      Insufficienza epatica

      Poichè i dati clinici disponibili nei pazienti con grave insufficienza epatica sono limitati, non è possibile fornire raccomandazioni specifiche in questa popolazione di pazienti.


      Osteonecrosi della mandibola/mascella

      L’osteonecrosi della mandibola/mascella è stata riportata come evento non comune negli studi clinici e nel periodo post-marketing in pazienti in trattamento con acido zoledronico.

      L’inizio del trattamento o di un nuovo ciclo di trattamento deve essere rimandato in pazienti con lesioni aperte non rimarginate dei tessuti molli del cavo orale, eccetto nelle situazioni di emergenza medica. Prima di iniziare il trattamento con bisfosfonati in pazienti con fattori di rischio concomitanti, si raccomanda un esame odontoiatrico con le appropriate procedure odontoiatriche preventive ed una valutazione del beneficio-rischio individuale.


      Durante la valutazione del rischio individuale di sviluppare osteonecrosi della mandibola/mascella devono essere considerati i seguenti fattori di rischio:

      • potenza del bisfosfonato (il rischio più alto per prodotti con maggiore potenza), via di somministrazione (rischio più alto per somministrazioni parenterali) e dose cumulativa di bisfosfonato.


      • cancro, co-morbidità (es.: anemia, coaugulopatie, infezione), fumo.
      • terapie concomitanti: chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi (vedere paragrafo 4.5), radioterapia al collo e alla testa, corticosteroidi.
      • anamnesi di patologie dentali, scarsa igiene orale, malattia parodontale, procedure dentistiche invasive (es. estrazioni dentali) e protesi con scarsa aderenza.

      Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, a sottoporsi a controlli dentari di routine e a segnalare immediatamente qualsiasi sintomo orale come mobilità dentale, dolore o gonfiore o mancata rimarginazione di piaghe, oppure secrezione durante il trattamento con Acido zoledronico Actavis.


      Durante il trattamento, procedure dentarie invasive devono essere eseguite solo dopo un’attenta considerazione ed evitate in stretta prossimità della somministrazione di acido zoledronico.Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mascella durante la terapia con i bisfosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola/mascella.

      Il programma di gestione dei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mandibola/mascella deve essere stabilito in stretta collaborazione tra il medico curante e un dentista o un chirurgo del cavo orale competente in osteonecrosi della mandibola/mascella. Si deve prendere in considerazione

      l’interruzione temporanea del trattamento con acido zoledronico fino a quando la condizione si risolve e i fattori di rischio concomitanti sono mitigati ove possibile.


      Dolore muscoloscheletrico

      Durante l’esperienza post marketing è stato riportato dolore alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli, grave e occasionalmente invalidante, in pazienti trattati con l’acido zoledronico come indicato nei paragrafi 4.1 e 4.2. Tali segnalazioni comunque sono state non frequenti. Dopo l’inizio del

      trattamento il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi. La maggior parte dei pazienti ha avuto un’attenuazione dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento. Un sottogruppo ha avuto una recidiva dei sintomi quando veniva sottoposto ad un ulteriore trattamento con acido zoledronico o con un altro bisfosfonato.


      Fratture atipiche del femore

      Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E’ stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.


      Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.


      Ipocalcemia

      Sono stati riportati casi di ipocalcemia in pazienti trattati con acido zoledronico. Sono stati riportati aritmie cardiache ed eventi avversi neurologici (comprendenti convulsioni, ipoestesia e tetania) secondari a casi di ipocalcemia grave. Sono stati riportati casi di ipocalcemia grave che hanno richiesto ospedalizzazione. In alcune circostanze, l’ipocalcemia può essere pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8).

      Si consiglia particolare cautela nel caso in cui acido zoledronico è somministrato con medicinali noti per causare ipocalcemia, in quanto possono avere un effetto sinergico con conseguente grave ipocalcemia (vedere paragrafo 4.5). Prima di iniziare la terapia con acido zoledronico deve essere misurato il calcio sierico e deve essere trattata l’ipocalcemia. I pazienti devono ricevere un’adeguata integrazione di calcio e vitamina D.

      Acido zoledronico Actavis contiene sodio

      Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente "privo di sodio".


    5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione


      Negli studi clinici l'acido zoledronico, usato come indicato nei paragrafi 4.1 e 4.2, è stato somministrato in concomitanza a farmaci antitumorali comunemente usati, diuretici, antibiotici e analgesici, senza che fossero osservate interazioni clinicamente significative. In vitro l’acido zoledronico ha dimostrato di non legarsi alle proteine plasmatiche e non inibisce gli enzimi del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2) ma non sono stati effettuati studi clinici specifici di interazione con altri medicinali.


      Si consiglia particolare cautela nel caso in cui i bisfosfonati sono somministrati con amino glicosidi, calcitonina o diuretici dell’ansa, poiché quest medicinali possono avere un effetto additivo che dà luogo ad una diminuzione della calcemia per periodi più prolungati di quanto richiesto vedere paragrafo 4.4).


      Si raccomanda cautela quando Acido zoledronico Actavis viene somministrato con altri medicinali potenzialmente nefrotossici. Prestare attenzione anche all'eventuale comparsa di ipomagnesemia durante il trattamento.


      Nei pazienti con mieloma multiplo, il rischio di disfunzioni renali può essere aumentato quando Acido zoledronico Actavis è usato in combinazione con la talidomide.


      Deve essere usata cautela quando Acido zoledronico Actavis viene somministrato con medicinali anti- angiogenici dal momento che è stato osservato un aumento dell’incidenza di casi di ONJ in pazienti trattati in concomitanza con questi medicinali.


    6. Fertilità, gravidanza e allattamento


      Gravidanza

      Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di acido zoledronico in donne in gravidanza. Gli studi sulla riproduzione effettuati con acido zoledronico su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Acido zoledronico Actavis non deve essere usato durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare una gravidanza.


      Allattamento

      Non è noto se l'acido zoledronico sia escreto nel latte materno. Acido zoledronico Actavis è controindicato nelle donne che allattano (vedere paragrafo 4.3).


      Fertilità

      L’acido zoledronico è stato studiato nei ratti per i potenziali eventi avversi sulla fertilità dei genitori e della generazione F1. Ha mostrato effetti farmacologici molto evidenti considerati correlati all’inibizione del composto sul metabolismo del calcio scheletrico, determinando ipocalcemia nel periparto, un effetto della classe dei bisfosfonati, distocia e anticipata chiusura dello studio. Per questo motivo tali risultati hanno precluso la determinazione definitiva degli effetti dell’acido zoledronico sulla fertilità nell’uomo.


    7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari


      Reazioni avverse, come vertigini e sonnolenza, possono avere un’influenza sull’abilità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari, pertanto deve essere prestata cautela nella guida di veicoli e nell’utilizzo di macchinari durante il trattamento con Acido zoledronico Actavis.

    8. Effetti indesiderati


      Riassunto del profilo di sicurezza

      Entro tre giorni dalla somministrazione di acido zoledronico, usato come indicato nei paragrafi 4.1 e 4.2, è stata comunemente riportata una reazione di fase acuta, con sintomi comprendenti dolore alle ossa, febbre, affaticamento, artralgia, mialgia, rigidità e artrite con conseguente gonfiore articolare; questi sintomi si sono risolti generalmente entro alcuni giorni (vedere la descrizione degli eventi avversi selezionati).


      Quelli che seguono sono stati identificati come rischi importanti con l’uso di acido zoledronico nelle indicazioni approvate:

      Compromissione della funzionalità renale, osteonecrosi della mascella, reazione di fase acuta, ipocalcemia, fibrillazione atriale, anafilassi e malattia polmonare interstiziale. Le frequenze per ognuno di questi rischi identificati sono mostrate nella Tabella 1.


      Tabella delle reazioni avverse

      Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, sono state tratte dagli studi clinici e dalle segnalazioni post-marketing a seguito di somministrazione prevalentemente cronica di 4 mg di acido zoledronico:


      Tabella 1


      Le reazioni avverse sono classificate in ordine di frequenza decrescente utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (1/10), comune (1/100, <1/10), non comune (1/1.000, <1/100), raro (1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).


