Alkeran 50 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –   (Fonte: A.I.FA.)

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARIIndice

Alkeran  Ev 1 fl 50 mg+1 F 10 ml   (Melfalan)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Tipo: Ospedaliero esitabile Info:Prontuario terapeutico regionale ATC:L01AA03 AIC:021250028 Prezzo:223,23 Ditta: Aspen Pharma Trading Limited

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Alkeran?

ALKERAN 50 mg/10 ml Polvere e solvente per soluzione iniettabile


Alkeran 50 mg: Scatola

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Alkeran?

Un flaconcino di polvere contiene:

Principio attivo: melfalan cloridrato 50 mg

Eccipienti con effetti noti: etanolo, glicole propilenico

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Alkeran?

Polvere e solvente per soluzione iniettabile.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Alkeran? Per quali malattie si prende Alkeran?

ALKERAN 50 mg/10 ml Polvere e solvente per soluzione iniettabile, somministrato per perfusione arteriosa regionale, è indicato nel trattamento di:

melanoma maligno localizzato delle estremità;

sarcoma dei tessuti molli localizzato delle estremità.

ALKERAN, al dosaggio convenzionale per via endovenosa, può essere usato nel trattamento di:

mieloma multiplo: ALKERAN, da solo o in associazione con altri farmaci citotossici, è efficace quanto la formulazione orale nel trattamento del mieloma multiplo;

carcinoma ovarico avanzato: ALKERAN, somministrato da solo o in associazione con altri farmaci citotossici, dà luogo ad una risposta diretta in circa il 50% dei pazienti con adenocarcinoma ovarico avanzato.

ALKERAN, ad alto dosaggio per via endovenosa, può essere usato nel trattamento di:

mieloma multiplo: remissioni complete sono state raggiunte fino al 50% dei pazienti ai quali era stato somministrato ALKERAN ad alte dosi, con o senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche, sia come trattamento di prima linea che per consolidare una risposta alla chemioterapia convenzionale;

neuroblastoma avanzato nell’infanzia: ALKERAN ad alte dosi con trapianto di cellule staminali ematopoietiche è stato impiegato, sia da solo che associato alla radioterapia e/o altri farmaci citotossici, per consolidare la risposta al trattamento convenzionale.

In uno studio prospettico randomizzato i pazienti trattati con ALKERAN, rispetto a quelli non trattati, hanno dimostrato un aumento significativo di durata della sopravvivenza libera da malattia.


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04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Alkeran? qual è il dosaggio raccomandato di Alkeran? Quando va preso nella giornata Alkeran

ALKERAN è un farmaco citotossico che appartiene alla classe generale degli agenti alchilanti. Deve essere prescritto solo da medici con esperienza nel trattamento di patologie maligne con tali agenti.

Poichè ALKERAN causa mielodepressione, è fondamentale effettuare frequenti controlli emocromocitometrici durante la terapia e, se necessario, la dose deve essere ritardata o modificata (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Mieloma multiplo

ALKERAN è stato impiegato su base intermittente da solo, o in associazione con altri farmaci citotossici, a dosi varianti tra 8 e 30 mg/m2 di superficie corporea, somministrate ad intervalli compresi tra le 2 e le 6 settimane. Inoltre la somministrazione di prednisone è stata inclusa in alcuni regimi terapeutici. Per dettagli più precisi sui protocolli di trattamento si consulti la letteratura pubblicata.

Lo schema posologico tipico per via endovenosa, quando impiegato da solo, prevede 0,4 mg/kg di peso corporeo (16 mg/m2 di superficie corporea) ripetuti ad intervalli adeguati (ad esempio una volta ogni 4 settimane), a condizione che durante tale periodo vi sia stato il recupero della conta ematica periferica.

I regimi ad alte dosi generalmente impiegano singole dosi e.v. comprese tra 100 e 200 mg/m2 di superficie corporea (circa 2,5-5,0 mg/kg di peso corporeo), ma diviene essenziale il trapianto di cellule staminali ematopoietiche a seguito di dosi superiori a 140 mg/m2 di superficie corporea. In caso di insufficienza renale, la dose deve essere ridotta del 50% (vedere Pazìentì con ìnsuffìcìenza renale). In previsione della mielosoppressione grave indotta da alte dosi di ALKERAN, il trattamento deve essere condotto solo in centri specialistici con attrezzature idonee e somministrato solo da clinici esperti (vedere paragrafo 4.4).

Adenocarcinoma ovarico avanzato

Se somministrato per via endovenosa da solo, è stata spesso impiegata la dose di 1 mg/kg di peso corporeo (circa 40 mg/m2 di superficie corporea) somministrata ad intervalli di 4 settimane.

