Angiox

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –  Foglietto Illustrativo per il Paziente –   (Fonte: A.I.FA.)

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARIIndice

Angiox  Ev 10 fl 250 mg   (Bivalirudina)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info:Medicinale sottoposto a monitoraggio intensivo: segnalare ogni sospetto effetto indesiderato (DL n. 95 8/4/2003), Prontuario terapeutico regionale ATC:B01AE06 AIC:036603013 Prezzo:6255,85 Ditta: The Medicines Company (it.)srl

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Angiox?

Angiox 250 mg, polvere per concentrato per soluzione iniettabile o per infusione.


Angiox: Scatola

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Angiox?

Ogni flaconcino contiene 250 mg di bivalirudina.

Dopo la ricostituzione, 1 ml contiene 50 mg di bivalirudina. Dopo la diluizione 1 ml contiene 5 mg di bivalirudina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Angiox?

Polvere per concentrato per soluzione iniettabile o per infusione (polvere per concentrato). Polvere liofilizzata di colore da bianco a biancastro.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Angiox? Per quali malattie si prende Angiox?

Angiox è indicato come anticoagulante in pazienti adulti sottoposti ad intervento coronarico percutaneo (PCI), inclusi i pazienti con infarto miocardico con innalzamento del tratto ST (STEMI) sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) primario.

Angiox è anche indicato per il trattamento di pazienti adulti con angina instabile/infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST (UA/NSTEMI) nel caso di intervento di urgenza ed immediato.

Angiox deve essere somministrato con acido acetilsalicilico e clopidogrel.


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04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Angiox? qual è il dosaggio raccomandato di Angiox? Quando va preso nella giornata Angiox

Angiox deve essere somministrato da un medico esperto nella terapia intensiva coronarica o nelle procedure invasive coronariche.

Posologia

Pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI), inclusi pazienti con infarto miocardico con innalzamento del tratto ST (STEMI) sottoposti a PCI primario

La dose raccomandata di bivalirudina per pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) consiste in un bolo endovenoso di 0,75 mg/kg peso corporeo, seguito immediatamente da un’infusione endovenosa di 1,75mg/kg peso corporeo/ora almeno per la durata dell’intervento. L’infusione di 1,75mg/kg peso corporeo/ora può essere continuata fino a 4 ore dopo l’intervento coronarico percutaneo e a una dose ridotta di 0,25 mg/kg peso corporeo/ora per altre 4-12 ore, se clinicamente necessario. In pazienti con STEMI, l’infusione di 1,75mg/kg peso corporeo/ora deve essere continuata fino a 4 ore dopo l’intervento coronarico percutaneo e proseguita a una dose ridotta di 0,25 mg/kg peso corporeo/ora per altre 4-12 ore, se clinicamente necessario (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti devono essere attentamente monitorati dopo l’intervento coronarico percutaneo primario per i segni e i sintomi coerenti con ischemia miocardica.

Pazienti con angina instabile/infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST (UA/NSTEMI)

La dose iniziale raccomandata di bivalirudina nei pazienti con sindromi coronariche acute (SCA) in solo trattamento farmacologico consiste in un bolo endovenoso di 0,1 mg/kg seguito da un’infusione di 0,25 mg/kg/ora. I pazienti destinati al solo trattamento farmacologico possono proseguire l’infusione di 0,25 mg/kg/ora fino a 72 ore.

Se i pazienti in solo trattamento farmacologico vengono sottoposti all’intervento coronarico percutaneo (PCI) deve essere somministrato un bolo addizionale di 0,5 mg/kg di bivalirudina prima dell’intervento e la velocità di infusione durante l’intervento deve essere aumentata a 1,75 mg/kg/ora. Dopo l’intervento coronarico percutaneo (PCI), la dose ridotta di infusione di 0,25 mg/kg/ora può essere ripresa da 4 a 12 ore se clinicamente necessario.