      Patologie del sistema emolinfopoietico

      Comune:

      Anemia

      Non comune:

      Trombocitopenia, leucopenia

      Raro:

      Pancitopenia

      Disturbi del sistema immunitario

      Non comune: Raro:


      Reazioni di ipersensibilità Edema angioneurotico

      Disturbi psichiatrici

      Non comune: Raro:


      Ansia, disturbo del sonno Confusione

      Patologie del sistema nervoso

      Comune:

      Mal di testa

      Non comune:

      Vertigini, parestesia, disgeusia,

      ipoestesia,iperestesia, tremore, sonnolenza

      Molto raro:

      Convulsioni, ipoestesia e tetania (secondari a

      ipocalcemia)

      Patologie dell’occhio

      Comune:

      Congiuntivite

      Non comune:

      Visione confusa, sclerite ed infiammazione

      dell’orbita

      Raro:

      Uveite

      Molto raro:

      Episclerite

      Patologie cardiache

      Non comune:


      Raro:


      Ipertensione, ipotensione, fibrillazione atriale, ipotensione che porta alla sincope o al collasso circolatorio

      Bradicardia, aritmia cardiaca (secondaria a ipocalcemia)


      Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

      Non comune: Raro:


      Dispnea, tosse, broncocostrizione Patologia polmonare interstiziale

      Patologie gastrointestinali

      Comune:


      Non comune:


      Nausea, vomito, anoressia diminuzione dell’appetito

      Diarrea, stipsi, dolori addominali, dispepsia, stomatite, secchezza della bocca

      Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

      Non comune:


      Prurito, rash (compreso rash eritematoso e maculare), aumento della sudorazione

      Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

      Comune: Dolori alle ossa, mialgia, artralgia, dolore diffuso

      Non comune: Apasmi muscolari, osteonecrosi della mandibola/mascella

      Patologie renali e urinarie

      Comune:

      Non comune:


      Compromissione renale

      Insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria

      Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

      Comune: Febbre, sindrome simil-influenzale (inclusa fatica, brividi, malessere e arrossamento)

      Non comune: Astenia, edema periferico, reazioni al sito di iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), dolore al torace, aumento del peso corporeo, reazione/shock anafilattico, orticaria

      Raro:

      Artrite con gonfiore articolare come sintomo della reazione di fase acuta

      Esami diagnostici

      Molto comune Comune:


      Non comune: Raro:


      Ipofosfatemia

      Aumento della creatininemia e dell'azotemia, ipocalcemia

      Ipomagnesiemia, ipocaliemia Ipercaliemia, ipernatriemia


      Descrizione di reazioni avverse selezionate

      Compromissione della funzione renale

      L'acido zoledronico, impiegato come indicato nei paragrafi 4.1 e 4.2, è stato associato con segnalazioni di disfunzione renale. In un’analisi sui dati accorpati di sicurezza provenienti dagli studi registrativi di acido zoledronico nella prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stato avanzato che interessano l’osso, la frequenza degli eventi avversi di compromissione renale sospettati di essere correlati all’uso di acido zoledronico (reazioni avverse) era la seguente: mieloma multiplo (3,2%), cancro prostatico (3,1%), cancro mammario (4,3%), tumore al polmone ed altri tumori solidi (3,2%). I fattori che possono aumentare la possibilità di un peggioramento della funzione renale includono disidratazione, compromissione renale preesistente, cicli multipli di acido zoledronico o di altri bisfosfonati, così come l’uso concomitante di medicinali nefrotossici o di un tempo di infusione più breve di quello generalmente raccomandato.

      Deterioramento renale, progressione verso l’insufficienza renale e dialisi sono stati riportati in pazienti dopo la dose iniziale o una singola dose di 4 mg di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4).


      Osteonecrosi della mandibola/ mascella

      Sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola/mascella, principalmente in pazienti con cancro trattati con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come l'acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4). Molti di questi pazienti erano anche in trattamento con chemioterapia e corticosteroidi e hanno avuto evidenze di infezione localizzata, inclusa osteomielite.La maggioranza delle

      segnalazioni riguarda pazienti con cancro sottoposti ad estrazioni dentarie o ad altre chirurgie dentali.


      Fibrillazione atriale

      In uno studio della durata di 3-anni, randomizzato, controllato in doppio cieco che valutava l’efficacia e la sicurezza dell’acido zoledronico 5 mg una volta l’anno rispetto al placebo nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale (OPM), l’incidenza complessiva della fibrillazione atriale era 2,5%(96 su 3.862) e 1,9% (75 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. La percentuale di eventi avversi seri di fibrillazione atriale era rispettivamente pari a 1,3% (51 su 3.862) e 0,6% (22 su 3.852). Lo sbilanciamento osservato in questo studio non è stato osservato in altri studi con acido zoledronico, inclusi quelli con acido zoledronico

      4 mg ogni 3-4 settimane in pazienti oncologici. Il meccanismo alla base dell’aumentata incidenza di fibrillazione atriale in questo singolo studio non è noto.


      Reazione di fase acuta

      Questa reazione avversa al medicinale comprende una molteplicità di sintomi che includono febbre, mialgia, mal di testa, dolore alle estremità, nausea, vomito, diarrea, artralgia e artrite con conseguente gonfiore articolare. Il tempo di insorgenza è ≤ 3 giorni dopo l’infusione di acido zoledronico (usato come indicato nei paragrafi 4.1 e 4.2) e la reazione è anche definita con i termini "sintomi simil- influenzali" o sintomi "post-dose".


      Fratture di femore atipiche

      Durante l’esperienza post-marketing sono state riportate le seguenti reazioni (frequenza rara): Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bisfosfonati).


      Reazioni avverse(ADRs) correlate a ipocalcemia

      L’ipocalcemia è un importante rischio identificato con acido zoledronico nelle indicazioni approvate. Sulla base della revisione dei casi derivanti sia da studi clinici sia dall’uso dopo la commercializzazione, vi è sufficiente evidenza a sostegno di un’associazione tra la terapia con acido zoledronico, gli eventi riportati di ipocalcemia e lo sviluppo secondario di aritmia cardiaca. Inoltre vi è evidenza di un’associazione tra ipocalcemia ed eventi neurologici secondari riportati in questi casi comprendenti convulsioni, ipoestesia e tetania (vedere paragrafo 4.4).


      Segnalazione delle reazioni avverse sospette

      La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.


    9. Sovradosaggio


      L’esperienza clinica con il sovradosaggio acuto di acido zoledronico è limitata. è stata segnalata la somministrazione per errore di dosi fino a 48 mg di acido zoledronico. I pazienti che sono stati trattati con dosi superiori a quelle raccomandate (vedere paragrafo 4.2) devono essere monitorati con particolare attenzione in quanto sono stati osservati compromissione renale (insufficienza renale inclusa) e anomalie degli elettroliti sierici (calcio, fosforo e magnesio inclusi). In caso di ipocalcemia, si devono somministrare infusioni di gluconato di calcio come indicato clinicamente.


  5. PROPRIETà FARMACOLOGICHE


    1. Proprietà farmacodinamiche


      Categoria farmacoterapeutica: Medicinali per il trattamento delle patologie dell’osso, bisfosfonati, codice ATC: M05BA08.

      L'acido zoledronico appartiene alla classe dei bisfosfonati e agisce principalmente a livello osseo. è un inibitore dell'assorbimento osseo osteoclastico.


      L'azione selettiva dei bisfosfonati sul tessuto osseo è dovuta alla loro elevata affinità per l'osso mineralizzato ma non si conosce ancora l'esatto meccanismo molecolare che determina l'inibizione dell'attività osteoclastica. Studi a lungo termine nell’animale hanno dimostrato che l’acido zoledronico inibisce il riassorbimento osseo senza influenzare negativamente la formazione, la mineralizzazione o le proprietà meccaniche dell’osso stesso.


      Oltre ad essere un potente inibitore del riassorbimento osseo, l’acido zoledronico possiede anche diverse proprietà antitumorali che potrebbero contribuire alla sua efficacia globale nel trattamento delle metastasi ossee. In studi preclinici sono state dimostrate le seguenti proprietà:

      • In vivo: inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico che, modificando il microambiente del midollo osseo, lo rende meno adatto alla crescita di cellule tumorali; attività antiangiogenetica ed antidolorifica.
      • In vitro: inibizione della proliferazione degli osteoblasti, attività citostatica e proapoptosica dirette su cellule tumorali, effetto sinergico citostatico con altri farmaci antitumorali, attività di inibizione dell’adesione e dell’invasione.


      Risultati di studi clinici nella prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso

      Nel primo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo,l’acido zoledronico 4 mg è stato confrontato con il placebo per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) in pazienti affetti da carcinoma della prostata con metastasi ossee. L’acido zoledronico 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con almeno un evento correlato all’apparato scheletrico (SRE), ha ritardato il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 5 mesi e ha ridotto l’incidenza annuale di eventi per paziente –rapporto di morbidità scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 36% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg rispetto al placebo. I pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg hanno riportato un minor incremento del dolore rispetto ai pazienti trattati con placebo, e la differenza ha raggiunto la significatività ai

      mesi 3, 9, 21 e 24. Un numero inferiore di pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg ha riportato fratture patologiche. Gli effetti del trattamento sono risultati meno pronunciati nei pazienti con lesioni blastiche. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 2.