Se somministrato in associazione con altri farmaci citotossici, sono state impiegate dosi comprese tra 0,3 e 0,4 mg/kg di peso corporeo (12-16 mg/m2 di superficie corporea) ad intervalli di 4-6 settimane.

Melanoma maligno

La perfusione regionale con ALKERAN associata ad ipertermia è stata impiegata come adiuvante alla chirurgia per i melanomi maligni allo stadio iniziale e come trattamento palliativo nelle forme avanzate ma localizzate. Per dettagli sulla tecnica di perfusione e sul dosaggio da usare si consulti la letteratura scientifica.

Sarcoma dei tessuti molli

La perfusione regionale con ALKERAN è stata associata ad ipertermia nel trattamento di tutti gli stadi di sarcoma dei tessuti molli localizzato, generalmente in associazione con la chirurgia.

ALKERAN è stato somministrato anche con actinomicina D; si consulti la letteratura scientifica per gli schemi posologici.

Neuroblastoma avanzato nell’infanzia

Alte dosi di ALKERAN comprese tra 100 e 240 mg/m2 di superficie corporea (a volte suddivise in modo omogeneo in 3 giorni consecutivi) in associazione al trapianto di cellule staminali ematopoietiche, sono state impiegate da sole o in associazione con radioterapia e/o altri farmaci citotossici.

Popolazione pediatrica

Il dosaggio di ALKERAN nel neuroblastoma dell’infanzia, è stato calcolato utilizzando le linee guida di dosaggio basate sulla superficie corporea.

ALKERAN, nell'ambito della posologia convenzionale, è solo raramente indicato nei bambini e non possono essere fornite linee guida definite per il dosaggio.

Pazienti anziani

Sebbene ALKERAN sia frequentemente impiegato ai dosaggi convenzionali nei pazienti anziani, non sono disponibili specifiche informazioni relative alla somministrazione in questo gruppo di pazienti.

L’esperienza nell’impiego di ALKERAN nei pazienti anziani è limitata. Si deve pertanto assicurare, prima della somministrazione di ALKERAN nei pazienti anziani, che venga garantito un adeguato stato generale e funzionale degli organi. La farmacocinetica di melfalan per via endovenosa non ha evidenziato alcuna correlazione tra l'età e la clearance di melfalan o l’emivita terminale di eliminazione di melfalan. I limitati dati disponibili non supportano specifiche raccomandazioni di aggiustamento del dosaggio per i pazienti anziani ai quali viene somministrato melfalan per via endovenosa e suggeriscono che debba essere continuata l’attuale pratica di aggiustamento del dosaggio basato sulle condizioni generali del paziente

geriatrico e sul grado di mielosoppressione che si presenta durante la terapia.

Pazienti con insufficienza renale

(vedere paragrafo 4.4)

La clearance dell’ALKERAN, sebbene variabile, può essere ridotta in caso di insufficienza renale.

Nel caso in cui ALKERAN venga impiegato a dosaggi convenzionali per via endovenosa (8-40 mg/m2 di superficie corporea), si raccomanda che la dose iniziale venga ridotta del 50% nei pazienti con insufficienza renale moderata-grave e la posologia successiva venga determinata in rapporto al grado di mielosoppressione.

Nel caso di dosi elevate di ALKERAN per via endovenosa (100-240 mg/m2 di superficie corporea), la necessità di riduzione della dose dipende dal grado di insufficienza renale, dalla reinfusione o meno di cellule staminali ematopoietiche, e dalla necessità terapeutica.

Indicativamente, in caso di pazienti con insufficienza renale di grado moderata-grave ((51-Cr)-EDTA clearance della creatinina da 30-50 ml/min) è usuale una riduzione della dose del 50%.

Sono anche necessarie una adeguata idratazione ed una diuresi forzata.

ALKERAN ad alte dosi non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale più grave (EDTA clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

Somministrazione parenterale

In caso di perfusione regionale arteriosa, si consulti la letteratura per dettagli sulla metodologia di impiego.

Tranne nei casi in cui sia indicata la perfusione regionale arteriosa, ALKERAN è indicato per il solo uso endovenoso.

Per la somministrazione per via endovenosa, si raccomanda che la soluzione di ALKERAN venga iniettata lentamente in una soluzione per infusione rapida tramite un sito disinfettato.

Se l’iniezione diretta in infusione rapida non è adeguata, la soluzione di ALKERAN può essere somministrata diluita in una sacca infusionale.

