Acido Zoledronico Zen

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –  (Fonte: A.I.FA.)

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Acido?

Acido Zoledronico Zentiva 4 mg/ 5 ml concentrato per soluzione per infusione


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Acido?

Un flaconcino con 5 ml di concentrato contiene 4 mg di acido zoledronico (anidro) che corrispondono a 4,264 mg di acido zoledronico monoidrato.

Un ml di concentrato contiene 0,8 mg di acido zoledronico (anidro) che corrispondono a 0,8529 mg

di acido zoledronico monoidrato.

Eccipiente con effetto noto: questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per falcone (5 ml), pertanto essenzialmente è "libero da sodio".

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Acido?

ato per soluzione per infusione Soluzione limpida, incolore.

pH del prodotto indiluito: 6,0 - 6.6.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Acido? Per quali malattie si prende Acido?

Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico (fratture patologiche,

schiacciamenti vertebrali, radioterapia o interventi chirurgici ossei, o ipercalcemia neoplastica) in pazienti adulti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l'osso.

Trattamento di pazienti adulti con ipercalcemia neoplastica (TIH).


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04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Acido? qual è il dosaggio raccomandato di Acido? Quando va preso nella giornata Acido

Acido Zoledronico Zentiva deve essere prescritto e somministrato ai pazienti solo da personale sanitario professionista con esperienza nella somministrazione di bisfosfonati per via endovenosa.

Posologia

Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l'osso.

Adulti e anziani

La dose raccomandata nella prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l'osso è di 4 mg di acido zoledronico ogni 3 o 4 settimane.

Ai pazienti deve essere somministrato anche un supplemento di 500 mg di calcio per via orale e 400 UI di vitamina D al giorno.

La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi scheletrici correlati deve considerare che l'effetto del trattamento si manifesta in 2-3 mesi.

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Trattamento della TIH

Adulti e anziani

La dose raccomandata nell'ipercalcemia (calcemia corretta con albumina > 12,0 mg/dl o 3,0 mmol/l) è una dose singola di 4 mg di acido zoledronico.

Compromissione renale

TIH:

In pazienti con TIH che manifestano anche una grave compromissione renale il trattamento con acido zoledronico deve essere considerato solo dopo valutazione dei rischi e benefici del trattamento. Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 400 ^mol/l o > 4,5 mg/dl. Non è necessario alcun adattamento della dose in pazienti affetti da TIH con valori di creatinina sierica < 400

^mol/l o < 4,5 mg/dl (vedere paragrafo 4.4).

Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l'osso:

Quando si inizia il trattamento con Acido Zoledronico Zentiva nei pazienti con mieloma

multiplo o con metastasi ossee da tumori solidi devono essere determinate la creatinina sierica e la clearance della creatinina (CLcr). La CLcr è calcolata dalla creatinina sierica mediante la formula di Cockcroft-Gault. L'Acido Zoledronico Zentiva non è raccomandato per pazienti che presentano prima dell'inizio della terapia una grave compromissione renale, definita per questa popolazione come CLcr < 30 ml/min. Negli studi clinici con acido zoledronico sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 265 ^mol/l o > 3,0 mg/dl.

Nei pazienti con metastasi ossee che presentano, prima dell'inizio della terapia, compromissione renale da lieve a moderata, definita per questa popolazione come CLcr 30-60 ml/min, si raccomanda il seguente dosaggio di Acido Zoledronico Zentiva (vedere anche paragrafo 4.4):

Clearance della creatinina basale (m l/m in) Dose di acido zoledronico raccom andata *
> 60 4,0 mg
50-60 3,5 mg *
40-49 3,3 mg *
30-39 3,0 mg *

Le dosi sono state calcolate assumendo una AUC target di 0,66 (mg^hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Con la somministrazione di dosi ridotte nei pazienti con compromissione renale si prevede di raggiungere un valore di AUC uguale a quello osservato in pazienti con clearance della creatinina di 75 ml/min.

Dopo l'inizio della terapia, la creatinina sierica deve essere determinata prima di ciascuna somministrazione di Acido Zoledronico Zentiva ed, in caso di peggioramento della funzionalità renale, il trattamento deve essere evitato. Negli studi clinici, il peggioramento della funzionalità renale è stato definito come di seguito riportato:

Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica normali (< 1,4 mg/dl o < 124

^mol/l), un aumento di 0,5 mg/dl o di 44 ^mol/l;

Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica anormali (> 1,4 mg/dl o > 124

^mol/l), un aumento di 1,0 mg/dl o di 88 ^mol/l.

Negli studi clinici, il trattamento con acido zoledronico è stato ripristinato solo quando il valore della creatinina è ritornato ad essere entro il 10% del valore basale (vedere

paragrafo 4.4). Il trattamento con Acido Zoledronico Zentiva deve essere ripristinato con lo stesso dosaggio utilizzato prima deN'interruzione del trattamento.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia dell'acido zoledronico nei bambini di età compresa tra 1 anno e 17 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1 ma non può essere effettuata alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso

Acido Zoledronico Zentiva 4 mg concentrato per soluzione per infusione, ulteriormente diluito in 100 ml (vedere paragrafo 6.6) deve essere somministrato come una singola infusione endovenosa in almeno 15 minuti.

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, è raccomandata una riduzione del dosaggio di Acido Zoledronico Zentiva (vedere paragrafo "Posologìa" sopra e paragrafo 4.4).

Istruzioni per la preparazione di acido zoledronico a dosaggi ridotti

Prelevare a seconda della necessità un appropriato volume del concentrato, come specificato di seguito:

4,4 ml per la dose 3,5 mg

4,1 ml per la dose 3,3 mg

3,8 ml per la dose 3,0 mg

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. La quantità prelevata di concentrato deve essere ulteriormente diluita in 100 ml di soluzione sterile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9% w/v) o di soluzione glucosata 50 mg/ml (5% w/v). La dose deve essere somministrata come singola infusione endovenosa della durata non inferiore a 15 minuti.

Acido Zoledronico Zentiva concentrato non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti come la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come una singola soluzione endovenosa in una linea di infusione separata.

