Advate 250 ui sol iniettuso ev flac polv 250 uisolv 2 ml

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –  Foglietto Illustrativo per il Paziente –   (Fonte: A.I.FA.)

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARIIndice

Advate  fl 250 UI+fl Solv 2 ml   (Octocog Alfa (fattore Viii Di Coagulazione, Ricombinante))
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info:Prontuario terapeutico regionale, Distribuzione Per Conto - Concedibile in farmacia SSN in presenza di dicitura URGENTE su ricetta, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico, Distribuzione Per Conto (Piano Terapeutico On-Line), Verifica della appropriatezza prescrittiva, BT ATC:B02BD02 AIC:036160176 Prezzo:268,19 Ditta: Baxalta Italy Srl

 

Advate  fl 250 UI+fl Solv 5 ml   (Octocog Alfa (fattore Viii Di Coagulazione, Ricombinante))
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info:BT, Prontuario terapeutico regionale, DA, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico ATC:B02BD02 AIC:036160012 Prezzo:268,19 Ditta: Baxalta Italy Srl

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Advate?

ADVATE 250 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile.


Advate 250 ui sol iniettuso ev flac polv 250 uisolv 2 ml: Scatola

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Advate?

Ciascun flaconcino contiene nominalmente 250 UI fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa. ADVATE contiene approssimativamente 50 UI per ml di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa, dopo ricostituzione.

Il titolo (UI) viene determinato per mezzo del test cromogenico della Farmacopea europea. L’attività specifica di ADVATE è di circa 4.000-10.000 UI/mg di proteina.

Octocog alfa (fattore VIII della coagulazione umano [rDNA]) è una proteina purificata composta da

2.332 aminoacidi. È ottenuto con la tecnologia del DNA ricombinante da cellule di ovaio di criceto cinese (CHO). Preparato senza l’aggiunta di alcuna proteina (esogena) umana o animale sia durante il processo della coltura cellulare, sia durante il processo di purificazione, sia nella formulazione finale.

Eccipienti con effetti noti:

0,45 mmol di sodio (10 mg) per flaconcino

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Advate?

Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

Polvere: polvere friabile di colore da bianco a biancastro. Solvente: soluzione limpida e incolore.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Advate? Per quali malattie si prende Advate?

Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito di fattore VIII). ADVATE è indicato in tutte le fasce di età.


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04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Advate? qual è il dosaggio raccomandato di Advate? Quando va preso nella giornata Advate

Il trattamento deve essere iniziato sotto il controllo di un medico specializzato nel trattamento dell'emofilia e con un supporto di rianimazione immediatamente disponibile in caso di anafilassi.

Posologia

La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VIII, dalla sede e dall'entità dell'emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente.

Il numero di unità di fattore VIII viene espresso in Unità Internazionali (UI), riferite allo standard WHO per i concentrati di fattore VIII. L'attività plasmatica del fattore VIII è espressa sia in percentuale (riferita al plasma umano normale) sia in unità internazionali (riferite allo standard internazionale per il fattore VIII plasmatico).

Una Unità Internazionale (UI) di attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII contenuta in un ml di plasma umano normale.

Trattamento

La stima della dose richiesta di fattore VIII si basa sulla considerazione empirica che 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività plasmatica di fattore VIII di 2 UI/dl. La dose necessaria viene determinata per mezzo della seguente formula:

Unità (UI) richieste = peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (%) x 0,5

Nell'eventualità dei seguenti episodi emorragici, l'attività di fattore VIII non deve scendere al di sotto dei livelli di attività plasmatica determinati (in % o in UI/dl) rispetto ai livelli normali nel periodo corrispondente. La seguente tabella 1 può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio negli episodi emorragici ed in chirurgia:

Tabella 1 Guida per il dosaggio in episodi emorragici e in chirurgia
Gravità dell'emorragia/ tipo di intervento chirurgico Livello di Fattore VIIIrichiesto (%) o (UI/dl) Frequenza delle somministrazioni(h)/durata della terapia (gg)
Emorragie
Emartro in fase precoce, emorragie intramuscolari o del cavo orale. 20-40 Ripetere l'iniezione ogni 12-24 ore (8-24 ore per pazienti di età inferiore a 6 anni) per almeno 1 giorno fino a che, a cessazione del dolore, l'episodio emorragico sia risolto o si sia giunti a guarigione.
Emartri più estesi, emorragie intramuscolari o ematomi. 30-60 Ripetere l'iniezione ogni 12-24 ore (8-24 ore per pazienti di età inferiore a 6 anni) per 3-4 giorni o più, fino alla scomparsa del dolore e dell'invalidità acuta.
Emorragie a rischio per la vita. 60-100 Ripetere l'iniezione ogni 8-24 ore (6-12 ore per pazienti di età inferiore a 6 anni) fino alla risoluzione dell'evento.
Interventi chirurgici
Minori Incluse le estrazioni dentarie. 30-60 Ogni 24 ore (12-24 ore per pazienti di età inferiore a 6 anni), per almeno 1 giorno, fino al raggiungimento della guarigione.
Maggiori 80-100 (pre- e post-intervento) Ripetere l'iniezione ogni 8-24 ore (6-24 ore per pazienti di età inferiore a 6 anni) fino al raggiungimento di una adeguata cicatrizzazione; successivamente continuare la terapia per almeno altri 7 giorni per mantenere l'attività del fattore VIII a valori compresi tra il 30-60% (UI/dl).

La dose e la frequenza della somministrazione devono essere adattate alla risposta clinica per ogni singolo caso. In certe circostanze (ad esempio, presenza di un inibitore a basso titolo) possono essere necessarie dosi maggiori di quelle calcolate usando la formula.

Durante il trattamento è consigliabile eseguire una adeguata determinazione dei livelli di fattore VIII plasmatico per stabilire la dose da somministrare e la frequenza delle iniezioni. In particolare, in caso di interventi chirurgici maggiori, è indispensabile eseguire un attento monitoraggio della terapia sostitutiva per mezzo della determinazione dell'attività plasmatica del fattore VIII. La risposta verso il fattore VIII può variare a seconda del singolo paziente, mostrando livelli differenti di recupero in vivo e differente emivita.

Profilassi

Per la profilassi antiemorragica a lungo termine in pazienti affetti da emofilia A grave, le dosi usuali sono di 20-40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo ad intervalli di 2-3 giorni.

Popolazione pediatrica

Per il trattamento, la dose nei pazienti pediatrici (da 0 a 18 anni di età) non differisce da quella dei pazienti adulti. Per la terapia profilattica nei pazienti al di sotto dei 6 anni di età, sono raccomandate dosi da 20-50 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo, 3-4 volte alla settimana.

Modo di somministrazione

ADVATE deve essere somministrato per via endovenosa. In caso di somministrazione da parte di personale non sanitario è necessario un training appropriato.

È necessario determinare la velocità di somministrazione, in modo da non creare disagio al paziente, fino ad un massimo di 10 ml/min.

Dopo la ricostituzione, la soluzione è limpida, incolore, priva di corpi estranei e ha un pH da 6,7 a 7,3. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6


04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Advate?

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o alle proteine murine o di criceto.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Advate? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Advate?

Ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità di tipo allergico, tra cui l’anafilassi, con l’ADVATE. Il prodotto contiene tracce di proteine murine e di criceto. Se insorgono sintomi di ipersensibilità,

i pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente il trattamento e contattare il proprio medico. I pazienti devono essere informati circa i primi segni delle reazioni di ipersensibilità, che comprendono orticaria, orticaria generalizzata, costrizione toracica, sibilo, ipotensione e anafilassi.

In caso di shock, deve essere instaurato il trattamento medico standard dello shock.

Inibitori

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII, e sono quantificate in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma per mezzo del saggio modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla severità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo maggiore entro i primi 20 giorni di esposizione. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni dall’esposizione.

Casi di comparsa di inibitore ricorrente (a basso titolo) sono stati osservati a seguito del passaggio da un prodotto a base di fattore VIII ad un altro, in pazienti già in precedenza trattati con più di 100 giorni di esposizione e con una storia precedente di sviluppo di inibitori. Si raccomanda pertanto di monitorare attentamente tutti i pazienti per la ricomparsa di inibitori dopo qualsiasi passaggio da un prodotto a un altro.

La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell’inibitore: gli inibitori a basso titolo presenti temporaneamente o che rimarranno costantemente a basso titolo incideranno meno sul rischio di risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo.

In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l'emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un esame al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell’emofilia e con gli inibitori del fattore VIII.

Complicazioni correlate a catetere nel trattamento

Se è necessario il dispositivo per accesso venoso centrale (CVAD), si deve prendere in considerazione il rischio di complicazioni correlate al CVAD, tra cui infezioni locali, batteriemia e trombosi in sede di catetere.

Considerazioni correlate all’eccipiente

Dopo ricostituzione questo medicinale contiene 0,45 mmol di sodio (10 mg) per flaconcino. Bisogna tenerne conto in caso di pazienti sottoposti a dieta iposodica.

Al fine di mantenere un collegamento tra il paziente e il numero di lotto del prodotto medicinale, si raccomanda vivamente di prendere nota del nome e del numero di lotto del prodotto a ogni somministrazione di ADVATE a un paziente.

Popolazione pediatrica

Le avvertenze e le precauzioni riportate si applicano sia agli adulti che ai bambini.


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Advate? Quali alimenti possono interferire con Advate?

Non sono stati effettuati studi d’interazione con ADVATE.


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Advate si può prendere in gravidanza? Advate si può prendere durante l'allattamento?

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con fattore VIII. A causa dei rari casi di emofilia A fra le donne, non sono disponibili dati riguardanti l’impiego di fattore VIII durante la gravidanza e l’allattamento. Pertanto durante la gravidanza e l’allattamento, il fattore VIII deve essere usato solo se chiaramente indicato.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Advate? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Advate?

ADVATE non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Advate? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Advate?

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici con ADVATE sono stati inclusi 418 soggetti con almeno una esposizione ad ADVATE, per una segnalazione totale di 93 reazioni avverse da farmaco (ADR). Le ADR riportate con la maggiore frequenza sono state sviluppo di anticorpi neutralizzanti verso il fattore VIII (inibitori), cefalea e febbre.

Sono state osservate raramente reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e sensazione urticante in sede di infusione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, sibilo), che in alcuni casi potrebbero evolvere in grave anafilassi (incluso shock).

Si può osservare lo sviluppo di anticorpi verso le proteine murine e/o di criceto con reazioni di ipersensibilità correlate.

I pazienti affetti da emofilia A possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) al fattore VIII. Se si sviluppano tali inibitori, la condizione si manifesterà come un'insufficiente risposta clinica. In tali casi, è raccomandato che venga contattato un centro emofilia specializzato.

Tabella delle reazioni avverse

La tabella 2 seguente riporta la frequenza delle reazioni avverse da farmaco in sperimentazioni cliniche e quelle riportate spontaneamente. La tabella segue la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (classificazione per sistemi e organi e livello di termine preferito).

La frequenza è stata valutata sulla base dei seguenti criteri: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 fino a < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 fino a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 fino a < 1/1.000) e molto rara (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Tabella 2 Frequenza delle reazioni avverse da farmaco (ADRs) in studi clinici e quelle riportate spontaneamente
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazioni avverse Frequenzaa
Infezioni ed infestazioni Influenza Non comune
Laringite Non comune
Patologie del sistema emolinfopoietico Inibizione del fattore VIIIc Comune
Linfangite Non comune
Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilattica Non nota
Ipersensibilitàc Non nota
Patologie del sistema nervoso Cefalea Comune
Capogiri Non comune
Compromissione della memoria Non comune
Sincope Non comune
Tremore Non comune
Emicrania Non comune
Disgeusia Non comune
Patologie dell'occhio Infiammazione oculare Non comune
Patologie cardiache Palpitazioni Non comune
Patologie vascolari Ematoma Non comune
Vampate Non comune
Pallore Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Non comune
Patologie gastrointestinali Diarrea Non comune
Dolore addominale superiore Non comune
Nausea Non comune
Vomito Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Non comune
Esantema Non comune
Iperidrosi Non comune
Orticaria Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia Comune
Edema periferico Non comune
Dolore toracico Non comune
Fastidio al torace Non comune
Brividi Non comune
Sensazione di anormalità Non comune
Ematoma in sede di puntura vasale Non comune
Affaticamento Non nota
Reazione in sede di iniezione Non nota
Malessere Non nota
Esami diagnostici Conta dei monociti aumentata Non comune
Abbassamento livello fattore VIII della coagulazioneb Non comune
Abbassamento dell'ematocrito Non comune
Test di laboratorio fuori norma Non comune
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Complicanza post intervento Non comune
Emorragia da post intervento Non comune
Reazione locale da intervento Non comune

a) Calcolati sulla base del numero totale di pazienti trattati con ADVATE (418).

b) L'imprevista diminuzione dei livelli del fattore VIII della coagulazione si è verificata in un paziente durante l'infusione continua di ADVATE a seguito di un intervento chirurgico (10-14 giorni dopo l'intervento). L'emostasi è stata mantenuta sempre durante questo periodo e sia i livelli plasmatici di fattore VIII che le percentuali della clearance sono ritornati a livelli adeguati entro il 15 ° giorno post-operatorio. I test per l'inibitore del fattore VIII eseguiti dopo il completamento dell'infusione continua e al termine dello studio hanno dato risultati negativi.

c) Le ADR sono spiegate nella sezione seguente.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Sviluppo inibitori

È stato segnalato sviluppo di inibitori in pazienti trattati in precedenza (PTP) e in pazienti non trattati in precedenza (PUP). Per informazioni, vedere paragrafi 5.1 (Proprietà farmacologiche) e 4.4 (Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego).

ADR specifiche per i residui del processo di produzione

Dei 229 pazienti trattati, testati per anticorpi della proteina cellulare di ovaio di criceto cinese (CHO), 3 hanno evidenziato una tendenza verso l'alto statisticamente significativa nei titoli, 4 hanno evidenziato picchi costanti o picchi transitori e un paziente ha evidenziato entrambi ma senza sintomi clinici. Dei 229 pazienti trattati, testati per anticorpi della IgG murina, 10 hanno evidenziato una tendenza verso l'alto statisticamente significativa, 2 hanno evidenziato picchi costanti o picchi transitori e un paziente ha evidenziato entrambi. Quattro di questi pazienti hanno riportato casi isolati di orticaria, prurito, esantema e conta degli eosinofili leggermente elevata fra le esposizioni ripetute al prodotto di studio.

Ipersensibilità

Le reazioni di tipo allergico includono l'anafilassi e si sono manifestate con capogiro, parestesia, esantema, arrossamento, edema del viso, orticaria e prurito.

Popolazione pediatrica

A parte lo sviluppo di inibitori in pazienti pediatrici non trattati in precedenza (PUP) e le complicazioni correlate a catetere, negli studi clinici non si sono osservate differenze nelle ADR specifiche per l'età.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Advate? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Advate?

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con il fattore VIII della coagulazione ricombinante.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Advate? qual è il meccanismo di azione di Advate?

Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, fattore VIII della coagulazione del sangue. Codice ATC: B02BD02.

Il complesso fattore VIII/Fattore di von Willebrand è formato da due molecole (fattore VIII e fattore von Willebrand) con differenti funzioni fisiologiche. ADVATE contiene il fattore VIII della coagulazione ricombinante (octocog alfa), una glicoproteina che è biologicamente equivalente alla glicoproteina del fattore VIII presente nel plasma umano.

Octocog alfa è una glicoproteina composta da 2332 aminoacidi con un peso molecolare di

circa 280 kD. A seguito di infusione in un paziente emofilico, l’octocog alfa si lega al fattore von Willebrand endogeno nella circolazione ematica del paziente. Il fattore VIII attivato agisce come Co-fattore per il Fattore IX attivato, accelerando la conversione del Fattore X in Fattore X attivato. Il Fattore X attivato converte la protrombina in trombina. La trombina a sua volta converte il fibrinogeno in fibrina dando luogo alla formazione di un coagulo. L’emofilia A è una malattia ereditaria legata al sesso caratterizzata da un disordine della coagulazione del sangue dovuto

a riduzione dei livelli dell’attività del fattore VIII che causa emorragie massive a carico delle articolazioni, dei muscoli o di organi interni, sia spontaneamente o in conseguenza di traumi accidentali o chirurgici. I livelli di fattore VIII plasmatico vengono aumentati per mezzo della terapia sostitutiva, consentendo così la correzione temporanea della carenza di fattore VIII e della diatesi emorragica.

Sono stati raccolti i dati sull’induzione della tolleranza immunologica (Immune Tolerance Induction, ITI) in pazienti con inibitori. Sono stati documentati i trattamenti di ITI in 11 PUP all’interno di un sottostudio dello studio PUP 060103. Per 30 soggetti sottoposti a ITI (studio 060703) è stato condotto un esame retrospettivo delle cartelle ed è in corso la raccolta dei dati del Registro.

Nello studio 060201 sono stati confrontati due schemi di trattamento profilattico a lungo termine su 53 pazienti trattati in precedenza (PTP): un regime di dosaggio personalizzato guidato da farmacocinetica (entro un intervallo di 20-80 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo a intervalli

di 72 ±6 ore, n=23) e un regime di dosaggio profilattico standard (20-40 UI/kg ogni 48 ±6 ore, n=30).

Il regime di dosaggio guidato da farmacocinetica (secondo una formula precisa) è stato mirato

a mantenere i livelli del fattore VIII ≥1% nell’intervallo tra i dosaggi di 72 ore. I dati di questo studio dimostrano che i due regimi di dosaggio profilattico sono comparabili in termini di riduzione della frequenza di episodi emorragici.

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con ADVATE in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’emofilia A (deficit congenito di fattore VIII) in "Induzione della tolleranza immunologica (Immune Tolerance Induction, ITI) in pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito di fattore VIII) che hanno sviluppato inibitori al fattore VIII" e "Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito di fattore VIII)" (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Advate? Per quanto tempo rimane nell'organismo Advate? In quanto tempo Advate viene eliminato dall'organismo?

