Actidue Giorno & Notte: Scheda Tecnica del Farmaco

Adulti e bambini con età superiore ai 12 anni: una compressa bianca tre volte al giorno, al mattino, a mezzogiorno e al pomeriggio, più una compressa azzurra alla sera prima di coricarsi.

Non superare le dosi consigliate.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Il prodotto è inoltre controindicato nei bambini al di sotto dei 12 anni; nei pazienti in trattamento con inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) e nelle due settimane successive a tale trattamento; in caso di asma, glaucoma, ipertrofia prostatica, stenosi dell’apparato gastro-enterico ed urogenitale, ipertiroidismo, diabete, epilessia, malattie cardiovascolari, ipertensione, gravi malattie epatiche.

È inoltre controindicato nei pazienti con storia di emorragia gastrointestinale o perforazione relativa a precedenti trattamenti attivi o storia di emorragia/ulcera peptica ricorrente (due o piu’ episodi distinti di dimostrata ulcerazione o sanguinamento).

Per il contenuto in paracetamolo il prodotto è controindicato nei pazienti con manifesta insufficienza della glucosio-6-fosfato deidrogenasi ed in quelli affetti da grave anemia emolitica.

Grave insufficienza epatocellulare.

Severa insufficienza cardiaca.

Non usare in gravidanza accertata o presunta, nè durante l’allattamento.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere i paragrafi sottostanti sui rischi gastrointestinali e cardiovascolari).

Cautela è richiesta (discutere con il proprio medico o farmacista) prima di iniziare il trattamento nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi, ipertensione ed edema.

Le compresse bianche (giorno) vanno assunte esclusivamente durante il giorno, quelle azzurre (notte) alla sera prima di coricarsi per il riposo notturno.

Dopo 3 giorni di impiego continuativo, senza risultati apprezzabili, consultare il medico o il farmacista.

Dosi elevate o somministrazioni prolungate del paracetamolo, presente nel prodotto, possono provocare un’epatopatia ad alto rischio ed alterazioni a carico del rene e del sangue anche gravi.

Il paracetamolo va utilizzato solo su prescrizione medica durante l’adolescenza (da 13 a 18 anni), in soggetti con insufficienza renale ed epatocellulare ed in età avanzata.

Durante il trattamento con paracetamolo prima di assumere qualsiasi altro farmaco, controllare che non contenga lo stesso principio attivo, poiché se il paracetamolo è assunto in dosi elevate si possono verificare gravi reazioni avverse.

Invitare il paziente a contattare il medico prima di associare qualsiasi altro farmaco. Vedere anche la voce “interazioni”.

È sconsigliato l’uso del prodotto se il paziente è in trattamento con altri analgesici, antipiretici o antinfiammatori non steoridei.

Nel corso di terapia con anticoagulanti orali le dosi vanno ridotte.

Nei rari casi di comparsa di reazioni allergiche la somministrazione va sospesa.

L’uso degli antistaminici può mascherare i primi segni di ototossicità di certi antibiotici, se assunti contemporaneamente.

Possono verificarsi effetti additivi con alcool, ipnotici, sedativi o tranquillanti, ecc., che pertanto non vanno assunti contemporaneamente: quindi, in caso di qualsiasi contemporanea terapia, è opportuno consultare il medico.

L’uso di ACTIDUE GIORNO & NOTTE C.M. deve essere evitato in concomitanza di FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2. Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della dose minima efficace per la durata di trattamento piu’ breve possibile che occorre per controllare i sintomi. Anziani: i pazienti anziani hanno un aumento della frequenza di reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali (vedi sezione 4.2). Durante il trattamento con tutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione, che possono essere fatali. Negli anziani e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedi sezione 4.3), il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione e’ piu’ alto con dosi aumentate di FANS. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la piu’ bassa dose disponibile. L’uso concomitante di agenti protettori (misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che assumono basse dosi di aspirina o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali (vedi sotto e sezione 4.5). Pazienti con storia di tossicita’ gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sintomo gastrointestinale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale) in particolare nelle fasi iniziali del trattamento. Cautela deve essere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l’aspirina (vedi sezione 4.5). Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti che assumono ACTIDUE GIORNO & NOTTE C.M. il trattamento deve essere sospeso. I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una storia di malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) poiche’ tali condizioni possono essere esacerbate (vedi sezione 4.8 effetti indesiderati). Occorre cautela nei pazienti con una storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca poiche’, in associazione alla terapia con FANS, sono state riportate ritenzione idrica ed edema. Gravi reazioni cutanee alcune delle quali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica, sono state riportate molto raramente in associazione con l’uso dei FANS (vedi 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a piu’ alto rischio: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. ACTIDUE GIORNO & NOTTE C.M. deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilita’.

Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari

Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un odesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (p.es. infarto del miocardio o ictus) (vedere Sezione 4.4)

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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L’uso concomitante di ACTIDUE GIORNO & NOTTE C.M. con antidepressivi triciclici, simpaticomimetici (ad esempio decongestionanti, anoressizzanti e anfetaminosimili), , o con IMAO può interferire con il catabolismo delle catecolamine e può occasionalmente causare aumenti pressori. Ugualmente non dovrebbero essere assunti contemporaneamente all’ACTIDUE GIORNO & NOTTE C.M. i corticosteroidi potendo causare l’aumento del rischio di ulcerazione o emorragia, gastrointestinale (vedi sezione 4.4), agenti antiaggreganti e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs): perché possono causare l’aumento del rischio di emorragia gastrointestinale (vedi sezione 4.4).

A causa del contenuto di pseudoefedrina, l’effetto degli antipertensivi che interferiscono con l’attività del simpatico (per es. metildopa, alfa e betabloccanti, debrisochina, guanetidina, betanidina e bretilio) può essere parzialmente annullato dall’ACTIDUE GIORNO & NOTTE C.M., che pertanto non va assunto contemporaneamente.

L’ingestione abituale di farmaci anticonvulsivanti o di contraccettivi orali può, con un meccanismo di induzione enzimatica, accelerare il metabolismo del paracetamolo, diminuenedo la concentrazione plasmatica, aumentandone la velocità di eliminazione.

La velocità di assorbimento del paracetamolo può essere aumentata dalla concomitante assunzione di metoclopramide e domperidone e diminuita dalla colestiramina.

L’effetto anticoagulante del warfarin e di altri cumarinici può essere aumentato dall’utilizzo prolungato del paracetamolo che potrebbe aumentare il rischio di sanguinamento (vedi sezione 4.4).

Il prodotto può avere interazioni con alcool, ipnotici, sedativi e tranquillanti che pertanto non vanno assunti contemporaneamente. Gli effetti di farmaci anticolinergici (ad esempio atropina ed altri farmaci psicotropi) possono essere potenziati dal concomitante uso di ACTIDUE GIORNO & NOTTE C.M.

L’uso degli antistaminici contemporaneamente a certi antibiotici ototossici può mascherare i primi segni di ototossicità, la quale può rivelarsi solo quando il danno è irreversibile.

È sconsigliato l’uso del prodotto se il paziente è in trattamento con antinfiammatori.

Usare con estrema cautela e sotto stretto controllo durante il trattamento cronico con farmaci che possono determinare l’induzione delle monossigenasi epatiche o in caso di esposizione a sostanze che possono avere tale effetto (per esempio rifampicina, cimetidina, antiepilettici quali glutetimmide, fenobarbital, carbamazepina).

La somministrazione di paracetamolo può interferire con la determinazione della uricemia (mediante il metodo dell’acido fosfotungstico) e con quella della glicemia (mediante il metodo della glucosio-ossidasi-perossidasi).

I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa) la co-somministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono il sistema della ciclo-ossigenasi puo’ portare a un ulteriore deterioramento della funzione renale, che comprende una possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Queste interazioni devono essere considerate in pazienti che assumono ACTIDUE GIORNO & NOTTE C.M. in concomitanza con ACE inibitori o antagonisti dell’angiotensina II. Quindi, la combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Il prodotto è in tali casi controindicato.

Gravidanza

L’inibizione della sintesi delle prostglandine può interessare la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi delle prostglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell’1% fino a circa l’1,5%. E’ stato ritenuto che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post- impianto e di mortalità embrione-fetale. Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostglandine, durante il periodo organogenetico. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostglandine possono esporre il feto a:

-tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);

-disfunzione renale, che può progredire in insufficienza renale con oligo-idroaminios;

la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a:

-possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, ed effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse;

-inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Le compresse azzurre, contenenti difenidramina, sostanza antistaminica, possono indurre sonnolenza, di ciò debbono tener conto coloro che potrebbero condurre autoveicoli o attendere ad operazioni richiedenti integrità del grado di vigilanza.

04.8 Effetti indesiderati

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Con l’uso della pseudoefedrina si può verificare eccitazione del sistema nervoso centrale, inclusi disturbi del sonno; raramente sono stati riportati casi di allucinazione. Possono manifestarsi casi di ritenzione urinaria in pazienti in cui l’ipertrofia prostatica rappresenta un fattore predisponente. Eruzioni cutanee.