I pazienti devono essere mantenuti in buono stato di idratazione prima e dopo la somministrazione di Acido Zoledronico Zentiva.


04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Acido?

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri bisfosfonati o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Allattamento (vedere paragrafo 4.6).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Acido? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Acido?

Generale

Prima della somministrazione di Acido Zoledronico Zentiva, i pazienti devono essere valutati attentamente per assicurare loro un adeguato stato di idratazione.

Deve essere evitata una eccessiva idratazione in pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.

Dopo l'inizio della terapia con Acido Zoledronico Zentiva, è necessario monitorare attentamente i parametri metabolici standard correlati aN'ipercalcemia, quali i liveNi sierici di calcio, fosfato e magnesio. Se si verificano ipocalcemia, ipofosfatemia o

ipomagnesemia, può rendersi necessaria una terapia integrativa di breve durata. I pazienti con ipercalcemia non trattata presentano generalmente un certo grado di compromissione renale, pertanto deve essere considerato un attento monitoraggio della funzionalità renale.

I pazienti in trattamento con acido zoledronico non devono essere contemporaneamente trattati con un altro medicinale contenente acido zoledronico o qualsiasi altro bisfosfonato, dal momento che l'effetto combinato di questi agenti non è noto.

Insufficienza renale

I pazienti con TIH e che presentano segni di compromissione renale devono essere valutati in modo appropriato, considerando se i potenziali benefici del trattamento con Acido Zoledronico Zentiva siano superiori agli eventuali rischi.

La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico deve tenere in considerazione il fatto che l'effetto del trattamento si manifesta dopo 2-3 mesi.

L'acido zoledronico è stato associato a segnalazioni di disturbi della funzionalità renale. I fattori che possono aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale comprendono la disidratazione, una pre-esistente compromissione renale, cicli multipli di acido zoledronico e di altri bisfosfonati così come l'uso di altri medicinali nefrotossici. Sebbene il rischio sia ridotto con una dose di acido zoledronico di 4 mg somministrata nell'arco di 15 minuti, il peggioramento della funzionalità renale può comunque verificarsi. Sono stati riportati peggioramento della funzionalità renale, progressione ad insufficienza renale e dialisi in pazienti dopo la dose iniziale o dopo una singola dose di 4 mg di acido zoledronico. Aumenti della creatinina sierica si possono anche osservare in alcuni pazienti ai quali l'acido zoledronico viene somministrato a lungo termine alle dosi raccomandate per la prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico, sebbene meno frequentemente.

Prima della somministrazione di ciascuna dose di Acido Zoledronico Zentiva devono essere valutati i livelli sierici di creatinina dei pazienti. Si raccomanda di iniziare il trattamento con acido zoledronico a dosaggi ridotti nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione renale da lieve a moderata. Nei pazienti che mostrano durante il trattamento segni di alterazione renale, il trattamento con Acido Zoledronico Zentiva deve essere sospeso. Acido Zoledronico Zentiva deve essere ripristinato solo quando il valore della creatinina sierica ritorna entro il 10% del valore basale. Il trattamento con acido zoledronico deve essere ripristinato con lo stesso dosaggio utilizzato prima dell'interruzione del trattamento.

In considerazione del potenziale impatto dell'acido zoledronico, sulla funzionalità renale, della mancanza di dati clinici di sicurezza in pazienti con grave compromissione renale basale (definita negli studi clinici come creatinina sierica >

400 ^mol/l o > 4,5 mg/dl per i pazienti affetti da TIH e > 265 ^mol/l o > 3,0 mg/dl per pazienti con cancro e metastasi ossee, rispettivamente) e di dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave compromissione renale basale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l'uso di acido zoledronico non è raccomandato in pazienti con grave compromissione renale.

Insufficienza epatica

Poiché i dati clinici disponibili nei pazienti con grave insufficienza epatica sono limitati, non è possibile fornire raccomandazioni specifiche in questa popolazione di pazienti.

Osteonecrosi della mandibola/mascella

L'osteonecrosi della mandibola/mascella (ONI) è stata riportata in pazienti, soprattutto in quelli affetti da cancro, in trattamento con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo come acido zoledronico. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. La maggioranza delle segnalazioni è stata associata a procedure odontoiatriche come estrazione dentaria. Molti hanno presentato segni di infezione locale inclusa osteomielite.

Durante la valutazione del rischio individuale di sviluppare osteonecrosi della mandibola/mascella devono essere considerati i seguenti fattori di rischio:

potenza del bisfosfonato (rischio più alto per prodotti con maggiore potenza), via di somministrazione (rischio più alto per somministrazioni parenterali) e dose cumulativa;

cancro, chemioterapia (vedere paragrafo 4.5), radioterapia, corticosteroidi, fumo;

anamnesi di patologie dentali, scarsa igiene orale, malattia parodontale,

procedure dentistiche invasive e protesi con scarsa aderenza.

Prima di iniziare il trattamento con i bisfosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio si deve prendere in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure odontoiatriche preventive.

Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure odontoiatriche invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mandibola/mascella durante la terapia con bisfosfonati, la chirurgia dentale può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di procedure odontoiatriche, non ci sono dati disponibili per suggerire che l'interruzione del trattamento con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola/mascella . Il giudizio clinico del medico curante deve guidare il trattamento di ciascun paziente, sulla base del rapporto rischio/beneficio individuale.

Dolore muscolo scheletrico

Durante l'esperienza post-marketing, è stato riportato dolore alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli, grave e occasionalmente invalidante, in pazienti trattati con acido zoledronico. Comunque tali segnalazioni non sono state frequenti. Dopo l'inizio del trattamento il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi. La maggior parte dei pazienti ha avuto un'attenuazione dei sintomi dopo l'interruzione del trattamento. Un sottogruppo ha avuto una recidiva dei sintomi quando è stato sottoposto ad un ulteriore trattamento con acido zoledronico o con un altro bisfosfonato.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore con la terapia con bisfosfonati, principalmente in pazienti in trattamento da lungo tempo per l'osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano in assenza di trauma o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all'inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con

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bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto rischio/beneficio individuale.

Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all'anca o all'inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un'incompleta frattura del femore.

Ipocalcemia

Sono stati riportati casi di ipocalcemia in pazienti trattati con acido zoledronico. Sono stati riportati aritmie cardiache ed eventi avversi neurologici (comprendenti convulsioni, ipoestesia e tetania) secondari a casi di ipocalcemia grave. Sono stati riportati casi di ipocalcemia grave che hanno richiesto ospedalizzazione. In alcune circostanze, l'ipocalcemia può essere pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Si consiglia particolare cautela nel caso in cui l'acido zoledronico è somministrato con medicinali noti per causare ipocalcemia, in quanto possono avere un effetto sinergico con conseguente grave ipocalcemia (vedere paragrafo 4.5). Prima di iniziare la terapia con acido zoledronico deve essere misurato il calcio sierico e deve essere trattata l'ipocalcemia. I pazienti devono ricevere un'adeguata integrazione di calcio e vitamina D.

Eccipienti con effetto noto:

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol pertanto è essenzialmente "libero da sodio".

di sodio (23 mg) per flaconcino (5 ml),


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Acido? Quali alimenti possono interferire con Acido?

Negli studi clinici l'acido zoledronico è stato somministrato in concomitanza a farmaci antitumorali comunemente usati, diuretici, antibiotici e analgesici, senza che fossero osservate interazioni clinicamente significative.

In vitro l'acido zoledronico ha dimostrato di non legarsi in modo apprezzabile alle proteine plasmatiche e non inibire gli enzimi del citocromo P450 umano (vedere paragrafo 5.2) ma non sono stati effettuati studi clinici specifici di interazione con altri farmaci.

Si consiglia cautela nel caso in cui i bisfosfonati sono somministrati con aminoglicosidi, calcitonina o diuretici dell'ansa, poiché questi medicinali possono avere un effetto additivo che dà luogo ad una diminuzione del calcio sierico per periodi più prolungati di quanto richiesto (vedere paragrafo 4.4).

Si raccomanda cautela quando l'acido zoledronico viene somministrato con altri medicinali potenzialmente nefrotossici. Si deve prestare attenzione anche all'eventuale comparsa di ipomagnesemia durante il trattamento.

Nei pazienti con mieloma multiplo, il rischio di disfunzione renale può essere aumentato quando l'acido zoledronico è usato in combinazione con la talidomide.

Deve essere usata cautela quando l'acido zoledronico viene somministrato con medicinali antiangiogenici dal momento che è stato osservato un aumento dell'incidenza di ONJ in pazienti trattati in concomitanza con questi medicinali.


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Acido si può prendere in gravidanza? Acido si può prendere durante l'allattamento?

Gravìdanza

Non vi sono dati adeguati provenienti dall'uso di acido zoledronico in donne in gravidanza. Gli studi sulla riproduzione effettuati con acido zoledronico su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Acido Zoledronico Zentiva non deve essere

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usato durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare una gravidanza.

Allattamento

Non è noto se l'acido zoledronico sia escreto nel latte materno. Acido Zoledronico Zentiva è controindicato nelle donne che allattano al seno (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

L'acido zoledronico è stato studiato nei ratti per i potenziali effetti avversi sulla fertilità dei genitori e della generazione F1. Ha mostrato effetti farmacologici molto evidenti considerati correlati all'inibizione del composto sulla mobilizzazione del calcio scheletrico, determinando ipocalcemia nel periparto, un effetto della classe dei bisfosfonati, distocia e anticipata chiusura dello studio. Per questi motivi tali risultati hanno precluso la determinazione definitiva degli effetti dell'acido zoledronico sulla fertilità nell'uomo.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Acido? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Acido?

Reazioni avverse, come capogiri e sonnolenza, possono possono influenzare la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari, quindi deve essere usata cautela con l'uso di Acido Zoledronico Zentiva nella guida di veicoli e nell'utilizzo di macchinari.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Acido? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Acido?

Riassunto del profilo di sicurezza

Entro tre giorni dalla somministrazione di acido zoledronico, è stata comunemente riportata una reazione di fase acuta, con sintomi comprendenti dolore alle ossa, febbre, affaticamento, artralgia, mialgia, rigidità e artrite con conseguente gonfiore articolare; questi sintomi si sono risolti generalmente entro alcuni giorni (vedere la descrìzìone delle reazìonì avverse selezìonate).

Quelli che seguono sono stati identificati come rischi importanti con l'uso di Acido Zoledronico Zentiva nelle indicazioni approvate:

Compromissione della funzionalità renale, osteonecrosi della mandibola/mascella , reazione di fase acuta, ipocalcemia, fibrillazione atriale, anafilassi, malattia polmonare interstiziale. Le frequenze per ognuno di questi rischi identificati sono riportate nella Tabella 1.

Lista delle reazioni avverse riportate in tabella

Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, sono state tratte dagli studi clinici e dalle segnalazioni post-marketing principalmente a seguito di trattamento cronico con 4 mg di acido zoledronico:

Tabella 1

Le reazioni avverse sono classificate in ordine di frequenza decrescente usando la seguente convenzione:

Molto comune (>1/10), comune (da >1/100 a <1/10), non comune (da >1/1.000 a

<1/100), raro (da >1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: Anemia
Non comune: Trombocitopenia, leucopenia
Raro: Pancitopenia

