Allopurinolo Doc cp 100 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –  (Fonte: A.I.FA.)

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARIIndice

Allopurinolo doc  50 Cpr 100 mg   (Allopurinolo)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info:Prontuario terapeutico regionale, TK ATC:M04AA01 AIC:043337017 Prezzo:2,07 Ditta: Doc Generici Srl

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Allopurinolo?

ALLOPURINOLO DOC Generici 100 mg compresse.


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Allopurinolo?

Ogni compressa divisibile da 100 mg contiene 100 mg di allopurinolo. Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Allopurinolo?

Compresse divisibili.

Le compresse sono rotonde biconvesse, di colore da bianco a biancastro, con impresse le diciture “AL” e “100” separate da una linea di frattura su uno dei due lati.

La compressa può essere divisa in due dosi uguali.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Allopurinolo? Per quali malattie si prende Allopurinolo?

ALLOPURINOLO DOC Generici è indicato per le principali manifestazioni cliniche di deposito di acido urico/urato. Queste comprendono: gotta articolare, tofi e/o interessamento renale per precipitazione di cristalli o per urolitiasi.

Tali situazioni si manifestano nella gotta, nella litiasi uratica e nella nefropatia acuta da acido urico, nelle malattie neoplastiche e mieloproliferative con alto turnover cellulare, nelle quali si hanno alti livelli di urato, o spontaneamente o in conseguenza di terapia citotossica ed in certi disordini enzimatici (in particolare la sindrome di Lesch-Nyhan).

ALLOPURINOLO DOC Generici è indicato inoltre per la prevenzione ed il trattamento della litiasi ossalocalcica in presenza di iperuricemia e/o iperuricuria.


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04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Allopurinolo? qual è il dosaggio raccomandato di Allopurinolo? Quando va preso nella giornata Allopurinolo

Negli adulti la dose giornaliera media è di 300 mg una volta al giorno.

Quando i valori elevati di uricemia e/o uricuria rendono necessarie dosi maggiori, il medico può aumentare la dose fino ad un massimo di 800 mg suddivisa in 2-3 somministrazioni giornaliere dopo i pasti.

Al fine di ridurre la possibilità di attacchi acuti di gotta si consiglia di iniziare il trattamento a basse dosi (100 mg) con incrementi settimanali di 100 mg sino ad ottenere il dosaggio ottimale di mantenimento.

La normalizzazione del tasso uricemico si raggiunge in un periodo di 1-3 settimane. Per la prevenzione delle nefropatie uratiche secondarie, conseguenti all'eccessivo catabolismo nucleoproteico nelle malattie neoplastiche, il trattamento con ALLOPURINOLO DOC Generici deve essere praticato, quando possibile, prima della terapia citotossica al fine di correggere eventuali iperuricemia e/o iperuricuria preesistenti.

La terapia con ALLOPURINOLO DOC Generici può essere mantenuta durante la terapia antimitotica e si può anche protrarre a tempo indeterminato nella profilassi dell'iperuricemia eventualmente insorgente durante le crisi naturali della malattia. Nel trattamento prolungato una dose di 300-400 mg/die di allopurinolo è di solito sufficiente a normalizzare il livello uricemico.

Occorre adottare ulteriore cautela in caso di funzionalità renale compromessa (vedere Raccomandazioni posologiche nei disturbi renali).

Bambini e adolescenti (fino all'età di 15 anni e di peso pari o superiore a 15 Kg)

10 - 20 mg/kg di peso corporeo/die ovvero 100- 400 mg al giorno somministrati suddivisi in 3 dosi.

L'uso nei bambini è raramente indicato, ad eccezione di condizioni maligne, in particolar modo nella leucemia e in certi disturbi enzimatici, per esempio nella sindrome di Lesch-Nyhan.

Anziani

Nei pazienti anziani particolare attenzione andrà posta nel mantenere il dosaggio al minimo necessario al mantenimento di normali livelli sierici ed urinari di acido urico. Vedere le raccomandazioni sulla dose al paragrafo Raccomandazioni posologiche nei disturbi renali (vedere anche il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso).

Raccomandazioni posologiche nei disturbi renali

L'allopurinolo e i suoi metaboliti sono escreti per via renale, pertanto una funzionalità renale compromessa può comportare ritenzione del farmaco e/o dei suoi metaboliti. Di conseguenza l'emivita nel plasma potrebbe risultare prolungata. Per evitare possibili rischi a ciò conseguenti, si può iniziare il trattamento con una dose di 100 mg di allopurinolo al giorno, aumentando la dose solo se i valori dei livelli urinari o sierici di urato non si riducono adeguatamente.

In alternativa al trattamento suggerito, per la posologia ci si può basare sui valori della clearance della creatinina, secondo lo schema seguente:

Clearance della creatinina Dose
>20 ml/min 300 mg/die
Tra 10 e 20 ml/min 100-200 mg/die
<10 ml/min 100 mg/die o a più lunghi intervalli

Se è disponibile un monitoraggio della concentrazione di ossipurinolo nel plasma, la dose deve essere regolata per mantenere i livelli plasmatici di ossipurinolo al di sotto di 100 micromoli/litro (15,2 mcg /ml).