Deve essere prestata attenzione per evitare possibili stravasi di ALKERAN e, in caso di difficile accesso venoso periferico, deve essere preso in considerazione l'uso di un catetere venoso centrale.

Se vengono somministrate alte dosi di ALKERAN con o senza trapianto di cellule staminali emopoietiche, si raccomanda la somministrazione tramite un catetere venoso centrale.

Preparazione, manipolazione sicura ed eliminazione della soluzione di ALKERAN (vedere paragrafo 6.6 “Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione”) Modo di somministrazione

Iniezione/infusione

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale vedere paragrafo 6.6.

Dopo la ricostituzione il prodotto deve presentarsi come soluzione limpida: vedere paragrafo 6.6.


04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Alkeran?

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Generalmente controindicato in gravidanza e durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Alkeran? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Alkeran?

ALKERAN è un agente citotossico attivo che deve essere impiegato sotto il diretto controllo di medici con esperienza nella somministrazione di tali agenti.

L’immunizzazione effettuata con vaccino derivante da organismo vivo può potenzialmente causare infezione in pazienti immunocompromessi. Pertanto, l’immunizzazione con vaccini derivanti da organismi vivi non è raccomandata.

La soluzione di ALKERAN può causare danno tissutale locale in caso di stravaso, di conseguenza non

deve essere somministrato con iniezione diretta in una vena periferica. Si raccomanda che la soluzione di ALKERAN venga somministrata per iniezione lenta in infusione endovenosa rapida attraverso un sito disinfettato, o attraverso un catetere venoso centrale.

Considerato il rischio e il livello di terapie di supporto richieste, la somministrazione di alte dosi di ALKERAN deve essere condotta solo in centri specialistici con attrezzature idonee e solo da parte di clinici esperti.

Deve essere presa in considerazione, nei pazienti che assumano alte dosi di ALKERAN, la somministrazione profilattica di agenti antinfettivi e la somministrazione di derivati ematici se richiesta ed il mantenimento di un elevato filtrato glomerulare renale mediante idratazione e diuresi forzata durante il periodo immediatamente seguente la somministrazione di ALKERAN.

Prima di impiegare alte dosi di ALKERAN deve essere garantito il mantenimento di un adeguato stato generale e funzionale degli organi.

L’incidenza di diarrea, vomito e stomatite rappresenta la tossicità dose-limitante nei pazienti ai quali è somministrato melfalan ad alte dosi per via endovenosa in associazione con trapianto autologo di midollo osseo (vedere paragrafo 4.8). Il pretrattamento con ciclofosfamide sembra ridurre la gravità del danno gastrointestinale indotto da alte dosi di melfalan; per maggiori dettagli si consulti la letteratura.

Manipolazione sicura di ALKERAN: vedere paragrafo 6.6.

Monitoraggio

Poichè ALKERAN è un potente agente mielosoppressivo, è essenziale che particolare attenzione venga posta nel monitorare la conta delle cellule ematiche per evitare la possibilità di una eccessiva mielosoppressione ed il rischio di una aplasia midollare irreversibile.

I valori emocromocitometrici possono continuare a diminuire anche dopo la sospensione del trattamento, pertanto al primo segno di abbassamento anomalo e grave del numero dei leucociti o delle piastrine, la terapia deve essere temporaneamente interrotta.

ALKERAN deve essere usato con cautela in pazienti sottoposti di recente a radioterapia o chemioterapia in quanto esposti ad un maggiore rischio di tossicità midollare.

ALKERAN causa soppressione della funzione ovarica in donne in premenopausa, dando luogo ad amenorrea in un significativo numero di pazienti.

Pazienti con insufficienza renale

La clearance di ALKERAN può essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale, i quali possono avere anche mielosoppressione uremica. E’ necessaria pertanto una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2) ed una attenta osservazione dei pazienti.

Temporanei aumenti significativi dell’urea ematica sono stati osservati negli stadi precoci della terapia con melfalan in pazienti affetti da mieloma con danno renale.

Mutagenesi

Sono state osservate aberrazioni cromosomiche in pazienti trattati con il farmaco.

Cancerogenesi

E’ stato segnalato che melfalan, come altri agenti alchilanti, è leucemogeno. Sono stati riportati casi di leucemia acuta in seguito a trattamento con melfalan per malattie quali amiloidosi, melanoma maligno, mieloma multiplo, macroglobulinemia, sindrome da crio-agglutinine e cancro dell’ovaio.