      In un secondo studio, che comprendeva tumori solidi diversi da carcinoma della mammella o carcinoma della prostata, l’acido zoledronico 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con un SRE, ha ritardato significativamente il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 2 mesi e ha ridotto il rapporto di morbidità scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 30,7% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg rispetto al placebo. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 3.


      Tabella 2: Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della prostata trattati con terapia ormonale)


      Qualsiasi SRE (+TIH)

      Fratture*

      Radioterapia all’osso

      Acido zoledronico 4 mg

      Placebo

      Acido zoledronico 4 mg

      Placebo

      Acido zoledronico 4 mg

      Placebo

      N

      214

      208

      214

      208

      214

      208

      Percentuale di pazienti con SRE (%)

      38

      49

      17

      25

      26

      33

      Significatività

      0.028

      0.052

      0.119


      Qualsiasi SRE (+TIH)

      Fratture*

      Radioterapia all’osso

      Acido zoledronico 4 mg

      Placebo

      Acido zoledronico 4 mg

      Placebo

      Acido zoledronico 4 mg

      Placebo

      (p - value)

      Tempo mediano al SRE (giorni)

      488

      321

      NR

      NR

      NR

      640

      Significatività (p - value)

      0.009

      0.020

      0.055

      Rapporto di morbidità scheletrica

      0.77

      1.47

      0.20

      0.45

      0.42

      0.89

      Significatività (p - value)

      0.005

      0.023

      0.060

      Riduzione del rischio dell’insorgenza di eventi multipli

      **(%)

      36

      -

      NA

      NA

      NA

      NA

      Significatività (p - value)

      0.002

      NA

      NA

      * Comprende fratture vertebrali e non vertebrali

      ** Comprende tutti gli eventi scheletrici, numero totale così come il tempo ad ogni evento durante lo studio

      NR Non raggiunto NA Non applicabile


      Tabella 3: Risultati di efficacia (tumori solidi diversi da carcinoma della mammella o della prostata)


      Qualsiasi SRE (+TIH)

      Fratture*

      Radioterapia all’osso

      Acido zoledronico 4 mg

      Placebo

      Acido zoledronico 4 mg

      Placebo

      Acido zoledronico 4 mg

      Placebo

      N

      257

      250

      257

      250

      257

      250

      Percentuale di pazienti con SRE (%)

      39

      48

      16

      22

      29

      34

      Significatività (p - value)

      0.039

      0.064

      0.173

      Tempo mediano al SRE (giorni)

      236

      155

      NR

      NR

      424

      307

      Significatività (p - value)

      0.009

      0.020

      0.079

      Rapporto di morbidità scheletrica

      1.74

      2.71

      0.39

      0.63

      1.24

      1.89

      Significatività (p - value)

      0.012

      0.066

      0.099

      Riduzione del rischio dell’insorgenza di eventi multipli

      **(%)

      30.7

      -

      NA

      NA

      NA

      NA

      Significatività

      0.003

      NA

      NA


      (p - value)

      * Comprende fratture vertebrali e non vertebrali

      ** Comprende tutti gli eventi scheletrici, il numero totale così come il tempo ad ogni evento durante lo studio

      NR Non raggiunto NA Non applicabile


      In un terzo studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, sono stati confrontati acido zoledronico

      4 mg e pamidronato 90 mg somministrato ogni 3 o 4 settimane in pazienti affetti da mieloma multiplo o carcinoma della mammella con almeno una lesione ossea. I risultati hanno dimostrato che il trattamento con acido zoledronico 4 mg ha prodotto una efficacia comparabile a quella ottenuta con pamidronato 90 mg per la prevenzione degli SRE. L’analisi degli eventi multipli ha evidenziato una riduzione significativa del 16% del rischio di sviluppare SRE nei pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg rispetto a quelli trattati con pamidronato. I risultati di efficacia sono illustrati nella Tabella 4.


      Tabella 4: Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della mammella e mieloma multiplo)


      Qualsiasi SRE (+TIH)

      Fratture*

      Radioterapia all’osso

      acido zoledronico 4 mg

      Pam 90 mg

      acido zoledronico 4 mg

      Pam 90 mg

      acido zoledronico 4 mg

      Pam 90 mg

      N

      561

      555

      561

      555

      561

      555

      Percentuale di pazienti con SRE (%)

      48

      52

      37

      39

      19

      24

      Significatività (p - value)

      0.198

      0.653

      0.037

      Tempo mediano al SRE (giorni)

      376

      356

      NR

      714

      NR

      NR

      Significatività (p - value)

      0.151

      0.672

      0.026

      Rapporto di morbidità scheletrica

      1.04

      1.39

      0.53

      0.60

      0.47

      0.71

      Significatività (p - value)

      0.084

      0.614

      0.015

      Riduzione del rischio dell’insorgenza di eventi multipli

      **(%)

      16

      -

      NA

      NA

      NA

      NA

      Significatività (p - value)

      0.030

      NA

      NA

      * Comprende fratture vertebrali e non vertebrali

      ** Comprende tutti gli eventi scheletrici, il numero totale così come il tempo ad ogni evento durante lo studio

      NR Non raggiunto NA Non applicabile


      L’acido zoledronico 4 mg è stato anche studiato in 228 pazienti con documentate metastasi ossee da carcinoma della mammella in uno studio in doppio cieco, randomizzato controllato verso placebo per valutare l’effetto di 4 mg di acido zoledronico sul rapporto di morbilità scheletrica (SRE), calcolato come numero totale di eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) (con l’esclusione di ipercalcemia e corretti per precedente frattura), diviso per il tempo totale di rischio. Le pazienti

      avevano assunto 4 mg di acido zoledronico o placebo ogni quattro settimane per un anno. Le pazienti erano state uniformemente distribuite nei gruppi di trattamento acido zoledronico e placebo.


      Il rapporto di SRE (eventi/persona anno) è stato 0,628 per l’acido zoledronico e 1,096 per il placebo. La proporzione delle pazienti con almeno un SRE (escluso ipercalcemia) è stata del 29,8% nel gruppo di trattamento acido zoledronico rispetto al 49,6% nel gruppo placebo (p=0,003). Nel gruppo di trattamento acido zoledronico il tempo mediano alla comparsa del primo SRE non è stato raggiunto nel periodo di durata dello studio ed è stato prolungato in modo significativo rispetto al placebo (p=0,007). L’analisi degli eventi multipli (risk ratio=0,59, p=0,019) ha mostrato una riduzione del 41% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg rispetto al placebo.


      Nel gruppo di trattamento acido zoledronico si è osservato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio relativo al dolore (valutato mediante il questionario Brief Pain Inventory, BPI) a partire dalla settimana 4 e per tutte le successive valutazioni effettuate nel corso dello studio rispetto al placebo (Figura 1). Per l’acido zoledronico il punteggio del dolore è stato regolarmente al di sotto del basale e la riduzione del dolore è stata associata ad un andamento di diminuzione del punteggio relativo alla terapia antalgica.


      Cambiamento medio rispetto al basale secondo BPI

      Figura 1: Cambiamento medio del punteggio BPI rispetto al basale. Le differenze statisticamente significative sono evidenziate (*p<0,05) per confronto tra i trattamenti (4 mg di acido zoledronico vs placebo)


      Tempo in studio (settimane)



      Risultati di studi clinici nel trattamento della TIH

      Studi clinici nell'ipercalcemia neoplastica (TIH) hanno dimostrato che l’effetto dell'acido zoledronico è caratterizzato da una diminuzione della calcemia e dell'escrezione urinaria di calcio. Negli studi di dose finding di fase I, in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH) da lieve a moderata le dosi efficaci testate erano comprese approssimativamente in un intervallo di 1,2–2,5 mg.


      Per verificare gli effetti di 4 mg di acido zoledronico in confronto a pamidronato alla dose di 90 mg, i risultati di due studi clinici multicentrici "pivotal", in pazienti con TIH, sono stati aggregati per un’analisi pre-definita. L’acido zoledronico alla dose di 8 mg, ha dimostrato una normalizzazione più veloce della concentrazione di calcio sierico al giorno 4 e, alla dose di 4 mg e 8 mg, al giorno 7. Sono stati osservati i seguenti indici di risposta:


      Tabella 5: Percentuale di pazienti che hanno mostrato una risposta completa, (per giorno) negli studi

      combinati nella TIH


      Giorno 4

      Giorno 7

      Giorno 10

      Acido zoledronico 4 mg (N=86)

      45.3% (p=0.104)

      82.6% (p=0.005)*

      88.4% (p=0.002)*

      Acido zoledronico 8 mg (N=90)

      55.6% (p=0.021)*

      83.3% (p=0.010)*

      86.7% (p=0.015)*

      Pamidronato 90 mg (N=99)

      33.3%

      63.6%

      69.7%

      * valori di p a confronto con pamidronato.