Patologie del sistema immunitario
Non comune: Reazioni di ipersensibilità
Raro: Edema angioneurotico
Disturbi psichiatrici
Non comune: Ansia, disturbo del sonno
Raro: Confusione
Patologie del sistema nervoso
Comune: Mal di testa
Non comune: Capogiri, parestesia, disgeusia, ipoestesia, iperestesia, tremore, sonnolenza
Molto raro Convulsioni, ipoestesia e tetania (secondari a ipocalcemia)
Patologie dell'occhio
Comune: Congiuntivite
Non comune: Visione offuscata, sclerite ed infiammazione dell'orbita
Raro: Uveite
Molto raro: Episclerite
Patologie cardiache
Non comune: Ipertensione, ipotensione, fibrillazione atriale, ipotensione che porta alla sincope o al collasso circolatorio
Raro: Bradicardia, aritmia cardiaca (secondaria a ipocalcemia)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: Dispnea, tosse, broncocostrizione
Raro Patologia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali
Comune: Nausea, vomito, diminuzione dell'appetito
Non comune: Diarrea, stipsi, dolori addominali, dispepsia, stomatite, secchezza della bocca
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: Prurito, rash cutaneo (compreso rash eritematoso e maculare), aumento della sudorazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: Dolori alle ossa, mialgia, artralgia, dolore diffuso
Non comune: Spasmi muscolari, osteonecrosi della mandibola/mascella
Patologie renali e urinarie
Comune: Compromissione renale
Non comune: Insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: Febbre, sindrome simil-influenzale (che include fatica, brividi, malessere e

arrossamento)
Non comune: Astenia, edema periferico, reazioni al sito di iniezione (indusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), dolore al torace, aumento del peso
corporeo, reazione anafilattica/shock anafilattico, orticaria
Raro Artrite e gonfiore articolare come sintomo di reazione della fase acuta
Esami diagnostici
Molto comune: Ipofosfatemia
Comune: Aumento della creatininemia e dell'azotemia, ipocalcemia
Non comune: Ipomagnesemia, ipocaliemia
Raro: Ipercaliemia, ipernatriemia

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Compromissione della funzionalità renale

L'acido zoledronico è stato associato con segnalazioni di disfunzione renale.

In un'analisi complessiva di dati di sicurezza tratti da studi clinici registrativi con acido zoledronico per la prevenzione degli eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l'osso, la frequenza dei sospetti eventi avversi correlati alla compromissione renale da acido zoledronico (reazioni avverse) era la seguente: mieloma multiplo (3,2%), carcinoma della prostata (3,1%), carcinoma della mammella (4,3%), del polmone ed altri tumori solidi (3,2%).

I fattori che possono aumentare la possibilità di un peggioramento della funzionalità renale includono disidratazione, preesistente compromissione renale, cicli multipli di acido zoledronico o di altri bisfosfonati, così come l'uso concomitante di medicinali nefrotossici o di un tempo di infusione più breve di quello generalmente raccomandato. Peggioramento renale, progressione verso l'insufficienza renale e dialisi sono stati riportati in pazienti dopo la dose iniziale o una singola dose di 4 mg di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi della mandibola/mascella

Sono stati riportati casi di osteonecrosi (soprattutto della mandibola/mascella), principalmente in pazienti con cancro trattati con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come l'acido zoledronico. Molti di questi pazienti hanno avuto evidenze di infezione localizzata, inclusa osteomielite, e la maggioranza delle segnalazioni riguarda pazienti con cancro sottoposti ad estrazioni dentarie o ad altre chirurgie dentali. L'osteonecrosi della mandibola/mascella ha multipli fattori di rischio documentati che comprendono la diagnosi di cancro, le terapie concomitanti (come chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e le condizioni di co-morbilità (come anemia, coagulopatie, infezione, preesistente malattia al cavo orale). Anche se non è stata stabilita una causalità, è raccomandato evitare la chirurgia dentale poiché la guarigione potrebbe richiedere tempi più lunghi (vedere paragrafo 4.4).

Fibrillazione atriale

In uno studio della durata di 3 anni, randomizzato, controllato in doppio cieco che valutava l'efficacia e la sicurezza dell'acido zoledronico 5 mg una volta l'anno rispetto al placebo nel trattamento dell'osteoporosi postmenopausale (OPM), l'incidenza complessiva della fibrillazione atriale era 2,5% (96 su 3.862) e 1,9% (75 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. La percentuale di eventi avversi seri di fibrillazione atriale era rispettivamente pari a 1,3% (51 su 3.862) e 0,6% (22 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente

con acido zoledronico 5 mg e placebo. Lo sbilanciamento osservato in questo studio non è stato osservato in altri studi con acido zoledronico, inclusi quelli con acido zoledronico 4 mg ogni 3-4 settimane in pazienti oncologici. Il meccanismo alla base dell'aumentata incidenza di fibrillazione atriale in questo singolo studio clinico non è noto.

Reazione di fase acuta

Questa reazione avversa al medicinale consiste in una molteplicità di sintomi che includono febbre, mialgia, mal di testa, dolore alle estremità, nausea, vomito, diarrea, artralgia e artrite con conseguente gonfiore articolare. Il tempo di insorgenza è < 3 giorni dopo l'infusione di acido zoledronico e la reazione è anche definita con i termini "sintomi simil-influenzali" o "sintomi post-dose".

Fratture del femore atipiche

Durante l'esperienza post-marketing sono state riportate le seguenti reazioni (frequenza rara):

Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bisfosfonati).

Reazioni avverse (ADRs) correlate a ipocalcemia

L'ipocalcemia è un importante rischio identificato con l'acido zoledronico nelle indicazioni approvate. Sulla base della revisione dei casi derivanti sia da studi clinici sia dall'uso dopo la commercializzazione, vi è sufficiente evidenza a sostegno di un'associazione tra la terapia con acido zoledronico, gli eventi riportati di ipocalcemia e lo sviluppo secondario di aritmia cardiaca. Inoltre, vi è evidenza di un'associazione tra ipocalcemia ed eventi neurologici secondari riportati in questi casi comprendenti convulsioni, ipoestesia e tetania (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Acido? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Acido?

L'esperienza clinica con il sovradosaggio acuto di acido zoledronico è limitata. È stata segnalata la somministrazione per errore di dosi fino a 48 mg di acido zoledronico. I pazienti che sono stati trattati con dosi superiori a quelle raccomandate (vedere paragrafo 4.2) devono essere monitorati con attenzione in quanto sono stati osservati compromissione renale (insufficienza renale inclusa) e anomalie degli elettroliti sierici (calcio, fosforo e magnesio inclusi). In caso di ipocalcemia, si devono somministrare infusioni di gluconato di calcio come indicato clinicamente.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Acido? qual è il meccanismo di azione di Acido?

Categoria farmacoterapeutica: Medicinali per il trattamento delle patologie dell'osso,

bisfosfonati, codice ATC: M05BA08.