Raccomandazioni posologiche nella dialisi renale

L'allopurinolo e i suoi metaboliti vengono rimossi attraverso la dialisi renale. Se è necessaria la dialisi per due o tre volte a settimana, si dovrà prendere in considerazione uno schema posologico alternativo pari a 300-400 mg di allopurinolo immediatamente dopo ogni dialisi. Nessun'altra somministrazione andrà effettuata tra una seduta dialitica e l'altra.

Posologia in caso di insufficienza epatica

I pazienti con insufficienza epatica devono assumere dosi ridotte. Si raccomanda di eseguire esami periodici della funzionalità epatica nelle prime fasi della terapia.

Trattamento di condizioni di elevato ricambio dell'urato, per es. neoplasie, sindrome di Lesch-Nyhan Prima di cominciare la terapia citotossica, è consigliabile utilizzare l'allopurinolo per correggere l'iperuricemia e/o l'iperuricosuria esistenti. È importante assicurare un'adeguata idratazione per mantenere la diuresi ottimale e tentare l'alcalinizzazione delle urine al fine di aumentare la solubilità dell'urato/acido urico urinario. Le dosi di allopurinolo devono essere le più basse.

Queste precauzioni possono ridurre il rischio di deposito di xantina e/o ossipurinolo con conseguente complicazione della situazione clinica. (vedere paragrafi 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione e 4.8 Effetti indesiderati).

Consigli per il monitoraggio: la dose deve essere regolata monitorando a intervalli adeguati le concentrazioni di urati nel siero e i livelli di urato/acido urico urinario.

Modo di somministrazione

ALLOPURINOLO DOC Generici va preso preferibilmente sempre alla stessa ora del giorno, dopo un pasto al fine di aumentare la tollerabilità a livello gastrointestinale. Se la dose giornaliera supera i 300 mg e vi è evidente intolleranza gastrointestinale, può essere opportuno suddividere le somministrazioni.


04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Allopurinolo?

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Nel trattamento degli attacchi acuti di gotta.

Bambini di peso corporeo < 15 kg.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Allopurinolo? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Allopurinolo?

Allopurinolo deve essere sospeso immediatamente quando si verificano rash cutaneo od altri segni e sintomi di ipersensibilità. Allopurinolo deve essere interrotto immediatamente e definitivamente ai primi segni d’intolleranza.

L’iperuricemia asintomatica non è generalmente considerata di per sè una indicazione all’uso di allopurinolo. Modifiche dietetiche e nell’assunzione di fluidi, unitamente al trattamento della condizione di base, possono correggere l’uricemia.

Attacchi di gotta acuti

Il trattamento con allopurinolo non deve essere iniziato finché non sia completamente terminato un precedente attacco acuto di gotta si dal momento che il trattamento con Allopurinolo può indurre ulteriori attacchi.

Nelle fasi iniziali del trattamento con allopurinolo, come con gli uricosurici, si potrebbe scatenare un attacco acuto di gotta anche in soggetti normouricemici. È pertanto consigliabile somministrare profilatticamente dosi di mantenimento di colchicina. E' inoltre consigliabile iniziare il trattamento con una dose bassa (100 mg/die) e aumentarla di 100 mg a intervalli settimanali fino a raggiungere una uricemia di 6 mg/100 ml e senza superare la dose massima consigliata (800 mg/die). Può essere necessario in alcuni casi l'uso di colchicina o altri antiinfiammatori per sopprimere attacchi di gotta. Gli attacchi di solito divengono più brevi e meno gravi dopo alcuni mesi di terapia. La mobilizzazione degli urati dai depositi tissutali che causa la fluttuazione del livello ematico di acido urico può rappresentare una possibile spiegazione per questi episodi.

Anche con adeguata terapia con allopurinolo possono essere necessari molti mesi per giungere al controllo degli attacchi acuti.

Qualora gli attacchi acuti si sviluppino nei pazienti durante la terapia con allopurinolo, il trattamento deve essere continuato alla stessa dose mentre l'attacco acuto deve essere trattato con un adeguato agente antiinfiammatorio.

L’allopurinolo non deve essere prescritto ai pazienti trattati con azatioprina o 6-mercaptopurina a meno che la dose di tali farmaci non venga ridotta a un quarto della dose prescritta precedentemente (vedere paragrafo 4.5).

-I pazienti con insufficienza epatica o renale devono assumere dosi ridotte.

In alcuni pazienti con malattie renali preesistenti o con bassa clearance degli urati è stata riscontrata una elevazione dell'azotemia durante la terapia con ALLOPURINOLO DOC Generici.

Nonostante non sia stato identificato il meccanismo responsabile di ciò, i pazienti con alterata funzione renale dovrebbero essere accuratamente osservati all'inizio della somministrazione di ALLOPURINOLO DOC Generici. Se il disturbo della funzionalità renale aumenta, il dosaggio del farmaco va ridotto o ne va sospesa la somministrazione.

Tra i pazienti in cui la disfunzione renale è aumentata dopo l'inizio della terapia con ALLOPURINOLO DOC Generici, erano presenti malattie concomitanti quali mieloma multiplo o insufficienza cardiaca congestizia. L'insufficienza renale è anche frequentemente associata con la nefropatia gottosa e raramente con reazioni di ipersensibilità associata a ALLOPURINOLO DOC Generici.

L'allopurinolo e il suo metabolita attivo primario ossipurinolo, sono eliminati dal rene. Per questo motivo alterazioni nella funzione renale hanno effetti profondi sul dosaggio.