      Il tempo mediano per la normalizzazione della calcemia è stato di 4 giorni. Il tempo mediano di recidiva (nuovo aumento della calcemia corretta con albumina sierica  2,9 mmol/l) è variato fra 30 e 40 giorni nei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto ai 17 giorni dei pazienti trattati con pamidronato 90 mg (valori di p: 0,001 per la dose da 4 mg e 0,007 per la dose da 8 mg). Non vi sono differenze statisticamente significative tra le due diverse dosi di acido zoledronico.


      In studi clinici 69 pazienti che hanno mostrato recidive o che erano refrattari al trattamento iniziale (dosi da 4 mg, 8 mg di acido zoledronico o 90 mg di pamidronato) sono stati ulteriormente trattati con 8 mg di acido zoledronico. La risposta al trattamento in questi pazienti è stata circa del 52%. Poichè questi pazienti sono stati ulteriormente trattati solo con una dose da 8 mg, non è disponibile alcun

      dato che permetta il confronto con la dose da 4 mg.


      Negli studi clinici condotti in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH), il profilo globale di sicurezza tra tutti e tre i gruppi in trattamento (acido zoledronico 4 mg e 8 mg e pamidronato 90 mg) era simile per tipologia e gravità.


      Popolazione pediatrica Risultati di studi clinici nel trattamento dell’osteogenesi imperfetta grave, in pazienti pediatrici da 1 a 17 anni di età

      Gli effetti dell’infusione endovenosa di acido zoledronico nel trattamento di pazienti pediatrici (età da 1 a 17 anni) con osteogenesi imperfetta grave (di tipo I, III e IV) sono stati confrontati con l’infusione endovenosa di pamidronato, in uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in aperto con rispettivamente 74 e 76 pazienti in ogni gruppo di trattamento. Il periodo di trattamento dello studio è stato di 12 mesi, preceduto da un periodo di screening di 4-9 settimane durante il quale sono stati somministrati supplementi di vitamina D e di calcio per almeno 2 settimane. Nel programma clinico i pazienti di età compresa tra 1 e 3 anni hanno ricevuto 0,025 mg/kg di acido zoledronico (fino ad una dose singola massima di 0,35 mg) ogni 3 mesi e i pazienti di età tra 3 e 17 anni hanno ricevuto

      0,05 mg/kg di acido zoledronico (fino ad una dose singola massima di 0,83 mg) ogni 3 mesi. Uno studio di estensione è stato condotto allo scopo di valutare il profilo di sicurezza a lungo termine, generale e renale, di acido zoledronico somministrato una o due volte l’anno, per un ulteriore periodo di 12 mesi, nei bambini che avevano completato un anno di trattamento con acido zoledronico o con pamidronato nello studio principale.


      L’endpoint primario dello studio era la variazione percentuale dal basale della densità minerale ossea (BMD) della colonna lombare dopo 12 mesi di trattamento. Gli effetti attesi del trattamento sulla BMD sono risultati simili, ma il disegno dello studio non era sufficientemente robusto per stabilire la non-inferiore efficacia dell’acido zoledronico. In particolare, non c’è stata chiara evidenza di efficacia sull’incidenza delle fratture o sul dolore. Eventi avversi con fratture di ossa lunghe delle estremità inferiori sono stati riportati, approssimativamente nel 24% (femore) e nel 14% (tibia) dei pazienti con osteogenesi imperfetta grave trattati con acido zoledronico, verso il 12% e il 5% dei pazienti trattati con pamidronato, indipendentemente dal tipo di malattia e dalla relazione di causalità, ma l’incidenza complessiva delle fratture è stata paragonabile tra i pazienti trattati con acido zoledronico e pamidronato: 43% (32/74) vs 41% (31/76). L’interpretazione del rischio di fratture è resa difficile dal fatto che le fratture sono eventi comuni nei pazienti con osteogenesi imperfetta grave, in quanto parte del processo della malattia.

      Il tipo di reazioni avverse osservate in questa popolazione è stato simile a quello precedentemente osservato negli adulti con tumori maligni allo stadio avanzato interessanti l’osso (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni avverse, classificate in ordine di frequenza, sono presentate in Tabella 6. Le reazioni avverse sono classificate secondo la seguente convenzione: molto comune (1/10), comune (1/100,

      <1/10), non comune (1/1.000, <1/100), raro (1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).


      Tabella 6: Reazioni avverse osservate in pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta grave1


      Patologie del sistema nervoso

      Comune:


      Cefalea

      Patologie cardiache

      Comune:


      Tachicardia

      Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

      Comune:


      Nasofaringite

      Patologie gastrointestinali

      Molto comune: Comune:


      Vomito, nausea Dolore addominale

      Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

      Comune:


      Dolore alle estremità, artralgia, dolore muscoloscheletrico

      Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

      Molto comune: Piressia, affaticamento

      Comune: Reazione di fase acuta, dolore

      Esami diagnostici

      Molto comune: Comune:


      Ipocalcemia Ipofosfatemia

      1 Gli eventi avversi che si sono verificati con una frequenza < 5% sono stati clinicamente valutati ed è stato evidenziato che questi casi sono coerenti con il profilo di sicurezza ben conosciuto dell' acido zoledronico, come indicato nei paragrafi 4.1 e 4.2 (vedere paragrafo 4.8)


      Nei pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta grave, l’acido zoledronico, in confronto a pamidronato, sembra essere associato a rischi più pronunciati di reazione di fase acuta, ipocalcemia e tachicardia inspiegabile, ma questa differenza si riduce dopo successive infusioni.


      L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con acido zoledronico in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’ipercalcemia neoplastica e la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).


    2. Proprietà farmacocinetiche


      Gli studi di farmacocinetica dopo infusione endovenosa singola e ripetuta di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti con metastasi ossee hanno evidenziato i seguenti risultati, indipendentemente dalla dose.


      Dopo aver iniziato l'infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche di acido zoledronico aumentano rapidamente, raggiungendo il picco di concentrazione al termine del periodo di infusione, segue un rapido declino fino ad una concentrazione  10% del picco dopo 4 ore e  1% del picco dopo 24 ore, con un successivo e prolungato periodo caratterizzato da concentrazioni molto basse non superiori allo 0,1% del picco fino al momento che precede la seconda infusione di acido

      zoledronico al giorno 28.


      L’acido zoledronico, somministrato per via endovenosa, è eliminato secondo un processo che si svolge in tre fasi: scomparsa rapida del farmaco dalla circolazione sistemica, ad andamento bifasico, con emivita plasmatica di (t½) 0,24 e (t½) 1,87 ore, seguita da una fase di eliminazione lenta con emivita di eliminazione terminale di (t½) 146 ore. Non c'è accumulo di acido zoledronico nel plasma dopo dosi multiple somministrate ogni 28 giorni. L’acido zoledronico non viene metabolizzato ed è escreto immodificato per via renale. Dopo le prime 24 ore il 39  16% della dose somministrata è presente nelle urine, mentre la parte restante è legata principalmente al tessuto osseo.


      Dal tessuto osseo viene rilasciato molto lentamente nella circolazione sistemica ed eliminato poi per via renale. La clearance corporea è di 5,04  2,5 l/h, indipendentemente dalla dose e non influenzata dal sesso, età, razza e peso corporeo. L'incremento del tempo di infusione da 5 a 15 minuti ha prodotto una diminuzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico al termine dell'infusione ma non ha modificato il valore dell'area sotto la curva (concentrazione plasmatica verso tempo).


      Come con altri bisfosfonati, la variabilità tra pazienti dei parametri farmacocinetici per acido zoledronico è risultata elevata.


      Non sono disponibili dati di farmacocinetica per l’acido zoledronico in pazienti affetti da ipercalcemia o in pazienti con insufficienza epatica. In vitro, l’acido zoledronico non inibisce gli enzimi del citocromo P450 umano, non presenta biotrasformazione e negli studi sull’animale una

      quantità < 3% della dose somministrata è stata ritrovata nelle feci, a supporto del fatto che non vi è un ruolo rilevante della funzione epatica nella farmacocinetica dell’acido zoledronico.


      La clearance renale dell'acido zoledronico è stata correlata alla clearance della creatinina, rappresentando la clearance renale il 75  33% della clearance della creatinina, che è risultata in media 84  29 ml/min (range da 22 a 143 ml/min) nei 64 pazienti studiati affetti da cancro. Analisi sulla popolazione hanno mostrato che per un paziente con clearance della creatinina di 20 ml/min (grave compromissione renale), o 50 ml/min (moderata compromissione renale), la corrispondente clearance prevista per l'acido zoledronico dovrebbe corrispondere rispettivamente al 37% o al 72% di quella di un paziente con clearance della creatinina di 84 ml/min. Sono disponibili solo dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).