L'acido zoledronico appartiene alla classe dei bisfosfonati e agisce principalmente a livello osseo. È un inibitore dell'assorbimento osseo osteoclastico.

L'azione selettiva dei bisfosfonati sul tessuto osseo è dovuta alla loro elevata affinità per l'osso mineralizzato ma non si conosce ancora l'esatto meccanismo molecolare che determina l'inibizione dell'attività osteoclastica. In studi a lungo termine

nell'animale, l'acido zoledronico inibisce il riassorbimento osseo senza influenzare negativamente la formazione, la mineralizzazione o le proprietà meccaniche dell'osso.

Oltre ad essere un potente inibitore del riassorbimento osseo, l'acido zoledronico possiede anche diverse proprietà antitumorali che potrebbero contribuire alla sua efficacia globale nel trattamento delle metastasi ossee. In studi preclinici sono state dimostrate le seguenti proprietà:

In vivo: inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico, che modifica il microambiente del midollo osseo, rendendolo meno adatto alla crescita di cellule tumorali; attività antiangiogenetica ed antidolorifica.

In vitro: inibizione della proliferazione degli osteoblasti, attività citostatica e proapoptosica dirette su cellule tumorali, effetto sinergico citostatico con altri farmaci antitumorali, attività di inibizione dell'adesione/ dell'invasione.

Risultati di studi clinici nella prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l'osso

Nel primo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, l'acido

zoledronico 4 mg è stato confrontato con il placebo per la prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico (SRE) in pazienti affetti da carcinoma della prostata. L'acido zoledronico 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con almeno un evento correlato all'apparato scheletrico (SRE), ha ritardato il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 5 mesi e ha ridotto l'incidenza annuale del tasso di eventi per paziente -rapporto di morbidità scheletrica. L'analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 36% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg rispetto al placebo. I pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg hanno riportato un minor incremento del dolore rispetto ai pazienti trattati con placebo, e la differenza ha raggiunto la significatività ai mesi 3, 9, 21 e 24. Un numero inferiore di pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg ha riportato fratture patologiche. Gli effetti del trattamento sono risultati meno pronunciati nei pazienti con lesioni blastiche. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 2.

In un secondo studio, che comprende tumori solidi diversi dal carcinoma della mammella o dal carcinoma della prostata, l'acido zoledronico 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con un SRE, ha ritardato significativamente il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 2 mesi e ha ridotto il rapporto di morbidità scheletrica. L'analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 30,7% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg rispetto al placebo. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 2: Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della prostata trattati con terapia ormonale)

Qualsiasi SRE (+TIH) Fratture* Radioterapia all'osso
Acido zoledronico 4 mg Placebo Acido zoledronico 4 mg Placebo Acido zoledronico 4 mg Placebo
N 214 208 214 208 214 208
Percentuale di pazienti con SRE
(%)
38 49 17 25 26 33

p - value 0,028 0,052 0,119
Tempo mediano al SRE (giorni) 488 321 NR NR NR 640
p - value 0,009 0,020 0,055
Tasso di morbilità scheletrica 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89
p - value 0,005 0,023 0,060
Riduzione del rischio dell'insorgenza di
eventi multipli
**
(%)
36 NA NA NA NA
p - value 0,002 NA NA

* Comprende fratture vertebrali e non vertebrali

** Comprende tutti gli eventi scheletrici, numero totale così come il tempo ad ogni evento durante lo studio

NR Non raggiunto NA Non applicabile

Tabella 3: Risultati di efficacia (tumori solidi diversi da carcinoma della mammella o della prostata)

Qualsiasi SRE (+TIH) Fratture* Radioterapia all'osso
Acido zoledronico 4 mg Placebo Acido zoledronico 4 mg Placebo Acido zoledronico 4 mg Placebo
N 257 250 257 250 257 250
Percentuale di pazienti con SRE
(%)
39 48 16 22 29 34
p - value 0,039 0,064 0,173
Tempo mediano al SRE (giorni) 236 155 NR NR 424 307
p - value 0,009 0,020 0,079

Tasso di morbilità scheletrica 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89
p - value 0,012 0,066 0,099
Riduzione del rischio dell'insorgenza di
eventi multipli
**
(%)
30,7 NA NA NA NA
p - value 0,003 NA NA

* Comprende fratture vertebrali e non vertebrali

** Comprende tutti gli eventi scheletrici, il numero totale così come il tempo ad ogni evento durante lo studio

NR Non raggiunto NA Non applicabile

In un terzo studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, sono stati confrontati acido zoledronico 4 mg e pamidronato 90 mg somministrati ogni 3 o 4 settimane in pazienti affetti da mieloma multiplo o carcinoma della mammella con almeno una lesione ossea. I risultati hanno dimostrato che il trattamento con acido zoledronico 4 mg ha prodotto una efficacia comparabile a quella ottenuta con pamidronato 90 mg per la prevenzione degli SRE. L'analisi degli eventi multipli ha evidenziato una riduzione significativa del 16% del rischio di sviluppare SRE nei pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg rispetto a quelli trattati con pamidronato. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 4.

Tabella 4: Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della mammella e mieloma multiplo)

Qualsiasi SRE (+TIH) Fratture* Radioterapia all'osso
Acido zoledronico 4 mg Pam 90 mg Acido zoledronico 4 mg Pam 90 mg Acido zoledronico 4 mg Pam 90 mg
N 561 555 561 555 561 555
Percentuale di pazienti con SRE
(%)
48 52 37 39 19 24
p - value 0,198 0,653 0,037
Tempo mediano al SRE (giorni) 376 356 NR 714 NR NR
p - value 0,151 0,672 0,026

Tasso di morbilità scheletrica 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71
p - value 0,084 0,614 0,015
Riduzione del rischio dell'insorgenza di
eventi multipli
**
(%)
16 NA NA NA NA
p - value 0,030 NA NA

* Comprende fratture vertebrali e non vertebrali

** Comprende tutti gli eventi scheletrici, il numero totale così come il tempo ad ogni evento durante lo studio

NR Non raggiunto NA Non applicabile

L'acido zoledronico 4 mg è stato anche studiato in 228 pazienti con documentate metastasi ossee da carcinoma della mammella in uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo per valutare l'effetto di 4 mg di acido zoledronico sul rapporto di morbilità scheletrica (SRE), calcolato come numero totale degli SRE (con l'esclusione di ipercalcemia e corretti per precedente frattura), diviso per il tempo totale di rischio. Le pazienti avevano assunto 4 mg di acido zoledronico o placebo ogni quattro settimane per un anno. Le pazienti erano state uniformemente distribuite tra i gruppi di trattamento acido zoledronico e placebo.