I pazienti in terapia per ipertensione o insufficienza cardiaca, per esempio con diuretici o inibitori ACE, possono avere una concomitante insufficienza della funzionalità renale, pertanto in questi pazienti l’allopurinolo deve essere impiegato con cautela.

In pazienti con diminuita funzionalità renale o con malattie concomitanti che possono ripercuotersi sulla funzionalità renale come l'ipertensione o il diabete mellito va periodicamente controllata la funzione renale, in particolare l'azotemia e la creatininemia o la clearance della creatinina ed eventualmente riadattato il dosaggio di allopurinolo.

In pazienti in terapia con allopurinolo è stata riscontrata depressione midollare. La maggior parte di questi pazienti assumeva terapie concomitanti in grado di produrre questo effetto.

Ciò è avvenuto ad una distanza dall'inizio della terapia con allopurinolo variabile tra 6 settimane e 6 anni. Raramente singoli pazienti in terapia con il solo alloprurinolo possono sviluppare depressione midollare di grado variabile, a carico di una o più linee cellulari.

Deposito di xantine

In condizioni in cui la velocità di formazione di urati risulti notevolmente aumentata (per es. patologie maligne e relativi trattamenti, sindrome Lesch-Nyhan) la concentrazione assoluta di xantine nelle urine potrebbe, in rari casi, aumentare in modo insufficiente per consentire il deposito nel tratto urinario. Questo rischio può essere ridotto mediante un'adeguata idratazione al fine di ottenere una diluizione ottimale delle urine.

Ristagno di calcoli renali di acido urico: una terapia adeguata con allopurinolo induce la dissoluzione di grossi calcoli nella pelvi renale dovuti all'acido urico, con una possibilità remota di ristagno nell'uretere.

Nel trattamento della gotta renale e dei calcoli dovuti all'acido urico, il volume di urina prodotto dovrebbe essere di almeno 2 litri al giorno e il pH urinario deve rientrare in un intervallo compreso fra 6.4 e 6.8 per evitare la teorica possibilità di formazione di calcoli di xantina e contribuire a prevenire la precipitazione di urati in pazienti che assumono concomitante terapia uricosurica.

Sindrome da ipersensibilità, sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN)

Le reazioni da ipersensibilità all’allopurinolo possono manifestarsi in modi molto diversi, comprendendo l’esantema maculo-papulare, la sindrome da ipersensibilità (nota anche come DRESS), la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (SSJ/TEN).

Queste reazioni sono diagnosi cliniche; la loro comparsa costituisce la base per la decisione clinica.

Se tali reazioni si verificano in qualunque momento durante il trattamento, l’allopurinolo deve essere sospeso immediatamente. La ri-somministrazione (re-challenge) non deve essere intrapresa in pazienti con sindrome di ipersensibilità e SSJ/TEN. I corticosteroidi possono essere utili per superare le reazioni cutanee da ipersensibilità.

I pazienti devono essere informati riguardo i segni e i sintomi e monitorati attentamente per le reazioni cutanee. Il rischio più alto di insorgenza di SJS e TEN si ha nelle prime otto settimane di trattamento.

Se si verificano i sintomi o i segni di SJS o TEN (per esempio rash cutaneo progressivo spesso con vesciche o lesioni della mucosa), il trattamento con ALLOPURINOLO DOC Generici deve essere sospeso.

I migliori risultati nella gestione della SJS e della TEN si ottengono con una diagnosi precoce e l’immediata interruzione della terapia con qualsiasi farmaco sospetto. Una precoce sospensione è associata ad una migliore prognosi.

Se il paziente ha sviluppato SJS o TEN con l’uso di ALLOPURINOLO DOC Generici, ALLOPURINOLO DOC Generici non deve essere più riutilizzato in questo paziente.

In casi rari la reazione allergica si manifesta come un disturbo da ipersensibilità ritardata multi-organo (nota come sindrome da ipersensibilità o DRESS) con febbre, vasculite, linfadenopatia, pseudo-linfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia, test di funzionalità epatica alterati e sindrome da scomparsa dei dotti biliari intraepatici in varia combinazione. Anche altri organi (es. fegato, polmoni, reni, pancreas, miocardio e colon) possono essere coinvolti. Se si manifestano anoressia, perdita di peso o prurito in pazienti

in terapia con ALLOPURINOLO DOC Generici, è opportuno includere nella valutazione diagnostica un esame della funzionalità epatica.

In pazienti con preesistenti malattie epatiche si raccomanda di eseguire periodici esami della funzionalità epatica e di adottare dosi opportunamente ridotte del farmaco.

Reazioni di ipersensibilità possono verificarsi più facilmente in pazienti con disturbi della funzionalità renale che assumano contemporaneamente ALLOPURINOLO DOC Generici e tiazidici.

Pertanto, in tale contesto clinico, la suddetta associazione va somministrata con cautela e i pazienti vanno tenuti sotto stretta osservazione.

