Acido Zoledronico Chiesi 4 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –   (Fonte: A.I.FA.)

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Acido?

Acido zoledronico Synthon 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione


Acido Zoledronico Chiesi 4 mg: Scatola

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Acido?

Un flaconcino con 5 ml di concentrato contiene 4 mg di acido zoledronico (anidro), corrispondenti a 4,264 mg di acido zoledronico monoidrato.

Un ml di concentrato contiene 0,8 mg di acido zoledronico (anidro) corrispondenti a 0,8529 mg di acido zoledronico monoidrato.

Eccipienti con effetti conosciuti: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino (5 ml), ovvero è essenzialmente “privo di sodio”.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Acido?

Concentrato per soluzione per infusione Soluzione, limpida e incolore. pH del prodotto non diluito: 6,0-6,6


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Acido? Per quali malattie si prende Acido?

Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico (fratture patologiche, schiacciamenti vertebrali, radioterapia o interventi chirurgici all’osso, ipercalcemia neoplastica) in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso.

Trattamento di pazienti adulti affetti da ipercalcemia neoplastica (TIH).


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04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Acido? qual è il dosaggio raccomandato di Acido? Quando va preso nella giornata Acido

Acido zoledronico Synthon deve essere prescritto e somministrato ai pazienti solo da personale sanitario professionista con esperienza nella somministrazione di bisfosfonati per via endovenosa.

Posologia

Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l'osso

Adulti e anziani

La dose raccomandata nella prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l'osso è di 4 mg di acido zoledronico ogni 3 o 4 settimane.

Ai pazienti deve essere somministrato anche un supplemento di 500 mg/die di calcio e di 400 UI/die di vitamina D.

La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico deve considerare che l'effetto del trattamento si manifesta in 2-3 mesi.

Trattamento della TIH

Adulti e anziani

La dose raccomandata nell'ipercalcemia (calcemia corretta con albumina ≥ 12,0 mg/dl o 3,0 mmol/l) è di una dose singola di 4 mg di acido zoledronico.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

TIH:

In pazienti con TIH che manifestano anche una grave compromissione della funzionalità renale, il trattamento con acido zoledronico deve essere considerato solo dopo valutazione dei rischi e benefici del trattamento. Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 400 mcmol/l o > 4,5 mg/dl. Non è necessario alcun adattamento della dose in pazienti con TIH con valori di creatinina sierica < 400 mcmol/l o < 4,5 mg/dl (vedere paragrafo 4.4).

Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato:

Prima di iniziare il trattamento con Acido zoledronico Synthon nei pazienti con mieloma multiplo o con metastasi ossee da tumori solidi devono essere determinate la creatinina sierica e la clearance della creatinina (CLcr). La CLcr è calcolata dalla creatinina sierica mediante la formula di Cockcroft-Gault. Acido zoledronico Synthon non è raccomandato per pazienti che presentano prima dell'inizio della terapia una grave compromissione della funzionalità renale, definita per questa popolazione come CLcr < 30 ml/min. Negli studi clinici con acido zoledronico sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 265 mcmol/l o > 3,0 mg/dl.

Nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata, definita per questa popolazione come CLcr 30-60 ml/min, si raccomanda il seguente dosaggio di acido zoledronico (vedere anche paragrafo 4.4):

Clearance della creatinina basale (ml/min) Dosaggio di acido zoledronico raccomandato*
> 60 4,0 mg
50-60 3,5 mg*
40-49 3,3 mg*
30-39 3,0 mg*

Le dosi sono state calcolate assumendo una AUC target di 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Con la somministrazione della dose ridotta nei pazienti con compromissione renale si prevede di raggiungere un valore di AUC uguale a quello osservato in pazienti con clearance della creatinina di 75 ml/min.

Dopo l'inizio della terapia, la creatinina sierica deve essere determinata prima di ciascuna somministrazione di Acido zoledronico Synthon e, in caso di peggioramento della funzionalità renale, il trattamento deve essere evitato. Negli studi clinici, il peggioramento della funzionalità renale è stato definito come di seguito riportato:

- Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica normali (< 1,4 mg/dl o < 124 mcmol/l), un aumento di 0,5 mg/dl o di 44 mcmol/l;

- Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica anormali (> 1,4 mg/dl o > 124 mcmol/l), un aumento di 1,0 mg/dl o di 88 mcmol/l.

Negli studi clinici, il trattamento con acido zoledronico è stato ripristinato solo quando il valore della creatinina è ritornato a essere entro il 10% rispetto al valore basale (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Acido zoledronico Synthon deve essere ripristinato con lo stesso dosaggio utilizzato prima dell'interruzione del trattamento.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di acido zoledronico nei bambini di età compresa tra 1 anno e 17 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.4 e 5.1 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso.

Acido zoledronico Synthon 4 mg concentrato per soluzione per infusione, successivamente diluito in 100 ml (vedere paragrafo 6.6), deve essere somministrato come una singola infusione endovenosa in non meno di 15 minuti.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata, è raccomandata una riduzione del dosaggio di Acido zoledronico Synthon (vedere paragrafo "Posologia" sopra e paragrafo 6.3).

Istruzioni per la preparazione di acido zoledronico a dosaggi ridotti

Prelevare secondo la necessità un appropriato volume del concentrato, come indicato di seguito:

- 4,4 ml per la dose 3,5 mg

- 4,1 ml per la dose 3,3 mg

- 3,8 ml per la dose 3,0 mg

La quantità prelevata di concentrato deve essere diluita ulteriormente in 100 ml di soluzione sterile di clururo di sodio 9 mg/ml oppure in soluzione glucosata 50 mg/ml. La dose deve essere somministrata in una singola infusione endovenosa della durata non inferiore a 15 minuti.

Acido zoledronico Synthon concentrato non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti come ad esempio la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come una singola soluzione endovenosa in una linea di infusione separata.