Il rapporto di SRE (eventi/persona anno) è stato 0,628 per l'acido zoledronico e 1,096 per il placebo. La proporzione delle pazienti con almeno un SRE (escluso ipercalcemia) è stata del 29,8% nel gruppo di trattamento acido zoledronico rispetto al 49,6% nel gruppo placebo (p=0,003). Nel gruppo di trattamento acido zoledronico il tempo mediano alla comparsa del primo SRE non è stato raggiunto nel periodo di durata dello studio ed è stato prolungato in modo significativo rispetto al placebo (p=0,007). L'analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 41% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg (rapporto di rischio=0,59, p=0,019) rispetto al placebo.

Nel gruppo di trattamento con acido zoledronico si è osservato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio relativo al dolore (valutato mediante il questionario Brief Pain Inventory, BPI) a partire dalla settimana 4 e per tutte le successive valutazioni effettuate nel corso dello studio rispetto al placebo (Figura 1). Per l'acido zoledronico il punteggio del dolore è stato regolarmente al di sotto del basale e la riduzione del dolore è stata associata ad un andamento di diminuzione del punteggio relativo alla terapia antalgica.

Figura 1. Cam biam ento m edio del punteggio BPI rispetto al basale: Le differenze statisticam ente signifìcative sono evidenziate (*p< 0,05) per confronto tra i trattam enti (4 m g di acido zoledronico vs placebo)

Risultati di studi clinici nel trattamento della TIH

Studi clinici nell'ipercalcemia neoplastica (TIH) hanno dimostrato che l'effetto dell'acido zoledronico è caratterizzato da una diminuzione della calcemia e dell'escrezione urinaria di calcio. Negli studi di dose finding di fase I in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH) da lieve a moderata, le dosi efficaci testate erano comprese approssimativamente in un intervallo di 1,2-2,5 mg.

Per verificare gli effetti di 4 mg di acido zoledronico in confronto a pamidronato alla dose di 90 mg, i risultati di due studi clinici multicentrici "pivotal", in pazienti con TIH, sono stati aggregati per un'analisi pre-definita. L'acido zoledronico alla dose di 8 mg, ha dimostrato una normalizzazione più veloce della concentrazione di calcio sierico al giorno 4, e al giorno 7, per le dosi di 4 mg e 8 mg di acido zoledronico. Sono stati osservati i seguenti indici di risposta:

Tabella 5: Percentuale di pazienti che hanno mostrato una risposta completa, per giorno, negli studi combinati nella TIH

Giorno 4 Giorno 7 Giorno 10
Acido zoledronico 4 mg 45,3% (p=0.104) 82,6% (p=0,005)* 88,4%
Acido zoledronico 8 mg 55,6% (p=0.021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7%
Pamidronato 90 mg 33,3% 63,6% 69,7%
*p-value a confronto con pamidronato.

Il tempo mediano per la normalizzazione della calcemia è stato di 4 giorni. Il tempo mediano di recidiva (nuovo aumento della calcemia corretta con albumina sierica >

2,9 mmol/l) è variato fra 30 e 40 giorni nei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto ai 17 giorni dei pazienti trattati con pamidronato 90 mg (p-value: 0,001 per 4 mg e 0,007 per 8 mg di acido zoledronico). Non vi sono state differenze statisticamente significative tra le due diverse dosi di acido zoledronico.

In studi clinici 69 pazienti che hanno mostrato recidive o che erano refrattari al trattamento iniziale (4 mg, 8 mg di acido zoledronico o 90 mg di pamidronato) sono stati ulteriormente trattati con 8 mg di acido zoledronico. La percentuale di risposta al trattamento in questi pazienti è stata circa del 52%. Poiché questi pazienti sono stati ulteriormente trattati solo con una dose da 8 mg, non è disponibile alcun dato che permetta il confronto con la dose da 4 mg di acido zoledronico.

Negli studi dinici condotti in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH), il profilo globale di sicurezza tra tutti e tre i gruppi in trattamento (acido zoledronico 4 mg e 8 mg e pamidronato 90 mg) era simile per tipologia e gravità.

Popolazione pediatrica

Risultati di studi clinici nel trattamento dell'osteogenesi imperfetta grave, in pazienti pediatrici da 1 a 17 anni di età

Gli effetti dell'infusione endovenosa di acido zoledronico nel trattamento di pazienti

pediatrici (età da 1 a 17 anni) con osteogenesi imperfetta grave (di tipo I, III e IV) sono stati confrontati con l'infusione endovenosa di pamidronato, in uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in aperto con rispettivamente 74 e 76 pazienti in ogni gruppo di trattamento. Il periodo di trattamento dello studio è stato di

12 mesi, preceduto da un periodo di screening di 4-9 settimane durante il quale sono stati somministrati supplementi di vitamina D e di calcio per almeno 2 settimane. Nel programma clinico i pazienti di età compresa tra 1 e 3 anni hanno ricevuto 0,025 mg/kg di acido zoledronico (fino ad una dose singola massima di 0,35 mg) ogni 3 mesi e i pazienti di età tra 3 e 17 anni hanno ricevuto 0,05 mg/kg di acido zoledronico (fino ad una dose singola massima di 0,83 mg) ogni 3 mesi. Uno studio di estensione è stato condotto allo scopo di valutare il profilo di sicurezza a lungo termine, generale e renale, di acido zoledronico somministrato una o due volte l'anno, per un ulteriore periodo di 12 mesi, nei bambini che avevano completato un anno di trattamento con acido zoledronico o con pamidronato nello studio principale.