Allele HLA-B*5801

È stato dimostrato che l’allele HLA-B*5801 è associato al rischio di sviluppare la sindrome da ipersensibilità correlata all’allopurinolo e la SJS/TEN. La frequenza dell’allele HLA-B*5801 varia ampiamente tra le varie etnie: fino al 20% nella popolazione Han Cinese, circa il 12% nella popolazione Coreana e 1-2% negli individui di origine Giapponese o Europea. L’uso della genotipizzazione, come strumento di screening per la decisione di iniziare o meno un trattamento con allopurinolo, non è stato stabilito. Se il paziente è un portatore noto di HLA-B*5801, l’uso di allopurinolo può essere considerato se si ritiene che i benefici superino i rischi. È richiesta una vigilanza aggiuntiva per segnali di sindrome da ipersensibilità o SJS/TEN ed il paziente deve essere informato della necessità di interrompere immediatamente il trattamento al primo apparire di sintomi.

In caso di sofferenza muscolare, è opportuno intraprendere un dosaggio dei livelli di CPK e di altri indicatori di danno muscolare. L’alterazione di questi parametri comporta la sospensione della terapia.

Gli alimenti a elevato contenuto di purine (per esempio le frattaglie, come animelle, rene, cervello, fegato, cuore e lingua, come pure l’estratto di carne) e di alcol (in particolare la birra, in quanto questo comporta l’assunzione di guanosina, un ribonucleoside che eleva marcatamente il livello di acido urico) devono essere evitati.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti

Le compresse contengono lattosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, un deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Allopurinolo? Quali alimenti possono interferire con Allopurinolo?

6-mercaptopurina e azatioprina: nella somministrazione concomitante con allopurinolo, la dose di 6- mercaptopurina o azatioprina deve essere ridotta al. a circa un terzo o un quarto di quella abituale. L'allopurinolo è un inibitore della xantina ossidasi e neutralizza l'inattivazione dell'azatioprina e della 6- mercaptopurina determinando un prolungamento dell’attività di questi farmaci.. Le concentrazioni nel siero di questi medicinali possono raggiungere livelli tossici se non si interviene con riduzioni delle dosi.

La dose di mercaptopurina o azatioprina verrà successivamente adeguata in base alla valutazione della risposta terapeutica ed alla comparsa di effetti tossici.

Vidarabina (adenina arabinoside): le evidenze indicano che l'emivita plasmatica della vidarabina aumenta in presenza di allopurinolo. Quando i due prodotti vengono utilizzati insieme necessario esercitare particolare attenzione per riconoscere gli effetti tossici aumentati.

Salicilati e agenti uricosurici: l'ossipurinolo, il maggiore metabolita dell'allopurinolo e di per sé terapeuticamente attivo, viene escreto attraverso i reni in modo simile agli urati. Pertanto i farmaci con attività uricosurica come probenecid o dosi elevate di salicilato possono accelerare l'escrezione dell'ossipurinolo. Questo può ridurre l'attività terapeutica dell'allopurinolo, ma la sua rilevanza deve essere valutata caso per caso.

La concomitante somministrazione di agenti uricosurici e Alloprurinolo è stata associata ad una diminuzione nell'escrezione di ossipurine (ipoxantina e xantina) e ad un aumento nell'escrezione di acido urico rispetto a quelle osservate con il solo Allopurinolo.

Nonostante fino ad oggi non vi siano dimostrazioni cliniche della precipitazione renale di ossipurine in pazienti in terapia con Allopurinolo, da solo o associato a farmaci uricosurici, questa possibilità va tenuta presente, caso per caso.

Clorpropamide: se l'allopurinolo viene somministrato in concomitanza con la clorpropamide in caso di ridotta funzionalità renale, può insorgere un aumento del rischio di prolungamento dell’ attività ipoglicemizzante in quanto l’allopurinolo e la clorpropamide possono competere per l'escrezione nel tubulo renale.

Anticoagulanti cumarinici: sono stati riportati rari casi di aumento dell’effetto di warfarin e di altri anticoagulanti cumarinici se somministrati con allopurinolo, pertanto tutti i pazienti che ricevono anticoagulanti devono essere monitorati attentamente.

Fenitoina: l'allopurinolo può inibire l'ossidazione epatica della fenitoina tuttavia non è stata dimostrata la rilevanza clinica.

Teofillina: sono stati segnalati casi di inibizione del metabolismo della teofillina. Il meccanismo di interazione può essere spiegato con il fatto che la xantina ossidasi è coinvolta nella biotrasformazione della teofillina nell'uomo. I livelli di teofillina devono essere monitorati nei pazienti che iniziano o devono assumere dosi più elevate di allopurinolo.

Ampicillina/Amoxicillina: In pazienti che assumono ampicillina o amoxicillina insieme all'allopurinolo, è stato segnalato un aumento della frequenza di eruzioni cutanee rispetto ai pazienti che non assumono entrambi i farmaci. La causa dell'associazione riportata non è stata stabilita. Tuttavia, nei pazienti che assumono allopurinolo si raccomanda di utilizzare, ove disponibile, una terapia alternativa all'ampicillina o all'amoxicillina.

Ciclofosfamide, doxorubicina, bleomicina, procarbazina, mecloretamina: in pazienti con malattie neoplastiche ( eccetto la leucemia), è stato descritto, in presenza di allopurinolo

un aumento della depressione midollare da ciclofosfamide e di altri agenti citotossici Tuttavia, in uno studio controllato supazienti con linfoma in terapia combinata l'allopurinolo non ha aumentato la tossicità midollare di ciclofosfamide, doxorubicina, bleomicina, procarbazina e/o mecloretamina (mustina cloridrato).