I pazienti devono essere mantenuti in buono stato di idratazione prima e dopo la somministrazione di Acido zoledronico Synthon.


04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Acido?

• Ipersensibilità al principio attivo, ad altri bisfosfonati o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1

• Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6)


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Acido? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Acido?

Generale

Prima della somministrazione di Acido zoledronico Synthon i pazienti devono essere valutati attentamente per assicurare loro un adeguato stato di idratazione.

Deve essere evitata un’eccessiva idratazione in pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.

Durante la terapia con Acido zoledronico Synthon è necessario monitorare attentamente i normali parametri metabolici correlati all’ipercalcemia quali i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio. Se si verificano ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia, può rendersi necessaria una terapia integrativa di breve durata. I pazienti con ipercalcemia non trattata presentano generalmente un certo grado di compromissione della funzionalità renale, pertanto deve essere considerato un attento monitoraggio della funzionalità renale.

I pazienti in trattamento con acido zoledronico non devono essere trattati contemporaneamente con altri prodotti medicinali contenenti acido zoledronico o qualsiasi altro bisfosfonato poiché l’effetto combinato di questi agenti non è conosciuto.

Insufficienza renale

I pazienti con TIH e che presentano segni di compromissione della funzionalità renale devono essere valutati in modo appropriato, considerando se i potenziali benefici del trattamento con Acido zoledronico Synthon siano superiori agli eventuali rischi.

La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico deve tenere in considerazione il fatto che l’effetto del trattamento inizia a manifestarsi dopo 2-3 mesi.

L’acido zoledronico è stato associato a disturbi della funzionalità renale. I fattori che possono aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale comprendono la disidratazione, una preesistente disfunzione renale, cicli multipli di acido zoledronico e altri bisfosfonati così come l’uso di altri medicinali nefrotossici. Sebbene il rischio sia ridotto con una somministrazione di acido zoledronico 4 mg nell’arco di 15 minuti, il peggioramento della funzionalità renale può comunque verificarsi. Sono stati riportati peggioramento della funzionalità renale, progressione a insufficienza renale e dialisi in pazienti dopo la prima dose o dopo una singola dose di 4 mg di acido zoledronico. Un aumento della creatinina sierica può essere osservato anche in alcuni pazienti che ricevono somministrazione di lungo termine e al dosaggio raccomandato per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico, sebbene tali casi siano meno frequenti.

Prima della somministrazione di ciascuna dose di Acido zoledronico Synthon devono essere valutati i livelli sierici di creatinina del paziente. Si raccomanda di iniziare il trattamento con acido zoledronico a dosaggi ridotti nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata. Nei pazienti che mostrano durante il trattamento segni di alterazione renale, si dovrebbe sospendere la somministrazione di Acido zoledronico Synthon. Il trattamento con Acido zoledronico Synthon dovrà essere ripristinato solo quando il valore della creatinina sierica rientra entro il 10% del valore basale.

II trattamento con acido zoledronico deve essere ripristinato con lo stesso dosaggio utilizzato prima dell’interruzione del trattamento.

In considerazione del potenziale impatto dei bisfosfonati, ivi compreso l’acido zoledronico, sulla funzionalità renale, della mancanza di dati clinici di sicurezza in pazienti con grave insufficienza renale basale (definita negli studi clinici come creatinina sierica > 400 ^mol/l o >

4,5 mg/dl per pazienti con TIH e > 265 ^mol/l o > 3,0 mg/dl per pazienti con tumore e metastasi ossee rispettivamente) e di dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave insufficienza renale basale (clearence della creatinina < 30 ml/min), l’uso dell’acido zoledronico non è raccomandato in pazienti con insufficienza renale grave.

Insufficienza epatica

Poiché i dati clinici disponibili nei pazienti con grave insufficienza epatica sono limitati non è possibile fornire raccomandazioni specifiche in questa popolazione di pazienti.

Osteonecrosi della mascella

L’osteonecrosi della mascella (ONJ) è stata riportata in pazienti, soprattutto in quelli con cancro, in trattamento con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come l’acido zoledronico. Molti di questi pazienti erano in trattatamento anche con chemioterapici e corticosteroidi. La maggioranza dei casi segnalati è stata associata a procedure di chirurgia dentale come l’estrazione dentaria. Molti hanno presentato segni di infezione locale inclusa osteomielite.

Durante la valutazione del rischio individuale di sviluppare osteonecrosi della mascella (ONJ) devono essere considerati i seguenti fattori di rischio:

- Potenza del bisfosfonato (il rischio più alto per prodotti con maggiore potenza), via di somministrazione (rischio più alto per somministrazioni parenterali) e dose cumulativa

- Cancro, chemioterapia (vedere paragrafo 4.5), radioterapia, corticosteroidi, fumo

- Anamnesi di patologie dentali, scarsa igiene orale, malattia parodontale, procedure dentistiche invasive e protesi con scarsa aderenza.

Prima di iniziare il trattamento con bisfosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (ad es.: cancro, chemioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) sarebbe opportuno prendere in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con appropriate procedure odontoiatriche preventive.

Durante il trattamento tali pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mascella durante la terapia con bisfosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mascella. Il giudizio del medico valuterà la necessità di trattamento di ciascun paziente, sulla base del rischio/beneficio individuale.

Dolore muscoloscheletrico

Durante l’esperienza post-marketing è stato riportato dolore alle ossa, alle articolazioni e/o muscoli, grave e occasionalmente invalidante, in pazienti trattati con bisfosfonati, tra cui Acido zoledronico Synthon. Tali segnalazioni comunque sono state non frequenti.

Questa categoria di farmaci include Acido zoledronico Synthon (acido zoledronico). Dopo l’inizio del trattamento il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi. La maggior parte dei pazienti ha avuto un’attenuazione dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento. Un sottogruppo ha avuto una recidiva dei sintomi quando sottoposto a un ulteriore trattamento con lo stesso farmaco o altro bisfosfonato.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche subtroncanteriche e diafisarie del femore, soprattutto in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Tali fratture trasversali o oblique corte possono verificarsi in qualsiasi parte del femore da sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano dopo un trauma minimo oppure in assenza di traumi e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E’ stata riportata una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio/rischio individuale.

Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e tutti i pazienti che manifestino tali sintomi devono essere valutati per la presenza di un’incompleta frattura del femore.

Ipocalcemia

Sono stati riportati casi di ipocalcemia in pazienti trattati con acido zoledronico.

Sono stati riportati aritmie cardiache ed eventi avversi neurologici (comprese convulsioni, intorpidimento e tetania) secondari a casi di ipocalcemia grave.

Sono stati riportati casi di ipocalcemia grave che hanno richiesto ospedalizzazione. In alcune circostanze, l’ipocalcemia può essere pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8).

Eccipienti con effetti conosciuti:

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino (5 ml), ovvero è essenzialmente “privo di sodio”.


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Acido? Quali alimenti possono interferire con Acido?

Negli studi clinici, l’acido zoledronico è stato somministrato in concomitanza a farmaci antitumorali comunemente usati, diuretici, antibiotici e analgesici, senza che fossero osservate interazioni clinicamente significative. In vitro l’acido zoledronico ha dimostrato un legame non rilevante con le proteine plasmatiche e di non inibire gli enzimi del citocromo P450 umano (vedere paragrafo 5.2), ma non sono stati effettuati studi clinici specifici di interazione con altri farmaci. Si consiglia particolare cautela nel caso in cui bisfosfonati siano somministrati con aminoglicosidi poiché entrambi i farmaci possono avere un effetto additivo che dà luogo a una diminuzione della calcemia per periodi più prolungati di quanto richiesto. Si raccomanda cautela quando l’acido zoledronico è somministrato assieme ad altri medicinali potenzialmente nefrotossici. Prestare attenzione inoltre all’eventuale comparsa di ipomagnesemia durante il trattamento.

In pazienti con mieloma multiplo, il rischio di disfunzioni renali può essere aumentato quando l’acido zoledronico è usato in combinazione con la talidomide.

Deve essere usata cautela quando Acido Zoledronico Synthon viene somministrato con medicinali anti-angiogenici dal momento che è stato osservato un aumento dell’incidenza di casi di ONJ in pazienti trattati in concomitanza con questi medicinali.


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Acido si può prendere in gravidanza? Acido si può prendere durante l'allattamento?

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati sull’uso dell’acido zoledronico in donne in gravidanza. Gli studi eseguiti sugli animali con acido zoledronico hanno evidenziato effetti di tossicità riproduttiva che includevano malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Acido zoledronico Synthon non deve essere somministrato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se l’acido zoledronico è escreto con il latte materno. Acido zoledronico Synthonè controindicato nelle donne che allattano (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

L’acido zoledronico è stato studiato nei ratti per i potenziali eventi avversi sulla fertilità dei genitori e della generazione F1. Ha mostrato effetti farmacologici molto evidenti considerati correlati all’inibizione del composto sul metabolismo del calcio scheletrico, determinando l’ipocalcemia nel periparto, un effetto della classe dei bisfosfonati, distocia e anticipata chiusura dello studio. Per questo motivo tali risultati hanno precluso la determinazione definitiva degli effetti dell’acido zoledronico sulla fertilità negli esseri umani.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Acido? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Acido?

Reazioni avverse, come vertigini e sonnolenza, possono avere un’influenza sull’abilità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari, quindi deve essere usata cautela nell’uso di Acido zoledronico Synthon per la guida di veicoli e per l’utilizzo di macchinari.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Acido? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Acido?

Riassunto del profilo di sicurezza

Entro tre giorni dalla somministrazione di acido zoledronico, è stata comunemente segnalata una reazione di fase acuta, con sintomi comprendenti dolore alle ossa, febbre, affaticamento, artralgia, mialgia e rigidità; questi sintomi si sono risolti generalmente entro alcuni giorni (vedere descrizione degli eventi avversi selezionati).

Questi che seguono sono stati identificati come rischi importanti con l'uso di Acido zoledronico Synthon nelle indicazioni approvate:

Compromissione della funzionalità renale, osteonecrosi della mascella, reazione di fase acuta, ipocalcemia, eventi avversi a carico dell'occhio, fibrillazione atriale, shock anafilattico. Le frequenze per ognuno di questi rischi identificati sono riportate nella Tabella 1.

Lista delle reazioni avverse

I seguenti effetti indesiderati, elencati in Tabella 1, sono emersi dagli studi clinici e dalle segnalazioni post-marketing a seguito di prevalente somministrazione cronica di acido zoledronico 4 mg:

I seguenti parametri convenzionali sono stati applicati nella definizione delle categorie di frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequanza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell'ambito di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: Anemia
Non comune: Trombocitopenia, leucopenia
Raro: Pancitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: Reazioni di ipersensibilità
Raro: Edema angioneurotico
Disturbi psichiatrici
Non comune: Ansia, disturbo del sonno
Raro: Confusione
Patologie del sistema nervoso
Comune: Cefalea
Non comune: Capogiri, parestesia, alterazione del gusto, ipoestesia, iperestesia, tremore, sonnolenza
Patologie dell'occhio
Comune: Congiuntivite
Non comune: Visione annebbiata, sclerite e infiammazione orbitale
Molto raro: Uveite, episclerite
Patologie cardiache
Non comune: Ipertensione, ipotensione, fibrillazione atriale, ipotensione che porta a sincope o a collasso circolatorio
Raro: Bradicardia
Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche
Non comune: Dispnea, tosse, broncocostrizione
Patologie gastrointestinali
Comune: Nausea, vomito, anoressia
Non comune: Diarrea, stipsi, dolore addominale, dispepsia stomatite, bocca secca
Patologie della cute e tessuto sottocutaneo
Non comune: Prurito, eruzione cutanea (inclusa eruzione eritematosa e maculare), aumento della sudorazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: Dolore alle ossa, mialgia, artralgia, dolore diffuso
Non comune: Crampi muscolari, osteonecrosi della mascella*
Patologie renali e urinarie
Comune: Compromissione renale
Non comune: Insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: Febbre, sintomi simil-influenzali, (inclusa fatica, brividi, malessere e arrossamento)
Non comune: Astemia, edema periferico, reazione al sito di iniezione (incluso dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), dolore al torace, aumento ponderale, reazione/shock anafilattico, orticaria
Esami diagnostici
Molto comune: Ipofosfatemia
Comune: Aumento della creatininemia e dell'azotemia, ipocalcemia
Non comune: Ipomagnesiemia, ipokaliemia
Raro: Iperkaliemia, ipernatriemia
* Sulla base di studi clinici con giudizio di possibili casi di osteonecrosi della mascella. Poiché queste segnalazioni sono soggette a fattori confondenti, non è possibile stabilire con sicurezza una relazione causale con l'esposizione al medicinale.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Compromissione della funzione renale

L'acido zoledronico è stato associato a segnalazioni di disfunzione renale. In un'analisi combinata dei dati sulla sicurezza tratta da registri di studi sull'acido zoledronico per la prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni in stadio avanzato che interessano l'osso, la frequenza di effetti indesiderati di compromissione della funzionalità renale con sospetta correlazione all'acido zoledronico (reazioni avverse) era la seguente: mieloma multiplo (3,2%), carcinoma della prostata (3,1%), carcinoma della mammella (4,3%), tumore ai polmoni e altri tumori solidi (3,2%). I fattori che possono aumentare la possibilità di un deterioramento della funzione renale includono disidratazione, compromissione renale preesistente, cicli multipli di acido zoledronico o di altri bisfosfonati, così come l'uso concomitante di medicinali nefrotossici o di un tempo di infusione più breve di quello raccomandato. Deterioramento renale, progressione verso l'insufficienza renale e dialisi sono stati segnalati in pazienti dopo la dose iniziale o una singola dose di 4 mg di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi della mascella

Sono stati segnalati casi di osteonecrosi (soprattutto della mascella) principalmente in pazienti con cancro trattati con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come l'acido zoledronico. Molti di questi pazienti hanno avuto evidenze di infezione localizzata, inclusa osteomielite, e la maggioranza delle segnalazioni riguarda pazienti con cancro sottoposti a estrazione dentaria o ad altri interventi odontoiatrici. L'osteonecrosi della mascella ha diversi fattori di rischio documentati che comprendono la diagnosi di cancro, le terapie concomitanti (come chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e le malattie concomitanti (come anemia, coagulopatie, infezione, malattia al cavo orale pre-esistente). Anche se non è stata stabilita una causalità, si raccomanda di evitare la chirurgia dentale poiché la guarigione potrebbe richiedere tempi più lunghi (vedere paragrafo 4.4).

Fibrillazione atriale

In uno studio della durata di 3 anni, randomizzato, controllato in doppio cieco che valutava l'efficacia e la sicurezza dell'acido zoledronico 5 mg una volta l'anno rispetto al placebo nel trattamento dell'osteoporosi postmenopausale (OPM), l'incidenza della fibrillazione atriale era 2,5% (96 su 3.862) e 1,9% (75 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. La percentuale di eventi avversi seri di fibrillazione atriale era rispettivamente pari a 1,3% (51 su 3.862) e 0,6% (22 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. Lo sbilanciamento osservato in questo studio non è stato osservato in altri studi con acido zoledronico, inclusi quelli con acido zoledronico 4 mg ogni 3-4 settimane in pazienti oncologici. Il meccanismo alla base dell'aumentata incidenza di fibrillazione atriale in questo singolo studio non è noto.

Reazione di fase acuta

Questa reazione avversa al medicinale consiste in una molteplicità di sintomi che includono febbre, mialgia, cefalea, dolore alle estremità, nausea, vomito, diarrea e artralgia. Il tempo di insorgenza è di ≤ 3 giorni dopo l'infusione di acido zoledronico e la reazione è anche definita con i termini sintomi "simil-influenzali" o sintomi "post-dose".

Fratture femorali atipiche

Durante l'esperienza post-marketing sono state riportate le seguenti reazioni (frequenza rara): fratture atipiche subtrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bisfosfonati).


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Acido? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Acido?

L’esperienza clinica con il sovradosaggio acuto di Acido zoledronico Synthon è limitata. E’ stata segnalata la somministrazione per errore di dosaggi fino a 48 mg di acido zoledronico. I pazienti che sono stati trattati con dosi superiori a quelle raccomandate (vedere paragrafo 4.2) devono essere monitorati con particolare attenzione in quanto sono stati osservati compromissione della funzione renale (incluso insufficienza renale) e anomalie degli elettroliti sierici (calcio, fosforo e magnesio compresi). In caso di ipocalcemia si devono somministrare infusioni di gluconato di calcio secondo indicazione clinica.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Acido? qual è il meccanismo di azione di Acido?

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle patologie dell'osso, bisfosfonati, codice ATC: M05 BA 08

L'acido zoledronico appartiene alla classe dei bisfosfonati e agisce principalmente a livello osseo. E' un inibitore dell'assorbimento osseo osteoclastico.

L'azione selettiva dei bisfosfonati sul tessuto osseo è dovuta alla loro elevata affinità per l'osso mineralizzato ma non si conosce ancora l'esatto meccanismo molecolare che determina l'inibizione dell'attività osteoclastica. Studi a lungo temine su animali hanno dimostrato che l'acido zoledronico inibisce il riassorbimento osseo senza influenzare negativamente la formazione, la mineralizzazione o le proprietà meccaniche dell'osso stesso.