Tutti gli studi farmacocinetici con ADVATE sono stati condotti in pazienti precedentemente trattati con emofilia A grave o moderatamente grave (fattore VIII basale ≤ 2%). L'analisi dei campioni di plasma è stata condotta in un laboratorio centralizzato per mezzo di un test di coagulazione one stage.

Un totale di 195 pazienti affetti da emofilia grave A (fattore VIII basale <1%) hanno fornito parametri PK che erano inclusi nel set di analisi PK per protocollo. Per riassumere i parametri PK sono state usate le categorie di queste analisi per lattanti (da 1 mese a <2 anni), bambini (da 2 anni a <5 anni), bambini più grandi (da 5 anni a <12 anni), adolescenti (da 12 anni a <18 anni) e adulti (a partire da 18 anni), dove l'età è stata definita come età al momento dell'infusione per l'analisi PK.

Tabella 3 Riassunto dei parametri farmacocinetici di ADVATE per gruppo di età in pazienti con emofilia A grave (fattore VIII basale < 1%)
Parametro (media± deviazione standard) Lattanti(n=5) Bambini(n=30) Bambini più grandi (n=18) Adolescenti(n=33) Adulti(n=109)
AUC totale (UI*h/dl) 1362,1 ± 311,8 1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6 1538,5 ± 519,1
Recupero incrementale aggiustato a Cmax (UI/dL per UI/kg)a 2,2 ± 0,6 1,8 ± 0,4 2,0 ± 0,5 2,1 ± 0,6 2,2 ± 0,6
Emivita (h) 9,0 ± 1,5 9,6 ± 1,7 11,8 ± 3,8 12,1 ± 3,2 12,9 ± 4,3
Concentrazione plasmatica massima post infusione (UI/dl) 110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1 100,5 ± 25,6 107,6 ± 27,6 111,3 ± 27,1
Tempo medio di permanenza (h) 11,0 ± 2,8 12,0 ± 2,7 15,1 ± 4,7 15,0 ± 5,0 16,2 ± 6,1
Volume di distribuzione allo stato stazionario (dl/kg) 0,4 ± 0,1 0,5 ± 0,1 0,5 ± 0,2 0,6 ± 0,2 0,5 ± 0,2
Clearance (ml/kg*h) 3,9 ± 0,9 4,8 ± 1,5 3,8 ± 1,5 4,1 ± 1,0 3,6 ± 1,2

a Calcolato come (Cmax - fattore VIII basale) diviso per la dose in UI/kg, dove Cmax è la misurazione massima del fattore VIII post infusione.

La sicurezza e l'efficacia emostatica di ADVATE nella popolazione pediatrica sono simili a quelle negli adulti. Il recupero aggiustato e l'emivita (t½) sono risultati inferiori di circa il 20% nei bambini piccoli (età inferiore a 6 anni) rispetto agli adulti, il che potrebbe essere dovuto in parte al volume plasmatico per kg di peso corporeo notoriamente maggiore in pazienti più giovani.

Attualmente non sono disponibili dati di farmacocinetica con ADVATE su pazienti precedentemente non trattati.


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Advate è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di safety pharmacology, tossicologia acuta, tossicità a dosi ripetute, tossicità locale e genotossicità.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Advate? Advate contiene lattosio o glutine?

Polvere Mannitolo Sodio cloruro Istidina Trealosio Calcio cloruro

Trometamolo Polisorbato 80 Glutatione (ridotto).

Solvente

Acqua per preparazioni iniettabili.


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Advate può essere mischiato ad altri farmaci?

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali o solventi.


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Advate?

2 anni.

Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo ricostituzione.

Tuttavia, è stata dimostrata la stabilità fisica e chimica del prodotto per 3 ore a 25 °C.

Durante il periodo di validità il prodotto può essere conservato a temperatura ambiente (non superiore a 25 °C) per un singolo periodo di tempo non superiore a 6 mesi. Registrare il termine del periodo di 6 mesi di conservazione a temperatura ambiente sull’etichetta esterna. Il prodotto non può più essere conservato in frigorifero nuovamente.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Advate va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Advate entro quanto tempo va consumato?

Conservare in frigorifero (2 °C- 8 °C). Non congelare.

ADVATE con dispositivo BAXJECT II: tenere il flaconcino del prodotto nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.

ADVATE nel sistema BAXJECT III: tenere il blister sigillato nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Advate?

Il flaconcino di polvere e il flaconcino contenente 5 ml di solvente sono entrambi in vetro di tipo I chiusi con tappi di gomma di clorobutile. Il prodotto è fornito in una delle seguenti configurazioni:

ADVATE con dispositivo BAXJECT II: ogni confezione contiene un flaconcino di polvere liofilizzata, un flaconcino contenente 5 ml di solvente e un dispositivo per la ricostituzione (BAXJECT II).

ADVATE nel sistema BAXJECT III: ogni confezione contiene un sistema BAXJECT III pronto all’uso in un blister sigillato (il flaconcino di polvere e il flaconcino contenente 5 ml di solvente sono preassemblati con il sistema per la ricostituzione).


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Advate? Dopo averlo aperto, come conservo Advate? Come va smaltito Advate correttamente?

ADVATE deve essere somministrato per via endovenosa dopo ricostituzione del prodotto.

La soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per escludere la presenza di particolato estraneo e/o alterazione del colore.

Dopo ricostituzione la soluzione è limpida, incolore e priva di corpi estranei. Non utilizzare soluzioni che siano opache o contengano depositi.

Per la somministrazione utilizzare la siringa luer-lock.

Utilizzare entro tre ore dalla ricostituzione.

Non conservare in frigorifero il preparato dopo la ricostituzione.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Ricostituzione con il dispositivo BAXJECT II

Per la ricostituzione utilizzare solo acqua per preparazioni iniettabili e il dispositivo per la ricostituzione contenuto nella confezione.

Non usare il prodotto nel caso in cui il dispositivo BAXJECT II, il suo sistema sterile di barriera o il suo confezionamento siano danneggiati o mostrino qualsiasi segno di deterioramento.

Adottare condizioni di asepsi.

Se il prodotto è ancora conservato in frigorifero portare sia ADVATE polvere liofilizzata e sia il flaconcino solvente fuori dal frigorifero e tenerli a temperatura ambiente (tra 15-25°C).

Lavarsi accuratamente le mani usando sapone ed acqua calda

Togliere i tappi dai flaconi della polvere liofilizzata e del solvente.

Pulire i tappi con i batuffoli di cotone imbevuto di alcol. Porre i flaconi su una superficie piatta pulita.

Aprire la confezione di Baxject II togliendo la parte superiore evitando di toccare l’interno (Fig. a). Non rimuovere il dispositivo dalla confezione. Non usare il prodotto nel caso in cui il dispositivo BAXJECT II, il suo sistema sterile di barriera o il suo confezionamento siano danneggiati o mostrino qualsiasi segno di deterioramento.

Capovolgere la scatola, inserire il puntale in plastica trasparente attraverso il tappo del solvente. Afferrare il bordo della scatola e sfilarla liberando il dispositivo BAXJECT II (Fig. b). Non rimuovere il tappo blu dal dispositivo BAXJECT II.

Per la ricostituzione utilizzare solo l’acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili e il dispositivo per la ricostituzione contenuto nella confezione. Tenendo il BAXJECT II collegato al flaconcino del solvente, capovolgere il sistema in modo che il flaconcino del solvente si venga a trovare sopra il dispositivo. Inserire il puntale in plastica bianco attraverso il tappo del flaconcino di polvere di ADVATE. Il solvente verrà aspirato all’interno del flaconcino di polvere di ADVATE (Fig. c.).

Agitare delicatamente fino al discioglimento della sostanza. Assicurarsi che la polvere di ADVATE sia disciolta completamente, altrimenti non tutta la soluzione ricostituita passerà attraverso il filtro del dispositivo. Il prodotto si discioglie rapidamente (in genere in meno di 1 minuto). Dopo la ricostituzione la soluzione appare limpida, incolore e priva di corpi estranei.

Fig. a Fig. b Fig. c

Ricostituzione con il sistema BAXJECT III

Non utilizzare se la parte superiore non è completamente sigillata sul blister.

Se il prodotto è ancora conservato in frigorifero portare il blister sigillato (contenente i flaconcini di polvere e solvente preassemblati con il sistema per la ricostituzione) fuori dal frigorifero e tenerli a temperatura ambiente (tra 15 °C-25 °C).

Lavarsi accuratamente le mani usando sapone e acqua calda.

Aprire la confezione di ADVATE togliendo la parte superiore. Rimuovere il sistema BAXJECT III dal blister.

Porre ADVATE su una superficie piatta con sopra il flaconcino del solvente (Fig. 1). Sul flaconcino del solvente è presente una striscia blu. Non rimuovere il tappo blu fino all'istruzione in tal senso in un passaggio successivo.

Tenendo ADVATE nel sistema BAXJECT III con una mano, premere con decisione il flaconcino del solvente con l'altra mano fino a quando il sistema non sia completamente rientrato e il solvente scorra nel flaconcino di ADVATE (Fig. 2). Non capovolgere il sistema fino al termine del trasferimento.

Verificare che il trasferimento del solvente sia stato completato. Agitare delicatamente fino al discioglimento della sostanza. Assicurarsi che la polvere di ADVATE sia disciolta completamente, altrimenti non tutta la soluzione ricostituita passerà attraverso il filtro del dispositivo. Il prodotto di discioglie rapidamente (in genere in meno di 1 minuto). Dopo la ricostituzione la soluzione appare limpida, incolore e priva di corpi estranei.

Fig. 1 Fig. 2 Fig. 3

Somministrazione

Adottare condizioni di asepsi.

Ogni qualvolta la soluzione ed il contenitore lo permettano, i medicinali per uso parenterale devono essere controllati per la presenza di materiali non disciolti. ADVATE deve apparire incolore

e limpido.

Rimuovere il cappuccio blu da BAXJECT II/BAXJECT III. Non far entrare aria nella siringa. Collegare la siringa a BAXJECT II/BAXJECT III.

Capovolgere il sistema (il flaconcino con la soluzione ricostituita deve essere sopra). Aspirare la soluzione ricostituita nella siringa tirando indietro lo stantuffo lentamente.

Scollegare la siringa.

Collegare l’ago a farfalla alla siringa. Iniettare per via endovenosa. La soluzione deve essere somministrata lentamente, ad una velocità determinata dal livello di confort del paziente, senza superare i 10 ml per minuto. Prima e durante la somministrazione di ADVATE, controllare le pulsazioni del paziente: in caso di un loro aumento significativo, la diminuzione della velocità di somministrazione o la temporanea sospensione dell’iniezione fanno, di solito, cessare rapidamente la sintomatologia (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Advate?

Baxter AG Industriestrasse, 67

A- 1221 Vienna Austria


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Advate?

EU/1/03/271/001 EU/1/03/271/011


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Advate? Quando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Advate?

Data della prima autorizzazione: 2 marzo 2004 Data del rinnovo più recente: 20 dicembre 2013


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Advate?

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 09/07/2016


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 


B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore


ADVATE 250 UI Polvere e solvente per soluzione iniettabile ADVATE 500 UI Polvere e solvente per soluzione iniettabile ADVATE 1000 UI Polvere e solvente per soluzione iniettabile ADVATE 1500 UI Polvere e solvente per soluzione iniettabile ADVATE 2000 UI Polvere e solvente per soluzione iniettabile ADVATE 3000 UI Polvere e solvente per soluzione iniettabile Octocog alfa (fattore VIII della coagulazione umano ricombinante)


Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.


  • Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
  • Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico.
  • Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perchè potrebbe essere pericoloso.
  • Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico. Vedere paragrafo 4.


    Contenuto di questo foglio:


    1. Che cos’è ADVATE e a che cosa serve
    2. Cosa deve sapere prima di usare ADVATE
    3. Come usare ADVATE
    4. Possibili effetti indesiderati
    5. Come conservare ADVATE
    6. Contenuto della confezione e altre informazioni


    1. CHE COS’è ADVATE E A CHE COSA SERVE


      ADVATE contiene la sostanza attiva octocog alfa, fattore VIII della coagulazione umano prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante. Il fattore VIII è necessario per il sangue per formare il coagulo e per bloccare l’emorragia. Nei soggetti affetti da emofilia A (carenza congenita di fattore VIII), questo è mancante o non funziona correttamente.


      ADVATE viene utilizzato per il trattamento e la prevenzione dell’emorragia in pazienti di tutte le fasce di età con emofilia A (un disturbo emorragico ereditario causato dalla carenza di fattore VIII).


      ADVATE viene preparato senza l’aggiunta di alcuna proteina umana o animale durante l’intero processo di produzione.


    2. COSA DEVE SAPERE PRIMA DI USARE ADVATE Non usi ADVATE

  • se è allergico a octocog alfa o ad uno qualsiasi degli altri componentidi questo medicinale (elencati al paragrafo 6).
  • se è allergico alle proteine del topo o del criceto. In caso di dubbi, consulti il medico.

    Avvertenze e precauzioni

    Si rivolga al medico prima di usare ADVATE. Deve informare il medico se è stato precedentemente trattato con medicinali a base di fattore VIII, specialmente se ha sviluppato degli inibitori, poiché potrebbe esserci un rischio elevato che questo accada di nuovo. Gli inibitori sono anticorpi inibenti

    verso il fattore VIII che riducono l’efficacia di ADVATE nel prevenire e controllare l’emorragia. Lo sviluppo degli inibitori è una complicanza ben nota nel trattamento dell’emofilia A. Nel caso in cui l’emorragia non venga controllata con l’uso di ADVATE, informi il medico immediatamente.


    Esiste un rischio, sebbene raro, che lei sviluppi una reazione anafilattica (una reazione allergica grave e improvvisa) verso ADVATE. è opportuno che riconosca i segni precoci di tali reazioni allergiche, che includono: eruzione cutanea, orticaria, bolle (ponfi), prurito generalizzato, edema delle labbra

    e della lingua, difficoltà respiratoria, affanno, oppressione al petto, senso di malessere e capogiri. Tali sintomi possono costituire un segnale precoce di shock anafilattico, le cui manifestazioni possono includere anche senso estremo di capogiri, perdita della coscienza e estrema difficoltà respiratoria.


    Se uno qualsiasi di questi sintomi si manifestano, interrompa immediatamente l’iniezione/infusione del medicinale e consulti il medico. In caso di sintomi gravi, inclusa la difficoltà a respirare

    e svenimenti (o sensazione di mancamento) è necessario un pronto intervento di emergenza.


    Pazienti che sviluppano inibitori del fattore VIII

    La formazione di inibitori (anticorpi) è una complicanza nota che può verificarsi durante il trattamento con tutti i medicinali a base di fattore VIII. Gli inibitori, soprattutto a livelli elevati, impediscono al trattamento di agire correttamente e lei o suo figlio sarete sottoposti a un attento monitoraggio per verificare lo sviluppo di questi inibitori. Se ADVATE non mantiene sotto controllo l’emorragia sua o di suo figlio, informi il medico immediatamente.


    Bambini e adolescenti

    Le avvertenze e le precauzioni riportate si applicano sia agli adulti che ai bambini (da 0 a 18 anni di età).


    Altri medicinali e ADVATE

    Informi il medico se sta usando, ha recentemente usato o potrebbe usare qualsiasi altro medicinale.


    Gravidanza e allattamento

    Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico prima di usare questo medicinale.


    Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

    ADVATE non altera la capacità di guidare o usare macchinari.


    ADVATE contiene sodio

    Questo medicinale contiene 0,45 mmol (10 mg) di sodio per flaconcino. Bisogna tenerne conto in caso di pazienti sottoposti a dieta iposodica.


    1. COME USARE ADVATE


      Il trattamento con ADVATE deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento di pazienti con emofilia A.


      Il medico determinerà la dose di ADVATE (in unità internazionali o U.I.) a seconda delle condizioni fisiche e del peso corporeo, e se viene utilizzato per la prevenzione o il trattamento dell’emorragia. La frequenza della somministrazione dipenderà dalla valutazione dell’efficacia di ADVATE nel suo caso. Generalmente, la terapia sostitutiva con ADVATE dura per tutta la vita.


      Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico.

      Prevenzione delle emorragie

      La dose usuale di octocog alfa è tra 20 UI e 40 UI per kg di peso corporeo, somministrate ogni

      2-3 giorni. Tuttavia, in alcuni casi, soprattutto per i pazienti più giovani, possono essere necessari iniezioni più frequenti o dosi maggiori.


      Trattamento delle emorragie

      La dose di octocog alfa è calcolata in base al peso corporeo e ai livelli di fattore VIII che devono essere raggiunti. I livelli ottimali di fattore VIII dipenderanno dalla gravità e dalla sede dell’emorragia.


      DOSE (UI) = peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (% del normale) x 0,5 Se ha l’impressione che l’effetto di ADVATE sia insufficiente, consulti il medico.

      Il medico eseguirà adeguati test di laboratorio per garantire che abbia adeguati livelli di Fattore VIII. Ciò è particolarmente importante se deve sottoporsi ad interventi chirurgici maggiori.


      Uso nei bambini e negli adolescenti (da 0 a 18 anni di età)

      Per il trattamento delle emorragie, la dose nei bambini non differisce da quella dei pazienti adulti. Per la prevenzione delle emorragie nei bambini al di sotto dei 6 anni di età, si raccomandano dosi da 20 a 50 UI per kg di peso corporeo, 3-4 volte alla settimana. La somministrazione di ADVATE nei bambini (per via endovenosa) non differisce dalla somministrazione negli adulti. Per consentire le frequenti infusioni dei prodotti del fattore VIII, potrebbe diventare necessario un dispositivo per accesso venoso centrale (CVAD).


      Come prendere ADVATE

      ADVATE viene generalmente iniettato in vena (per via endovenosa) da un medico o un infermiere. Lei stesso o qualcun’altro potrebbe praticare l’iniezione di ADVATE, ma solo dopo aver ricevuto un adeguato addestramento. Istruzioni dettagliate per la auto-somministrazione sono riportate alla fine di questo foglio illustrativo.