Ciclosporina: i casi segnalati indicano che le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina possono aumentare nel corso del trattamento concomitante con allopurinolo. Pertanto, qualora i due farmaci vengano somministrati contemporaneamente si deve tenere presente la possibilità di un aumento della tossicità della ciclosporina.

Didanosina: in volontari sani e nei pazienti affetti da HIV che assumono didanosina, i valori plasmatici di Cmax e AUC di didanosina sono risultati pressoché raddoppiati con il trattamento concomitante di allopurinolo (300 mg al giorno) senza interferire sull'emivita terminale. In generale la somministrazione concomitante di questi 2 farmaci non è raccomandata. Qualora l'uso concomitante fosse inevitabile, può essere necessario ridurre la dose di didanosina e i pazienti devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza.

Captopril: con la somministrazione concomitante di allopurinolo e captopril, può aumentare il rischio di reazioni cutanee, in particolare nei casi di insufficienza renale cronica.

Diuretici tiazidici

Le segnalazioni circa il fatto che l'uso concomitante di allopurinolo e diuretici tiazidici può contribuire all'aumento della tossicità da allopurinolo in alcuni pazienti sono state revisionate nel tentativo di stabilire il meccanismo e il rapporto di causa-effetto.

La revisione delle descrizioni dei casi clinici indica che la maggior parte dei pazienti ricevevano diuretici tiazidici per ipertensione e che spesso non erano state effettuate valutazioni che escludevano alterazioni della funzionalità renale secondarie a nefropatia ipertensiva.

Nei pazienti in cui l'insufficienza renale era documentata, comunque, la raccomandazione di diminuire la dose di allopurinolo, non era stata osservata.

Nonostante non sia stato stabilito un meccanismo o un rapporto di causa-effetto, è opportuno controllare la funzione renale in pazienti in terapia con allopurinolo e diuretici tiazidici, anche in assenza di insufficienza renale e il dosaggio va ulteriormente diminuito nei pazienti in terapia combinata se si rileva una diminuita funzionalità renale.

Tolbutamide

E' stato dimostrato che la conversione della tolbutamide a metaboliti inattivi è catalizzata dalla xantino- ossidasi del fegato di ratto. L'eventuale rilievo sul piano clinico di queste osservazioni non è noto.


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Allopurinolo si può prendere in gravidanza? Allopurinolo si può prendere durante l'allattamento?

Gravidanza

Non vi sono prove sufficienti sulla sicurezza dell'allopurinolo in gravidanza sebbene sia stato ampiamente usato per molti anni senza che si siano manifestate conseguenze negative apparenti.. Gli studi condotti sulla tossicità riproduttiva negli animali hanno prodotto risultati contrastanti (vedere paragrafo 5.3).

L'allopurinolo deve essere usato nel corso della gravidanza solo se non esistono alternative più sicure e qualora la malattia stessa comporti rischi per la madre o per il feto.

Allattamento

I dati indicano che l’allopurinolo e l’ossipurinolo vengono escreti nel latte materno. Sono state rilevate concentrazioni pari a 1,4 mg/litro di allopurinolo e 53,7 mg/litro di ossipurinolo nel latte materno di donne che assumevano allopurinolo in dosi di 300 mg/die. Tuttavia, non essendoci dati disponibili riguardo agli effetti dell'allopurinolo o dei suoi metaboliti sul lattante, la somministrazione di allopurinolo ad una madre che allatta va effettuata con cautela.

La decisione in merito alla sospensione dell'allattamento al seno o della sospensione/rinuncia alla terapia con allopurinolo deve tenere in considerazione i vantaggi dell'allattamento al seno per il bambino e i vantaggi della terapia per la donna.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Allopurinolo? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Allopurinolo?

Poiché sono stati segnalati casi di reazioni avverse come vertigini, sonnolenza e atassia in pazienti che assumevano allopurinolo, tali pazienti devono prestare attenzione prima di mettersi alla guida usare macchinari o svolgere attività pericolose finché non siano sicuri che l'allopurinolo non influisca negativamente sulla loro capacità.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Allopurinolo? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Allopurinolo?

L'incidenza degli effetti indesiderati può variare a seconda della dose somministrata e se il farmaco viene somministrato in associazione con altri agenti terapeutici.

Le categorie di frequenza assegnate alle reazioni avverse al farmaco riportate di seguito sono delle stime: per la maggior parte delle reazioni non sono disponibili dati idonei per il calcolo dell'incidenza. Le reazioni avverse al farmaco individuate attraverso la sorveglianza post-commercializzazione sono da considerare rare o molto rare. Per la classificazione della frequenza è stata usata la seguente convenzione:

Molto comune (>1/10); Comune (>1/100, <1/10);

Non comune (≥1/1000, ≤1/100) Raro (≥1/10.000, ≤1/1000)

Molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le reazioni avverse associate ad allopurinolo sono rare nella totalità della popolazione trattata e sono per la maggior parte di lieve entità.

L'incidenza delle reazioni avverse è maggiore in presenza di patologie renali e/o epatiche.

Infezioni ed infestazioni

Molto raro: foruncolosi.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: agranulocitosi, anemia aplastica, trombocitopenia, leucopenia, leucocitosi, eosinofilia e aplasia pura della serie rossa.