Oltre ad essere un potente inibitore del riassorbimento osseo, l'acido zoledronico possiede anche diverse proprietà antitumorali che potrebbero contribuire alla sua efficacia globale nel trattamento delle metastasi ossee. In studi preclinici sono state dimostrate le seguenti proprietà:

- In vivo: Inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico che, modificando il microambiente del midollo osseo, lo rende meno adatto alla crescita di cellule tumorali; attività antiangiogenetica e antidolorifica.

- In vitro: Inibizione della proliferazione degli osteoblasti, attività citostatica e proapoptotica dirette su cellule tumorali, effetto sinergico citostatico con altri farmaci antitumorali, attività di inibizione dell'adesione e dell'invasione.

Risultati di studi clinici nella prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l'osso.

Nel primo studio randomizzato in doppio cieco, controllato verso placebo, l'acido zoledronico 4 mg è stato confrontato con i placebo per la prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico (SRE) in pazienti affetti da carcinoma della prostata. L'acido zoledronico 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con almeno un evento correlato all'apparato scheletrico (SRE), ha ritardato il tempo mediano per la comparsa del primo SRE di > 5 mesi e ridotto l'incidenza annuale dieventi per paziente - tasso di morbilità scheletrica.

L'analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 36% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg rispetto ai placebo. I pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg hanno riportato un minor incremento del dolore rispetto ai pazienti trattati con placebo e la differenza ha raggiunto la significatività ai mesi 3, 9, 21 e 24. Un numero inferiore di pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg ha riportato fratture patologiche. Gli effetti del trattamento sono risultati meno pronunciati nei pazienti con lesioni blastiche. I risultati dell'efficacia sono riportati nella Tabella 2.

In un secondo studio che comprendeva tumori solidi diversi da carcinoma della mammella o carcinoma della prostata, l'acido zoledronico 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con un SRE, ha ritardato significativamente il tempo mediano della comparsa del primo SRE di > 2 mesi, e ha ridotto il rapporto di morbidità scheletrica. L'analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 30,7% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg rispetto al placebo. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 2: Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della prostata trattati con terapia ormonale)

Qualsiasi SRE (+TIH) Fratture* Radioterapia all'osso
Acido zoledronico 4 mg Placebo Acido zoledronico 4 mg Placebo Acido zoledronico 4 mg Placebo
N 214 208 214 208 214 208
Percentuale di pazienti con SRE (%) 38 49 17 25 26 33
Valore p 0,028 0,052 0,119
Tempo mediano comparsa SRE 488 321 NR NR NR 640
Valore p 0,009 0,020 0,055
Incidenza di morbilità scheletrica 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89
Valore p 0,005 0,023 0,060
Riduzione del rischio d'insorgenza di eventi multipli** (%) 36 - NA NA NA NA
Valore p 0,002 NA NA

* Comprende fratture vertebrali e non vertebrali

** Comprendono tutti gli eventi scheletrici, numero totale così come il tempo di comparsa di ogni evento durante lo studio

NR Non Raggiunto

NA Non Applicabile

Tabella 3: Risultati di efficacia (tumori solidi diversi da carcinoma della mammella e prostata)

Qualsiasi SRE (+TIH) Fratture* Radioterapia all'osso
Acido zoledronico 4 mg Placebo Acido zoledronico 4 mg Placebo Acido zoledronico 4 mg Placebo
N 257 250 257 250 257 250
Percentuale di pazienti con SRE (%) 39 48 16 22 29 34
Valore p 0,039 0,064 0,173
Tempo mediano al SRE (giorni) 236 155 NR NR 424 307
Valore p 0,009 0,020 0,079
Incidenza morbilità scheletrica 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89
Valore p 0,012 0,066 0,099
Riduzione rischio d'insorgenza di eventi multipli* (%) 30,7 - NA NA NA NA
Valore p 0,003 NA NA

* Comprende fratture vertebrali e non vertebrali

** Comprende tutti gli eventi scheletrici, il numero totale e il tempo di comparsa di ogni evento durante lo studio

NR Non Raggiunto

NA Non Applicabile

In un terzo studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, sono stati confrontati l'acido zoledronico 4 mg e il pamidronato 90 mg somministrato ogni 3 o 4 settimane in pazienti affetti da mieloma multiplo o carcinoma della mammella con almeno una lesione ossea. I risultati hanno dimostrato che il trattamento con acido zoledronico 4 mg ha prodotto una efficacia comparabile a quella ottenuta con pamidronato 90 mg per la prevenzione degli SRE. L'analisi degli eventi multipli ha evidenziato una riduzione significativa del 16% del rischio di sviluppare SRE nei pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg rispetto a quelli con pamidronato. I risultati di efficacia si trovano in Tabella 4.

Tabella 4: Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della mammella e mieloma multiplo)

Qualsiasi SRE (+TIH) Fratture* Radioterapia all'osso
Acido zoledronico 4 mg Pamidronato 90 mg Acido zoledronico 4 mg Pamidronato 90 mg Acido zoledronico 4 mg Pamidronato 90 mg
N 561 555 561 555 561 555
Percentuale di pazienti con SRE(%) 48 52 37 39 19 24
Valore p 0,198 0,653 0,037
Tempo mediano comparsa SRE (giorni) 376 356 NR 714 NR NR
Valore p 0,151 0,672 0,026
Incidenza morbilità scheletrica 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71
Valore p 0,084 0,614 0,015
Riduzione del rischio d'insorgenza di eventi multipli** (%) 16 - NA NA NA NA
Valore p) 0,030 NA NA

* Comprende fratture vertebrali e non vertebrali

** Comprende tutti gli eventi scheletrici, il numero totale così come il tempo di comparsa di ogni evento durante lo studio

NR Non Raggiunto

NA Non Applicabile

L'acido zoledronico 4 mg è stato studiato anche in 228 pazienti con documentate metastasi ossee da carcinoma della mammella in uno studio in doppio cieco, randomizzato controllato verso placebo, per valutare l'effetto di 4 mg di acido zoledronico sul rapporto di incidenza di morbidità scheletrica (SRE), calcolato come numero totale di eventi correlati all'apparato scheletrico (SRE) (con esclusione di ipercalcemia e corretto per precedente frattura), diviso per il tempo totale del rischio. Le pazienti avevano ricevuto acido zoledronico o placebo ogni quattro settimane per un anno. Le pazienti avevano assunto, uniformemente distribuite nei gruppi di trattamento, acido zoledronico e placebo.