Un confronto tra pazienti con neoplasie ovariche che hanno ricevuto o meno agenti alchilanti, ha dimostrato che l’uso di questi agenti, compreso melfalan, aumenta in modo significativo l’incidenza di leucemia mieloide acuta (AML) e di sindromi mielodisplastiche (MSD). Se viene preso in considerazione l’uso di melfan in associazione con talidomide e prednisone, prima di iniziare il trattamento è necessario considerare e bilanciare il rischio leucemogeno (possibile insorgenza di AML e MDS) e i potenziali benefici

terapeutici. Pertanto, prima e durante il trattamento, usuali sono necessari controlli per assicurare una diagnosi precoce e, se necessario, avviare il relativo trattamento.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti

Questo medicinale contiene 2,32 mmol (53,4 mg) di sodio per flaconcino. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Questo medicinale contiene 5% di etanolo (alcool), equivalente a 10 ml di birra,2,4 ml di vino per dose. Può essere dannoso per gli alcolisti. Da tenere in considerazione nelle donne in gravidanza o in allattamento, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio, come le persone affette da patologie epatiche o epilessia.

Questo medicinale contiene glicole propilenico. Può causare sintomi simili a quelli causati dall’alcol


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Alkeran? Quali alimenti possono interferire con Alkeran?

Le vaccinazioni con vaccini derivanti da organismi vivi non sono raccomandate negli individui immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4).

L’associazione di acido nalidissico con alte dosi di melfalan per via endovenosa ha causato la morte per enterocolite emorragica in bambini.

Sono state descritte alterazioni della funzionalità renale in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo, che avevano ricevuto il trattamento di condizionamento con alte dosi di melfalan per via endovenosa e che successivamente erano stati trattati con ciclosporina per prevenire il rigetto del trapianto.

Nella popolazione pediatrica, per il regime BuMel, è stato riportato che la somministrazione di melfalan prima di 24 ore dall’ultima somministrazione orale di busulfan, può influenzare lo sviluppo di tossicità.


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Alkeran si può prendere in gravidanza? Alkeran si può prendere durante l'allattamento?

Gravidanza

Come nel caso di tutti gli altri trattamenti chemioterapici citotossici, adeguate precauzioni contraccettive devovo essere impiegate quando ad uno dei partner venga somministrato ALKERAN.

L’uso di melfalan deve essere evitato ove possibile durante la gravidanza, particolarmente durante il primo trimestre. In ciascun caso individuale il rischio potenziale per il feto deve essere bilanciato con il beneficio atteso per la madre.

Allattamento

Le madri in trattamento con ALKERAN non devono allattare al seno. Fertilità

Il melfalan causa soppressione delle funzioni ovariche in donne in premenopausa, dando luogo ad amenorrea in un numero significativo di pazienti.

Esistono evidenze da studi su animali che il melfalan può avere un effetto negativo sulla spermatogenesi. Pertanto è possibile che il melfalan possa causare sterilità temporanea o permanente nei pazienti maschi. Si consiglia agli uomini che assumono melfalan di non avere figli durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo lo stesso e di rivolgersi a uno specialista di conservazione degli spermatozoi prima del trattamento, in quanto esiste la possibilità di infertilità irreversibile a seguito del trattamento con melfalan.

Teratogenesi

Il potenziale effetto teratogeno di ALKERAN non è stato studiato. In ragione delle sue proprietà mutagene

e delle similitudini strutturali con noti composti teratogeni, è possibile che il melfalan possa causare difetti congeniti nella prole di pazienti trattati con il farmaco.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Alkeran? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Alkeran?

Non esistono dati.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Alkeran? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Alkeran?

Per questo prodotto non esiste una documentazione clinica recente da usare come supporto per la determinazione della frequenza degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a seconda dell’indicazione e della dose ricevuta ed anche se somministrati in combinazione con altri agenti terapeutici.

Le reazioni avverse sono elencate per sistemi e organi e secondo MedDRA. Le frequenze sono definite come:molto comuni >1/10, comuni >1/100, <1/10, non comuni >1/1000, <1/100, rari >1/10000, <1/1000, molto rari <1/10000, non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Patologie del sistema emolinfopoietico

Disturbi del sistema immunitario*

Non nota Leucemia mieloide acuta secondaria e sindrome mieloplastica (vedere paragrafo 4.4)

Molto comune: Depressione midollare (leucopenia, trombocitopenia e anemia)

Raro Anemia emolitica

Raro Reazioni allergiche (vedere Patologìe della cute e del tessuto sottocutaneo)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro Polmonite interstiziale e fibrosi polmonare (inclusi casi fatali)