      In uno studio in vitro, l’acido zoledronico ha mostrato una bassa affinità per i componenti cellulari del sangue umano, con un tasso medio di concentrazione plasmatica dello 0,59% in un intervallo da

      30 ng/ml a 5000 ng/ml. Il legame alle proteine plasmatiche è basso, con la frazione libera che va dal 60% a 2 ng/ml al 77% a 2000 ng/ml di acido zoledronico.


      Categorie particolari di pazienti

      Pazienti pediatrici

      I limitati dati di farmacocinetica nei bambini con osteogenesi imperfetta grave suggeriscono che la farmacocinetica dell’acido zoledronico nei bambini da 3 a 17 anni sia simile a quella degli adulti, se si considera un livello di dose simile (mg/kg). L’età, il peso corporeo, il sesso e la clearance della creatinina non sembrano influenzare l’esposizione sistemica dell’acido zoledronico.


    3. Dati preclinici di sicurezza


      Tossicità acuta

      La dose massima non letale per somministrazione endovenosa singola è risultata pari a 10 mg/kg di peso corporeo nel topo e 0,6 mg/kg nel ratto.


      Tossicità subcronica e cronica

      La tollerabilità dell’acido zoledronico è risultata buona dopo somministrazione sottocutanea nel ratto ed endovenosa nel cane di dosi fino a 0,02 mg/kg/die per 4 settimane. La somministrazione sottocutanea di 0,001 mg/kg/giorno nel ratto ed endovenosa di 0,005 mg/kg ogni 2–3 giorni nel cane

      fino a 52 settimane è risultata ben tollerata.


      Il risultato più frequente negli studi a dosi ripetute consiste nell'aumento del tessuto osseo spugnoso nelle metafisi delle ossa lunghe negli animali in sviluppo approssimativamente a tutte le dosi, risultato che riflette l'attività farmacologica del prodotto sul riassorbimento osseo.


      I margini di sicurezza relativi agli effetti renali si sono dimostrati ridotti negli studi a lungo termine nell'animale a dosi ripetute per via parenterale ma il parametro cumulativo di assenza di eventi avversi (NO Adverse Event Levels - NOAELs) per dose singola (1,6 mg/kg) e gli studi con dosi multiple fino a un mese (0,06–0,6 mg/kg/giorno) non hanno dimostrato conseguenze renali a dosi equivalenti o eccedenti la massima dose terapeutica nell'uomo. La somministrazione ripetuta a lungo termine di gruppi di dosi comprese nella dose terapeutica massima utilizzata nell'uomo per l'acido zoledronico, hanno prodotto effetti tossici in altri organi compresi il tratto gastrointestinale, fegato, milza e polmoni, nonchè nei siti di iniezione.


      Studi di tossicità sulla funzione riproduttiva

      L’acido zoledronico si è dimostrato teratogeno nel ratto dopo somministrazione sottocutanea di dosi

       0,2 mg/kg. Nel coniglio è stata osservata tossicità materna sebbene non siano stati riscontrati effetti teratogeni o di fetotossicità. Alla dose più bassa testata nel ratto (0,01 mg/kg di peso corporeo) è stata osservata distocia.


      Mutagenesi e carcinogenesi

      Nei test di mutagenesi condotti, l'acido zoledronico si è dimostrato privo di effetti mutageni o di potenziale cancerogeno.


  6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE


    1. Elenco degli eccipienti


      Mannitolo Sodio citrato

      Acqua per preparazioni iniettabili


    2. Incompatibilità


      Al fine di evitare potenziali incompatibilità, Acido zoledronico Actavis 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito con una soluzione salina allo 0,9% p/v oppure con una soluzione glucosata al 5% p/v.


      Questo medicinale non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti come ad esempio la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come soluzione endovenosa singola in una linea di infusione separata.


    3. Periodo di validità


      3 anni.


      Dopo diluizione: La stabilità chimico-fisica durante l´uso è stata dimostrata per 24 ore fra 2°C - 8°C e a 25°C dopo diluizione in 100 ml di una soluzione di cloruro di sodio allo 0.9% p/v o 100 ml di una soluzione glucosata al 5% p/v. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere usata immediatamente. Se non usata immediatamente, i tempi di conservazione durante l’utilizzo e le condizioni prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono eccedere le 24 ore tra 2°C – 8°C. La soluzione refrigerata deve essere riportata a temperatura ambiente prima della somministrazione.

    4. Precauzioni particolari per la conservazione


      Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.


      Per le condizioni di conservazione di Acido zoledronico Actavis dopo diluizione, vedere paragrafo 6.3.


    5. Natura e contenuto del contenitore


      5 ml di concentrato in un flaconcino di plastica trasparente ed incolore, costituita da polimero oleofinico chiuso con tappo di gomma bromobutilica rivestita con fluoropolimero e capsula in alluminio con linguetta a strappo di plastica.


      Acido zoledronico Actavis 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione è fornito in confezioni da 1, 4 e 10 flaconcini


      è possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


    6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione


      Prima della somministrazione, 5 ml di concentrato contenuto in un flaconcino o il volume richiesto di concentrato prelevato devono essere ulteriormente diluiti con 100 ml di soluzione per infusione priva di calcio (soluzione salina allo 0,9% p/v o soluzione glucosata al 5% p/v).


      Informazioni aggiuntive sulla manipolazione di Acido zoledronico Actavis, inclusa la guida per la preparazione delle dosi ridotte, vengono fornite nel paragrafo 4.2.


      Nel corso della preparazione dell’infusione devono essere seguite tecniche asettiche. Solo per uso singolo.


      Deve essere usata solo la soluzione limpida, libera da particelle visibili ed incolore.


      Gli operatori sanitari devono essere ravvisati di non gettare Acido zoledronico Actavis non utilizzato attraverso il sistema di scarico domestico.


      Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


  7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO


    Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78

    220 Hafnarfjörður Islanda


  8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO


    EU/1/12/759/001 EU/1/12/759/002 EU/1/12/759/003

  9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE


    Data della prima autorizzazione: 20/04/2012


  10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO


MM/YYYY


Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu


ALLEGATO II


  1. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI


  2. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO


  3. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO


  4. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

  1. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI


    Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti


    Actavis Italy S.p.A Via Pasteur, 10

    20014 Nerviano (MI) Italia


  2. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO


    Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2).


  3. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO


    • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza

      Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve fornire i rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza per questo medicinale conformemente ai requisiti definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, par. 7 della direttiva 2010/84/CE e pubblicato sul portale web dei medicinali europei.


  4. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE


    • Piano di gestione del rischio (RMP)

      Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e gli interventi di farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel Modulo 1.8.2 della autorizzazione all'immissione in commercio, e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del RMP


      Il RMP aggiornato deve essere presentato:

      • su richiesta della Agenzia Europea per i medicinali.
      • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).
      • Quando le date per la presentazione dello PSUR e del RMP aggiornato coincidono, essi possono essere presentati allo stesso tempo.


      Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve garantire che venga introdotta una carta di promemoria per il paziente sull’osteonecrosi della mandibola/mascella.


      ALLEGATO III ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO


      1. ETICHETTATURA


        INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO


        SCATOLA PER FLACONCINI

        INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO


        SCATOLA PER FLACONCINI


        1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

        1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE


        Acido zoledronico Actavis 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione Acido zoledronico


        2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)

        2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)


        Un flaconcino contiene 4 mg di acido zoledronico (come monoidrato).


        3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI

        3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI


        Contiene mannitolo, sodio citrato e acqua per preparazioni iniettabili.


        4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO

        4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO


        Concentrato per soluzione per infusione


        1 flaconcino x 5 ml 4 flaconcini x 5 ml 10 flaconcini x 5 ml


        5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE

        5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE


        Monouso.

        Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso. Uso endovenoso dopo diluizione.


        6.

        AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE

        FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI


        Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.


        7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO

        7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO


        8. DATA DI SCADENZA

        8. DATA DI SCADENZA


        Scad.


        Periodo di validità dopo la diluizione: vedere il foglio illustrativo


        9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE

        9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE


        10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO

        10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO


        11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

        11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO


        Actavis Group PTC ehf. 220 Hafnarfjörður Islanda


        12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

        12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO


        EU/1/12/759/001 1 flaconcino

        EU/1/12/759/002 4 flaconcini

        EU/1/12/759/003 10 flaconcini


        13. NUMERO DI LOTTO

        13. NUMERO DI LOTTO


        Lot


        14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA

        14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA


        Medicinale soggetto a prescrizione medica.