Sono stati segnalati casi molto rari di trombocitopenia, agranulocitosi e anemia aplastica, in particolare in soggetti con compromissione della funzionalità renale e/o epatica, rafforzando la necessità di una particolare attenzione per questo gruppo di pazienti.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità

Molto raro: linfadenopatia angioimmunoblastica, Sindrome da ipersensibilità o DRESS

Sono state segnalate raramente reazioni gravi di ipersensibilità, comprese reazioni cutanee associate a esfoliazione, febbre, linfadenopatia, artralgia e/o eosinofilia compresa la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (vedere Patologìe della cute e del tessuto sottocutaneo). Vasculite associata e risposta tissutale possono manifestarsi in diversi modi compresa epatite, insufficienza renale, colangite acuta, calcoli di xantina e, molto raramente, crisi convulsive. Sono stati riportati casi molto rari di shock anafilattico. I corticosteroidi possono essere di aiuto nel rispondere alle reazioni di ipersensibilità cutanea. E’ stata descritta molto raramente,a seguito di biopsia per linfadenopatia generalizzata, linfadenopatia angioimmunoblastica Che sembra essere reversibile dopola sospensione di allopurinolo.

Un disturbo da ipersensibilità ritardata multi - organo (nota come sindrome da ipersensibilità o DRESS) con febbre, rash, vasculite, linfoadenopatia, pseudo-linfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia, test di funzionalità epatica alterati e sindrome da scomparsa dei dotti biliari intraepatici (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici) si manifesta in varie combinazioni. Anche altri organi possono essere coinvolti (es. fegato, polmoni, reni, pancreas, miocardio e colon). Se tali reazioni si verificano, in qualunque momento durante il trattamento, il trattamento con allopurinolo deve essere interrotto immediatamente e in modo permanente.

Quando si sono verificate reazioni da ipersensibilità generalizzate, le alterazioni renali e/o epatiche erano generalmente presenti, in particolare quando l’esito è stato fatale.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: diabete mellito, iperlipidemia.

Disturbi psichiatrici

Molto raro: depressione.

Patologie del sistema nervoso

Molto raro: coma, paralisi, atassia, neuropatia, parestesia, sonnolenza, cefalea, disgeusia.

Patologie dell’occhio

Molto raro: cataratta, disturbi della vista, alterazioni maculari.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Molto raro: vertigini.

Patologie cardiache

Molto rare: angina, bradicardia.

Disturbi vascolari

Molto raro: ipertensione.

Patologie gastrointestinali

Non comune: vomito, nausea, diarrea

Molto raro: ematemesi ricorrente, steatorrea, stomatite, alterazioni dell'alvo, emorragia gastrointestinale.

Sono stati riportati casi di nausea e vomito nei primi studi clinici. Per aumentare la tollerabilità a livello gastrointestinale, l'allopurinolo deve essere assunto dopo un pasto.

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento asintomatico dei valori di funzionalità epatica. Raro: epatite (compresa necrosi epatica ed epatite granulomatosa).

La disfunzione epatica è stata riportata senza prove evidenti di ipersensibilità più generalizzata.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzioni cutanee.

Raro : Sindrome di Stevens-Johnston (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), angioedema, eruzione fissa da farmaco

Molto raro:, alopecia, scolorimento dei capelli.

Le reazioni cutanee sono le più comuni e possono verificarsi in qualsiasi momento nel corso del trattamento. Possono essere pruriginose, maculopapulari, talvolta con formazione di scaglie, a volte purpuriche e raramente esfoliative. Qualora si verificassero tali reazioni, sospendere immediatamente la somministrazione di allopurinolo. Una volta guarite le reazioni lievi, se si desidera, è possibile reintrodurre l'allopurinolo a basso dosaggio (per es. 50 mg/die) aumentandolo gradualmente. Se l’eruzione cutanea si ripresenta, l'allopurinolo deve essere sospeso in modo permanente in quanto si potrebbero verificare reazioni di ipersensibilità più gravi (vedere paragrafo Dìsturbì del sìstema ìmmunìtarìo).

Il rischio di gravi reazioni cutanee come la SJS e la TEN non è costante nel tempo ma appare essere limitato alle prime 8 settimane di trattamento ed è maggiore nei pazienti che assumevano 200 mg o più di allopurinolo. In questo periodo il rischio stimato in eccesso di queste gravi reazioni cutanee è di 1,5 casi/settimana per millione di pazienti esposti al farmaco.

Sono stati segnalati casi di angioedema con e senza segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità più generalizzata.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto rare: dolore muscolare

Patologie renali e urinarie

Raro: urolitiasi

Molto raro: ematuria, uremia.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Molto raro: infertilità maschile, disfunzione erettile, ginecomastia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto raro: edema, malessere generale, astenia, febbre.

Sono stati riportati casi di febbre con e senza segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità più generalizzata all'allopurinolo (vedere Dìsturbì del sìstema ìmmunìtarìo).