Patologie gastrointestinali** Molto comune Nausea, vomito, diarrea e stomatite ad

alte dosi

Raro Stomatite a dosi convenzionali Patologie epatobiliari Raro Disturbi epatici che vanno da anomalie

nei test di funzionalità epatica, epatite e ittero; malattia veno-occlusiva susseguente a trattamento con alte dosi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

logie del sistema muscoloscheletrico e del

tessuto connettivo

Molto comune: Alopecia a dosi elevate

Comune Alopecia a dosi convenzionali

Raro Esentema maculo-papulare e prurito (vedere Dìsturbì del sìstema ìmmunìtarìo)

Molto comuni: Atrofia muscolare, fibrosi muscolare e mialgia

zione a seguito di perfusione isolata dell’ arto

Comuni: Sindrome compartimentale

Non nota: Necrosi muscolare, rabdomiolisi

Patologie renali ed urinarie Comune: Temporanei aumenti significativi dell’azotemia***

logie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Azoospermia e amenorrea

logie sistemiche e condizioni reMlatoivlteo aclolamsuendee: Sensazione soggettiva e transitoria di calore e/o

di somministrazione formicolio

mi diagnostici Aumento della creatininfosfochinasi ematica

zione a seguito di perfusione di arto isolato

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non nota Leucemia mieloide acuta secondaria e sindrome mieloplastica (vedere paragrafo 4.4)
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune: Depressione midollare (leucopenia, trombocitopenia e anemia)
Raro Anemia emolitica
Disturbi del sistema immunitario* Raro Reazioni allergiche (vedere Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro Polmonite interstiziale e fibrosi polmonare (inclusi casi fatali)
Patologie gastrointestinali** Molto comune Nausea, vomito, diarrea e stomatite ad alte dosi
Raro Stomatite a dosi convenzionali
Patologie epatobiliari Raro Disturbi epatici che vanno da anomalie nei test di funzionalità epatica, epatite e ittero; malattia veno-occlusiva susseguente a trattamento con alte dosi.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune: Alopecia a dosi elevate
Comune Alopecia a dosi convenzionali
Raro Esantema maculo-papulare e prurito (vedere Disturbi del sistema immunitario)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Iniezione a seguito di perfusione isolata dell'arto Molto comuni: Atrofia muscolare, fibrosi muscolare e mialgia
Comuni: Sindrome compartimentale
Non nota: Necrosi muscolare, rabdomiolisi
Patologie renali ed urinarie Comune: Temporanei aumenti significativi dell'azotemia***
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Non nota Azoospermia e amenorrea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: Sensazione soggettiva e transitoria di calore e/o formicolio
Esami diagnostici Iniezione a seguito di perfusione di arto isolato Molto comune Aumento della creatininfosfochinasi ematica

*Sono state riportate, raramente, reazioni allergiche al melfalan quali orticaria, edema, rash cutanei e shock anafilattico, a seguito della prima somministrazione o delle successive, particolarmente dopo somministrazione endovenosa. Raramente, in associazione a tali eventi, è stato anche riportato arresto cardiaco.

**L’incidenza di diarrea, vomito e stomatite rappresenta la tossicità dose-limitante nei pazienti ai quali è somministrato melfalan ad alte dosi per via endovenosa in associazione con trapianto autologo di midollo osseo. Il pretrattamento con ciclofosfamide sembra ridurre la gravità del danno gastrointestinale indotto da alte dosi di melfalan; per maggiori dettagli si consulti la letteratura.

***Sono stati osservati negli stadi precoci della terapia con melfalan in pazienti affetti da mieloma con danno renale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

egnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione tramite www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Alkeran? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Alkeran?

Sintomi e segni

Gli effetti immediati di sovradosaggio acuto per via endovenosa sono nausea e vomito. Può anche seguire danno della mucosa gastro-intestinale, ed è stata anche riportata diarrea, talvolta emorragica, a seguito di sovradosaggio. Il principale effetto tossico è la depressione midollare, che può condurre a leucopenia, trombocitopenia ed anemia.

Trattamento

Se necessario, dovranno essere istituite misure generali di supporto, associate ad appropriate trasfusioni ematiche e piastriniche, e deve essere presa in considerazione l’ospedalizzazione, la profilassi delle infezioni con agenti antinfettivi, l’uso di fattori ematologici di crescita.

Non esistono antidoti specifici. Il quadro ematico deve essere attentamente controllato per almeno 4 settimane dall’avvenuto sovradosaggio fino a che non vi sia evidenza di recupero.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Alkeran? qual è il meccanismo di azione di Alkeran?