        15. ISTRUZIONI PER L’USO

        15. ISTRUZIONI PER L’USO


        16. INFORMAZIONI IN BRAILLE

        16. INFORMAZIONI IN BRAILLE


        Giustificazione per non includere il Braille accettata


        INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI


        ETICHETTA DEL FLACONCINO


        1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE

        1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE


        Acido zoledronic Actavis 4 mg/5 ml concentrato sterile Acido zoledronico

        EV


        2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE

        2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE


        Diluire prima dell’uso


        3. DATA DI SCADENZA

        3. DATA DI SCADENZA


        Scad


        4. NUMERO DI LOTTO

        4. NUMERO DI LOTTO


        Lot


        5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITà

        5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITà


        4 mg/5 ml


        6. ALTRO

        6. ALTRO


        [Actavis logo]


      2. FOGLIO ILLUSTRATIVO

Foglio illustrativo: informazioni per l'utilizzatore


Acido zoledronico Actavis 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione

Acido zoledronico


Legga attentamente questo foglio prima che le venga somministrato questo medicinale perchè contiene informazioni importanti per lei

  • Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
  • Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere. .
  • Se manifesta uno qualsiasi degli effetti indesiderati, anche non elencato in questo foglio, informi il medico, il farmacista o l’infermiere. Vedere paragrafo 4.


    Contenuto di questo foglio:


    1. Che cos’è Acido zoledronico Actavis e a cosa serve
    2. Cosa deve sapere prima che le venga somministrato Acido zoledronico Actavis
    3. Come viene usato Acido zoledronico Actavis
    4. Possibili effetti indesiderati
    5. Come conservare Acido zoledronico Actavis
    6. Descrizione della confezione e altre informazioni


    1. Che cos’è Acido zoledronico Actavis e a cosa serve


      Il principio attivo di Acido zoledronico Actavis è l’acido zoledronico, appartenente ad un gruppo di sostanze chiamate bisfosfonati. L’acido zoledronico agisce legandosi all’osso e rallentandone la velocità di metabolizzazione. E' utilizzato:

      • Per prevenire complicazioni ossee, ad esempio fratture, in pazienti adulti con metastasi ossee (diffusione del tumore dal sito del tumore primario alle ossa).

      • Per ridurre la quantità di calcio nel sangue in pazienti adulti in cui è troppo alta in seguito alla presenza di un tumore. I tumori possono accelerare il normale metabolismo osseo in modo tale che il rilascio di calcio dall’osso ne risulta aumentato. Questa condizione è nota come ipercalcemia neoplastica (TIH).


    2. Cosa deve sapere prima che le venga somministrato Acido zoledronico Actavis


      Segua attentamente tutte le istruzioni che le sono state date dal medico.


      Prima di iniziare il trattamento con Acido zoledronico Actavis il medico effettuerà degli esami del sangue e controllerà la risposta al trattamento ad intervalli regolari.


      Acido zoledronico Actavis non le deve essere somministrato:

      • se è allergico (ipersensibile) all’acido zoledronico, ad un altro bisfosfonato (il gruppo di sostanze al quale appartiene Acido zoledronico Actavis) o ad uno qualsiasi degli eccipienti di questo medicinale(elencati nel paragrafo 6).
      • se allatta.


        Avvertenze e precauzioni

        Si rivolga al medico prima che le venga somministrato Acido zoledronico Actavis:

      • se ha o ha avuto problemi ai reni.
      • se ha o ha avuto dolore, gonfiore o intorpidimento della mandibola/mascella o una sensazione di pesantezza alla mandibola/mascella o la perdita di un dente. Il suo medico può

        raccomandarle di sottoporsi a un esame dentale prima di iniziare il trattamento con Acido

        zoledronico Actavis.

      • se ha in corso trattamenti dentali o deve sottoporsi a chirurgia dentale, informi il dentista che è in trattamento con Acido zoledronico Actavis ed informi il medico riguardo i suoi trattamenti dentali.


      Nel corso del trattamento con Acido zoledronico Actavis, deve mantenere una buona igiene orale (che include una regolare pulizia dei denti) e deve ricevere check-up dentali di routine.


      Avvisi immediatamente il medico e il dentista se manifesta qualsiasi problema alla bocca o ai denti come perdita di denti, dolore o gonfiore o mancata rimarginazione di piaghe oppure secrezione, poiché questi possono essere segni di una patologia chiamata osteonecrosi della mandibola/mascella.


      I pazienti in trattamento con chemioterapia e/o radioterapia, che stanno assumento steroidi, che sono sottoposti a chirurgia dentale, che non ricevono cure dentarie di routine, che hanno malattie gengivali, che sono fumatori, o che sono stati precedentemente trattati con bisfosfonati (usati per trattare o prevenire patologie delle ossa) hanno un rischio più alto di sviluppare l’osteonecrosi della mandibola/mascella.


      In pazienti trattati con acido zoledronico sono stati riportati ridotti livelli di calcio nel sangue (ipocalcemia), che possono talvolta causare crampi muscolari, secchezza della pelle, sensazione di bruciore. Sono stati riportati casi di battito cardiaco irregolare (aritmia cardiaca), convulsioni, spasmi e contrazioni muscolari (tetania) secondari a ipocalcemia grave. In alcune circostanze l’ipocalcemia può mettere a rischio la vita. Se una di queste condizioni la riguarda, informi il medico immediatamente. Se c’è una condizione di ipocalcemia pre-esistente, deve essere trattata prima di iniziare la prima dose di Acido zoledronico Actavis. Le sarà dato un adeguato supplemento di calcio e vitamina D.


      Pazienti di età uguale e superiore a 65 anni

      Acido zoledronico Actavis può essere somministrato a persone di età uguale e superiore a 65 anni. Non vi sono prove che siano necessarie precauzioni supplementari.


      Bambini ed adolescenti

      Acido zoledronico Actavis non è raccomandato per l’uso negli adolescenti e nei bambini di età inferiore ai 18 anni.


      Altri medicinali e Acido zoledronico Actavis

      Informi il medico se sta assumendo o ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. E’ particolarmente importante che informi il medico se sta assumendo anche:

      • Aminoglicosidi (medicinali utilizzati nel trattamento di infezioni gravi), calcitonina (un tipo di medicinale usato per trattare l’osteoporosi post-menopausale e l’ipercalcemia), diuretici dell’ansa (un tipo di medicinale usato per trattare la pressione alta o l’edema) o altri medicinali che abbassano i livelli di calcio, in quanto la combinazione di queste sostanze con i bisfosfonati potrebbe causare una elevata diminuzione della concentrazione di calcio nel sangue.
      • Talidomide (un medicinale usato per il trattamento di alcuni tipi di tumori del sangue che coinvolgono le ossa) o qualsiasi altro medicinale che può essere dannoso per i reni.
      • Altri medicinali che contengono acido zoledronico che sono usati per il trattamento dell’osteoporosi ed altre patologie non oncologiche delle ossa, o qualsiasi altro bisfosfonato, dato che gli effetti combinati di questi medicinali quando vengono presi insieme a Acido zoledronico Actavis non sono noti.
      • Medicinali anti-angiogenici (usati per trattare il tumore), dal momento che la combinazione di questi con acido zoledronico è stata associata con un aumento del rischio di osteonecrosi della mascella.


        Gravidanza e allattamento

        Se è in gravidanza, non le deve essere somministrato Acido zoledronico Actavis. Informi il medico se

        è in corso una gravidanza o sospetta una gravidanza.


        Se sta allattando, non le deve essere somministrato Acido zoledronico Actavis.


        Chieda consiglio al medico prima di prendere qualsiasi medicinale durante la gravidanza o se sta allattando.


        Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

        Ci sono stati molto raramente casi di sonnolenza e torpore con l’uso di acido zoledronico . Deve quindi prestare la massima attenzione nel guidare, nell’utilizzo di macchinari o nell’esecuzione di altre attività che richiedano una completa attenzione.


        Acido zoledronico Actavis contiene sodio

        Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente ‘senza sodio’.


    3. Come viene usato Acido zoledronico Actavis


      • Acido zoledronico Actavis deve essere somministrato solo da personale sanitario istruito nell’uso dei bisfosfonati per via endovenosa, cioè attraverso una vena.
      • Il medico le raccomanderà di bere sufficiente acqua prima di ogni trattamento per aiutarla a prevenire la disidratazione.
      • Segua attentamente tutte le altre istruzioni date dal medico, dal farmacista o dall’infermiere .