      Se usa ADVATE più di quanto deve

      Usi ADVATE seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico. Se assume una dose di ADVATE maggiore di quella raccomandata, informi il medico appena possibile.


      Se dimentica di usare ADVATE

      Non si inietti una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Proceda con l’iniezione successiva come programmato e continui come consigliato dal medico.


      Se interrompe il trattamento con ADVATE

      Non interrompa l’assunzione di ADVATE senza aver prima consultato il medico. Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico.


    2. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI


      Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.


      In caso di reazioni allergiche (anafilattiche) gravi e improvvise, deve interrompere immediatamente l’iniezione. Deve contattare il medico immediatamente se avverte uno dei seguenti sintomi precoci di reazioni allergiche):

  • eruzione cutanea, orticaria, bolle (ponfi) e prurito generalizzato,
  • edema delle labbra e della lingua,
  • difficoltà respiratoria, respirazione sibilante, oppressione al petto,
  • sensazione generale di malessere,
  • capogiri, perdita della coscienza.


    Sintomi gravi, come difficoltà a respirare e svenimenti (sensazione di mancamento), necessitano di un tempestivo trattamento di emergenza.


    Per i bambini non trattati in precedenza con medicinali a base di fattore VIII, la formazione di anticorpi inibitori (vedere paragrafo 2) può essere molto comune (più di 1 persona su 10); tuttavia, nei pazienti che hanno ricevuto un trattamento precedente con il fattore VIII (più di 150 giorni di trattamento) il rischio è non comune (meno di 1 persona su 100). Se ciò accade il medicinale suo o di suo figlio potrebbe smettere di agire correttamente e lei o suo figlio potreste riscontrare un’emorragia persistente. Se ciò accade, deve contattare il medico immediatamente.


    Effetti indesiderati molto comuni (possono interessare più di 1 persona su 10)

    Inibitori del fattore VIII (per i bambini non trattati in precedenza con medicinali a base di fattore VIII).


    Effetti indesiderati comuni (possono interessare fino a 1 persona su 10) Cefalea e febbre.


    Effetti indesiderati non comuni (possono interessare fino a 1 persona su 100)

    Inibitori del fattore VIII (per i pazienti che hanno ricevuto un trattamento precedente con il fattore VIII (più di 150 giorni di trattamento)), capogiri, influenza, svenimento, battito cardiaco anormale, rigonfiamenti arrossati e pruriginosi sulla pelle, fastidio al torace, formazione di lividi in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione, prurito, aumento della sudorazione, sapore insolito in bocca, vampate, emicrania, compromissione della memoria, brividi, diarrea, nausea, vomito, affanno respiratorio, laringite, infezione dei vasi linfatici, sbiancamento della cute, infiammazione degli occhi, esantema, sudorazione eccessiva, gonfiore dei piedi e delle gambe, diminuzione della parte corpuscolata del sangue (ematocrito), aumento di un tipo di globuli bianchi (monociti) e dolore ai quadranti superiori dell’addome o nella parte inferiore del torace.


    Correlati alla chirurgia

    Infezione da catetere, diminuzione dell’ematocrito, edema degli arti e delle articolazioni, prolungata emorragia dopo la rimozione del drenaggio, diminuzione del livello di fattore VIII ed ematoma

    post-operatorio.


    Correlati ai dispositivi per accesso venoso centrale (CVAD)

    Infezione da catetere, infezione sistemica e coagulo sanguigno locale in sede di catetere.


    Effetti indesiderati con frequenza non nota (la frequenza non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili)

    Reazioni potenzialmente a rischio per la vita (anafilassi) e altre reazioni allergiche (ipersensibilità), disturbi generali (stanchezza, mancanza di energia).


    Effetti indesiderati aggiuntivi nei bambini

    Oltre allo sviluppo di inibitori nei pazienti pediatrici non trattati in precedenza (PUP) e alle complicazioni correlate a catetere, nel corso degli studi clinici non sono state osservate differenze di effetti indesiderati specifiche dell’età.


    Segnalazione degli effetti indesiderati

    Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

    1. COME CONSERVARE ADVATE


      Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.


      Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull’etichetta dopo Scad. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.


      Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.


      Durante il periodo di validità il flaconcino di polvere può essere conservato a temperatura ambiente (non superiore a 25 °C) per un singolo periodo di tempo non superiore a 6 mesi. In tal caso, il medicinale scade al termine di questo periodo di 6 mesi o alla data di scadenza stampata sul flaconcino del prodotto, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Registri il termine del periodo di conservazione di 6 mesi a temperatura ambiente sull’etichetta esterna. Il medicinale non può più essere conservato in frigorifero dopo la conservazione a temperatura ambiente.


      Tenere il flaconcino nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il medicinale è monouso. Smaltire adeguatamente i residui non utilizzati.

      Utilizzare il prodotto immediatamente dopo la completa solubilizzazione della polvere liofilizzata. Non conservare in frigorifero la soluzione dopo la preparazione.

      Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.


    2. CONTENUTO DELLA CONFEZIONE E ALTRE INFORMAZIONI Cosa contiene ADVATE

  • Il principio attivo è octocog alfa (Fattore VIII della coagulazione umano prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante). Ogni flaconcino di polvere contiene nominalmente 250, 500, 1000, 1500, 2000 o 3000 U.I. di octocog alfa.
  • Gli altri componenti sono mannitolo, sodio cloruro, istidina, trealosio, calcio cloruro, trometamolo, polisorbato 80 e glutatione (ridotto).


Flaconcino di solvente: Acqua per preparazioni iniettabili 5 ml


Descrizione dell’aspetto di ADVATE e contenuto della confezione

ADVATE è una polvere friabile di colore bianco o biancastro.

Dopo la ricostituzione, la soluzione è limpida, incolore e priva di corpi estranei. Ciascuna confezione contiene un dispositivo per la ricostituzione (BAXJECT II).


Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vienna

Tel: +44(0)1256 894 959

e-mail: medinfoEMEA@shire.com

Produttori

Baxalta Belgium Manufacturing SA Boulevard René Branquart 80

B-7860 Lessines Belgio


Baxter SA

Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines

Belgio


Questo foglio illustrativo è stato aggiornato l’ultima volta il


Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.



Istruzioni per la preparazione e la somministrazione


Durante la preparazione della soluzione e la somministrazione è necessario utilizzare una tecnica asettica.

Usare solo acqua per preparazioni iniettabili e i dispositivi per la ricostituzione e la preparazione forniti in ciascuna confezione di ADVATE. ADVATE non deve essere miscelato con altri medicinali o solventi.


Si raccomanda vivamente che ogni volta che si somministra ADVATE, il nome e il numero di lotto del prodotto vengano registrati.


Istruzioni per la ricostituzione della soluzione

  • Non usare il prodotto dopo la data di scadenza indicata sulle etichette e sul cartone.
  • Non usare il prodotto nel caso in cui il dispositivo BAXJECT II, il suo sistema sterile di barriera o il suo confezionamento siano danneggiati o mostrino qualsiasi segno di deterioramento, come indicato dal simbolo: <.. image removed ..>.
  • Non conservare in frigorifero la soluzione dopo la preparazione.


    1. Se il prodotto è ancora conservato in frigorifero portare sia ADVATE polvere liofilizzata e sia il flaconcino solvente fuori dal frigorifero e tenerli a temperatura ambiente (tra 15-25 °C).
    2. Lavarsi accuratamente le mani usando sapone ed acqua calda.
    3. Togliere i tappi dai flaconi della polvere liofilizzata e del solvente.
    4. Pulire i tappi con i batuffoli di cotone imbevuto di alcol. Porre i flaconi su una superficie piatta pulita.
    5. Aprire la confezione di Baxject II togliendo la parte superiore evitando di toccare l’interno (Fig. a). Non rimuovere il dispositivo dalla confezione. Non usare il prodotto nel caso in cui il dispositivo BAXJECT II, il suo sistema sterile di barriera o il suo confezionamento siano danneggiati o mostrino qualsiasi segno di deterioramento.
    6. Capovolgere la scatola, inserire il puntale in plastica trasparente attraverso il tappo del solvente. Afferrare il bordo della scatola e sfilarla liberando il dispositivo BAXJECT II (Fig. b). Non rimuovere il tappo blu dal dispositivo BAXJECT II.
    1. Per la ricostituzione utilizzare solo l’acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili e il dispositivo per la ricostituzione contenuto nella confezione. Tenendo il BAXJECT II collegato al flaconcino del solvente, capovolgere il sistema in modo che il flaconcino del solvente si venga a trovare sopra il dispositivo. Inserire il puntale in plastica bianco attraverso il tappo del flaconcino di polvere di ADVATE. Il solvente verrà aspirato all’interno del flaconcino di polvere di ADVATE (Fig. c.).

      8. Agitare delicatamente fino al discioglimento della sostanza. Assicurarsi che la polvere di ADVATE sia disciolta completamente, altrimenti non tutta la soluzione ricostituita passerà attraverso il filtro del dispositivo. Il prodotto si discioglie rapidamente (in genere in meno di 1 minuto). Dopo la ricostituzione la soluzione appare limpida, incolore e priva di corpi estranei.


      Figura a Figura b Figura c


      Istruzioni per l’iniezione

      Per la somministrazione utilizzare una siringa luer-lock.


      Nota importante:

      • Non tentare di praticare l’iniezione a meno che non si siano ricevute specifiche istruzioni da parte di personale medico o infermieristico.
      • Controllare la soluzione per la presenza di materiali non disciolti o per eventuale colorazione anomala (la soluzione deve essere limpida, incolore e priva di corpi estranei).

    Non utilizzare ADVATE se la soluzione non è completamente limpida o non completamente disciolta.


    1. Rimuovere il cappuccio blu da BAXJECT II. Non far entrare aria nella siringa. Collegare la siringa al BAXJECT II (Fig. d).
    2. Capovolgere il sistema (il flaconcino con la soluzione ricostituita deve essere sopra). Aspirare la soluzione ricostituita nella siringa tirando indietro lo stantuffo lentamente (Fig. e).
    3. Scollegare la siringa.
    4. Collegare l’ago a farfalla alla siringa e iniettare la soluzione ricostituita in una vena. La soluzione deve essere somministrata lentamente, ad una velocità determinata dal livello di confort del paziente senza superare i 10 ml al minuto. (vedere il paragrafo 4 "Possibili effetti indesiderati").
    5. Smaltire adeguatamente i residui non utilizzati.


    Figura d Figura e


    ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------


    Le seguenti informazioni sono destinate esclusivamente agli operatori sanitari:


    Trattamento

    Nell’eventualità dei seguenti episodi emorragici, l’attività di fattore VIII non deve scendere al di sotto dei livelli di attività plasmatica determinati (in % o in UI/dl) rispetto ai livelli normali nel

    periodo corrispondente. La seguente tabella può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio negli episodi emorragici ed in chirurgia.

    La dose e la frequenza della somministrazione devono essere adattate alla risposta clinica per ogni singolo caso. In certe circostanze (ad esempio, presenza di un inibitore a basso titolo) possono essere necessarie dosi maggiori di quelle calcolate usando la formula.


    Gravità dell’emorragia/tipo di intervento chirurgico

    Livello di Fattore VIII richiesto (%) o (UI/dl)

    Frequenza delle somministrazioni (h)/durata della terapia (gg)

    Emorragie

    Emartro in fase precoce,

    20-40

    Ripetere l’iniezione ogni 12-24 ore

    emorragie intramuscolari

    (8-24 ore per pazienti di età inferiore

    o del cavo orale.

    a 6 anni) per almeno 1 giorno fino a che,

    a cessazione del dolore, l’episodio

    emorragico sia risolto o si sia giunti

    a guarigione.

    Emartri più estesi, emorragie

    30-60

    Ripetere l’iniezione ogni 12-24 ore

    intramuscolari o ematomi.

    (8-24 ore per pazienti di età inferiore

    a 6 anni) per 3-4 giorni o più, fino alla

    scomparsa del dolore e dell’invalidità

    acuta.

    Emorragie a rischio per la

    60-100

    Ripetere l’iniezione ogni 8-24 ore

    vita.

    (6-12 ore per pazienti di età inferiore

    a 6 anni) fino alla risoluzione dell’evento.

    Interventi chirurgici

    Minori

    30-60

    Ogni 24 ore (12-24 ore per pazienti di età

    Incluse le estrazioni dentarie.

    inferiore a 6 anni), per almeno 1 giorno,

    fino al raggiungimento della guarigione.

    Maggiori

    80-100

    Ripetere l’iniezione ogni 8-24 ore

    (pre- e post-intervento)

    (6-24 ore per pazienti di età inferiore

    a 6 anni) fino al raggiungimento di una

    adeguata cicatrizzazione;

    successivamente continuare la terapia per

    almeno altri 7 giorni per mantenere

    l’attività del fattore VIII a valori

    compresi tra il 30-60% (UI/dl).

    Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore


    ADVATE 250 UI Polvere e solvente per soluzione iniettabile ADVATE 500 UI Polvere e solvente per soluzione iniettabile ADVATE 1000 UI Polvere e solvente per soluzione iniettabile ADVATE 1500 UI Polvere e solvente per soluzione iniettabile ADVATE 2000 UI Polvere e solvente per soluzione iniettabile ADVATE 3000 UI Polvere e solvente per soluzione iniettabile


    Octocog alfa (fattore VIII della coagulazione umano ricombinante)


    Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.


    • Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
    • Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico.
    • Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perchè potrebbe essere pericoloso.
    • Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico. Vedere paragrafo 4.


      Contenuto di questo foglio:


      1. Che cos’è ADVATE e a che cosa serve
      2. Cosa deve sapere prima di usare ADVATE
      3. Come usare ADVATE
      4. Possibili effetti indesiderati
      5. Come conservare ADVATE
      6. Contenuto della confezione e altre informazioni


      1. CHE COS’è ADVATE E A CHE COSA SERVE


        ADVATE contiene la sostanza attiva octocog alfa, fattore VIII della coagulazione umano prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante. Il fattore VIII è necessario per il sangue per formare il coagulo e per bloccare l’emorragia. Nei soggetti affetti da emofilia A (carenza congenita di fattore VIII), questo è mancante o non funziona correttamente.


        ADVATE viene utilizzato per il trattamento e la prevenzione dell’emorragia in pazienti di tutte le fasce di età con emofilia A (un disturbo emorragico ereditario causato dalla carenza di fattore VIII).


        ADVATE viene preparato senza l’aggiunta di alcuna proteina umana o animale durante l’intero processo di produzione.


      2. COSA DEVE SAPERE PRIMA DI USARE ADVATE Non usi ADVATE

    • se è allergico a octocog alfa o ad uno qualsiasi degli altri componentidi questo medicinale (elencati al paragrafo 6).
    • se è allergico alle proteine del topo o del criceto. In caso di dubbi, consulti il medico.

      Avvertenze e precauzioni

      Si rivolga al medico prima di usare ADVATE. Deve informare il medico se è stato precedentemente trattato con medicinali a base di fattore VIII, specialmente se ha sviluppato degli inibitori, poiché potrebbe esserci un rischio elevato che questo accada di nuovo. Gli inibitori sono anticorpi inibenti verso il fattore VIII che riducono l’efficacia di ADVATE nel prevenire e controllare l’emorragia. Lo sviluppo degli inibitori è una complicanza ben nota nel trattamento dell’emofilia A. Nel caso in cui l’emorragia non venga controllata con l’uso di ADVATE, informi il medico immediatamente.


      Esiste un rischio, sebbene raro, che lei sviluppi una reazione anafilattica (una reazione allergica grave e improvvisa) verso ADVATE. è opportuno che riconosca i segni precoci di tali reazioni allergiche, che includono: eruzione cutanea, orticaria, bolle (ponfi), prurito generalizzato, edema delle labbra

      e della lingua, difficoltà respiratoria, affanno, oppressione al petto, senso di malessere e capogiri. Tali sintomi possono costituire un segnale precoce di shock anafilattico, le cui manifestazioni possono includere anche senso estremo di capogiri, perdita della coscienza e estrema difficoltà respiratoria.


      Se uno qualsiasi di questi sintomi si manifestano, interrompa immediatamente l’iniezione/infusione del medicinale e consulti il medico. In caso di sintomi gravi, inclusa la difficoltà a respirare

      e svenimenti (o sensazione di mancamento) è necessario un pronto intervento di emergenza.


      Pazienti che sviluppano inibitori del fattore VIII

      La formazione di inibitori (anticorpi) è una complicanza nota che può verificarsi durante il trattamento con tutti i medicinali a base di fattore VIII. Gli inibitori, soprattutto a livelli elevati, impediscono al trattamento di agire correttamente e lei o suo figlio sarete sottoposti a un attento monitoraggio per verificare lo sviluppo di questi inibitori. Se ADVATE non mantiene sotto controllo l’emorragia sua o di suo figlio, informi il medico immediatamente.


      Bambini e adolescenti

      Le avvertenze e le precauzioni riportate si applicano sia agli adulti che ai bambini (da 0 a 18 anni di età).


      Altri medicinali e ADVATE

      Informi il medico se sta usando, ha recentemente usato o potrebbe usare qualsiasi altro medicinale.


      Gravidanza e allattamento

      Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico prima di usare questo medicinale.


      Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

      ADVATE non altera la capacità di guidare o usare macchinari.


      ADVATE contiene sodio

      Questo medicinale contiene 0,45 mmol (10 mg) di sodio per flaconcino. Bisogna tenerne conto in caso di pazienti sottoposti a dieta iposodica.


      1. COME USARE ADVATE


        Il trattamento con ADVATE deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento di pazienti con emofilia A.


        Il medico determinerà la dose di ADVATE (in unità internazionali o U.I.) a seconda delle condizioni fisiche e del peso corporeo, e se viene utilizzato per la prevenzione o il trattamento dell’emorragia. La frequenza della somministrazione dipenderà dalla valutazione dell’efficacia di ADVATE nel suo caso. Generalmente, la terapia sostitutiva con ADVATE dura per tutta la vita.


        Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico.

        Prevenzione delle emorragie

        La dose usuale di octocog alfa è tra 20 UI e 40 UI per kg di peso corporeo, somministrate ogni

        2-3 giorni. Tuttavia, in alcuni casi, soprattutto per i pazienti più giovani, possono essere necessari iniezioni più frequenti o dosi maggiori.


        Trattamento delle emorragie

        La dose di octocog alfa è calcolata in base al peso corporeo e ai livelli di fattore VIII che devono essere raggiunti. I livelli ottimali di fattore VIII dipenderanno dalla gravità e dalla sede dell’emorragia.


        DOSE (UI) = peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (% del normale) x 0,5 Se ha l’impressione che l’effetto di ADVATE sia insufficiente, consulti il medico.

        Il medico eseguirà adeguati test di laboratorio per garantire che abbia adeguati livelli di Fattore VIII. Ciò è particolarmente importante se deve sottoporsi ad interventi chirurgici maggiori.


        Uso nei bambini e negli adolescenti (da 0 a 18 anni di età)

        Per il trattamento delle emorragie, la dose nei bambini non differisce da quella dei pazienti adulti. Per la prevenzione delle emorragie nei bambini al di sotto dei 6 anni di età, si raccomandano dosi da 20 a 50 UI per kg di peso corporeo, 3-4 volte alla settimana. La somministrazione di ADVATE nei bambini (per via endovenosa) non differisce dalla somministrazione negli adulti. Per consentire le frequenti infusioni dei prodotti del fattore VIII, potrebbe diventare necessario un dispositivo per accesso venoso centrale (CVAD).


        Come prendere ADVATE

        ADVATE viene generalmente iniettato in vena (per via endovenosa) da un medico o un infermiere. Lei stesso o qualcun’altro potrebbe praticare l’iniezione di ADVATE, ma solo dopo aver ricevuto un adeguato addestramento. Istruzioni dettagliate per la auto-somministrazione sono riportate alla fine di questo foglio illustrativo.


        Se usa ADVATE più di quanto deve

        Usi ADVATE seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico. Se assume una dose di ADVATE maggiore di quella raccomandata, informi il medico appena possibile.


        Se dimentica di usare ADVATE

        Non si inietti una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Proceda con l’iniezione successiva come programmato e continui come consigliato dal medico.


        Se interrompe il trattamento con ADVATE

        Non interrompa l’assunzione di ADVATE senza aver prima consultato il medico. Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico.


      2. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI


        Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.


        In caso di reazioni allergiche (anafilattiche) gravi e improvvise, deve interrompere immediatamente l’iniezione. Deve contattare il medico immediatamente se avverte uno dei seguenti sintomi precoci di reazioni allergiche):

    • eruzione cutanea, orticaria, bolle (ponfi) e prurito generalizzato,
    • edema delle labbra e della lingua,
    • difficoltà respiratoria, respirazione sibilante, oppressione al petto,
    • sensazione generale di malessere,
    • capogiri, perdita della coscienza.


      Sintomi gravi, come difficoltà a respirare e svenimenti (sensazione di mancamento), necessitano di un tempestivo trattamento di emergenza.


      Per i bambini non trattati in precedenza con medicinali a base di fattore VIII, la formazione di anticorpi inibitori (vedere paragrafo 2) può essere molto comune (più di 1 persona su 10); tuttavia, nei pazienti che hanno ricevuto un trattamento precedente con il fattore VIII (più di 150 giorni di trattamento) il rischio è non comune (meno di 1 persona su 100). Se ciò accade il medicinale suo o di suo figlio potrebbe smettere di agire correttamente e lei o suo figlio potreste riscontrare un’emorragia persistente. Se ciò accade, deve contattare il medico immediatamente.


      Effetti indesiderati molto comuni (possono interessare più di 1 persona su 10)

      Inibitori del fattore VIII (per i bambini non trattati in precedenza con medicinali a base di fattore VIII).


      Effetti indesiderati comuni (possono interessare fino a 1 persona su 10) Cefalea e febbre.


      Effetti indesiderati non comuni (possono interessare fino a 1 persona su 100)

      Inibitori del fattore VIII (per i pazienti che hanno ricevuto un trattamento precedente con il fattore VIII (più di 150 giorni di trattamento)), capogiri, influenza, svenimento, battito cardiaco anormale, rigonfiamenti arrossati e pruriginosi sulla pelle, fastidio al torace, formazione di lividi in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione, prurito, aumento della sudorazione, sapore insolito in bocca, vampate, emicrania, compromissione della memoria, brividi, diarrea, nausea, vomito, affanno respiratorio, laringite, infezione dei vasi linfatici, sbiancamento della cute, infiammazione degli occhi, esantema, sudorazione eccessiva, gonfiore dei piedi e delle gambe, diminuzione della parte corpuscolata del sangue (ematocrito), aumento di un tipo di globuli bianchi (monociti) e dolore ai quadranti superiori dell’addome o nella parte inferiore del torace.


      Correlati alla chirurgia

      Infezione da catetere, diminuzione dell’ematocrito, edema degli arti e delle articolazioni, prolungata emorragia dopo la rimozione del drenaggio, diminuzione del livello di fattore VIII ed ematoma

      post-operatorio.


      Correlati ai dispositivi per accesso venoso centrale (CVAD)

      Infezione da catetere, infezione sistemica e coagulo sanguigno locale in sede di catetere.


      Effetti indesiderati con frequenza non nota (la frequenza non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili)

      Reazioni potenzialmente a rischio per la vita (anafilassi) e altre reazioni allergiche (ipersensibilità), disturbi generali (stanchezza, mancanza di energia).


      Effetti indesiderati aggiuntivi nei bambini

      Oltre allo sviluppo di inibitori nei pazienti pediatrici non trattati in precedenza (PUP) e alle complicazioni correlate a catetere, nel corso degli studi clinici non sono state osservate differenze di effetti indesiderati specifiche dell’età.


      Segnalazione degli effetti indesiderati

      Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

      1. COME CONSERVARE ADVATE


        Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.


        Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull’etichetta dopo Scad. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.


        Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.


        Durante il periodo di validità il blister con il prodotto può essere conservato a temperatura ambiente (non superiore a 25 °C) per un singolo periodo di tempo non superiore a 6 mesi. In tal caso, il medicinale scade al termine di questo periodo di 6 mesi o alla data di scadenza stampata sul blister, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Registri il termine del periodo di conservazione di

        6 mesi a temperatura ambiente sull’etichetta esterna. Il medicinale non può più essere conservato in frigorifero dopo la conservazione a temperatura ambiente.


        Tenere il blister con il prodotto nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il medicinale è monouso. Smaltire adeguatamente i residui non utilizzati.

        Utilizzare il prodotto immediatamente dopo la completa solubilizzazione della polvere liofilizzata. Non conservare in frigorifero la soluzione dopo la preparazione.

        Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.


      2. CONTENUTO DELLA CONFEZIONE E ALTRE INFORMAZIONI Cosa contiene ADVATE

    • Il principio attivo è octocog alfa (Fattore VIII della coagulazione umano prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante). Ogni flaconcino di polvere contiene nominalmente 250, 500, 1000, 1500, 2000 o 3000 U.I. di octocog alfa.
    • Gli altri componenti sono mannitolo, sodio cloruro, istidina, trealosio, calcio cloruro, trometamolo, polisorbato 80 e glutatione (ridotto).


    Flaconcino di solvente: Acqua per preparazioni iniettabili 5 ml


    Descrizione dell’aspetto di ADVATE e contenuto della confezione

    ADVATE è una polvere friabile di colore bianco o biancastro.

    Dopo la ricostituzione, la soluzione è limpida, incolore e priva di corpi estranei.


    Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

    Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vienna

    Tel: +44(0)1256 894 959

    e-mail: medinfoEMEA@shire.com

    Produttori

    Baxalta Belgium Manufacturing SA Boulevard René Branquart 80

    B-7860 Lessines Belgio


    Baxter SA

    Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines

    Belgio


    Questo foglio illustrativo è stato aggiornato l’ultima volta il


    Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.



    Istruzioni per la preparazione e la somministrazione


    ADVATE non deve essere miscelato con altri medicinali o solventi.


    Si raccomanda vivamente che ogni volta che si somministra ADVATE, il nome e il numero di lotto del prodotto vengano registrati.


    Istruzioni per la ricostituzione della soluzione

  • Non usare il prodotto dopo la data di scadenza indicata sulle etichette e sul cartone.
  • Non usare il prodotto se la parte superiore non è completamente sigillata sul blister.
  • Non conservare in frigorifero la soluzione dopo la preparazione.


    1. Se il prodotto è ancora conservato in frigorifero portare il blister sigillato (contenente i flaconcini di polvere e solvente preassemblati con il sistema per la ricostituzione) fuori dal frigorifero e tenerli a temperatura ambiente (tra 15 °C-25 °C).
    2. Lavarsi accuratamente le mani usando sapone e acqua calda.
    3. Aprire la confezione di ADVATE togliendo la parte superiore. Rimuovere il sistema BAXJECT III dal blister.
    4. Porre ADVATE su una superficie piatta con sopra il flaconcino del solvente (Fig. 1). Sul flaconcino del solvente è presente una striscia blu. Non rimuovere il tappo blu fino all'istruzione in tal senso in un passaggio successivo.
    5. Tenendo ADVATE nel sistema BAXJECT III con una mano, premere con decisione il flaconcino del solvente con l'altra mano fino a quando il sistema non sia completamente rientrato e il solvente scorra nel flaconcino di ADVATE (Fig. 2). Non capovolgere il sistema fino al termine del trasferimento.
    6. Verificare che il trasferimento del solvente sia stato completato. Agitare delicatamente fino al discioglimento della sostanza. Assicurarsi che la polvere di ADVATE sia disciolta completamente, altrimenti non tutta la soluzione ricostituita passerà attraverso il filtro del dispositivo. Il prodotto di discioglie rapidamente (in genere in meno di 1 minuto). Dopo la ricostituzione la soluzione appare limpida, incolore e priva di corpi estranei.

    Figura 1 Figura 2 Figura 3

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    Istruzioni per l’iniezione

    Durante la somministrazione è necessario utilizzare una tecnica asettica. Per la somministrazione utilizzare una siringa luer-lock.


    Nota importante:

  • Non tentare di praticare l’iniezione a meno che non si siano ricevute specifiche istruzioni da parte di personale medico o infermieristico.
  • Controllare la soluzione per la presenza di materiali non disciolti o per eventuale colorazione anomala (la soluzione deve essere limpida, incolore e priva di corpi estranei).

    Non utilizzare ADVATE se la soluzione non è completamente limpida o non completamente disciolta.


    1. Rimuovere il cappuccio blu dal sistema BAXJECT III. Non far entrare aria nella siringa. Collegare la siringa al sistema BAXJECT III.
    2. Capovolgere il sistema (il flaconcino con la soluzione ricostituita deve essere sopra). Aspirare la soluzione ricostituita nella siringa tirando indietro lo stantuffo lentamente.
    3. Scollegare la siringa.
    4. Collegare l’ago a farfalla alla siringa e iniettare la soluzione ricostituita in una vena. La soluzione deve essere somministrata lentamente, ad una velocità determinata dal livello di confort del paziente senza superare i 10 ml al minuto. (vedere il paragrafo 4 "Possibili effetti indesiderati").
    5. Smaltire adeguatamente i residui non utilizzati.


    ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------


    Le seguenti informazioni sono destinate esclusivamente agli operatori sanitari:


    Trattamento

    Nell’eventualità dei seguenti episodi emorragici, l’attività di fattore VIII non deve scendere al di sotto dei livelli di attività plasmatica determinati (in % o in UI/dl) rispetto ai livelli normali nel periodo corrispondente. La seguente tabella può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio negli episodi emorragici ed in chirurgia.


    La dose e la frequenza della somministrazione devono essere adattate alla risposta clinica per ogni singolo caso. In certe circostanze (ad esempio, presenza di un inibitore a basso titolo) possono essere necessarie dosi maggiori di quelle calcolate usando la formula.


    Gravità dell’emorragia/tipo di intervento chirurgico

    Livello di Fattore VIII richiesto (%) o (UI/dl)

    Frequenza delle somministrazioni (h)/durata della terapia (gg)

    Emorragie

    Emartro in fase precoce,

    20-40

    Ripetere l’iniezione ogni 12-24 ore

    emorragie intramuscolari

    (8-24 ore per pazienti di età inferiore

    o del cavo orale.

    a 6 anni) per almeno 1 giorno fino a che,

    a cessazione del dolore, l’episodio

    emorragico sia risolto o si sia giunti

    a guarigione.

    Emartri più estesi, emorragie

    30-60

    Ripetere l’iniezione ogni 12-24 ore

    intramuscolari o ematomi.

    (8-24 ore per pazienti di età inferiore

    a 6 anni) per 3-4 giorni o più, fino alla

    scomparsa del dolore e dell’invalidità

    acuta.

    Emorragie a rischio per

    60-100

    Ripetere l’iniezione ogni 8-24 ore

    la vita.

    (6-12 ore per pazienti di età inferiore

    a 6 anni) fino alla risoluzione dell’evento.

    Interventi chirurgici

    Minori

    30-60

    Ogni 24 ore (12-24 ore per pazienti di età

    Incluse le estrazioni dentarie.

    inferiore a 6 anni), per almeno 1 giorno,

    fino al raggiungimento della guarigione.

    Maggiori

    80-100

    Ripetere l’iniezione ogni 8-24 ore

    (pre- e post-intervento)

    (6-24 ore per pazienti di età inferiore

    a 6 anni) fino al raggiungimento di una

    adeguata cicatrizzazione;

    successivamente continuare la terapia per

    almeno altri 7 giorni per mantenere

    l’attività del fattore VIII a valori

    compresi tra il 30-60% (UI/dl).

    Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore


    ADVATE 250 UI Polvere e solvente per soluzione iniettabile ADVATE 500 UI Polvere e solvente per soluzione iniettabile ADVATE 1000 UI Polvere e solvente per soluzione iniettabile ADVATE 1500 UI Polvere e solvente per soluzione iniettabile


    Octocog alfa (fattore VIII della coagulazione umano ricombinante)


    Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.


    • Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
    • Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico.
    • Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perchè potrebbe essere pericoloso.
    • Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico. Vedere paragrafo 4.


      Contenuto di questo foglio:


      1. Che cos’è ADVATE e a che cosa serve
      2. Cosa deve sapere prima di usare ADVATE
      3. Come usare ADVATE
      4. Possibili effetti indesiderati
      5. Come conservare ADVATE
      6. Contenuto della confezione e altre informazioni


      1. CHE COS’è ADVATE E A CHE COSA SERVE


        ADVATE contiene la sostanza attiva octocog alfa, fattore VIII della coagulazione umano prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante. Il fattore VIII è necessario per il sangue per formare il coagulo e per bloccare l’emorragia. Nei soggetti affetti da emofilia A (carenza congenita di fattore VIII), questo è mancante o non funziona correttamente.


        ADVATE viene utilizzato per il trattamento e la prevenzione dell’emorragia in pazienti di tutte le fasce di età con emofilia A (un disturbo emorragico ereditario causato dalla carenza di fattore VIII).


        ADVATE viene preparato senza l’aggiunta di alcuna proteina umana o animale durante l’intero processo di produzione.


      2. COSA DEVE SAPERE PRIMA DI USARE ADVATE Non usi ADVATE

    • se è allergico a octocog alfa o ad uno qualsiasi degli altri componentidi questo medicinale (elencati al paragrafo 6).
    • se è allergico alle proteine del topo o del criceto. In caso di dubbi, consulti il medico.

      Avvertenze e precauzioni

      Si rivolga al medico prima di usare ADVATE. Deve informare il medico se è stato precedentemente trattato con medicinali a base di fattore VIII, specialmente se ha sviluppato degli inibitori, poiché potrebbe esserci un rischio elevato che questo accada di nuovo. Gli inibitori sono anticorpi inibenti verso il fattore VIII che riducono l’efficacia di ADVATE nel prevenire e controllare l’emorragia. Lo

      sviluppo degli inibitori è una complicanza ben nota nel trattamento dell’emofilia A. Nel caso in cui l’emorragia non venga controllata con l’uso di ADVATE, informi il medico immediatamente.


      Esiste un rischio, sebbene raro, che lei sviluppi una reazione anafilattica (una reazione allergica grave e improvvisa) verso ADVATE. è opportuno che riconosca i segni precoci di tali reazioni allergiche, che includono: eruzione cutanea, orticaria, bolle (ponfi), prurito generalizzato, edema delle labbra

      e della lingua, difficoltà respiratoria, affanno, oppressione al petto, senso di malessere e capogiri. Tali sintomi possono costituire un segnale precoce di shock anafilattico, le cui manifestazioni possono includere anche senso estremo di capogiri, perdita della coscienza e estrema difficoltà respiratoria.


      Se uno qualsiasi di questi sintomi si manifestano, interrompa immediatamente l’iniezione/infusione del medicinale e consulti il medico. In caso di sintomi gravi, inclusa la difficoltà a respirare

      e svenimenti (o sensazione di mancamento) è necessario un pronto intervento di emergenza.


      Pazienti che sviluppano inibitori del fattore VIII

      La formazione di inibitori (anticorpi) è una complicanza nota che può verificarsi durante il trattamento con tutti i medicinali a base di fattore VIII. Gli inibitori, soprattutto a livelli elevati, impediscono al trattamento di agire correttamente e lei o suo figlio sarete sottoposti a un attento monitoraggio per verificare lo sviluppo di questi inibitori. Se ADVATE non mantiene sotto controllo l’emorragia sua o di suo figlio, informi il medico immediatamente.


      Bambini e adolescenti

      Le avvertenze e le precauzioni riportate si applicano sia agli adulti che ai bambini (da 0 a 18 anni di età).


      Altri medicinali e ADVATE

      Informi il medico se sta usando, ha recentemente usato o potrebbe usare qualsiasi altro medicinale.