Categoria farmacoterapeutica: farmaci antineoplastici e immunomodulatori – citostatici – sostanze alchilanti – Analoghi della mostarda azotata.

Codice ATC: L01AA03

Meccanismo di azione

Melfalan è un agente alchilante bifunzionale. La formazione di composti intermedi contenenti carbonio da ciascuno dei due gruppi bis-2-cloroetilici consente l’alchilazione attraverso la formazione di un legame covalente con l’azoto in posizione 7 della guanina del DNA, con la formazione di legami crociati tra i due filamenti del DNA e conseguente inibizione della replicazione cellulare.


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Alkeran? Per quanto tempo rimane nell'organismo Alkeran? In quanto tempo Alkeran viene eliminato dall'organismo?

Assorbimento

L’assorbimento di melfalan per via orale è estremamente variabile sia rispetto al tempo di comparsa del farmaco nel plasma sia rispetto alle concentrazioni plasmatiche di picco.

Negli studi di biodisponibilità assoluta con melfalan la media della biodisponibilità assoluta era compresa

tra 56 e 85%.

La somministrazione per via endovenosa può essere utilizzata per evitare la variabilità nell’assorbimento associata al trattamento mieloablativo.

Distribuzione

Melfalan è moderatamente legato alle proteine plasmatiche, con un legame riportato che varia in percentuale da 69% a 78%. Vi è evidenza che il legame con le proteine sia lineare nel range delle concentrazioni plasmatiche raggiunte in genere con la terapia a dosi standard, ma che il legame possa diventare concentrazione-dipendente alle concentrazioni osservate con la terapia ad alte dosi. Il principale legame è con l’albumina sierica, rappresentando circa il 55-60% del legame, e il 20% è legato alla acido alfa-1 glicoproteina. In aggiunta, studi sul legame di melfalan hanno rivelato l'esistenza di un componente irreversibile attribuibile alla reazione di alchilazione con le proteine plasmatiche.

A seguito della somministrazione per infusione in 2 minuti a 10 pazienti con cancro ovarico o mieloma multiplo di dosi da 5 a 23 mg/m2 di superficie corporea (approssimativamente 0,1-0,6 mg/kg di peso corporeo), i volumi medi di distribuzione allo stato stazionario e nel compartimento centrale erano 29,1+13,6 litri e 12,2+6,5 litri, rispettivamente.

In 28 pazienti affetti da diversi tipi di tumore maligno ai quali erano state somministrate dosi tra 70 e 200 mg/m2 di superficie corporea per infusione della durata di 2-20 minuti, i volumi medi di distribuzione allo stato stazionario e nel compartimento centrale erano 40,2+18,3 litri e 18,2+11,7 litri, rispettivamente.

A seguito di perfusione ipertermica (39°) in arto inferiore di 1,75 mg/kg di peso corporeo in 11 pazienti con melanoma maligno avanzato, i volumi medi di distribuzione allo stato stazionario e nel compartimento centrale erano, rispettivamente, 2,87+0,8 litri e 1,01+0,28 litri.

Melfalan ha dimostrato una limitata penetrazione attraverso la barriera emato-encefalica. Molti sperimentatori hanno prelevato campioni del liquido cerebrospinale e non hanno trovato farmaco misurabile. Sono state osservate basse concentrazioni (circa il 10% di quelle del plasma) in un singolo studio ad alte dosi nella popolazione pediatrica.

Biotrasformazione

Dati in vivo e in vitro suggeriscono che la degradazione spontanea piuttosto che il metabolismo enzimatico sia il maggiore determinante dell’emivita del farmaco nell’uomo (vedere Proprìetà Farmacocìnetìche – Elìmìnazìone).

Eliminazione

In 13 pazienti ai quali era stato somministrato melfalan 0,6 mg/kg di peso corporeo, la media dell’emivita di eliminazione terminale plasmatica è stata di 90 ± 57 min con l’11% del farmaco che si ritrova nelle urine durante le 24 ore.

In 8 pazienti ai quali era stata somministrata la dose singola in bolo di 0,5-0,6 mg/kg di peso corporeo, le emivite iniziale e terminale erano di 7,7+3,3 minuti e 108+20,8 minuti rispettivamente. A seguito di una iniezione di melfalan, sono stati ritrovati nel plasma dei pazienti monoidrossimelfalan e diidrossimelfalan, che raggiungevano livelli di picco rispettivamente dopo 60 e 105 minuti circa. Una emivita simile di 126 +6 minuti è stata osservata quando melfalan è stato aggiunto in vitro (37°C) al siero di pazienti; questo suggerisce che la degradazione spontanea possa essere il principale determinante dell’emivita del farmaco nell’uomo piuttosto che il metabolismo enzimatico.