        Quanto ne viene somministrato

      • La dose singola abituale è di 4 mg.
      • Se ha problemi renali, il medico le somministrerà una dose ridotta sulla base della gravità del problema renale.


        Quante volte è somministrato Acido zoledronico Actavis

      • Se è in trattamento per la prevenzione di complicazioni ossee causate da metastasi alle ossa, le sarà somministrata un’infusione di Acido zoledronico Actavis ogni tre o quattro settimane.
      • Se è in trattamento per ridurre la quantità di calcio nel sangue, normalmente le sarà somministrata una sola infusione di Acido zoledronico Actavis.


        Come viene somministrato Acido zoledronico Actavis

      • Acido zoledronico Actavis è somministrato in vena come infusione della durata di almeno 15 minuti e deve essere somministrato come singola soluzione endovenosa in una linea di infusione separata.


      Ai pazienti che presentano livelli ematici di calcio non troppo elevati saranno prescritti anche supplementi di calcio e di vitamina D, da assumere ogni giorno.


      Se le è stato somministrato più Acido zoledronico Actavis di quanto deve

      Se le sono state somministrate dosi superiori a quelle raccomandate, deve essere controllato con particolare attenzione dal medico. Ciò perché potrebbe sviluppare anomalie degli elettroliti sierici (es. livelli anomali di calcio, fosforo e magnesio) e/o modifiche della funzione renale, inclusa compromissione renale grave. Se i livelli di calcio diminuiscono troppo, potrebbe essere necessario somministrarle una supplementazione di calcio per infusione.


    4. Possibili effetti indesiderati


      Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. I più comuni sono solitamente lievi e, probabilmente, scompariranno in breve

      tempo.

      Informi il medico se uno dei seguenti effetti indesiderati gravi dovesse presentarsi: Comune (può interessare fino a 1 paziente ogni 10):

      • Grave insufficienza renale (sarà accertata dal medico attraverso alcuni esami specifici del sangue).
      • Bassi livelli di calcio nel sangue.


        Non comune (può interessare fino a 1 paziente ogni 100):

      • Dolore alla bocca, ai denti e/o mandibola/mascella, gonfiore o mancata rimarginazione di piaghe all’interno della bocca o della mandibola/mascella, secrezione,, intorpidimento o sensazione di pesantezza alla mandibola/mascella o perdita di un dente. Questi possono essere segni di una lesione della mandibola/mascella (osteonecrosi). Qualora presentasse tali sintomi durante o dopo l’interruzione del trattamento con Acido zoledronico Actavis, informi immediatamente il medico e il dentista.
      • In pazienti in trattamento con acido zoledronico per l’osteoporosi postmenopausale è stato osservato un ritmo cardiaco irregolare (fibrillazione atriale). Attualmente non è noto se l’acido zoledronico causi questo ritmo cardiaco irregolare, ma deve riferire al medico se ha tali sintomi dopo che le è stato somministrato acido zoledronico.
      • Gravi reazioni allergiche: mancanza di respiro, gonfiore soprattutto della faccia e della gola.


        Raro (può interessare fino a 1 paziente ogni 1.000):

  • Come conseguenza di bassi livelli di calcio: battito cardiaco irregolare (aritmia cardiaca secondaria a ipocalcemia).


    Molto raro (può interessare fino a 1 paziente ogni 10.000):

  • Come conseguenza di bassi livelli di calcio: battito cardiaco irregolare (aritmia cardiaca; secondaria a ipocalcemia), convulsioni, intorpidimento e tetania (secondari a ipocalcemia).


Informi il medico il più presto possibile se uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati dovesse presentarsi:


Molto comune (può interessare più di 1 paziente ogni 10):

  • Bassi livelli di fosfati nel sangue.


    Comune (può interessare fino a 1 paziente ogni 10):

  • Mal di testa e una sindrome simil-influenzale con febbre, affaticamento, debolezza, sonnolenza, brividi e dolori alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli. Nella maggior parte dei casi non è necessario alcun trattamento specifico e i sintomi scompaiono dopo breve tempo (un paio d’ore o giorni).
  • Reazioni gastrointestinali, come ad esempio nausea e vomito, come pure perdita di appetito.
  • Congiuntiviti.
  • Bassi livelli di globuli rossi nel sangue (anemia).


    Non comune (può interessare fino a 1 paziente ogni 100):

  • Reazioni di ipersensibilità.
  • Pressione sanguigna bassa.
  • Dolore al torace.
  • Reazioni cutanee (arrossamenti e gonfiori) nel sito di infusione, rash, prurito.
  • Pressione sanguigna alta, anisa, respiro corto, vertigini, disturbi del sonno, disturbi del gusto, tremore, formicolio o intorpidimento delle mani o dei piedi, diarrea, stipsi, dolore addominale, bocca secca.
  • Bassi livelli di globuli bianchi e piastrine nel sangue.
  • Bassi livelli di magnesio e di potassio nel sangue. Il medico li terrà sotto osservazione e

    prenderà le misure necessarie.

  • Aumento di peso.
  • Aumento della sudorazione.
  • Sonnolenza.
  • Visione offuscata, lesioni oculari, sensibilità alla luce.
  • Improvvisi brividi di freddo con svenimenti, debolezza o collasso.
  • Difficoltà di respirazione con sibili o tosse.
  • Orticaria.


    Raro (può interessare fino a 1 paziente ogni 1.000):

  • Battito cardiaco lento.
  • Confusione.
  • Raramente può verificarsi una frattura insolita del femore in particolare in pazienti in trattamento da lungo tempo per l'osteoporosi. Contatti il medico se manifesta dolore, debolezza o malessere alla coscia, all’anca o all’inguine in quanto potrebbe essere un’indicazione precoce di una possibile frattura del femore.
  • Malattia polmonare interstiziale (infiammazione del tessuto dei polmoni).
  • Sintomi simili all’influenza che comprendono artrite e gonfiore delle articolazioni.
  • Arrossamento doloroso e/o gonfiore degli occhi.


    Molto raro (può interessare fino a 1 paziente ogni 10.000):

  • Svenimento dovuto a pressione sanguigna bassa.
  • Grave dolore alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli, occasionalmente invalidante.


    Segnalazione degli effetti indesiderati

    Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

    Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.


    1. Come conservare Acido zoledronico Actavis


      Il medico, il farmacista o l’infermiere o sanno come conservare Acido zoledronico Actavis in modo appropriato


    2. Descrizione della confezione e altre informazioni Cosa contiene Acido zoledronico Actavis

  • Il principio attivo è l’acido zoledronico. Un flaconcino contiene 4 mg di acido zoledronico (come monoidrato).
  • Gli eccipienti sono: mannitolo, sodio citrato e acqua per preparazioni iniettabili


Descrizione dell’aspetto di Acido zoledronico Actavis e contenuto della confezione

Acido zoledronico Actavis è fornito come un concentrato limpido ed incolore per soluzione per infusione (concentrato sterile) in un flaconcino di plastica. Ciascun flaconcino contiene 5 ml di soluzione


Acido zoledronico Actavis è fornito in confezioni contenenti 1, 4 o 10 flaconcini. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78

220 Hafnarfjörður Islanda


Produttore

Actavis Italy S.p.A. Via Pasteur 10

20014 Nerviano (MI) Italy


Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentate locale del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio:


België/Belgique/Belgien

Aurobindo Pharma B.V.

Nederland / Pays-Bas / Niederlande Tél/Tel: +31 (0)35 542 99 33

Lietuva

UAB "Actavis Baltics" Tel: +370 5 260 9615


България

Актавис ЕАД

Teл.: +359 2 9321 680

Luxembourg/Luxemburg Aurobindo Pharma B.V. Pays-Bas / Niederlande

Tél/Tel: +31 (0)35 542 99 33


Česká republika

Actavis CZ a.s.

Tel: +420 251 113 002

Magyarország Actavis Hungary Kft. Tel.: +36 1 501 7001


Danmark

Actavis A/S

Tlf: +45 72 22 30 00

Malta

Actavis Ltd.

Tel: +35621693533


Deutschland

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG Telefon: +49 (0)89 558909 0

Nederland

Aurobindo Pharma B.V. Tel: +31 (0)35 542 99 33


Eesti

UAB "Actavis Baltics" Eesti Filiaal Tel: +372 6100 565

Norge

Actavis Norway AS Tlf: +47 815 22 099


Ελλάδα

Specifar ABEE

Τηλ: +30 210 5401500

Österreich

Actavis GmbH

Tel: +43 (0)662 435 235 00


España

Aurovitas Spain, S.A.U. Tfno.: +34 91 630 86 45

Polska

Actavis Export Int. Ltd., Malta Kontakt w Polsce:

Tel.: (+48 22) 512 29 00


France

Arrow Génériques

Tél: +33 4 72 72 60 72

Portugal

Aurovitas, Unipessoal, Lda Tel: +351 214 185 104


Hrvatska

Agmar d.o.o.