      Gravidanza e allattamento

      Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico prima di usare questo medicinale.


      Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

      ADVATE non altera la capacità di guidare o usare macchinari.


      ADVATE contiene sodio

      Questo medicinale contiene 0,45 mmol (10 mg) di sodio per flaconcino. Bisogna tenerne conto in caso di pazienti sottoposti a dieta iposodica.


      Somministrazione errata di ADVATE

      Si deve evitare la somministrazione errata (iniezione nell’arteria o al di fuori della vena), perché può provocare lievi reazioni a breve termine a livello della sede di iniezione, come contusione

      e arrossamento.


      1. COME USARE ADVATE


        Il trattamento con ADVATE deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento di pazienti con emofilia A.


        Il medico determinerà la dose di ADVATE (in unità internazionali o U.I.) a seconda delle condizioni fisiche e del peso corporeo, e se viene utilizzato per la prevenzione o il trattamento dell’emorragia. La frequenza della somministrazione dipenderà dalla valutazione dell’efficacia di ADVATE nel suo caso. Generalmente, la terapia sostitutiva con ADVATE dura per tutta la vita.


        Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico.

        Prevenzione delle emorragie

        La dose usuale di octocog alfa è tra 20 UI e 40 UI per kg di peso corporeo, somministrate ogni

        2-3 giorni. Tuttavia, in alcuni casi, soprattutto per i pazienti più giovani, possono essere necessari iniezioni più frequenti o dosi maggiori.


        Trattamento delle emorragie

        La dose di octocog alfa è calcolata in base al peso corporeo e ai livelli di fattore VIII che devono essere raggiunti. I livelli ottimali di fattore VIII dipenderanno dalla gravità e dalla sede dell’emorragia.


        DOSE (UI) = peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (% del normale) x 0,5 Se ha l’impressione che l’effetto di ADVATE sia insufficiente, consulti il medico.

        Il medico eseguirà adeguati test di laboratorio per garantire che abbia adeguati livelli di Fattore VIII. Ciò è particolarmente importante se deve sottoporsi ad interventi chirurgici maggiori.


        Uso nei bambini e negli adolescenti (da 0 a 18 anni di età)

        Per il trattamento delle emorragie, la dose nei bambini non differisce da quella dei pazienti adulti. Per la prevenzione delle emorragie nei bambini al di sotto dei 6 anni di età, si raccomandano dosi da 20 a 50 UI per kg di peso corporeo, 3-4 volte alla settimana. La somministrazione di ADVATE nei bambini (per via endovenosa) non differisce dalla somministrazione negli adulti. Per consentire le frequenti infusioni dei prodotti del fattore VIII, potrebbe diventare necessario un dispositivo per accesso venoso centrale (CVAD). Questa formulazione è disponibile con 5 ml e 2 ml di solvente.

        Tuttavia per la formulazione con 2 ml non esiste documentazione disponibile sull’uso nei bambini con età inferiore a 2 anni.


        A causa della diminuzione del volume di iniezione per ADVATE ricostituito in 2 ml, risulta ulteriormente ridotto il tempo disponibile per reagire a reazioni di ipersensibilità durante un’iniezione. Pertanto, si consiglia di porre particolare attenzione durante l’iniezione di ADVATE ricostituito in 2 ml, soprattutto nei pazienti pediatrici.


        Come prendere ADVATE

        ADVATE viene generalmente iniettato in vena (per via endovenosa) da un medico o un infermiere. Lei stesso o qualcun’altro potrebbe praticare l’iniezione di ADVATE, ma solo dopo aver ricevuto un adeguato addestramento. Istruzioni dettagliate per la auto-somministrazione sono riportate alla fine di questo foglio illustrativo.


        Se usa ADVATE più di quanto deve

        Usi ADVATE seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico. Se assume una dose di ADVATE maggiore di quella raccomandata, informi il medico appena possibile.


        Se dimentica di usare ADVATE

        Non si inietti una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Proceda con l’iniezione successiva come programmato e continui come consigliato dal medico.


        Se interrompe il trattamento con ADVATE

        Non interrompa l’assunzione di ADVATE senza aver prima consultato il medico. Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico.

      2. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI


        Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.


        In caso di reazioni allergiche (anafilattiche) gravi e improvvise, deve interrompere immediatamente l’iniezione. Deve contattare il medico immediatamente se avverte uno dei seguenti sintomi precoci di reazioni allergiche):

    • eruzione cutanea, orticaria, bolle (ponfi) e prurito generalizzato,
    • edema delle labbra e della lingua,
    • difficoltà respiratoria, respirazione sibilante, oppressione al petto,
    • sensazione generale di malessere,
    • capogiri, perdita della coscienza.


      Sintomi gravi, come difficoltà a respirare e svenimenti (sensazione di mancamento), necessitano di un tempestivo trattamento di emergenza.


      Per i bambini non trattati in precedenza con medicinali a base di fattore VIII, la formazione di anticorpi inibitori (vedere paragrafo 2) può essere molto comune (più di 1 persona su 10); tuttavia, nei pazienti che hanno ricevuto un trattamento precedente con il fattore VIII (più di 150 giorni di trattamento) il rischio è non comune (meno di 1 persona su 100). Se ciò accade il medicinale suo o di suo figlio potrebbe smettere di agire correttamente e lei o suo figlio potreste riscontrare un’emorragia persistente. Se ciò accade, deve contattare il medico immediatamente.


      Effetti indesiderati molto comuni (possono interessare più di 1 persona su 10)

      Inibitori del fattore VIII (per i bambini non trattati in precedenza con medicinali a base di fattore VIII).


      Effetti indesiderati comuni (possono interessare fino a 1 persona su 10) Cefalea e febbre.


      Effetti indesiderati non comuni (possono interessare fino a 1 persona su 100)

      Inibitori del fattore VIII (per i pazienti che hanno ricevuto un trattamento precedente con il fattore VIII (più di 150 giorni di trattamento)), capogiri, influenza, svenimento, battito cardiaco anormale, rigonfiamenti arrossati e pruriginosi sulla pelle, fastidio al torace, formazione di lividi in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione, prurito, aumento della sudorazione, sapore insolito in bocca, vampate, emicrania, compromissione della memoria, brividi, diarrea, nausea, vomito, affanno respiratorio, laringite, infezione dei vasi linfatici, sbiancamento della cute, infiammazione degli occhi, esantema, sudorazione eccessiva, gonfiore dei piedi e delle gambe, diminuzione della parte corpuscolata del sangue (ematocrito), aumento di un tipo di globuli bianchi (monociti) e dolore ai quadranti superiori dell’addome o nella parte inferiore del torace.


      Correlati alla chirurgia

      Infezione da catetere, diminuzione dell’ematocrito, edema degli arti e delle articolazioni, prolungata emorragia dopo la rimozione del drenaggio, diminuzione del livello di fattore VIII ed ematoma

      post-operatorio.


      Correlati ai dispositivi per accesso venoso centrale (CVAD)

      Infezione da catetere, infezione sistemica e coagulo sanguigno locale in sede di catetere.


      Effetti indesiderati con frequenza non nota (la frequenza non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili)

      Reazioni potenzialmente a rischio per la vita (anafilassi) e altre reazioni allergiche (ipersensibilità), disturbi generali (stanchezza, mancanza di energia).

      Effetti indesiderati aggiuntivi nei bambini

      Oltre allo sviluppo di inibitori nei pazienti pediatrici non trattati in precedenza (PUP) e alle complicazioni correlate a catetere, nel corso degli studi clinici non sono state osservate differenze di effetti indesiderati specifiche dell’età.


      Segnalazione degli effetti indesiderati

      Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.


      1. COME CONSERVARE ADVATE


        Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.


        Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull’etichetta dopo Scad. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.


        Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.


        Durante il periodo di validità il flaconcino di polvere può essere conservato a temperatura ambiente (non superiore a 25 °C) per un singolo periodo di tempo non superiore a 6 mesi. In tal caso, il medicinale scade al termine di questo periodo di 6 mesi o alla data di scadenza stampata sul flaconcino del prodotto, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Registri il termine del periodo di conservazione di 6 mesi a temperatura ambiente sull’etichetta esterna. Il medicinale non può più essere conservato in frigorifero dopo la conservazione a temperatura ambiente.


        Tenere il flaconcino nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il medicinale è monouso. Smaltire adeguatamente i residui non utilizzati.

        Utilizzare il prodotto immediatamente dopo la completa solubilizzazione della polvere liofilizzata. Non conservare in frigorifero la soluzione dopo la preparazione.

        Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.


      2. CONTENUTO DELLA CONFEZIONE E ALTRE INFORMAZIONI Cosa contiene ADVATE

    • Il principio attivo è octocog alfa (Fattore VIII della coagulazione umano prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante). Ogni flaconcino di polvere contiene nominalmente 250, 500, 1000 o 1500 U.I. di octocog alfa.
    • Gli altri componenti sono mannitolo, sodio cloruro, istidina, trealosio, calcio cloruro, trometamolo, polisorbato 80 e glutatione (ridotto).


    Flaconcino di solvente: Acqua per preparazioni iniettabili 2 ml


    Descrizione dell’aspetto di ADVATE e contenuto della confezione

    ADVATE è una polvere friabile di colore bianco o biancastro.

    Dopo la ricostituzione, la soluzione è limpida, incolore e priva di corpi estranei. Ciascuna confezione contiene un dispositivo per la ricostituzione (BAXJECT II).

    Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

    Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vienna

    Tel: +44(0)1256 894 959

    e-mail: medinfoEMEA@shire.com


    Produttori

    Baxalta Belgium Manufacturing SA Boulevard René Branquart 80

    B-7860 Lessines Belgio


    Baxter SA

    Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines

    Belgio


    Questo foglio illustrativo è stato aggiornato l’ultima volta il


    Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.



    Istruzioni per la preparazione e la somministrazione


    Durante la preparazione della soluzione e la somministrazione è necessario utilizzare una tecnica asettica.

    Usare solo acqua per preparazioni iniettabili e i dispositivi per la ricostituzione e la preparazione forniti in ciascuna confezione di ADVATE. ADVATE non deve essere miscelato con altri medicinali o solventi.


    Si raccomanda vivamente che ogni volta che si somministra ADVATE, il nome e il numero di lotto del prodotto vengano registrati.


    Istruzioni per la ricostituzione della soluzione

  • Non usare il prodotto dopo la data di scadenza indicata sulle etichette e sul cartone.
  • Non usare il prodotto nel caso in cui il dispositivo BAXJECT II, il suo sistema sterile di barriera o il suo confezionamento siano danneggiati o mostrino qualsiasi segno di deterioramento, come indicato dal simbolo: <.. image removed ..>.
  • Non conservare in frigorifero la soluzione dopo la preparazione.


    1. Se il prodotto è ancora conservato in frigorifero portare sia ADVATE polvere liofilizzata e sia il flaconcino solvente fuori dal frigorifero e tenerli a temperatura ambiente (tra 15-25 °C).
    2. Lavarsi accuratamente le mani usando sapone ed acqua calda.
    3. Togliere i tappi dai flaconi della polvere liofilizzata e del solvente.
    4. Pulire i tappi con i batuffoli di cotone imbevuto di alcol. Porre i flaconi su una superficie piatta pulita.
    5. Aprire la confezione di Baxject II togliendo la parte superiore evitando di toccare l’interno (Fig. a). Non rimuovere il dispositivo dalla confezione. Non usare il prodotto nel caso in cui il dispositivo BAXJECT II, il suo sistema sterile di barriera o il suo confezionamento siano danneggiati o mostrino qualsiasi segno di deterioramento.
    6. Capovolgere la scatola, inserire il puntale in plastica trasparente attraverso il tappo del solvente. Afferrare il bordo della scatola e sfilarla liberando il dispositivo BAXJECT II (Fig. b). Non rimuovere il tappo blu dal dispositivo BAXJECT II.
    7. Per la ricostituzione utilizzare solo l’acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili e il dispositivo per la ricostituzione contenuto nella confezione. Tenendo il BAXJECT II collegato al flaconcino del solvente, capovolgere il sistema in modo che il flaconcino del solvente si venga a trovare sopra il dispositivo. Inserire il puntale in plastica bianco attraverso il tappo del flaconcino di polvere di ADVATE. Il solvente verrà aspirato all’interno del flaconcino di polvere di ADVATE (Fig. c.).
    8. Agitare delicatamente fino al discioglimento della sostanza. Assicurarsi che la polvere di ADVATE sia disciolta completamente, altrimenti non tutta la soluzione ricostituita passerà attraverso il filtro del dispositivo. Il prodotto si discioglie rapidamente (in genere in meno di 1 minuto). Dopo la ricostituzione la soluzione appare limpida, incolore e priva di corpi estranei.


    Figura a Figura b Figura c

    <.. image removed ..>


    Istruzioni per l’iniezione

    Per la somministrazione utilizzare una siringa luer-lock.


    Nota importante:

  • Non tentare di praticare l’iniezione a meno che non si siano ricevute specifiche istruzioni da parte di personale medico o infermieristico.
  • Controllare la soluzione per la presenza di materiali non disciolti o per eventuale colorazione anomala (la soluzione deve essere limpida, incolore e priva di corpi estranei).

    Non utilizzare ADVATE se la soluzione non è completamente limpida o non completamente disciolta.


    1. Rimuovere il cappuccio blu da BAXJECT II. Non far entrare aria nella siringa. Collegare la siringa a BAXJECT II (Fig. d).
    2. Capovolgere il sistema (il flaconcino con la soluzione ricostituita deve essere sopra). Aspirare la soluzione ricostituita nella siringa tirando indietro lo stantuffo lentamente (Fig. e).
    3. Scollegare la siringa.
    4. Collegare l’ago a farfalla alla siringa e iniettare la soluzione ricostituita in una vena. La soluzione deve essere somministrata lentamente, ad una velocità determinata dal livello di confort del paziente senza superare i 10 ml al minuto. (vedere il paragrafo 4 "Possibili effetti indesiderati").
    5. Smaltire adeguatamente i residui non utilizzati.


    Figura d Figura e

    <.. image removed ..>


    ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

    Le seguenti informazioni sono destinate esclusivamente agli operatori sanitari:


    Trattamento

    Nell’eventualità dei seguenti episodi emorragici, l’attività di fattore VIII non deve scendere al di sotto dei livelli di attività plasmatica determinati (in % o in UI/dl) rispetto ai livelli normali nel periodo corrispondente. La seguente tabella può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio negli episodi emorragici ed in chirurgia.


    La dose e la frequenza della somministrazione devono essere adattate alla risposta clinica per ogni singolo caso. In certe circostanze (ad esempio, presenza di un inibitore a basso titolo) possono essere necessarie dosi maggiori di quelle calcolate usando la formula.


    Gravità dell’emorragia/tipo di intervento chirurgico

    Livello di Fattore VIII richiesto (%) o (UI/dl)

    Frequenza delle somministrazioni (h)/durata della terapia (gg)

    Emorragie

    Emartro in fase precoce,

    20-40

    Ripetere l’iniezione ogni 12-24 ore

    emorragie intramuscolari

    (8-24 ore per pazienti di età inferiore

    o del cavo orale.

    a 6 anni) per almeno 1 giorno fino a che,

    a cessazione del dolore, l’episodio

    emorragico sia risolto o si sia giunti

    a guarigione.

    Emartri più estesi, emorragie

    30-60

    Ripetere l’iniezione ogni 12-24 ore

    intramuscolari o ematomi.

    (8-24 ore per pazienti di età inferiore

    a 6 anni) per 3-4 giorni o più, fino alla

    scomparsa del dolore e dell’invalidità

    acuta.

    Emorragie a rischio per

    60-100

    Ripetere l’iniezione ogni 8-24 ore

    la vita.

    (6-12 ore per pazienti di età inferiore

    a 6 anni) fino alla risoluzione dell’evento.

    Interventi chirurgici

    Minori

    30-60

    Ogni 24 ore (12-24 ore per pazienti di età

    Incluse le estrazioni dentarie.

    inferiore a 6 anni), per almeno 1 giorno,

    fino al raggiungimento della guarigione.

    Maggiori

    80-100

    Ripetere l’iniezione ogni 8-24 ore

    (pre- e post-intervento)

    (6-24 ore per pazienti di età inferiore

    a 6 anni) fino al raggiungimento di una

    adeguata cicatrizzazione;

    successivamente continuare la terapia per

    almeno altri 7 giorni per mantenere

    l’attività del fattore VIII a valori

    compresi tra il 30-60% (UI/dl).

    Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore


    ADVATE 250 UI Polvere e solvente per soluzione iniettabile ADVATE 500 UI Polvere e solvente per soluzione iniettabile ADVATE 1000 UI Polvere e solvente per soluzione iniettabile ADVATE 1500 UI Polvere e solvente per soluzione iniettabile


    Octocog alfa (fattore VIII della coagulazione umano ricombinante)


    Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.


    • Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
    • Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico.
    • Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perchè potrebbe essere pericoloso.
    • Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico. Vedere paragrafo 4.


      Contenuto di questo foglio:


      1. Che cos’è ADVATE e a che cosa serve
      2. Cosa deve sapere prima di usare ADVATE
      3. Come usare ADVATE
      4. Possibili effetti indesiderati
      5. Come conservare ADVATE
      6. Contenuto della confezione e altre informazioni


      1. CHE COS’è ADVATE E A CHE COSA SERVE


        ADVATE contiene la sostanza attiva octocog alfa, fattore VIII della coagulazione umano prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante. Il fattore VIII è necessario per il sangue per formare il coagulo e per bloccare l’emorragia. Nei soggetti affetti da emofilia A (carenza congenita di fattore VIII), questo è mancante o non funziona correttamente.


        ADVATE viene utilizzato per il trattamento e la prevenzione dell’emorragia in pazienti di tutte le fasce di età con emofilia A (un disturbo emorragico ereditario causato dalla carenza di fattore VIII).


        ADVATE viene preparato senza l’aggiunta di alcuna proteina umana o animale durante l’intero processo di produzione.