A seguito della somministrazione per infusione in 2 minuti a 10 pazienti con cancro ovarico o mieloma multiplo di dosi da 5 a 23 mg/m2 di superficie corporea (approssimativamente 0,1-0,6 mg/kg di peso corporeo), l’emivita iniziale e terminale erano rispettivamente di 8,1+6,6 minuti e 76,9+40,7 minuti, rispettivamente. La clearance media riportata era di 342,7+96,8 ml/minuto.

In 15 bambini e 11 adulti la somministrazione endovena di alte dosi di ALKERAN (140 mg/m2 di superficie corporea), con diuresi forzata, l’emivita media iniziale e terminale sono state rispettivamente di 6,5+3,6 minuti e 41,4+16,5 minuti. In 28 pazienti con varie patologie maligne ai quali erano state somministrate dosi comprese tra 70 e 200 mg/m2 di superficie corporea con infusioni da 2 a 20 minuti,

l’emivita media iniziale e terminale erano rispettivamente di 8,8+6,6 minuti e 73,1+45,9 minuti. La clearance media era di 564,6+159,1 ml/minuto.

A seguito di perfusione ipertermica (39°) in arto inferiore di 1.75 mg/kg di peso corporeo in 11 pazienti con melanoma maligno avanzato, l’emivita media iniziale e terminale erano rispettivamente di 3,6+1,5 minuti e 46,5+17,2 minuti. La clearance media riportata era di 55,0+9,4 ml/minuto.

Popolazioni speciali

Pazienti con insufficienza renale

La clearance di melfalan può essere diminuita nell’insufficienza renale (vedere paragrafì 4.2 - e 4.4 - ).

Pazienti anziani

Non è stata evidenziata alcuna correlazione tra l'età e la clearance di melfalan o l’emivita terminale di eliminazione di melfalan (vedere paragrafo 4.2).


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Alkeran è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

Melfalan è mutageno negli animali.

Effetti sulla fertilità

Esistono evidenze da studi nell’animale che ALKERAN può avere effetti negativi sulla spermatogenesi. Pertanto è possibile che ALKERAN possa causare nell’uomo sterilità temporanea o permanente.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Alkeran? Alkeran contiene lattosio o glutine?

Flaconcino di polvere: acido cloridrico, povidone

Flaconcino di solvente-diluente: glicole propilenico, sodio citrato, etanolo, acqua per preparazioni iniettabili


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Alkeran può essere mischiato ad altri farmaci?

ALKERAN 50 mg/10 ml Polvere e solvente per soluzione iniettabile non è compatibile con soluzioni per infusione contenenti destrosio e si raccomanda che venga utilizzato SOLO sodio cloruro in infusione endovenosa 0,9% peso/volume.


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Alkeran?

Flaconcino prima dell’apertura: 2 anni.

Soluzione ricostituita per iniezione: la soluzione di ALKERAN ha una stabilità limitata e deve essere preparata immediatamente prima dell’uso. Le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate.

Soluzione ricostituita ed ulteriormente diluita per infusione: il tempo totale dalla preparazione della soluzione ricostituita al completamento della diluizione per infusione non deve superare 1 ora e mezza.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Alkeran va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Alkeran entro quanto tempo va consumato?

Flaconcino prima dell’apertura: non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Proteggere dalla luce.

Soluzione ricostituita per iniezione: conservare a temperatura ambiente di circa 25°C, non refrigerare.

Soluzione ricostituita ed ulteriormente diluita per infusione: conservare a temperatura ambiente di circa 25°C.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Alkeran?

Confezione comprendente un flaconcino di vetro trasparente, con tappo in gomma, chiusura in alluminio, copertura in plastica, contenente 50 mg di polvere liofilizzata sterile, di colore bianco-biancastro di melfalan anidro (come cloridrato), ed un flaconcino di vetro trasparente, con tappo in gomma, chiusura in alluminio, copertura in plastica, contenente 10 ml di soluzione tampone di diluente-solvente.

ALKERAN 50 mg/10 ml Polvere e solvente per soluzione iniettabile – 1 flaconcino di polvere + 1 flaconcino di solvente da 10 ml


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Alkeran? Dopo averlo aperto, come conservo Alkeran? Come va smaltito Alkeran correttamente?

Preparazione della soluzione di ALKERAN

(vedere anche di seguito, Manipolazione sicura ed eliminazione di ALKERAN)

La soluzione iniettabile di ALKERAN deve essere preparata, A TEMPERATURA AMBIENTE, ricostituendo la polvere liofilizzata con il solvente-diluente.