Tel: +385(1)6610-333

România

Actavis SRL

Tel: +40 21 318 17 77

Ireland

Actavis Ireland Limited Tel: +353 (0)21 4619040

Slovenija

Apta Medica Internacional d.o.o. Tel: +386 51 615 015


Ísland

Actavis Group PTC ehf. Sími: +354 550 3300

Slovenská republika

Actavis s.r.o.

Tel: +421 2 3255 3800


Italia

Aurobindo Pharma (Italia) s.r.l. Tel: +39 0296392601

Suomi/Finland

Actavis Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 348 233


Κύπρος

A. Potamitis Medicare Ltd Τηλ: +357 22583333

Sverige

Actavis AB

Tel: +46 8 13 63 70


Latvija

UAB "Actavis Baltics" Latvijas filiāle Tel: +371 67304300

United Kingdom Actavis UK Limited Tel: +44 1271 385257


Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il {mese AAAA}.


Altre fonti d’informazioni

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu


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Le seguenti informazioni sono destinate esclusivamente al personale sanitario: Come preparare e somministrare Acido zoledronico Actavis

  • Per preparare una soluzione per infusione contenente 4 mg di Acido zoledronico Actavis, diluire ulteriormente Acido zoledronico Actavis concentrato (5.0 ml) con 100 ml di soluzione per infusione priva di calcio o di altri cationi bivalenti. Se è richiesta una dose ridotta di Acido zoledronico Actavis, prelevare inizialmente il volume appropriato come di seguito e quindi diluirlo ulteriormente in 100 ml di soluzione per infusione. Per evitare potenziali incompatibilità, la soluzione per infusione utilizzata per la diluizione deve essere soluzione salina allo 0,9% p/v oppure soluzione glucosata al 5% p/v.


    Non miscelare Acido zoledronico Actavis concentrato con soluzioni contenenti calcio o altri cationi bivalenti come ad esempio la soluzione di Ringer lattato.


    Istruzione per la preparazione di Acido zoledronico Actavis a dosi ridotti: Prelevare il volume appropriato di concentrato, come segue:

    • 4,4 ml per la dose 3,5 mg
    • 4,1 ml per la dose 3,3 mg
    • 3,8 ml per la dose 3,0 mg


  • Solo per uso singolo. Qualsiasi residuo di soluzione non utilizzata deve essere gettata. Deve essere usata solo la soluzione limpida, libera da particelle visibili ed incolore. Nel corso della preparazione dell’infusione devono essere seguite tecniche asettiche.


  • Periodo di validità dopo diluizione: La stabilità chimico-fisica durante l´uso è stata dimostrata

    per 24 ore fra 2°C - 8°C e a 25°C dopo diluizione in 100 ml di una soluzione di cloruro di sodio 0.9% p/v o 100 ml di una soluzione di glucosio al 5% p/v. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione dopo diluizione deve essere utilizzata immediatamente. Se non usata immediatamente, i tempi di conservazione durante l’utilizzo e le condizioni prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono eccedere le 24 ore tra 2°C – 8°C. Se refrigerata, la soluzione deve essere riportata a temperatura ambiente prima della somministrazione.


  • La soluzione contenente acido zoledronico deve essere somministrata come infusione singola della durata di 15 minuti in una linea di infusione separata. Lo stato di idratazione dei pazienti deve essere valutato prima e successivamente alla somministrazione di Acido zoledronico Actavis in modo da accertarsi che siano adeguatamente idratati.


  • Poichè non sono disponibili dati sulla compatibilità di Acido zoledronico Actavis con altre sostanze somministrate per via endovenosa, Acido zoledronico Actavis non deve essere miscelato con altri medicinali e/o sostanze e deve essere sempre somministrato attraverso una linea di infusione separata.


    Come conservare Acido zoledronico Actavis


  • Tenere Acido zoledronico Actavis fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
  • Non usi Acido zoledronico Actavis dopo la data di scadenza che è riportata sulla confezione e sull’astuccio.
  • Il flaconcino chiuso non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
  • Per le condizioni di conservazione di Acido zoledronico Actavis dopo diluizione, vedere il paragrafo "Periodo di validità dopo diluizione"


ALLEGATO IV


CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVAZIONI CHE RACCOMANDANO LA VARIAZIONE DEI TERMINI DELLA AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Conclusioni scientifiche


Tenendo conto della valutazione del Comitato per la valutazione dei rischi in farmacovigilanza (PRAC) dei Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) per acido zoledronico (indicato per cancro e fratture), le conclusioni scientifiche del Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) sono le seguenti:


Con riferimento al rischio di osteonecrosi della mandibola/mascella, si raccomanda di emendare le informazioni sul medicinale al fine di riflettere le conoscenze attuali sull’osteonecrosi della mandibola/mascella e di ottimizzare la minimizzazione del rischio.


Inoltre, anche se il rischio di osteonecrosi della mandibola/mascella può essere ben noto ai prescrittori, è necessaria per il paziente una maggiore consapevolezza di tale rischio. Quindi, come misura addizionale di minimizzazione del rischio di osteonecrosi della mandibola/mascella, si ritiene giustificato implementare una carta di promemoria per il paziente. Il testo della carta di promemoria è stato concordato con il PRAC:


Questa carta di promemoria contiene importanti informazioni di sicurezza che lei deve sapere prima e durante il trattamento con acido zoledronico (pertinente nome del prodotto) per le condizioni legate al cancro


Il medico le ha prescritto l'acido zoledronico (pertinente nome del prodotto) per aiutare a prevenire le complicanze ossee (ad esempio fratture) causate da metastasi ossee o tumori ossei <e ulteriori indicazioni, se del caso, usando le stesse parole del foglio illustrativo approvato>.


Un effetto indesiderato conosciuto come osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ) (danno osseo nella mandibola/mascella) è stata riportato <frequenza dalle informazioni sul prodotto> in pazienti trattati con acido zoledronico (pertinente nome del prodotto) per le condizioni legate al cancro.

L’osteonecrosi della mandibola/mascella può verificarsi anche dopo l'interruzione del trattamento.


Al fine di ridurre il rischio di sviluppare osteonecrosi della mandibola/mascella, ci sono alcune precauzioni da prendere:


Prima di iniziare il trattamento:

  • Chieda al medico informazioni sull’osteonecrosi della mandibola/mascella prima di iniziare il trattamento.
  • Controlli con il medico se è raccomandato un esame dentale prima di iniziare il trattamento con acido zoledronico (pertinente nome del prodotto).
  • Chieda al medico/infermiere (operatore sanitario) se ha qualsiasi problema in bocca o ai denti.


I pazienti sottoposti a chirurgia dentale (ad esempio estrazioni dentarie), che non ricevono cure dentali di routine o che hanno malattie gengivali, sono fumatori, sono in cura con diversi tipi di trattamenti per il cancro o che sono stati precedentemente trattati con un bifosfonato (usato per trattare o prevenire i disturbi ossei) possono avere un rischio maggiore di sviluppare osteonecrosi della mandibola/mascella.


Durante il trattamento:

  • E’ necessario mantenere una buona igiene orale, assicurarsi che la protesi sia della misura giusta e ricevere check-up dentali di routine.
  • Se ha in corso trattamenti dentali o deve sottoporsi a chirurgia dentale (ad esempio estrazioni dentarie), informi il medico e il dentista che è in trattamento con acido zoledronico (pertinente nome del prodotto).
  • Avvisi immediatamente il medico e il dentista se manifesta qualsiasi problema alla bocca o ai denti come perdita di denti, dolore o gonfiore, mancata rimarginazione di piaghe oppure secrezione, poichè questi possono essere segni dell’osteonecrosi della mandibola/mascella.

Leggere il foglio illustrativo per ulteriori informazioni.


Pertanto, sulla base dei dati disponibili su acido zoledronico (indicato per cancro e fratture), il PRAC ha ritenuto che fossero giustificate modifiche alle informazioni sul medicinale ed alle condizioni della autorizzazione all’immissione in commercio.


Il CHMP concorda con le conclusioni scientifiche espresse dal PRAC.


Motivazioni per la variazione dei termini della autorizzazione all’immissione in commercio


Sulla base delle conclusioni scientifiche su acido zoledronico (indicato per cancro e fratture) il CHMP ritiene che il rapporto rischio/beneficio del medicinale contenente acido zoledronico (indicato per cancro e fratture) sia favorevole fatte salve le modifiche proposte alle informazioni sul medicinale.


Il CHMP raccomanda la variazione dei termini della autorizzazione all’immissione in commercio.

 

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