      2. COSA DEVE SAPERE PRIMA DI USARE ADVATE Non usi ADVATE

    • se è allergico a octocog alfa o ad uno qualsiasi degli altri componentidi questo medicinale (elencati al paragrafo 6).
    • se è allergico alle proteine del topo o del criceto. In caso di dubbi, consulti il medico.

      Avvertenze e precauzioni

      Si rivolga al medico prima di usare ADVATE. Deve informare il medico se è stato precedentemente trattato con medicinali a base di fattore VIII, specialmente se ha sviluppato degli inibitori, poiché potrebbe esserci un rischio elevato che questo accada di nuovo. Gli inibitori sono anticorpi inibenti verso il fattore VIII che riducono l’efficacia di ADVATE nel prevenire e controllare l’emorragia. Lo

      sviluppo degli inibitori è una complicanza ben nota nel trattamento dell’emofilia A. Nel caso in cui l’emorragia non venga controllata con l’uso di ADVATE, informi il medico immediatamente.


      Esiste un rischio, sebbene raro, che lei sviluppi una reazione anafilattica (una reazione allergica grave e improvvisa) verso ADVATE. è opportuno che riconosca i segni precoci di tali reazioni allergiche, che includono: eruzione cutanea, orticaria, bolle (ponfi), prurito generalizzato, edema delle labbra

      e della lingua, difficoltà respiratoria, affanno, oppressione al petto, senso di malessere e capogiri. Tali sintomi possono costituire un segnale precoce di shock anafilattico, le cui manifestazioni possono includere anche senso estremo di capogiri, perdita della coscienza e estrema difficoltà respiratoria.


      Se uno qualsiasi di questi sintomi si manifestano, interrompa immediatamente l’iniezione/infusione del medicinale e consulti il medico. In caso di sintomi gravi, inclusa la difficoltà a respirare

      e svenimenti (o sensazione di mancamento) è necessario un pronto intervento di emergenza.


      Pazienti che sviluppano inibitori del fattore VIII

      La formazione di inibitori (anticorpi) è una complicanza nota che può verificarsi durante il trattamento con tutti i medicinali a base di fattore VIII. Gli inibitori, soprattutto a livelli elevati, impediscono al trattamento di agire correttamente e lei o suo figlio sarete sottoposti a un attento monitoraggio per verificare lo sviluppo di questi inibitori. Se ADVATE non mantiene sotto controllo l’emorragia sua o di suo figlio, informi il medico immediatamente.


      Bambini e adolescenti

      Le avvertenze e le precauzioni riportate si applicano sia agli adulti che ai bambini (da 0 a 18 anni di età).


      Altri medicinali e ADVATE

      Informi il medico se sta usando, ha recentemente usato o potrebbe usare qualsiasi altro medicinale.


      Gravidanza e allattamento

      Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico prima di usare questo medicinale.


      Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

      ADVATE non altera la capacità di guidare o usare macchinari.


      ADVATE contiene sodio

      Questo medicinale contiene 0,45 mmol (10 mg) di sodio per flaconcino. Bisogna tenerne conto in caso di pazienti sottoposti a dieta iposodica.


      Somministrazione errata di ADVATE

      Si deve evitare la somministrazione errata (iniezione nell’arteria o al di fuori della vena), perché può provocare lievi reazioni a breve termine a livello della sede di iniezione, come contusione

      e arrossamento.


      1. COME USARE ADVATE


        Il trattamento con ADVATE deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento di pazienti con emofilia A.


        Il medico determinerà la dose di ADVATE (in unità internazionali o U.I.) a seconda delle condizioni fisiche e del peso corporeo, e se viene utilizzato per la prevenzione o il trattamento dell’emorragia. La frequenza della somministrazione dipenderà dalla valutazione dell’efficacia di ADVATE nel suo caso. Generalmente, la terapia sostitutiva con ADVATE dura per tutta la vita.


        Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico.

        Prevenzione delle emorragie

        La dose usuale di octocog alfa è tra 20 UI e 40 UI per kg di peso corporeo, somministrate ogni

        2-3 giorni. Tuttavia, in alcuni casi, soprattutto per i pazienti più giovani, possono essere necessari iniezioni più frequenti o dosi maggiori.


        Trattamento delle emorragie

        La dose di octocog alfa è calcolata in base al peso corporeo e ai livelli di fattore VIII che devono essere raggiunti. I livelli ottimali di fattore VIII dipenderanno dalla gravità e dalla sede dell’emorragia.


        DOSE (UI) = peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (% del normale) x 0,5 Se ha l’impressione che l’effetto di ADVATE sia insufficiente, consulti il medico.

        Il medico eseguirà adeguati test di laboratorio per garantire che abbia adeguati livelli di Fattore VIII. Ciò è particolarmente importante se deve sottoporsi ad interventi chirurgici maggiori.


        Uso nei bambini e negli adolescenti (da 0 a 18 anni di età)

        Per il trattamento delle emorragie, la dose nei bambini non differisce da quella dei pazienti adulti. Per la prevenzione delle emorragie nei bambini al di sotto dei 6 anni di età, si raccomandano dosi da 20 a 50 UI per kg di peso corporeo, 3-4 volte alla settimana. La somministrazione di ADVATE nei bambini (per via endovenosa) non differisce dalla somministrazione negli adulti. Per consentire le frequenti infusioni dei prodotti del fattore VIII, potrebbe diventare necessario un dispositivo per accesso venoso centrale (CVAD). Questa formulazione è disponibile con 5 ml e 2 ml di solvente.

        Tuttavia per la formulazione con 2 ml non esiste documentazione disponibile sull’uso nei bambini con età inferiore a 2 anni.


        A causa della diminuzione del volume di iniezione per ADVATE ricostituito in 2 ml, risulta ulteriormente ridotto il tempo disponibile per reagire a reazioni di ipersensibilità durante un’iniezione. Pertanto, si consiglia di porre particolare attenzione durante l’iniezione di ADVATE ricostituito in 2 ml, soprattutto nei pazienti pediatrici.


        Come prendere ADVATE

        ADVATE viene generalmente iniettato in vena (per via endovenosa) da un medico o un infermiere. Lei stesso o qualcun’altro potrebbe praticare l’iniezione di ADVATE, ma solo dopo aver ricevuto un adeguato addestramento. Istruzioni dettagliate per la auto-somministrazione sono riportate alla fine di questo foglio illustrativo.


        Se usa ADVATE più di quanto deve

        Usi ADVATE seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico. Se assume una dose di ADVATE maggiore di quella raccomandata, informi il medico appena possibile.


        Se dimentica di usare ADVATE

        Non si inietti una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Proceda con l’iniezione successiva come programmato e continui come consigliato dal medico.


        Se interrompe il trattamento con ADVATE

        Non interrompa l’assunzione di ADVATE senza aver prima consultato il medico. Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico.

      2. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI


        Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.


        In caso di reazioni allergiche (anafilattiche) gravi e improvvise, deve interrompere immediatamente l’iniezione. Deve contattare il medico immediatamente se avverte uno dei seguenti sintomi precoci di reazioni allergiche):

    • eruzione cutanea, orticaria, bolle (ponfi) e prurito generalizzato,
    • edema delle labbra e della lingua,
    • difficoltà respiratoria, respirazione sibilante, oppressione al petto,
    • sensazione generale di malessere,
    • capogiri, perdita della coscienza.


      Sintomi gravi, come difficoltà a respirare e svenimenti (sensazione di mancamento), necessitano di un tempestivo trattamento di emergenza.


      Per i bambini non trattati in precedenza con medicinali a base di fattore VIII, la formazione di anticorpi inibitori (vedere paragrafo 2) può essere molto comune (più di 1 persona su 10); tuttavia, nei pazienti che hanno ricevuto un trattamento precedente con il fattore VIII (più di 150 giorni di trattamento) il rischio è non comune (meno di 1 persona su 100). Se ciò accade il medicinale suo o di suo figlio potrebbe smettere di agire correttamente e lei o suo figlio potreste riscontrare un’emorragia persistente. Se ciò accade, deve contattare il medico immediatamente.


      Effetti indesiderati molto comuni (possono interessare più di 1 persona su 10)

      Inibitori del fattore VIII (per i bambini non trattati in precedenza con medicinali a base di fattore VIII).


      Effetti indesiderati comuni (possono interessare fino a 1 persona su 10) Cefalea e febbre.


      Effetti indesiderati non comuni (possono interessare fino a 1 persona su 100)

      Inibitori del fattore VIII (per i pazienti che hanno ricevuto un trattamento precedente con il fattore VIII (più di 150 giorni di trattamento)), capogiri, influenza, svenimento, battito cardiaco anormale, rigonfiamenti arrossati e pruriginosi sulla pelle, fastidio al torace, formazione di lividi in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione, prurito, aumento della sudorazione, sapore insolito in bocca, vampate, emicrania, compromissione della memoria, brividi, diarrea, nausea, vomito, affanno respiratorio, laringite, infezione dei vasi linfatici, sbiancamento della cute, infiammazione degli occhi, esantema, sudorazione eccessiva, gonfiore dei piedi e delle gambe, diminuzione della parte corpuscolata del sangue (ematocrito), aumento di un tipo di globuli bianchi (monociti) e dolore ai quadranti superiori dell’addome o nella parte inferiore del torace.


      Correlati alla chirurgia

      Infezione da catetere, diminuzione dell’ematocrito, edema degli arti e delle articolazioni, prolungata emorragia dopo la rimozione del drenaggio, diminuzione del livello di fattore VIII ed ematoma

      post-operatorio.


      Correlati ai dispositivi per accesso venoso centrale (CVAD)

      Infezione da catetere, infezione sistemica e coagulo sanguigno locale in sede di catetere.


      Effetti indesiderati con frequenza non nota (la frequenza non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili)

      Reazioni potenzialmente a rischio per la vita (anafilassi) e altre reazioni allergiche (ipersensibilità), disturbi generali (stanchezza, mancanza di energia).

      Effetti indesiderati aggiuntivi nei bambini

      Oltre allo sviluppo di inibitori nei pazienti pediatrici non trattati in precedenza (PUP) e alle complicazioni correlate a catetere, nel corso degli studi clinici non sono state osservate differenze di effetti indesiderati specifiche dell’età.


      Segnalazione degli effetti indesiderati

      Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.


      1. COME CONSERVARE ADVATE


        Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.


        Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull’etichetta dopo Scad. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.


        Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.


        Durante il periodo di validità il blister con il prodotto può essere conservato a temperatura ambiente (non superiore a 25 °C) per un singolo periodo di tempo non superiore a 6 mesi. In tal caso, il medicinale scade al termine di questo periodo di 6 mesi o alla data di scadenza stampata sul blister, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Registri il termine del periodo di conservazione di

        6 mesi a temperatura ambiente sull’etichetta esterna. Il medicinale non può più essere conservato in frigorifero dopo la conservazione a temperatura ambiente.


        Tenere il blister con il prodotto nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il medicinale è monouso. Smaltire adeguatamente i residui non utilizzati.

        Utilizzare il prodotto immediatamente dopo la completa solubilizzazione della polvere liofilizzata. Non conservare in frigorifero la soluzione dopo la preparazione.

        Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.


      2. CONTENUTO DELLA CONFEZIONE E ALTRE INFORMAZIONI Cosa contiene ADVATE

    • Il principio attivo è octocog alfa (Fattore VIII della coagulazione umano prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante). Ogni flaconcino di polvere contiene nominalmente 250, 500, 1000 o 1500 U.I. di octocog alfa.
    • Gli altri componenti sono mannitolo, sodio cloruro, istidina, trealosio, calcio cloruro, trometamolo, polisorbato 80 e glutatione (ridotto).


    Flaconcino di solvente: Acqua per preparazioni iniettabili 2 ml


    Descrizione dell’aspetto di ADVATE e contenuto della confezione

    ADVATE è una polvere friabile di colore bianco o biancastro.

    Dopo la ricostituzione, la soluzione è limpida, incolore e priva di corpi estranei.

    Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

    Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vienna

    Tel: +44(0)1256 894 959

    e-mail: medinfoEMEA@shire.com


    Produttori

    Baxalta Belgium Manufacturing SA Boulevard René Branquart 80

    B-7860 Lessines Belgio


    Baxter SA

    Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines

    Belgio


    Questo foglio illustrativo è stato aggiornato l’ultima volta il


    Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.



    Istruzioni per la preparazione e la somministrazione


    ADVATE non deve essere miscelato con altri medicinali o solventi.


    Si raccomanda vivamente che ogni volta che si somministra ADVATE, il nome e il numero di lotto del prodotto vengano registrati.


    Istruzioni per la ricostituzione della soluzione

  • Non usare il prodotto dopo la data di scadenza indicata sulle etichette e sul cartone.
  • Non usare il prodotto se la parte superiore non è completamente sigillata sul blister.
  • Non conservare in frigorifero la soluzione dopo la preparazione.


    1. Se il prodotto è ancora conservato in frigorifero portare il blister sigillato (contenente i flaconcini di polvere e solvente preassemblati con il sistema per la ricostituzione) fuori dal frigorifero e tenerli a temperatura ambiente (tra 15 °C-25 °C).
    2. Lavarsi accuratamente le mani usando sapone e acqua calda.
    3. Aprire la confezione di ADVATE togliendo la parte superiore. Rimuovere il sistema BAXJECT III dal blister.
    4. Porre ADVATE su una superficie piatta con sopra il flaconcino del solvente (Fig. 1). Sul flaconcino del solvente è presente una striscia blu. Non rimuovere il tappo blu fino all'istruzione in tal senso in un passaggio successivo.
    5. Tenendo ADVATE nel sistema BAXJECT III con una mano, premere con decisione il flaconcino del solvente con l'altra mano fino a quando il sistema non sia completamente rientrato e il solvente scorra nel flaconcino di ADVATE (Fig. 2). Non capovolgere il sistema fino al termine del trasferimento.
    6. Verificare che il trasferimento del solvente sia stato completato. Agitare delicatamente fino al discioglimento della sostanza. Assicurarsi che la polvere di ADVATE sia disciolta completamente, altrimenti non tutta la soluzione ricostituita passerà attraverso il filtro del dispositivo. Il prodotto di discioglie rapidamente (in genere in meno di 1 minuto). Dopo la ricostituzione la soluzione appare limpida, incolore e priva di corpi estranei.

    Figura 1 Figura 2 Figura 3

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    Istruzioni per l’iniezione

    Durante la somministrazione è necessario utilizzare una tecnica asettica. Per la somministrazione utilizzare una siringa luer-lock.


    Nota importante:

  • Non tentare di praticare l’iniezione a meno che non si siano ricevute specifiche istruzioni da parte di personale medico o infermieristico.
  • Controllare la soluzione per la presenza di materiali non disciolti o per eventuale colorazione anomala (la soluzione deve essere limpida, incolore e priva di corpi estranei).

Non utilizzare ADVATE se la soluzione non è completamente limpida o non completamente disciolta.


  1. Rimuovere il cappuccio blu dal sistema BAXJECT III. Non far entrare aria nella siringa. Collegare la siringa al sistema BAXJECT III.
  2. Capovolgere il sistema (il flaconcino con la soluzione ricostituita deve essere sopra). Aspirare la soluzione ricostituita nella siringa tirando indietro lo stantuffo lentamente.
  3. Scollegare la siringa.
  4. Collegare l’ago a farfalla alla siringa e iniettare la soluzione ricostituita in una vena. La soluzione deve essere somministrata lentamente, ad una velocità determinata dal livello di confort del paziente senza superare i 10 ml al minuto. (vedere il paragrafo 4 "Possibili effetti indesiderati").
  5. Smaltire adeguatamente i residui non utilizzati.


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Le seguenti informazioni sono destinate esclusivamente agli operatori sanitari:


Trattamento

Nell’eventualità dei seguenti episodi emorragici, l’attività di fattore VIII non deve scendere al di sotto dei livelli di attività plasmatica determinati (in % o in UI/dl) rispetto ai livelli normali nel periodo corrispondente. La seguente tabella può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio negli episodi emorragici ed in chirurgia.


La dose e la frequenza della somministrazione devono essere adattate alla risposta clinica per ogni singolo caso. In certe circostanze (ad esempio, presenza di un inibitore a basso titolo) possono essere necessarie dosi maggiori di quelle calcolate usando la formula.


Gravità dell’emorragia/tipo di intervento chirurgico

Livello di Fattore VIII richiesto (%) o (UI/dl)

Frequenza delle somministrazioni (h)/durata della terapia (gg)

Emorragie

Emartro in fase precoce,

20-40

Ripetere l’iniezione ogni 12-24 ore

emorragie intramuscolari

(8-24 ore per pazienti di età inferiore

o del cavo orale.

a 6 anni) per almeno 1 giorno fino a che,

a cessazione del dolore, l’episodio

emorragico sia risolto o si sia giunti

a guarigione.

Emartri più estesi, emorragie

30-60

Ripetere l’iniezione ogni 12-24 ore

intramuscolari o ematomi.

(8-24 ore per pazienti di età inferiore

a 6 anni) per 3-4 giorni o più, fino alla

scomparsa del dolore e dell’invalidità

acuta.

Emorragie a rischio per

60-100

Ripetere l’iniezione ogni 8-24 ore

la vita.

(6-12 ore per pazienti di età inferiore

a 6 anni) fino alla risoluzione dell’evento.

Interventi chirurgici

Minori

30-60

Ogni 24 ore (12-24 ore per pazienti di età

Incluse le estrazioni dentarie.

inferiore a 6 anni), per almeno 1 giorno,

fino al raggiungimento della guarigione.

Maggiori

80-100

Ripetere l’iniezione ogni 8-24 ore

(pre- e post-intervento)

(6-24 ore per pazienti di età inferiore

a 6 anni) fino al raggiungimento di una

adeguata cicatrizzazione;

successivamente continuare la terapia per

almeno altri 7 giorni per mantenere

l’attività del fattore VIII a valori

compresi tra il 30-60% (UI/dl).