Se il solvente-diluente viene utilizzato a bassa temperatura, la polvere liofilizzata di ALKERAN potrebbe non ricostituirsi correttamente con particelle non dissolte visibili.

10 ml di tale solvente-diluente devono essere aggiunti, in una unica quantità, e il flaconcino immediatamente agitato vigorosamente (per almeno 50 secondi), fino ad ottenere una soluzione limpida senza particelle visibili. Se i diluenti vengono aggiunti lentamente e non si agita immediatamente, possono formarsi particelle non solubili. Il processo di agitazione crea una quantità considerevole di piccolissime bolle d'aria che possono persistere e richiedere altri 2 o 3 minuti per scomparire. Dato che la soluzione risultante è piuttosto viscosa può risultare difficile valutare la limpidezza della soluzione.

La soluzione che ne risulta contiene l’equivalente di 5 mg/ml di melfalan anidro ed ha un pH di circa 6.5.

La soluzione di ALKERAN ha una stabilità limitata e deve essere preparata immediatamente prima dell’uso. Le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate (vedere dì seguìto Elìmìnazìone).

La soluzione ricostituita non deve essere refrigerata in quanto ciò causerebbe precipitazione.

Quando diluita in una soluzione per infusione, la soluzione di ALKERAN ha una stabilità ridotta ed il tasso di degradazione aumenta rapidamente con l’aumento della temperatura. Se la somministrazione avviene alla temperatura ambiente di circa 25°C il tempo totale compreso fra la preparazione della soluzione ricostituita ed il completamento della diluizione per infusione non deve superare 1 ora e mezza.

Se appare un’eventuale torbidità o cristallizzazione nelle soluzioni ricostituite o diluite, la preparazione deve essere eliminata.

Manipolazione sicura di ALKERAN

ALKERAN 50 mg/10 ml Polvere e solvente per soluzione iniettabile deve essere preparato per la somministrazione da, o sotto il diretto controllo di, farmacisti che conoscano le sue caratteristiche e le modalità per una manipolazione sicura.

ALKERAN deve essere preparato per l’uso in una unità asettica di una farmacia fornita di una idonea camera a flusso laminare verticale. Ove ciò non sia disponibile, può essere utilizzata una apposita sala attigua alla corsia ospedaliera o all’ambulatorio.

Il personale che prepara o maneggia ALKERAN deve indossare i seguenti indumenti protettivi:

guanti chirurgici monouso di latex o polivinilcloruro di idonea qualità (guanti di gomma non sono adatti); mascherine chirurgiche di idonea qualità;

occhiali di protezione che devono essere lavati con acqua dopo l’uso; grembiule monouso.

In una struttura asettica, sarà richiesto altro idoneo vestiario.

Qualsiasi spargimento della soluzione deve essere trattato immediatamente (da personale che indossi indumenti protettivi adatti) pulendo con salviette di carta monouso che dopo l’uso devono essere smaltite in contenitori ad alto rischio in conformità con la normativa in vigore. Le superfici contaminate devono essere lavate con abbondanti quantità di acqua.

soluzione di ALKERAN dovesse venire a contatto con la cute, lavare immediatamente con sapone ed abbondante acqua fredda. In tali eventualità è prudente richiedere un parere medico.

In caso di contatto con gli occhi, lavare IMMEDIATAMENTE gli occhi con una irrigazione di sodio cloruro e richiedere subito consiglio medico. Se la soluzione di sodio cloruro non fosse disponibile, può essere usata una abbondante quantità di acqua.

Eliminazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. In assenza di normative, la soluzione deve essere eliminata nel modo appropriato per le sostanze chimiche tossiche, per esempio, con incenerimento ad alta temperatura o sotterramento in profondità.

L’eliminazione di oggetti taglienti, quali aghi, siringhe, set di somministrazione e flaconi deve avvenire in contenitori rigidi etichettati con segnali appropriati per il rischio. Il personale coinvolto nell’eliminazione deve adottare le precauzioni necessarie ed il materiale deve essere distrutto, se necessario, mediante incenerimento. Tutte le operazioni di smaltimento devono essere in accordo con le normative in vigore.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Alkeran?

Aspen Pharma Trading Ltd - 3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlanda


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Alkeran?

ALKERAN 50 mg/10 ml Polvere e solvente per soluzione iniettabile A.I.C. 021250028


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Alkeran? Quando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Alkeran?

22 Aprile 1969/Maggio 2005


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Alkeran?

01/04/2016


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 

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