In associazione al trattamento con i FANS sono stati riportati edema, ipertensione e insufficienza cardiaca.

Con l’uso di paracetamolo sono state segnalate reazioni cutanee di vario tipo e gravità, inclusi casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens Johnson e necrolisi epidermica. Gli eventi avversi piu’ comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. Possono verificarsi ulcere peptiche, perforazione o emorragia gastrointestinale, a volte fatale, in particolare negli anziani (vedi sezione 4.4).

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità quali ad esempio angioedema, edema della laringe, shock anafilattico. Inoltre sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati: trombocitopenia, leucopenia, anemia, agranulocitosi, alterazioni della funzionalità epatica ed epatiti, alterazioni a carico del rene (insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale, ematuria, anuria) reazioni gastrointestinali e vertigini. Dopo somministrazione di ACTIDUE GIORNO & NOTTE C.M. sono stati riportati: nausea, vomito, diarrea, flatulenza, costipazione, dispepsia, dolore addominale, melena, ematemesi, stomatiti ulcerative, esacerbazione di colite e morbo di Crohn (vedi sezione 4.4 – speciali avvertenze e precauzioni d’impiego). Meno frequentemente sono state osservate gastriti. Edema, ipertensione e insufficienza cardiaca sono state riportate in associazione al trattamento con FANS. Reazioni bollose includenti Sindrome di Stevens Johnson e necrolisi tossica epidermica (molto raramente).

Effetti indesiderati legati all’assunzione di difenidramina possono essere: sonnolenza, astenia, vertigini, disturbi gastrointestinali, secchezza delle fauci, del naso e della gola, ritenzione urinaria. Eruzioni cutanee su base allergica, prurito, rash cutanei, eritema e urticaria.

04.9 Sovradosaggio

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Paracetamolo: in caso di un sovradosaggio, è essenziale il trattamento immediato.

Malgrado l’assenza di sintomi precoci, entro 4 ore dall’assunzione di quantità superiori a 7,5 g di paracetamolo, è necessaria una lavanda gastrica; entro 48 ore è consigliata la somministrazione di metionina orale o di N-acetilcisteina intravenosa.

Nelle prime 24 ore successive al sovradosaggio si possono manifestare: pallore, nausea, vomito, anoressia e dolori addominali; il danno epatico può divenire evidente dopo 12 – 48 ore e possono manifestarsi anormalità nel metabolismo del glucosio e acidosi metabolica.

Nell’avvelenamento severo il danno epatico può evolvere nell’encefalopatia, coma e infine morte. Anche in assenza di severi danni epatici, si può sviluppare un acuto danno renale con necrosi tubulare. Sono state riportate aritmie cardiache e pancreatiti.

Un danno epatico si può manifestare in adulti che abbiano assunto dosi superiori a 10 g di paracetamolo.

Pseudoefedrina: come per altri agenti simpaticomimetici, i sintomi di un sovradosaggio includono irritabilità, agitazione, tremori, convulsioni, palpitazioni, ipertensione e difficoltà nella minzione.

Se necessario, supportare la respirazione e controllare le convulsioni, effettuare una lavanda gastrica ed eventualmente cateterizzare il paziente.

L’eliminazione della pseudoefedrina può essere accelerata con una diuresi acida o con la dialisi.

Difenidramina: i sintomi di un sovradosaggio possono includere sonnolenza, iperpiressia ed effetti anticolinergici. Con dosi molto elevate, e soprattutto nei bambini, i sintomi includono: eccitazione, insonnia, nervosismo, tremori e convulsioni epilettiche. In seguito a sovradosaggio massivo, possono seguire coma o collasso cardiovascolare.

Il trattamento di un sovradosaggio è sintomatico e di supporto. Sono utili misure per promuovere un rapido svuotamento gastrico (come il vomito o la lavanda gastrica) e, in caso di avvelenamento acuto, l’assunzione di carbone attivato. La somministrazione di fisostigmina per via intravenosa può antagonizzare i sintomi anticolinergici.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: analgesici ed antipiretici: paracetamolo in associazione ATC: N02BE51.

Paracetamolo

Il paracetamolo possiede attività analgesiche e antipiretiche e una debole azione antiinfiammatoria.

Per l’attività analgesica, il meccanismo d’azione è forse legato all’inibizione della sintesi delle prostaglandine mentre il motivo della minore attività antiinfiammatoria è correlabile ad una minore inibizione sulla sintesi delle prostaglandine a livello periferico piuttosto che a livello del sistema nervoso centrale.

Per l’azione analgesica si è ipotizzato oltre che un meccanismo centrale, anche un meccanismo periferico, a livello dei chemocettori sensibili alla bradichinina.