Sono stati inoltre segnalati: diarrea, gastrite, dispepsia, dolori addominali intermittenti, epatomegalia, ittero, iperbilirubinemia, neuriti, insufficienza renale, miopatie, epistassi, ecchimosi, angioite necrotizzante, pericardite, disturbi vascolari periferici, tromboflebiti, vasodilatazione, ipercalcemia, iperlipemia, pancreatite emorragica, aumento di volume delle ghiandole salivari, edema della lingua, anoressia, broncospasmo, asma, faringite, rinite, irite, congiuntivite, ambliopia, paralisi, neurite ottica, confusione, capogiro, paralisi agli arti inferiori, diminuzione della libido, tinnito, insonnia, enuresi notturna, nefrite.

Durante la fase iniziale di terapia con Alloprurinolo, come con gli uricosurici, possono verificarsi attacchi acuti di gotta articolare. Pertanto è consigliabile un trattamento preventivo, per almeno un mese, con un antiinfiammatorio o colchicina (vedere paragrafo. 4.2 e paragrafo. 4.4).

Quando la formazione di urati è aumentata, (p.e. neoplasie e relativa terapia) si può avere precipitazione di xantina nel tratto urinario (vedere paragrafo. 4.4).

In pazienti che hanno sviluppato gotta clinica in seguito a glomerulonefrite cronica o pielonefrite cronica è stata osservata albuminuria. L'apporto di liquidi dovrebbe essere tale da assicurare un adeguato volume urinario.

Sono stati osservati cristalli di xantina nel tessuto muscolare di pazienti in terapia con allopurinolo: ciò non sembra tuttavia avere significato clinico.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Allopurinolo? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Allopurinolo?

Sintomi e segni

Sono stati segnalati casi di ingestione fino a 22,5 g di allopurinolo senza effetti avversi. Sono stati segnalati sintomi e segni compresi nausea, vomito, diarrea e vertigini in un paziente che aveva ingerito 20 g di allopurinolo. Si è avuta remissione a seguito di misure di supporto generali.

Trattamento

Un assorbimento massiccio di allopurinolo può portare a un’inibizione notevole dell'attività della xantina ossidasi che non dovrebbe avere effetti negativi a meno che non riguardino medicinali concomitanti, in particolare con la 6-mercaptopurina e/o azatioprina. Un'adeguata idratazione per mantenere una diuresi ottimale facilita l'escrezione dell'allopurinolo e dei suoi metaboliti. Se ritenuto necessario si può ricorrere all'emodialisi.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Allopurinolo? qual è il meccanismo di azione di Allopurinolo?

Categoria farmacoterapeutica: Antigottosi –preparati inibenti la produzione di acido urico. Codice ATC: M04A A01

Meccanismo di azione

L'allopurinolo è un inibitore della xantina ossidasi. L'allopurinolo e il suo metabolita principale, l'ossipurinolo, riducono il livello di acido urico nel plasma e nelle urine inibendo la xantina ossidasi, l'enzima catalizzatore dell'ossidazione dell'ipoxantina in xantina e della xantina in acido urico.

Effetti farmacodinamici

Oltre all'inibizione del catabolismo delle purine in alcuni iperuricemici, ma non tutti i pazienti, la biosintesi ex novo delle purine viene depressa tramite l'inibizione a feedback della ipoxantina guanina fosforibosil trasferasi. Altri metaboliti dell'allopurinolo comprendono l'allopurinolo-riboside e l'ossipurinolo-7 riboside.


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Allopurinolo? Per quanto tempo rimane nell'organismo Allopurinolo? In quanto tempo Allopurinolo viene eliminato dall'organismo?

Assorbimento

L'allopurinolo è attivo se somministrato per via orale e viene assorbito rapidamente dal tratto gastrointestinale superiore. Gli studi hanno rilevato la presenza di allopurinolo nel sangue a distanza di 30-60 minuti dalla somministrazione. La biodisponibilità stimata varia dal 67% al 90%. In generale i livelli massimi di allopurinolo nel plasma si verificano approssimativamente a distanza di 1,5 ore dalla

somministrazione per via orale dell'allopurinolo, ma diminuiscono rapidamente e sono scarsamente rilevabili dopo 6 ore. I livelli plasmatici massimi di ossipurinolo si verificano generalmente dopo 3-5 ore dalla somministrazione per via orale dell'allopurinolo e sono molto più prolungati.

Distribuzione

L'allopurinolo è scarsamente legato alle proteine plasmatiche e pertanto si ritiene che le variazioni del legame proteico non alterino la clearance in modo significativo. Il volume di distribuzione apparente dell'allopurinolo è di circa 1,6 litri/kg, il che indica un assorbimento relativamente ampio da parte dei tessuti. Le concentrazioni di allopurinolo nei tessuti non sono state riportate nell'uomo, ma è probabile che l'allopurinolo e l'ossipurinolo siano presenti in concentrazioni più elevate nel fegato e nelle mucose intestinali in cui l'attività della xantina ossidasi è elevata.

Metabolismo

Il 20% circa dell'allopurinolo ingerito viene escreto nelle feci nell'arco di 48 – 72 ore. L'allopurinolo viene eliminato principalmente per conversione metabolica in ossipurinolo mediante la xantina ossidasi e l'aldeide ossidasi, con meno del 10% del farmaco immodificato escreto nelle urine. L'allopurinolo ha un'emivita plasmatica da 0,5 a 1,5 ore circa.