Il rapporto di SRE (eventi/persona anno) è stato 0,628 per l'acido zoledronico e 1,096 per il placebo. La proporzione delle pazienti con almeno un SRE (escluso Ipercalcemia) è stata del 29,8% nel gruppo di trattamento acido zoledronico rispetto al 49,6% nel gruppo placebo (p=0.003). Nel gruppo di trattamento acido zoledronico il tempo mediano di comparsa del primo SRE non è stato raggiunto nel periodo di durata dello studio ed è stato prolungato in modo significativo rispetto al placebo (p=0,007). L'analisi degli eventi multipli (rapporto di rischio=0,59, p=0,019) ha mostrato una riduzione del 41% del rischio di sviluppo di SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg rispetto al placebo.

Nel gruppo di trattamento acido zoledronico si è osservato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio relativo al dolore (valutato mediante questionario Brief Pain Inventory, BPI) a partire dalla settimana 4 e per tutte le successive valutazioni effettuate nel corso dello studio rispetto al placebo. Per l'acido zoledronico il punteggio del dolore è stato regolarmente al di sotto del basale e la riduzione del dolore è stata associata a una tendenza alla riduzione del punteggio relativo alla terapia antalgica.

Risultati di studi clinici nel trattamento della TIH

Studi clinici sull'ipercalcemia neoplastica (TIH) hanno dimostrato che l'effetto dell'acido zoledronico è caratterizzato da una diminuzione della calcemia e dell'escrezione urinaria di calcio. Negli studi di di fase I dose finding, in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH) da lieve a moderata le dosi efficaci testate erano comprese approssimativamente nell'intervallo 1,2-2,5 mg.

Per verificare gli effetti di 4 mg di acido zoledronico in confronto a pamidronato alla dose di 90 mg, i risultati di due studi clinici multicentrici "cardinali", in pazienti con TIH, sono stati aggregati per un'analisi pre-definita. L'acido zoledronico alla dose di 8 mg ha determinato una normalizzazione più veloce della concentrazione di calcio sierico corretta al giorno 4 e, alla dose di 4 mg e 8 mg, al giorno 7. Sono state osservate le seguenti percentuali di risposta:

Tabella 5: Percentuale, per giorno, di pazienti che hanno mostrato una risposta completa negli studi combinati TIH

Giomo 4 Giomo 7 Giomo 10
Acido zoledronico 4 mg (N=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4%
Acido zoledronico 8 mg (N=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7%
Pamidronato 90 mg (N=99) 33,3% 63,6% 69,7%

*valori di p in confronto a pamidronato.

Il tempo mediano per la normalizzazione della calcemia è stato di 4 giorni. Il tempo mediano di recidiva (nuovo aumento della calcemia corretta con albumina sierica ≥ 2,9 mmol/l) è variato fra 30 e 40 giorni nei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto ai 17 giorni dei pazienti trattati con pamidronato 90 mg (valori di p: 0,001 per 4 mg e 0,007 per 8 mg acido zoledronico). Non vi sono differenze statisticamente significative tre le due diverse dosi di acido zoledronico.

In studi clinici 69 pazienti che hanno mostrato recidive o che erano refrattari al trattamento iniziale (dosi da 4 mg, 8 mg di acido zoledronico o 90 mg di pamidronato) sono stati ulteriormente trattati con 8 mg di acido zoledronico. La risposta al trattamento in questi pazienti è stata del 52% circa. Poiché questi pazienti sono stati ulteriormente trattati solo con una dose da 8 mg, non è disponibile alcun dato che permetta il confronto con la dose da 4 mg di acido zoledronico.

Negli studi clinici condotti in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH), il profilo globale di sicurezza tra tutti e tre i gruppi in trattamento (acido zoledronico 4 mg e 8 mg e pamidronato 90 mg) era simile per tipologia e gravità.

Popolazione pediatrica

Risultati di studi clinici nel trattamento dell'osteogenesi imperfetta grave, in pazienti pediatrici in età da 1 a 17 anni

Gli effetti dell'infusione endovenosa di acido zoledronico nel trattamento di pazienti pediatrici (età da 1 a 17 anni) con osteogenesi imperfetta grave (di tipo I, III e IV) sono stati confrontati con quelli per infusione endovenosa di pamidronato, in uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in aperto con rispettivamente 74 e 76 pazienti in ogni gruppo di trattamento. Il periodo di trattamento dello studio è stato di 12 mesi, preceduto da un periodo di screening di 4-9 settimane durante il quale sono stati somministrati supplementi di vitamina D e di calcio per almeno 2 settimane. Nel programma clinico i pazienti di età compresa tra 1 e < 3 anni hanno ricevuto 0,025 mg/kg di acido zoledronico (fino a una dose singola massima di 0,35 mg) ogni 3 mesi e i pazienti di età compresa tra 3 e 17 anni hanno ricevuto 0,05 mg/kg di acido zoledronico (fino a una dose singola massima di 0,83 mg) ogni 3 mesi. Una estensione di indagine è stata condotta allo scopo di valutare il profilo di sicurezza a lungo termine, generale e renale, di acido zoledronico somministrato una o due volte l'anno nel corso di una estensione di trattamento della durata di 12 mesi su bambini che avevano completato un anno di trattamento nello studio principale con acido zoledronico o con pamidronato.