Allegato IV Conclusioni scientifiche

Conclusioni scientifiche

Attualmente il trattamento dell’emofilia congenita si basa su terapia profilattica o terapia sostitutiva con fattore VIII della coagulazione (FVIII) su richiesta. La terapia sostitutiva con fattore VIII può essere categorizzata, in generale, in due grandi classi di prodotti: fattore VIII derivato dal plasma (pdFVIII) e ricombinante (rFVIII). Nell’Unione europea, è autorizzato l’uso di una vasta gamma di singoli prodotti a base di pdFVIII e rFVIII.

Una complicazione maggiore della terapia a base di FVIII consiste nella comparsa di alloanticorpi IgG (inibitori) che neutralizzano l’attività del FVIII, causando una perdita del controllo dell’emorragia. Il trattamento di pazienti che hanno sviluppato tali inibitori richiede un’attenta gestione individuale poiché possono rivelarsi resistenti alla terapia.

Un trattamento con entrambi pdFVIII e rFVIII può portare allo sviluppo di inibitori (testati con il metodo Nijmegen del saggio Bethesda e definiti come ≥0,6 unità Bethesda (BU) per un inibitore "a basso titolo" e >5 BU per un inibitore "ad alto titolo").

La comparsa di sviluppo di inibitori nei pazienti con emofilia A, cui sono stati somministrati prodotti a base di FVIII, si verifica principalmente in pazienti non trattati in precedenza (previously-untreated patients, PUP) o in pazienti minimamente trattati (minimally treated patients, MTP) che rientrano ancora nei primi 50 giorni di esposizione al trattamento. Gli inibitori hanno meno probabilità di manifestarsi nei pazienti precedentemente trattati (previously-treated patients, PTP).

I fattori di rischio noti per lo sviluppo di inibitori possono essere raggruppati in fattori correlati al trattamento e fattori correlati al paziente.

  • I fattori di rischio correlati al paziente comprendono: tipo di mutazione del gene F8, gravità dell’emofilia, etnia, anamnesi familiare per lo sviluppo di inibitori e possibile formazione di HLA-DR (antigene leucocitario umano - correlato ad antigene D).
  • I fattori di rischio correlati al trattamento comprendono: intensità dell’esposizione, numero di giorni di esposizione, trattamento su richiesta che rappresenta un rischio maggiore rispetto alla profilassi, in particolare nell’ambito di segnali premonitori quali trauma o intervento chirurgico, e la giovane età al primo trattamento, che rappresenta un rischio più elevato.

Se vi siano notevoli differenze nel rischio di sviluppo di inibitori tra i diversi tipi di prodotti sostitutivi del FVIII rimane un’area di incertezza. Da un punto vista biologico, sono plausibili le differenze tra prodotti all’interno di ciascuna classe di FVIII e, di conseguenza, i rischi differenziati tra i singoli prodotti. La classe pdFVIII consiste di prodotti con o senza fattore di von Willebrand (FvW) e quelli che ce l’hanno ne contengono vari livelli. Alcuni studi sperimentali hanno suggerito un ruolo per il FvW che consiste nel proteggere gli epitopi del FVIII dal riconoscimento da parte delle cellule presentanti l’antigene, riducendo così l’immunogenicità, sebbene questo rimanga teorico. Il FvW non è presente nel rFVIII, ma vi è una notevole eterogeneità all’interno della classe rFVIII dovuta, per esempio, ai vari processi di produzione utilizzati, da cui l’ampia gamma di prodotti provenienti da svariati produttori nell’arco degli ultimi 20 anni. Questi vari processi produttivi (incluse le linee cellulari differenti utilizzate per progettare i prodotti a base di rFVIII) possono in teoria comportare un’immunogenicità differenziata.

Nel maggio 2016 fu pubblicata sulla rivista "New England Journal of Medicine" una sperimentazione controllata randomizzata in aperto che si era proposta di trattare l’incidenza degli inibitori tra le due classi (i prodotti a base di pdFVIII rispetto a quelli a base di rFVIII)1. Questa sperimentazione, nota come lo studio SIPPET (Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers), fu condotta per valutare il rischio relativo degli inibitori in pazienti trattati con pdFVIII rispetto a rFVIII. è emerso che i pazienti trattati con prodotti a base di rFVIII presentavano un’incidenza più alta dell’87 % di tutti gli inibitori rispetto a quelli trattati con prodotti a base di pdFVIII (che contenevano FvW) (rapporto di rischio, 1,87, 95 % IC, da 1,17 a 2,96).

Il 6 luglio 2016, il Paul-Ehrlich-Institut, Germania ha avviato un deferimento ai sensi dell’articolo 31 della direttiva 2001/83/CE, risultante dai dati di farmacovigilanza, e ha fatto richiesta al PRAC di


1 F. Peyvandi et al. "A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A" N Engl J Med. 2016 May 26;374(21):2054-64)

valutare il potenziale impatto dei risultati dello studio SIPPET sulle autorizzazioni all’immissione in commercio dei prodotti in questione a base di FVIII e di formulare una raccomandazione sul mantenimento, la variazione, la sospensione o la revoca delle stesse e sull’attuazione di eventuali attività di minimizzazione del rischio. Il deferimento riguarda il rischio di sviluppo di inibitori nei PUP.

A seguito della recente pubblicazione dello studio SIPPET, i titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio sono stati invitati a verificare il potenziale impatto dei risultati di questo studio e altri dati relativi alla sicurezza in merito allo sviluppo di inibitori nei PUP in riferimento all’autorizzazione all’immissione in commercio del loro prodotto a base di FVIII, tenendo conto anche delle attività di minimizzazione del rischio.

Inoltre, gli autori principali dello studio SIPPET sono stati invitati a rispondere a una serie di domande riguardanti le metodologie e i risultati dello studio e a presentare le loro conclusioni alla riunione plenaria del PRAC del febbraio 2017. Le informazioni fornite dagli autori principali dello studio SIPPET nel corso del deferimento sono state anche prese in considerazione dal PRAC nella formulazione della conclusione.


Discussione clinica


Studi osservazionali pubblicati

Le risposte dei titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio hanno fatto riferimento a una serie di studi osservazionali pubblicati (tra cui il CANAL, il RODIN, il FranceCoag, l’UKHCDO) che hanno cercato di esaminare eventuali rischi differenziati di sviluppo di inibitori tra le classi di pdFVIII e rFVIII, nonché tra i prodotti all’interno della classe di rFVIII.

Questi studi hanno prodotto risultati diversi e risentono dei limiti propri degli studi osservazionali, in particolare della possibile distorsione da selezione. Il rischio di sviluppo di inibitori è multifattoriale (oltre a qualsiasi presunto rischio specifico al prodotto) e tali studi non sono sempre stati in grado di raccogliere informazioni su covariate pertinenti e, di conseguenza, di adeguare le analisi; i restanti fattori di confondimento sono inevitabilmente un’incertezza considerevole. Inoltre, nel tempo vi sono stati cambiamenti nel processo di produzione dei singoli prodotti e cambiamenti nei regimi terapeutici tra i centri, pertanto non sono sempre possibili confronti "omogenei" tra i prodotti. Questi fattori rendono difficile il controllo di tali studi e l’interpretazione dei risultati.

Lo studio CANAL2 non ha riscontrato alcuna prova di una differenza di classe, inclusi i prodotti a base di pdFVIII contenenti quantità notevoli di fattore di von Willebrand; per gli inibitori "clinicamente rilevanti", il rapporto di rischio adeguato è stato di 0,7 (95 % IC 0,4-1,1) e per gli inibitori ad alto titolo (≥5 BU) è stato di 0,8 (95 % IC 0,4-1,3).

Anche lo studio RODIN/Pednet3 non ha trovato alcuna prova di una differenza di classe nel rischio di inibitori tra tutti i pdFVIII rispetto a tutti i rFVIII; per gli inibitori "clinicamente rilevanti", il rapporto di rischio adeguato è stato di 0,96 (95 % IC 0,62-1,49) e per gli inibitori ad alto titolo (≥5 BU/ml) è stato di 0,95 (95 % IC 0,56-1,61). Tuttavia, lo studio ha dimostrato un rischio maggiore di inibitori (tutti e ad alto titolo) per octocog alfa a base di rFVIII di 2a generazione (Kogenate FS/Helixate NexGen) rispetto a octocog alfa a base di rFVIII di 3a generazione (determinato esclusivamente dai dati per Advate).

Simile al RODIN/Pednet, lo studio UKHCDO ha dimostrato un significativo rischio maggiore di inibitori (tutti e ad alto titolo) per Kogenate FS/Helixate NexGen (rFVIII di 2a generazione) rispetto a Advate (rFVIII di 3a generazione). Ciò nonostante questo è diventato non significativo quando i pazienti britannici (altresì inclusi nello studio RODIN/Pednet) sono stati esclusi. è stato inoltre dimostrato un rischio maggiore con Refacto AF (un altro rFVIII di 3a generazione) rispetto a Advate,



2 http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf

3 Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe hemophilia A. N Engl J Med 2013; 368: 231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf

ma solo in riferimento allo sviluppo di tutti gli inibitori. Come lo studio UKHCDO, il FranceCoag non ha riscontrato un maggior rischio statisticamente significativo per uno qualsiasi dei prodotti a base di rFVIII rispetto a Advate quando i pazienti francesi (inclusi anche nello studio RODIN/Pednet) sono stati esclusi.

è stato constatato che, prima dell’attuale deferimento, il PRAC aveva già esaminato le implicazioni degli studi RODIN/Pednet, UKHCDO e FranceCoag per le autorizzazioni all’immissione in commercio nell’UE dei prodotti a base di FVIII. Nel 2013, il PRAC era giunto alla conclusione che i risultati dello studio RODIN/Pednet non fossero abbastanza esaurienti da consentire di trarre conclusioni sul fatto che Kogenate FS/Helixate NexGen fosse associato a un rischio maggiore di sviluppo di inibitori del fattore VIII rispetto ad altri prodotti. Nel 2016, il PRAC ha esaminato i risultati di una meta-analisi di tutti e tre gli studi (RODIN/Pednet, UKHCDO e FranceCoag) ed è giunto nuovamente alla conclusione che gli elementi attualmente disponibili non confermano che Kogenate Bayer/Helixate NexGen sia associato a un rischio maggiore di sviluppo di inibitori del fattore VIII rispetto ad altri prodotti a base di fattore VIII ricombinante nei PUP.

Studi sponsorizzati dai titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio

I titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio hanno fornito un’analisi dello sviluppo degli inibitori a basso e ad alto titolo nei PUP affetti da emofilia A (FVIII < 1 %) grave derivante da tutte le sperimentazioni cliniche e studi osservazionali condotti con i loro prodotti, insieme a una discussione critica sui limiti di questi studi.

I dati provenivano da un’ampia serie di studi eterogenei su tutti i prodotti e nel corso degli anni. Molti di questi studi sono stati di minore portata e non specificatamente concepiti per valutare il rischio di inibitori nei PUP affetti da emofilia A grave. Gli studi sono stati per la maggior parte a braccio singolo e non forniscono dati per svolgere un’analisi comparativa (né tra pdFVIII e rFVIII come raffronto di classe né all’interno della classe rFVIII). Tuttavia, le stime generali delle percentuali di inibitori tratte da tali studi in riferimento ai singoli prodotti sono ampiamente in linea con i risultati tratti da importanti studi osservazionali.

Tra gli studi più importanti e più rilevanti sui prodotti a base di pdFVIII, le percentuali di inibitori osservate (spesso senza indicazione se ad alto o a basso titolo) oscillavano tra il 3,5 % e il 33 %, con gran parte intorno al 10-25 %. Comunque, in molti casi sono state fornite poche informazioni sulle metodologie, sulle popolazioni di pazienti e sulla natura degli inibitori al fine di valutare le informazioni nel contesto di dati pubblicati più di recente. Per la maggior parte dei prodotti a base di rFVIII, sono disponibili dati più aggiornati e più rilevanti tratti da sperimentazioni cliniche condotte sui PUP. Le percentuali di inibitori in questi studi oscillano tra il 15 % e il 38 % per tutti gli inibitori e tra il 9 % e il 22,6 % per gli inibitori ad alto titolo, ovvero rientrano nell’intervallo "molto comuni".

Il PRAC ha anche preso in esame i risultati provvisori presentati dai titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio derivanti da studi in corso di CSL (CRD019_5001) e Bayer (Leopold KIDS, 13400, parte B.).

Inoltre, il PRAC ha esaminato le sperimentazioni cliniche e la letteratura scientifica in merito agli inibitori de novo nei PTP. L’analisi ha dimostrato che la frequenza dello sviluppo di inibitori è molto più bassa nei PTP rispetto ai PUP. I dati disponibili hanno mostrato che in molti studi tra cui il registro EUHASS (Iorio A, 20174; Fischer K, 20155) la frequenza potrebbe essere classificata come "non comune".

Lo studio SIPPET



4 Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T, Lassila R, Lissitchkov T, Mauser-Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1, Pasi J, Peerlinck K, Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri A, Windyga J, Zanon E: Natural history and clinical characteristics of inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series.

Haemophilia. 2017 Mar;23(2):255-263. doi: 10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15.

5 Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M; EUHASS participants Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from

the European HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968- 75. doi: 10.1160/TH14-10-0826. Epub 2015 Jan 8.

Lo studio SIPPET è stato una sperimentazione in aperto, randomizzata, multicentrica e multinazionale che ha analizzato l’incidenza degli alloanticorpi neutralizzanti nei pazienti affetti da grave emofilia A congenita (concentrazione plasmatica del FVIII <1 %) con l’uso di concentrati a base di pdFVIII o di rFVIII. Sono stati inclusi pazienti idonei (< 6 anni, di sesso maschile, con emofilia A grave, nessun trattamento precedente con qualsiasi concentrato a base di FVIII o solo un minimo trattamento con componenti ematici) provenienti da 42 centri. Gli esiti primari e secondari rilevati nello studio sono stati rispettivamente l’incidenza di tutti gli inibitori (≥0,4 BU/ml) e l’incidenza degli inibitori ad alto titolo (≥5 BU/ml).

Gli inibitori si sono sviluppati in 76 pazienti, 50 dei quali mostravano inibitori ad alto titolo (≥5 BU). Gli inibitori si sono sviluppati in 29 pazienti dei 125 trattati con pdFVIII (20 pazienti mostravano inibitori ad alto titolo) e in 47 pazienti dei 126 trattati con rFVIII (30 pazienti mostravano inibitori ad alto titolo). L’incidenza cumulativa di tutti gli inibitori è stata del 26,8 % (intervallo di confidenza [IC] al 95 %, da 18,4 a 35,2) con pdFVIII e del 44,5 % (95 % IC, da 34,7 a 54,3) con rFVIII; l’incidenza cumulativa degli inibitori ad alto titolo è stata rispettivamente del 18,6 % (95% IC, da 11,2 a 26,0) e del 28,4 % (95 % IC, da 19,6 a 37,2). Nei modelli di regressione di Cox per l’endpoint primario di tutti gli inibitori, rFVIII è stato associato a un’incidenza più alta dell’87 % rispetto a pdFVIII (rapporto di rischio, 1,87; 95 % IC, da 1,17 a 2,96). Quest’associazione è stata sistematicamente osservata in analisi a più variabili. Per quanto riguarda gli inibitori ad alto titolo, il rapporto di rischio è stato di 1,69 (95 % IC, da 0,96 a 2,98).

Riunione ad hoc del gruppo di esperti

Il PRAC ha esaminato i pareri espressi dagli esperti durante una riunione ad hoc. Il gruppo di esperti ha ritenuto che le fonti di dati pertinenti disponibili sono state esaminate. Il gruppo di esperti ha suggerito che sono necessari ulteriori dati per stabilire se vi siano differenze clinicamente rilevanti nella frequenza dello sviluppo di inibitori tra i diversi prodotti a base di fattore VIII e che, in linea di massima, tali dati devono essere raccolti separatamente per i singoli prodotti, dato che sarebbe difficile generalizzare il livello di immunogenicità in tutte le classi di prodotti (ovvero ricombinanti rispetto a derivati dal plasma).

Gli esperti hanno inoltre convenuto che nel complesso il livello di immunogenicità dei diversi prodotti è stato sufficientemente descritto mediante le modifiche al riassunto delle caratteristiche del prodotto proposte dal PRAC che hanno evidenziato la rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori (nella fattispecie inibitori a basso titolo rispetto a quelli ad alto titolo), nonché la frequenza "molto comune" nei PUP e "non comune" nei PTP. Gli esperti hanno anche suggerito studi che potrebbero ulteriormente caratterizzare le proprietà immunogeniche dei medicinali a base di fattore VIII (per es., studi osservazionali meccanicistici).


Discussione

Il PRAC ha ritenuto che, in qualità di sperimentazione prospettica randomizzata, lo studio SIPPET ha evitato molte delle limitazioni progettuali degli studi osservazionali e basati su registri effettuati finora al fine di valutare il rischio dello sviluppo di inibitori nei PUP. Comunque il PRAC è del parere che vi siano incertezze riguardo ai risultati dello studio SIPPET che precludono la conclusione dell’esistenza di un rischio più elevato di sviluppo di inibitori nei PUP trattati con prodotti a base di rFVIII rispetto ai prodotti a base di pdFVIII studiati in questa sperimentazione clinica, come illustrato di seguito.

  • L’analisi SIPPET non consente di giungere a conclusioni specifiche per il prodotto poiché essa si riferisce solo a un numero limitato di determinati prodotti a base di FVIII. Lo studio non è stato concepito e strutturato per generare dati specifici per il prodotto sufficienti e, conseguentemente, per trarre conclusioni in merito al rischio di sviluppo di inibitori per i singoli prodotti. Nello specifico, solo a 13 pazienti (10 % del braccio del FVIII) è stato somministrato un prodotto a base di rFVIII di terza generazione. Tuttavia, nonostante l’insufficienza di prove evidenti a sostegno dei rischi differenziati tra i prodotti a base di rFVIII, non si possono escludere tali rischi differenziati, data l’eterogeneità della classe di prodotti con differenze nella composizione e nelle formulazioni. Dunque, sussiste un elevato grado di incertezza sull’estrapolazione dei risultati del SIPPET a tutta la classe rFVIII, in

    particolare per i prodotti a base di rFVIII autorizzati più di recente che non sono stati inclusi nella sperimentazione SIPPET.