Il meccanismo dell’attività antipiretica è collegato ad un’inibizione dell’azione dei pirogeni endogeni sui centri termoregolatori.

Pseudoefedrina

La pseudoefedrina è un agente simpatico-mimetico. Questa molecola è largamente usata come decongestionante nasale nella rinite e nella sinusite. La pseudoefedrina è meno potente dell’efedrina nel produrre tachicardia, nell’elevare la pressione sanguigna e nel causare stimolazione del sistema nervoso centrale.

Difenidramina

La difenidramina è un farmaco antistaminico appartenente al gruppo degli H1 antagonisti, in grado cioè di competere con l’istamina a livello dei recettori H1 presente nella muscolatura liscia dell’albero respiratorio, dei vasi, dei capillari e di alcune ghiandole esocrine, come quelle annesse ai bronchi, le salivari e le lacrimali.

Ha quindi azione broncodilatante, spasmolitica e antisecretiva.

È stata inoltre messa in evidenza sia nell’animale che nell’uomo un’attività antiemetica, sedativa e antitosse.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Paracetamolo

Il farmaco è rapidamente e quasi completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Dopo somminisrazione orale, il picco della concentrazione plasmatica del Paracetamolo viene raggiunto in 30-90 minuti, non è però completamente disponibile nella circolazione sistemica a causa dell’allontanamento di una porzione variabile in seguito al metabolismo di primo passaggio.

L’emivita, dopo dosaggi terapeutici, è di circa 2 ore, ma può aumentare leggermente in caso di epatopatia, in modo più consistente in caso di avvelenamento acuto da paracetamolo.

La biodisponibilità orale nell’adulto dipende dalla quantità di farmaco somministrata, andando dal 63% dopo una dose di 500mg, a quasi il 90% dopo 1 – 2g.

Il legame del farmaco alle proteine plasmatiche è variabile: meno del 50% può essere legato.

Il farmaco è estesamente metabolizzato nel fegato tramite coniugazione con acido glicuronico (60%), acido solforico (35%) (saturabile) e, tramite le ossidasi a funzione mista del citocromo P450, a metaboliti epatotossici, detossificati mediante coniugazione con glutatione (saturabile). Meno del 4% è escreto immodificato con le urine.

Pseudoefedrina

La Pseudoefedrina è rapidamente e completamente assorbita dopo somministrazione orale.

Negli adulti il picco delle concentrazioni plasmatiche di 180mg/l si ha intomo alle 2 o 3 ore dopo la somministrazione di una dose orale di 60mg. La Pseudoefedrina è parzialmente N-demetilata nel fegato e trasformata in un metabolita inattivo; viene escreta immodificata nelle urine in percentuali variabili dal 55 al 75%. L’emivita plasmatica della Pseudoefedrina è di circa 5.5 ore ma è notevolmente diminuita in caso di acidificazione delle urine, ed aumentata in caso di alcalinizzazione.

Difenidramina

Il farmaco viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale; dosi orali singole di 100 mg portano ad una concentrazione plasmatica massimale in 2-4 ore, con un’emivita plasmatica di circa 7 ore.

La distribuzione tissutale avviene rapidamente, incluso il SNC, e per il 78% è legata alle proteine plasmatiche.

Le concentrazioni più elevate si hanno nei polmoni, nella milza e nel fegato.

La difenidramina viene metabolizzata nell’uomo mediante due successive N-demetilazioni; l’amina primaria è ulteriormente ossidata ad acido carbossilico.

La metabolizzazione avviene principalmente nel fegato e l’escrezione dei metaboliti avviene per via urinaria. Una piccola quantità di farmaco immodificato è escreto con le urine.

Stime del volume di distribuzione sono nel range 3.3-6.8 l/kg.

La clearance plasmatica è tra 600 e 1300ml/min e l’emivita di eliminazione finale è tra le 3.4 e 9.3 ore.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Non ci sono informazioni, derivanti da dati preclinici, di rilevante importanza per il medico che non siano già state riportate nelle altre sezioni del RCP.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Una compressa bianca (giorno) contiene:

Eccipienti: cellulosa microcristallina, amido di mais pregelatinizzato, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, povidone, crospovidone, acido stearico.

Una compressa rivestita azzurra (notte) contiene:

Eccipienti: cellulosa microcristallina, amido di mais, amido glicolato sodico, idrossipropilcellulosa, amido di mais pregelatinizzato, croscarmellosa sodica, acido stearico, magnesio stearato, ipromellosa, glicole propilenico, Opaspray M-1F-4315B.