L'end point primario dello studio era la variazione percentuale della densità minerale ossea (BMD) della colonna lombare dopo 12 mesi di trattamento. Gli effetti attesi del trattamento sulla BMD sono risultati simili ma il disegno dello studio non era sufficientemente robusto per stabilire la non-inferiore efficacia dell'acido zoledronico. In particolare, non c'è stata chiara evidenza di efficacia sull'incidenza delle fratture o sul dolore. Eventi avversi con fratture di ossa lunghe delle estremità inferiori sono stati segnalati, approssimativamente nel 24% (femore) e nel 14% (tibia) dei pazienti con osteogenesi imperfetta grave trattati con acido zoledronico, verso il 12% e il 5% dei pazienti trattati con pamidronato, indipendentemente dal tipo di malattia e dalla relazione di causalità, ma l'incidenza complessiva delle fratture è stata paragonabile tra i pazienti trattati con acido zoledronico e pamidronato: 43% (32/74) vs. 41% (31/76). L'interpretazione del rischio di fratture è resa difficile dal fatto che le fratture sono eventi comuni nei pazienti con osteogenesi imperfetta grave, in quanto parte del processo della malattia.

Il tipo di reazioni avverse osservate in questa popolazione è stato simile a quello precedentemente osservato negli adulti con tumori maligni allo stadio avanzato interessanti l'osso (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni avverse, classificate in ordine di frequenza, sono presentate in Tabella 6. La seguente classificazione convenzionale è utilizzata: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 6: Reazioni avverse osservate in pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta grave¹

Patologie del sistema nervoso
Comune: Cefalea
Patologie cardiache
Comune: Tachicardia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: Nasofaringite
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Vomito, nausea
Comune: Dolore addominale
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: Dolore alle estremità, artralgia, dolore muscoloscheletrico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Piressia, affaticamento
Comune: Reazione di fase acuta, dolore
Esami diagnostici
Molto comune: Ipocalcemia
Comune: Ipofosfatemia

¹ Gli eventi avversi che si sono verificati con una frequenza < 5% sono stati clinicamente valutati ed è stato evidenziato che questi casi sono coerenti con il profilo di sicurezza ben conosciuto dell'acido zoledronico (vedere paragrafo 4.8)

Nei pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta grave, l'acido zoledronico, in confronto a pamidronato, sembra essere associato a rischi più pronunciati di reazione di fase acuta, ipocalcemia e tachicardia inspiegabile ma questa differenza si riduce dopo successive infusioni.

L'Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente acido zoledronico in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell'ipercalcemia neoplastica e la prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l'osso (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Acido? Per quanto tempo rimane nell'organismo Acido? In quanto tempo Acido viene eliminato dall'organismo?

Gli studi di farmacocinetica dopo infusione endovenosa singola e ripetuta di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti con metastasi ossee hanno fornito i seguenti dati, indipendenti dal dosaggio.

Dopo aver iniziato l’infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche di acido zoledronico aumentano rapidamente, raggiungendo il picco di concentrazione al termine del periodo di infusione, al quale segue un rapido declino fino a una concentrazione di < 10% del picco dopo 4 ore e < 1% del picco dopo 24 ore, con un successivo prolungato periodo di concentrazioni molto basse non superiori allo 0,1% del picco fino al momento che precede la seconda infusione di acido zoledronico al giorno 28.

L’acido zoledronico somministrato per via endovenosa è eliminato secondo un processo che si svolge in tre fasi: scomparsa rapida, ad andamento bifasico, del farmaco dalla circolazione sistemica, con emivita plasmatica di 0,24 e t%p 1,87 ore, seguita da una fase di eliminazione lenta con emivita di eliminazione terminale di 146 ore. Non c’è accumulo di acido zoledronico nel plasma dopo dosi multiple somministrate ogni 28 giorni. L’acido zoledronico non è metabolizzato ed è escreto immodificato per via renale. Dopo le prime 24 ore il 39 ± 16% della dose somministrata è presente nelle urine, mentre la parte restante è legata principalmente al tessuto osseo. Dal tessuto osseo viene rilasciato molto lentamente nella circolazione sistemica ed eliminato in seguito per via renale. La clearence corporea totale è di 5,04 ± 2,5 l/h, indipendente dalla dose e non influenzata da sesso, età, razza o peso corporeo. L’incremento del tempo di infusione da 5 a 15 minuti ha prodotto una diminuzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico al termine dell’infusione ma non ha modificato il valore dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica vs. tempo.

Come con altri bisfosfonati, la variabilità tra pazienti dei parametri farmacocinetici per acido zoledronico è risultata elevata.

Non sono disponibili dati di farmacocinetica per l’acido zoledronico in pazienti affetti da ipercalcemia o in pazienti con insufficienza epatica. In vitro, l’acido zoledronico non inibisce gli enzimi del citocromo P450 umano, non presenta biotrasformazione e negli studi sull’animale una quantità < 3% della somministrata è stata trovata nelle feci, a supporto del

fatto che non vi è un ruolo rilevante della funzione epatica nella farmacocinetica dell’acido zoledronico.

La clearence renale dell’acido zoledronico è stata correlata alla clearence della creatinina , rappresentando la clearence renale 75 ± 33% della clearence della creatinina, che è risultata in media 84 ± 29 ml/min (range da 22 a 143 ml/min) nei 64 pazienti studiati affetti da cancro. Analisi condotte sulla popolazione hanno mostrato che per un paziente con clearence della creatinina pari a 20 ml/min (grave compromissione della funzionalità renale), o 50 ml/min (compromissione moderata), la corrispondente clearence prevista per l’acido zoledronico dovrebbe corrispondere rispettivamente a 37% o a 72% di quella di un paziente con clearence della creatinina di 84 ml/min. Sono disponibili solo dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave insufficienza renale (clearence della creatinina < 30 ml/min).