L'ossipurinolo è un inibitore meno potente della xantina ossidasi rispetto all'allopurinolo, tuttavia l'emivita plasmatica dell'ossipurinolo è di gran lunga maggiore. Le stime variano da 13 a 30 ore nell'uomo. Pertanto, con una singola dose orale giornaliera di allopurinolo, si ottiene una inibizione efficace della xantina-ossidasi per 24 ore. I pazienti con funzionalità renale normale accumuleranno l'ossipurinolo fino al raggiungimento i dello stato stazionario plasmatico. Tali pazienti, che assumono 300 mg di allopurinolo al giorno presentano generalmente concentrazioni plasmatiche di ossipurinolo pari a 5-10 mg/litro.

L'ossipurinolo viene eliminato immodificato nelle urine ma ha un'emivita di eliminazione lunga in quanto subisce il riassorbimento tubulare. I valori riportati per l'emivita di eliminazione variano da 13,6 a 29 ore. Le elevate discrepanze nei suddetti valori possono essere dovute alle differenze fra i disegni degli studi e/o alla clearance della creatinina nei pazienti.

Popolazioni speciali di pazienti

Farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale

La clearance dell'allopurinolo e dell'ossipurinolo è notevolmente minore nei pazienti con funzionalità renale compromessa e di conseguenza nella terapia cronica i livelli nel plasma risultano più elevati. I pazienti con insufficienza renale, in cui i valori della clearance della creatinina risultavano compresi fra 10 e 20 ml/min, hanno evidenziato concentrazioni di ossipurinolo nel plasma pari a circa 30 mg/litro in seguito a trattamento prolungato con 300 mg di allopurinolo al giorno. Questa è approssimativamente la concentrazione che si raggiungerebbe con dosi pari a 600 mg/die nei soggetti con funzionalità renale normale. Pertanto nei pazienti con insufficienza renale è necessaria una riduzione della dose di allopurinolo.

Farmacocinetica nei pazienti anziani

La cinetica del farmaco non dovrebbe risultare alterata se non nei casi di deterioramento della funzionalità renale (vedere ìl paragrafo Farmacocìnetìca neì pazìentì con ìnsuffìcìenza renale).


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Allopurinolo è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

Teratogenicità

Uno studio nei topi cui sono state somministrate dosi interperitoneali pari a 50 o 100 mg/kg, al 10° o 13° giorno di gestazione ha evidenziato anomalie del feto, tuttavia in uno studio simile nel ratto con dosi pari a 120 mg/kg, al 12° giorno di gestazione non si sono osservate anomalie. Ampi studi condotti su dosi elevate di allopurinolo somministrate per via orale nel topo fino a 100 mg/kg/die, nel ratto fino a 200 mg/kg/die e nel coniglio fino a 150 mg/kg/die dall'8° fino al 16° giorno di gestazione non hanno evidenziato effetti teratogeni.

Uno studio in vitro con l'impiego di ghiandole salivari del feto del topo poste in coltura per la rilevazione di effetti embriotossici ha indicato che l'allopurinolo non dovrebbe causare embriotossicità senza causare anche tossicità materna.

In uno studio condotto con alte dosi di allopurinolo intraperitoneale nel topo, si sono osservate anormalità fetali, ma in ulteriori studi con allopurinolo per via orale, effettuati nel ratto e nel coniglio, non si è osservata alcuna anormalità.

Da esperimenti su animali è risultato che l'applicazione a lungo termine di dosi elevate di allopurinolo ha comportato la formazione di precipitati di xantina (urolitiasi) con conseguenti mutamenti morfologici negli organi urinari.

Non si dispone di ulteriori dati non clinici considerati pertinenti per la sicurezza clinica oltre quelli inclusi in altre sezioni del presente RCP.

Mutagenesi

Studi di citogenesi hanno dimostrato che l’allopurinolo non induce aberrazioni cromosomiche in cellule ematiche umane in vitro a concentrazioni fino a 100 microgrammi/ml ed in vivo a dosi fino a 600 mg/die per un periodo medio di 40 mesi.

L’allopurinolo non produce composti nitrosi in vitro, nè influisce negativamente sulla trasformazione linfocitaria in vitro. L’evidenza degli studi biochimici e degli altri studi citologici è fortemente suggestiva che l’allopurinolo non possiede effetti negativi sul DNA in qualsiasi stadio del ciclo cellulare e non è mutageno.

Cancerogenesi

In topi e ratti trattati con allopurinolo fino a 2 anni non è stata dimostrata evidenza di cancerogenesi.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Allopurinolo? Allopurinolo contiene lattosio o glutine?

lattosio monoidrato amido di mais povidone

sodio amido glicolato (tipo A) acido stearico (micronizzato).


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Allopurinolo può essere mischiato ad altri farmaci?

Non pertinente.


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Allopurinolo?

3 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Allopurinolo va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Allopurinolo entro quanto tempo va consumato?

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Allopurinolo?

Questo medicinale è disponibile in blister PVC/PVDC/Al contenente 50 compresse divisibili


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Allopurinolo? Dopo averlo aperto, come conservo Allopurinolo? Come va smaltito Allopurinolo correttamente?

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Allopurinolo?

DOC Generici S.r.l. - Via Turati 40 - 20121 Milano – Italia.


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Allopurinolo?

ALLOPURINOLO DOC 100 mg compresse AIC: 043337017


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Allopurinolo? QUando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Allopurinolo?

Data della prima autorizzazione:


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Allopurinolo?

10/06/2016


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 

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