L'endpoint primario dello studio era la variazione percentuale dal basale della densità minerale ossea (BMD) della colonna lombare dopo 12 mesi di trattamento. Gli effetti attesi del trattamento sulla BMD sono risultati simili, ma il disegno dello studio non era sufficientemente robusto per stabilire la non-inferiore efficacia dell'acido zoledronico. In particolare, non c'è stata chiara evidenza di efficacia sull'incidenza delle fratture o sul dolore. Eventi avversi con fratture di ossa lunghe delle estremità inferiori sono stati riportati, approssimativamente nel 24% (femore) e nel 14% (tibia) dei pazienti con osteogenesi imperfetta grave trattati con acido zoledronico, verso il 12% e il 5% dei pazienti trattati con pamidronato, indipendentemente dal tipo di malattia e dalla relazione di causalità, ma l'incidenza complessiva delle fratture è stata paragonabile tra i pazienti trattati con acido zoledronico e pamidronato: 43% (32/74) vs 41% (31/76). L'interpretazione del

rischio di fratture è resa difficile dal fatto che le fratture sono eventi comuni nei pazienti con osteogenesi imperfetta grave, in quanto parte del processo della malattia.

Il tipo di reazioni avverse osservate in questa popolazione è stato simile a quello precedentemente osservato negli adulti con tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l'osso (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni avverse, classificate in ordine di frequenza, sono presentate in Tabella 6. E' utilizzata la seguente classificazione convenzionale: molto comune (>1/10), comune (da >1/100 a <1/10), non comune (da

>1/1.000 a <1/100), raro (da >1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 6: Reazioni avverse osservate in pazienti pediatrici con osteogenesi

Patologie del sistema nervoso
Comune: Cefalea
Patologie cardiache
Comune: Tachicardia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: Nasofaringite

Patologie gastrointestinali
Molto comune: Vomito, nausea
Comune: Dolore addominale
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: Dolore alle estremità, artralgia, dolore muscoloscheletrico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Piressia, affaticamento
Comune: Reazione di fase acuta, dolore
Esami diagnostici
Molto comune: Ipocalcemia
Comune: Ipofosfatemia

1

Gli eventi avversi che si sono verificati con una frequenza < 5% sono stati clinicamente valutati ed è stato evidenziato che questi casi sono coerenti con il profilo di sicurezza ben conosciuto di acido zolendronico (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta grave, l'acido zoledronico, in confronto a pamidronato, sembra essere associato a rischi più pronunciati di reazione di fase acuta, ipocalcemia e tachicardia inspiegabile, ma questa differenza si riduce dopo successive infusioni.

L'Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con acido zoledronico in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell'ipercalcemia neoplastica e la prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l'osso (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull'uso pedìatrìco).


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Acido? Per quanto tempo rimane nell'organismo Acido? In quanto tempo Acido viene eliminato dall'organismo?

Le infusioni endovenose singole e ripetute di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti con metastasi ossee hanno evidenziato i seguenti risultati, indipendentemente dal dosaggio.

Dopo l'inizio dell'infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche di acido zoledronico aumentano rapidamente, raggiungendo il loro picco di concentrazione al termine del periodo di infusione, seguito da un rapido declino fino ad una concentrazione < 10% del picco dopo 4 ore e < 1% del picco dopo 24 ore, con un successivo e prolungato periodo caratterizzato da concentrazioni molto basse non superiori allo 0,1% del picco fino al momento che precede la seconda infusione di acido zoledronico al giorno 28.

L'acido zoledronico, somministrato per via endovenosa, è eliminato secondo un processo che si svolge in tre fasi: scomparsa rapida, ad andamento bifasico, del farmaco dalla circolazione sistemica, con emivita di t^a 0,24 e t^p 1,87 ore, seguita da una fase di eliminazione lenta con emivita di eliminazione terminale di t^y 146 ore. Non c'è accumulo di acido zoledronico nel plasma dopo dosi multiple somministrate ogni 28 giorni. L'acido zoledronico non viene metabolizzato ed è escreto immodificato per via renale. Dopo le prime 24 ore il 39 ± 16% della dose somministrata è presente nelle urine, mentre la parte restante è legata principalmente al tessuto osseo. Dal tessuto osseo viene rilasciato molto lentamente nella circolazione sistemica ed eliminato poi per via renale. La clearance corporea totale è di 5,04 ± 2,5 l/h, indipendentemente dalla dose e non influenzata dal sesso, età, razza e peso corporeo. L'incremento del tempo di infusione da 5 a 15 minuti ha prodotto una diminuzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico al termine dell'infusione, ma non ha modificato il valore dell'area sotto la curva (concentrazione plasmatica verso tempo).

Come con altri bisfosfonati, la variabilità tra pazienti dei parametri farmacocinetici per acido zoledronico è risultata elevata.

Non sono disponibili dati di farmacocinetica per l'acido zoledronico in pazienti affetti da ipercalcemia o in pazienti con insufficienza epatica.

In vitro, l'acido zoledronico non inibisce gli enzimi del citocromo P450 umano, non presenta biotrasformazione e negli studi sull'animale una quantità < 3% della dose somministrata è stata ritrovata nelle feci, a supporto del fatto che non vi è un ruolo rilevante della funzione epatica nella farmacocinetica dell'acido zoledronico.

La clearance renale dell'acido zoledronico è stata correlata alla clearance della creatinina, rappresentando la clearance renale il 75 ± 33% della clearance della creatinina, che è risultata in media 84 ± 29 ml/min (range da 22 a 143 ml/min) nei 64 pazienti studiati affetti da cancro. Le analisi sulla popolazione hanno mostrato che per un paziente con clearance della creatinina di 20 ml/min (grave compromissione renale), o 50 ml/min (moderata compromissione renale), la corrispondente clearance prevista per l'acido zoledronico dovrebbe corrispondere rispettivamente al 37% o al 72% di quella di un paziente con clearance della creatinina di 84 ml/min. Sono disponibili solo dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

In uno studio in vitro, l'acido zoledronico ha mostrato una bassa affinità per i componenti cellulari del sangue umano, con un tasso medio di concentrazione plasmatica dello 0,59% in un intervallo da 30 ng/ml a 5000 ng/ml. Il legame alle proteine plasmatiche è basso, con la frazione libera che va dal 60% a 2 ng/ml al 77% a 2000 ng/ml di acido zoledronico.