L’acido zoledronico non ha mostrato affinità per i componenti cellulari del sangue e il legame alle proteine plasmatiche è basso (circa 56%) ed è indipendente dalla sua concentrazione.

Categorie speciali di pazienti
Pazienti pediatrici

I limitati dati di farmacocinetica nei bambini con osteogenesi imperfetta grave suggeriscono che la farmacocinetica dell’acido zoledronico nei bambini da 3 a 17 anni sia simile a quella degli adulti, se si considera un livello di dose simile (mg/kg). L’età, il peso corporeo, il sesso e la clearence della creatinina non sembrano influenzare l’esposizione sistemica dell’acido zoledronico.


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Acido è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

Tossicità acuta

La dose massima non letale per somministrazione singola endovenosa è risultata pari a 10 mg/kg di peso corporeo nel topo e 0,6 mg/kg nel ratto.

Tossicità subcronica e cronica

La tollerabilità dell’acido zoledronico è risultata buona dopo somministrazione sottocutanea nel ratto ed endovenosa nel cane di dosi fino a 0,02 mg/kg/die per 4 settimane. La somministrazione sottocutanea di 0,001 mg/kg/die nel ratto ed endovenosa di 0,005 mg/kg ogni 2 - 3 giorni nel cane fino a 52 settimane è risultata ben tollerata.

II risultato più frequente negli studi a dosi ripetute consiste nell’aumento del tessuto osseo spugnoso delle metafisi delle ossa lunghe negli animali in sviluppo approssimativamente a tutte le dosi, risultato che riflette l’attività farmacologica del prodotto sul riassorbimento osseo.

I margini di sicurezza relativi agli effetti renali si sono dimostrati ridotti negli studi a lungo termine nell’animale a dosi ripetute per via parenterale ma il parametro cumulativo di assenza di eventi avversi (NO Adverse Event Levels - NOAELs) per dose singola (1,6 mg/kg) e gli studi con dosi multiple fino a un mese (0,06-0,6 mg/kg/giorno) non hanno dimostrato conseguenze renali a dosi equivalenti o eccedenti la massima dose terapeutica nell’uomo. La somministrazione ripetuta a lungo termine di gruppi di dosi comprese nella dose terapeutica massima utilizzata nell’uomo per l’acido zoledronico hanno prodotto effetti tossici in altri organi compresi il tratto gastrointestinale, fegato, milza e polmoni, nonché nei siti di iniezione.

Tossicità sulla funzione riproduttiva

L’acido zoledronico si è dimostrato teratogeno nel ratto dopo somministrazione sottocutanea di dosi > 0,2 mg/kg. Nel coniglio è stata osservata tossicità materna sebbene non siano stati riscontrati effetti teratogeni o di fetotossicità. Alla dose più bassa testata nel ratto (0,01 mg/kg peso corporeo) è stata osservata distocia.

Potenziale mutagenesi e carcinogenesi

Nei test di mutagenesi condotti, l’acido zoledronico si è dimostrato privo di effetti mutageni e i test per la carcinogenesi non hanno fornito evidenze di potenziale cancerogeno.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Acido? Acido contiene lattosio o glutine?

Mannitolo (E421)

Citrato di sodio diidrato (E331)

Idrossido di sodio (E524) per correzione pH Acido cloridrico (E507) per correzione pH Acqua per preparazioni iniettabili


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Acido può essere mischiato ad altri farmaci?

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli riportati al paragrafo 6.6.

Questo medicinale non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti come ad esempio la soluzione Ringer lattato e deve essere somministrato come soluzione endovenosa singola in una linea di infusione separata.


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Acido?

2 anni.

Dopo diluizione: dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione diluita deve essere usata immediatamente. Se così non fosse, il tempo di conservazione durante l’utilizzo e le condizioni prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono eccedere le 24 ore tra 2°C - 8°C. La soluzione refrigerata deve essere riportata a temperatura ambiente prima della somministrazione.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Acido va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Acido entro quanto tempo va consumato?

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la diluizione, si veda il paragrafo 6.3.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Acido?

Flaconcino: flaconcino di vetro incolore tipo 1 con tappo in gomma bromobutilica e rivestita in fluoropolimero con capsula in alluminio con linguetta a strappo.

L’acido zoledronico 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione è fornito in confezioni contenenti 1, 4 o 10 flaconcini.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Acido? Dopo averlo aperto, come conservo Acido? Come va smaltito Acido correttamente?

Prima della somministrazione sarà necessario diluire ulteriormente 5,0 ml di concentrato proveniente da un flaconcino, oppure il volume del concentrato prelevato secondo necessità, con 100 ml di soluzione per infusione priva di calcio (soluzione salina 9 mg/ml o soluzione glucosata 50 mg/ml). La soluzione eventualmente refrigerata deve essere portata a temperatura ambiente prima della somministrazione.

Informazioni aggiuntive sulla manipolazione di acido zoledronico, inclusa la guida alla preparazione delle dosi ridotte sono fornite al paragrafo 4.2.

Nel corso della preparazione delle infusioni devono essere seguite tecniche asettiche. Solo per uso singolo.

Deve essere usata solo la soluzione limpida, libera da particelle visibili e incolore.

Il personale sanitario deve essere avvisato di non gettare l’acido zoledronico attraverso il sistema di scarico domestico.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Acido?

Synthon BV Microweg 22 6545 CM Nijmegen Paesi Bassi


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Acido?

Acido Zoledronico Synthon 4 mg/5 ml Concentrato per soluzione per infusione, 1 flaconcino, AIC n. 042296018/M

Acido Zoledronico Synthon 4 mg/5 ml Concentrato per soluzione per infusione, 4 flaconcini, AIC n. 042296020/M

Acido Zoledronico Synthon 4 mg/5 ml Concentrato per soluzione per infusione, 10 flaconcini, AIC n. 042296044/M


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Acido? Quando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Acido?

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Acido?

21/11/2014


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 

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