  • Lo studio SIPPET presenta dei limiti metodologici, con una particolare incertezza riguardo al fatto che il processo di randomizzazione (dimensione dei blocchi di 2) possa aver introdotto nello studio una distorsione da selezione.
  • Vi sono stati inoltre degli scostamenti rispetto al protocollo finale e al programma di analisi statistica. I dubbi statistici includono il fatto che non sia stata pubblicata alcuna analisi primaria predefinita e il fatto che lo studio sia stato interrotto prima a seguito della pubblicazione dello studio RODIN in cui si affermava che Kogenate FS potesse essere associato a un rischio maggiore di formazione di inibitori. Sebbene non potesse essere evitata, la fine anticipata di una sperimentazione in aperto solleva l’eventualità di distorsione da parte dello sperimentatore e un aumento della probabilità di rilevazione di un effetto non presente.
  • I regimi terapeutici nell’UE sono diversi da quelli all’interno dello studio SIPPET. Pertanto, la rilevanza per la pratica clinica nell’UE (e di conseguenza per i prodotti soggetti a questa procedura) è discutibile. è incerto se i risultati del SIPPET possano essere estrapolati al rischio di inibitori nei PUP nell’attuale pratica clinica dell’UE poiché, in studi precedenti, la modalità e l’intensità del trattamento sono stati indicati come possibili fattori di rischio per lo sviluppo di inibitori. Altrettanto significativo, i riassunti delle caratteristiche del prodotto nell’UE non includono la profilassi modificata (come definito nello studio SIPPET) come una posologia autorizzata, e l’impatto del palese squilibrio nelle altre combinazioni non precisate della modalità di trattamento non è chiaro nei risultati del SIPPET. Dunque, rimane incerto se lo stesso rischio differenziato di sviluppo di inibitori osservato nello studio SIPPET sia evidente in popolazioni di pazienti trattate con cure normali in altri paesi in cui la modalità di trattamento (ovvero la profilassi primaria) è diversa da quella nello studio. Gli ulteriori elementi di precisazione forniti dagli autori del SIPPET non chiariscono completamente questa incertezza.

    Considerati i sopra citati risultati dello studio SIPPET, considerata la letteratura pubblicata e considerate tutte le informazioni presentate dai titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio, nonché i pareri degli esperti espressi alla riunione ad hoc degli esperti, il PRAC è giunto alla conclusione che:

  • lo sviluppo di inibitori è un rischio individuato con entrambi i prodotti sia a base di pdFVIII sia a base di rFVIII. Sebbene gli studi clinici abbiano individuato un numero limitato di casi di sviluppo di inibitori per alcuni prodotti singoli, tendono a essere studi ridotti con limiti metodologici o studi non strutturati in maniera adeguata per valutare questo tipo di rischio.
  • I prodotti a base di FVIII sono eterogenei e non si può escludere la possibilità di percentuali diverse di sviluppo di inibitori tra i singoli prodotti.
  • Studi singoli hanno individuato un diverso sviluppo di inibitori nei vari prodotti, ma il confronto diretto dei risultati dello studio è discutibile a causa della diversità delle metodologie di studio e delle popolazioni di pazienti nel corso del tempo.
  • Lo studio SIPPET non è stato concepito per valutare il rischio dello sviluppo di inibitori per singoli prodotti e ha incluso un numero limitato di prodotti a base di FVIII. A causa della eterogeneità dei prodotti, vi è una notevole incertezza nell’estrapolazione dei risultati di studi che hanno valutato esclusivamente gli effetti di classe per i singoli prodotti e in particolare per i prodotti (inclusi quelli autorizzati più di recente) che non sono inclusi in tali studi.
  • Infine, il PRAC ha osservato che attualmente la maggior parte degli studi che valutano un rischio differenziato di sviluppo di inibitori tra le classi di prodotti a base di FVIII risente di una serie di potenziali limitazioni metodologiche e, sulla base dei dati disponibili esaminati, non vi è alcuna prova chiara e coerente che indichi differenze nel rischio relativo tra le classi di prodotti a base di FVIII. Nello specifico, i risultati tratti dallo studio SIPPET, nonché quelli tratti da singole sperimentazioni cliniche e studi osservazionali inclusi nelle risposte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, non sono sufficienti a

    confermare eventuali differenze coerenti e significative da un punto di vista statistico e clinico nel rischio di inibitori tra le classi di prodotto a base di rFVIII e di pdFVIII.

    In considerazione di quanto sopra esposto, il PRAC ha raccomandato i seguenti aggiornamenti dei paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1 del riassunto delle caratteristiche del prodotto nonché dei paragrafi 2 e 4 del foglio illustrativo per i prodotti a base di FVIII indicati per il trattamento e la profilassi di emorragia nei pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito di fattore VIII) come segue:

  • il paragrafo 4.4 del riassunto delle caratteristiche del prodotto deve essere modificato in modo da includere un’avvertenza sull’importanza clinica di monitorare i pazienti per lo sviluppo di inibitori del FVIII (in particolare, un’avvertenza sulle conseguenze cliniche di inibitori a basso titolo rispetto a quelli ad alto titolo).
  • Per quanto riguarda i paragrafi 4.8 e 5.1 del riassunto delle caratteristiche del prodotto, il PRAC ha osservato che diversi prodotti a base di FVIII attualmente includono un rinvio a dati provenienti dai risultati di studi che non consentono una conclusione definitiva sul rischio di inibitori per i singoli prodotti. Dato che le prove dimostrano che tutti i prodotti a base di FVIII umano comportano un rischio di sviluppo di inibitori, tali affermazioni devono essere soppresse. I dati disponibili supportano una frequenza di sviluppo di inibitori del FVIII entro la frequenza "molto comune" e "non comune" rispettivamente per i PUP e i PTP, pertanto il PRAC raccomanda che i riassunti delle caratteristiche del prodotto debbano essere allineati con tali frequenze se non altrimenti giustificato da dati specifici del prodotto. Per i prodotti il cui paragrafo 4.2 contiene la seguente affermazione in riferimento ai PUP: "<Pazienti non trattati in precedenza. La sicurezza e l’efficacia di {Nome (di fantasia)} in pazienti non trattati in precedenza non sono ancora state stabilite. Non ci sono dati disponibili. >)", la frequenza sopra esposta per i PUP non deve essere applicata. In merito al paragrafo 5.1, qualsiasi riferimento a studi sullo sviluppo di inibitori nei PUP e nei PTP deve essere eliminato a meno che gli studi siano stati condotti nel rispetto di un piano di indagine pediatrica o che gli studi forniscano prove evidenti di una frequenza di inibitori nei PUP inferiore a "molto comune"o per i PTP diversa da "non comune" (come stabilito negli allegati della relazione di valutazione del PRAC).

    A seguito della valutazione della totalità delle risposte presentate dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio per susoctocog alfa (Obizur), il PRAC è del parere che l’esito di questa procedura di deferimento ai sensi dell’articolo 31 non si applichi a questo prodotto vista l’indicazione di Obizur (emofilia A acquisita dovuta ad anticorpi inibitori nei confronti del FVIII endogeno) e la popolazione bersaglio diversa.


    Rapporto rischi/benefici

    In base alle prove attualmente disponibili provenienti dallo studio SIPPET, nonché ai dati tratti da singole sperimentazioni cliniche e studi osservazionali inclusi nelle risposte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e i pareri espressi dagli esperti della riunione ad hoc degli esperti, il PRAC ha convenuto che i dati attualmente disponibili non forniscono prove chiare e coerenti di eventuali differenze significative da un punto di vista statistico e clinico nel rischio di inibitori tra i prodotti a base di rFVIII e pdFVIII. Non è possibile trarre conclusioni su un eventuale ruolo del FvW nella protezione contro lo sviluppo di inibitori.

    Considerata la natura eterogenea dei prodotti, questo fatto non preclude che i singoli prodotti siano associati a un rischio maggiore di sviluppo di inibitori negli studi in corso o futuri sui PUP.

    Singoli studi hanno individuato un ampio spettro di frequenza di inibitori tra i vari prodotti nei PUP e lo studio SIPPET non è stato concepito per fare distinzioni tra i singoli prodotti di ciascuna classe.

    Per via di metodi di studio molto diversi e delle diverse popolazioni di pazienti che sono state esaminate nel tempo, e di risultati inconsistenti nei vari studi, il PRAC ha constatato che la totalità delle prove non supporta una conclusione secondo cui i medicinali a base di fattore VIII ricombinante, come classe, rappresentino un rischio maggiore di sviluppo di inibitori rispetto alla classe derivata dal plasma.

    Inoltre, il PRAC ha osservato che diversi prodotti a base di FVIII attualmente includono nelle informazioni sul prodotto (RCP, etichettatura e foglio illustrativo) un rinvio a dati provenienti dai risultati di studi che non consentono una conclusione definitiva sul rischio di inibitori per i singoli prodotti. Poiché le prove suggeriscono che tutti i prodotti a base di FVIII umano comportino un rischio di sviluppo di inibitori, entro la frequenza "molto comune" e "non comune" rispettivamente per i PUP e i PTP, il PRAC raccomanda che i riassunti delle caratteristiche del prodotto debbano essere allineati con tali frequenze se non altrimenti giustificato da dati specifici del prodotto.

    In considerazione di quanto sopra esposto, il PRAC è giunto alla conclusione che il rapporto rischi/benefici dei prodotti a base di fattore VIII indicati per il trattamento e la profilassi di emorragie nei pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito di fattore VIII), rimane favorevole, fatte salve le modifiche concordate alle informazioni sul medicinale (paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1 del riassunto delle caratteristiche del prodotto).


    Procedura di riesame


    In seguito all’adozione della raccomandazione del PRAC in occasione della riunione del PRAC di maggio 2017, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio LFB Biomedicaments ha espresso il proprio disaccordo nei confronti dell’iniziale raccomandazione del PRAC.

    Date le motivazioni dettagliate fornite dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, il PRAC ha eseguito una nuova valutazione dei dati disponibili nel contesto del riesame.

    Discussione del PRAC sui motivi del riesame

    Lo studio SIPPET non è stato concepito per valutare il rischio dello sviluppo di inibitori per singoli prodotti e ha incluso un numero limitato di prodotti a base di FVIII. A causa della eterogeneità dei prodotti, vi è una notevole incertezza nell’estrapolazione dei risultati di studi che hanno valutato esclusivamente gli effetti di classe per i singoli prodotti e in particolare per i prodotti (inclusi quelli autorizzati più di recente) che non sono inclusi in tali studi. I risultati tratti dallo studio SIPPET, nonché quelli tratti da singole sperimentazioni cliniche e studi osservazionali, non sono sufficienti a confermare eventuali differenze coerenti e significative da un punto di vista statistico e clinico nel rischio di inibitori tra le classi di prodotto a base di rFVIII e di pdFVIII.

    Nel complesso, il PRAC conferma le proprie conclusioni secondo cui le informazioni standardizzate sulla frequenza in riferimento ai prodotti a base di FVIII nei PUP e nei PTP devono essere comprese nel paragrafo 4.8 del riassunto delle caratteristiche del prodotto, a meno che non venga dimostrato un altro intervallo di frequenza per uno specifico medicinale tramite studi clinici esaurienti i cui risultati verrebbero riassunti nel paragrafo 5.1.

    Consultazione di esperti

    Il PRAC ha consultato un gruppo di esperti invitati ad un’apposita riunione su alcuni degli aspetti che rientravano nelle motivazioni dettagliate presentate da LFB Biomedicaments.

    Nel complesso, il gruppo di esperti ha supportato le conclusioni iniziali del PRAC e ha convenuto che le informazioni sul prodotto proposte forniscono un adeguato livello di informazioni per provvedere correttamente alla comunicazione relativa al rischio di sviluppo di inibitori a medici e pazienti. Non è stata raccomandata alcuna ulteriore comunicazione riguardante i fattori di rischio per lo sviluppo di inibitori oltre alle informazioni sul prodotto (RCP, etichettatura e foglio illustrativo) né attività di minimizzazione del rischio aggiuntive.

    Il gruppo ha anche convenuto che i dati specifici sulla frequenza degli inibitori per ciascun prodotto non devono essere inclusi nel riassunto delle caratteristiche del prodotto dato che gli studi disponibili non sono adeguatamente strutturati per trarre delle conclusioni precise sulla frequenza assoluta per ciascun prodotto o sulla frequenza relativa degli inibitori tra i prodotti.

    Gli esperti hanno sottolineato che occorre incoraggiare una collaborazione tra mondo accademico, settore industriale e regolatori al fine di raccogliere dati armonizzati tramite i registri.

    Conclusioni del PRAC

    Infine, a seguito della valutazione iniziale e della procedura di riesame, il PRAC ha confermato la propria conclusione che il rapporto rischi/benefici dei medicinali a base di fattore VIII della coagulazione ricombinante e derivato da plasma umano rimane favorevole, fatte salve le modifiche concordate alle informazioni sul medicinale (paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1 del riassunto delle caratteristiche del prodotto).

    Il PRAC ha adottato una raccomandazione in data 1 settembre 2017 che è stata quindi esaminata dal CHMP, ai sensi dell’articolo 107 duodecies della direttiva 2001/83/CE.


    Riassunto generale della valutazione scientifica del PRAC

    Considerato che,

    • il PRAC ha preso in esame la procedura ai sensi dell’articolo 31 della direttiva 2001/83/CE derivante dai dati di farmacovigilanza per i medicinali a base di fattore VIII della coagulazione ricombinante e derivato da plasma umano (vedere Allegato I e Allegato A);
    • il PRAC ha preso in esame la totalità dei dati presentati riguardo al rischio di sviluppo di inibitori per le classi di prodotti a base di FVIII ricombinante e derivato da plasma in pazienti non trattati in precedenza (PUP). Questi includono la letteratura pubblicata (studio SIPPET6), i dati generati nelle singole sperimentazioni cliniche e una serie di studi osservazionali presentati dai titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio, inclusi i dati generati in importanti studi multicentrici di coorte, i dati presentati dalle autorità nazionali competenti degli Stati membri dell’UE nonché le risposte fornite dagli autori dello studio SIPPET. Il PRAC ha inoltre preso in esame le motivazioni presentate da LFB Biomedicaments come base per la propria richiesta di un riesame della raccomandazione del PRAC e i pareri delle due riunioni di esperti del 22 febbraio e del 3 agosto 2017;
    • il PRAC ha osservato che lo studio SIPPET non è stato concepito per valutare il rischio dello sviluppo di inibitori per singoli prodotti e ha incluso in totale un numero limitato di prodotti a base di FVIII. A causa della eterogeneità dei prodotti, vi è una notevole incertezza nell’estrapolazione dei risultati di studi che hanno valutato esclusivamente gli effetti di classe per i singoli prodotti e in particolare per i prodotti che non sono inclusi in tali studi;
    • il PRAC ha inoltre ritenuto che gli studi sinora condotti risentono di una serie di limitazioni metodologiche e, tutto sommato, non vi è alcuna prova chiara e coerente che indichi differenze nei rischi relativi tra le classi di prodotti a base di FVIII sulla base dei dati disponibili. Nello specifico, i risultati tratti dallo studio SIPPET, nonché quelli tratti da singole sperimentazioni cliniche e studi osservazionali inclusi nelle risposte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, non sono sufficienti a confermare eventuali differenze coerenti e significative da un punto di vista statistico e clinico nel rischio di inibitori tra le classi di prodotto a base di rFVIII e di pdFVIII. Considerata la natura eterogenea dei prodotti, questo fatto non preclude che i singoli prodotti siano associati a un rischio maggiore di sviluppo di inibitori negli studi in corso o futuri sui PUP;
  • il PRAC ha osservato che l’efficacia e la sicurezza dei prodotti a base di fattore VIII indicati per il trattamento e la profilassi di emorragia nei pazienti affetti da emofilia A sono state stabilite. Sulla base dei dati disponibili, il PRAC ha ritenuto che fossero giustificati gli aggiornamenti del riassunto delle caratteristiche del prodotto per i prodotti a base di FVIII: il paragrafo 4.4 deve essere modificato in modo da includere un’avvertenza sull’importanza clinica di monitorare i pazienti per lo sviluppo di inibitori del FVIII. Per quanto riguarda i paragrafi 4.8 e 5.1, il PRAC ha osservato che diversi prodotti a base di FVIII attualmente includono un rinvio a dati provenienti dai risultati di studi che non consentono una conclusione definitiva sul rischio di inibitori per i singoli prodotti. I risultati derivanti da



6 Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64

studi clinici non sufficientemente esaurienti (per es. che risentono di limitazioni metodologiche) non devono essere compresi nelle informazioni sul prodotto (RCP, etichettatura e foglio illustrativo) dei prodotti a base di FVIII. Il PRAC ha raccomandato, di conseguenza, di modificare le informazioni sul prodotto (RCP, etichettatura e foglio illustrativo). Inoltre, poiché le prove suggeriscono che tutti i prodotti a base di FVIII umano comportino un rischio di sviluppo di inibitori, entro la frequenza "molto comune" e "non comune" rispettivamente per i PUP e i PTP, il PRAC ha raccomandato che le informazioni sul prodotto (RCP, etichettatura e foglio illustrativo) relative a tali prodotti debbano essere allineate con tali frequenze se non altrimenti giustificato da dati specifici del prodotto.

Pertanto, il PRAC è giunto alla conclusione che il rapporto rischi/benefici dei medicinali a base di fattore VIII della coagulazione ricombinante e derivato da plasma umano rimane favorevole e ha raccomandato le variazioni dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio.


Parere del CHMP

Avendo esaminato la raccomandazione del PRAC, il CHMP concorda con le relative conclusioni generali e con i motivi della raccomandazione.

 

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