Popolazioni speciali

Pazienti pediatrici

limitati dati di farmacocinetica nei bambini con osteogenesi imperfetta grave suggeriscono che la farmacocinetica dell'acido zoledronico nei bambini da 3 a 17 anni sia simile a quella degli adulti, a un livello di dose simile (mg/kg). L'età, il peso corporeo, il sesso e la clearance della creatinina non sembrano influenzare l'esposizione sistemica dell'acido zoledronico.


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Acido è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

Tossicità acuta

La dòse massima non letale per somministrazione endovenosa singola è risultata pari a 10 mg/kg di peso corporeo nel topo e 0,6 mg/kg nel ratto.

Tossicità subcronica e cronica

La tollerabilità dell'acido zoledronico è risultata buona dopo somministrazione sottocutanea nei ratti ed endovenosa nei cani di dosi fino a 0,02 mg/kg al giorno per 4 settimane. La somministrazione sottocutanea di 0,001 mg/kg/giorno nel ratto ed endovenosa di 0,005 mg/kg ogni 2-3 giorni nei cani fino a 52 settimane è risultata ben tollerata.

risultato più frequente negli studi a dosi ripetute consiste nell'aumento del tessuto osseo spugnoso nelle metafisi delle ossa lunghe negli animali in sviluppo approssimativamente a tutte le dosi, risultato che riflette l'attività farmacologica del prodotto sul riassorbimento osseo.

I margini di sicurezza relativi agli effetti renali erano ridotti negli studi a lungo termine nell'animale a dosi ripetute per via parenterale ma il parametro cumulativo di assenza di eventi avversi (NOAELs - NO Adverse Event Levels) per dose singola (1,6 mg/kg) e gli studi con dosi multiple fino a un mese (0,06-0,6 mg/kg/giorno) non hanno dimostrato conseguenze renali a dosi equivalenti o eccedenti la massima dose terapeutica nell'uomo. La somministrazione ripetuta per tempi più lunghi di dosi comprese nel range della dose terapeutica massima utilizzata nell'uomo per l'acido zoledronico, hanno prodotto effetti tossici in altri organi compresi il tratto gastrointestinale, fegato, milza e polmoni, e nei siti dell'iniezione endovenosa.

Tossicità riproduttiva

L'acido zoledronico si è dimostrato teratogeno nel ratto dopo somministrazione sottocutanea di dosi > 0,2 mg/kg. Nel coniglio è stata osservata tossicità materna sebbene non siano stati riscontrati effetti teratogeni o di fetotossicità. Alla dose più bassa testata nel ratto (0,01 mg/kg di peso corporeo) è stata osservata distocia.

Mutagenesi e carcinogenesi potenziale

L'acido zoledronico non è risultato mutageno nei test di mutagenesi eseguiti ed i test di carcinogenesi non hanno fornito prove di potenziale cancerogeno.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Acido? Acido contiene lattosio o glutine?

Mannitolo (E421)

Sodio citrato diidrato (E331)

Sodio idrossido (E524) per regolare il pH Acido cloridrico (E507) per regolare il pH Acqua per preparazioni iniettabili


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Acido può essere mischiato ad altri farmaci?

Al fine di evitare potenziali incompatibilità, Acido Zoledronico Zentiva concentrato deve essere diluito con una soluzione salina 9 mg/ml (0,9% w/v) oppure con una soluzione glucosata 50 mg/ml (5% w/v).

Questo medicinale non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti come ad esempio la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come soluzione endovenosa singola in una linea di infusione separata.


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Acido?

2 anni.

Dopo diluizione: Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione diluita deve essere usata immediatamente. Se non usata immediatamente, i tempi di conservazione durante l'utilizzo e le condizioni prima dell'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e di norma non si deve superare le 24 ore a 2° C - 8° C. La soluzione refrigerata deve poi essere riportata a temperatura ambiente prima della somministrazione.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Acido va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Acido entro quanto tempo va consumato?

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Acido?

Flaconcino: flaconcino di vetro incolore di tipo I con tappo di gomma bromobutilica rivestito di fluoropolimero e capsula di chiusura di alluminio con componente flip-top.

Acido Zoledronico Zentiva 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione è disponibile in confezioni da 1, 4, 5 o 10 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Acido? Dopo averlo aperto, come conservo Acido? Come va smaltito Acido correttamente?

Prima della somministrazione, 5,0 ml del concentrato di un flaconcino o il volume di concentrato prelevato come richiesto devono essere ulteriormente diluiti con 100 ml di soluzione per infusione libera da calcio [soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0.9 % w/v) o soluzione di glucosio 50 mg/ml (5% w/v)]. Se refrigerata, alla soluzione deve essere permesso di raggiungere la temperatura ambiente prima della somministrazione.

Informazioni aggiuntive sulla manipolazione di acido zoledronico, inclusa la guida per la preparazione delle dosi ridotte, vengono fornite nel paragrafo 4.2.

Nel corso della preparazione dell'infusione devono essere seguite tecniche asettiche. Solo per uso singolo.

Deve essere usata solo la soluzione limpida, libera da particelle visibili ed incolore.

Gli operatori sanitari devono essere avvisati di non gettare l'acido zoledronico non utilizzato attraverso il sistema di scarico domestico.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Acido?

Zentiva Italia S.r.l.

Viale Bodio n. 37/b - 20158 Milano


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Acido?

AIC n. 042357018 - " 4mg/100ml Soluzione Per Infusione " 1 Flaconcino In Vetro
AIC n. 042357020 - " 4mg/100ml Soluzione Per Infusione " 4 Flaconcini In Vetro
AIC n. 042357032 - " 4mg/100ml Soluzione Per Infusione " 5 Flaconcini In Vetro


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Acido? QUando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Acido?

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10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Acido?

19/11/2014


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 

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