Per i pazienti in cui si procede ad un intervento di bypass aorto-coronarico (CABG) senza circolazione extracorporea, l’infusione endovenosa di bivalirudina deve essere continuata per il tempo dell’intervento. Proprio prima dell’intervento deve essere somministrato un bolo di 0,5 mg/kg seguito da un’infusione endovenosa di 1,75 mg/kg/h per la durata dell’intervento.

Per i pazienti sottoposti ad un intervento di bypass aorto-coronarico (CABG) con circolazione extracorporea, l’infusione endovenosa di bivalirudina deve essere continuata fino ad un’ora prima dell’intervento, dopo la quale l’infusione deve essere interrotta ed il paziente trattato con eparina non frazionata (UFH).

Per garantire la somministrazione appropriata di bivalirudina, il prodotto completamente disciolto, ricostituito e diluito deve essere miscelato attentamente prima della somministrazione (vedere paragrafo 6.6). La dose in bolo deve essere somministrata con una rapida iniezione endovenosa in modo tale che l’intero bolo raggiunga il paziente prima dell’inizio dell’intervento.

Le linee per l’infusione endovenosa devono essere caricate con bivalirudina per garantire la continuità dell’infusione del medicinale dopo la somministrazione del bolo.

La dose dell’infusione deve essere iniziata immediatamente dopo la somministrazione della dose in bolo, in modo tale da assicurare la somministrazione al paziente prima dell’intervento, e deve essere continuata senza interruzione per la durata dell’intervento. La sicurezza e l’efficacia di una dose in bolo di bivalirudina senza la successiva infusione non sono state valutate e questa non è raccomandata anche se è previsto un intervento coronarico percutaneo (PCI) breve.

Un aumento del tempo di coagulazione attivato (ACT) può essere utilizzato per indicare che un paziente ha ricevuto bivalirudina.

I valori di ACT 5 minuti dopo un bolo di bivalirudina sono in media 365 ± 100 secondi. Se l’ACT a 5 minuti è inferiore a 225 secondi, una seconda dose in bolo di 0,3 mg/kg deve essere somministrata.

Quando il valore di ACT è superiore a 225 secondi non è più necessario alcun controllo a condizione che la dose per infusione di 1,75 mg/kg/h sia somministrata in modo appropriato.

Quando si osserva un aumento insufficiente dell’ACT, è necessario considerare la possibilità di errore nel trattamento, ad esempio la miscelazione inadeguata di Angiox, oppure guasti delle apparecchiature per la somministrazione endovenosa.

L’introduttore arterioso può essere rimosso 2 ore dopo la sospensione dell’infusione della bivalirudina senza monitoraggio dell’anticoagulazione.

Uso con altra terapia anticoagulante

Nei pazienti con infarto miocardico con innalzamento del tratto ST (STEMI) sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI), la terapia aggiuntiva pre-ospedaliera deve includere clopidogrel e può includere precedentemente la somministrazione di eparina non frazionata (UFH) (vedere paragrafo 5.1).

I pazienti possono iniziare l’assunzione di Angiox 30 minuti dopo la sospensione dell’eparina non frazionata somministrata per via endovenosa, o 8 ore dopo la sospensione dell’eparina a basso peso molecolare somministrata per via sottocutanea.

Angiox può essere usato congiuntamente ad un inibitore GP IIb/IIIa. Per ulteriori informazioni relative all’uso di bivalirudina con o senza inibitore GP IIb/IIIa, vedere paragrafo 5.1.

Insufficienza renale

Angiox è controindicato in pazienti con grave insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) <30 ml/min) e in pazienti dipendenti dalla dialisi (vedere paragrafo 4.3).

Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, la dose destinata alla SCA (0,1 mg/kg in bolo e 0,25 mg/kg/ora per infusione) non deve essere titolata.

I pazienti con moderata insufficienza renale (VFG 30-59 ml/min) sottoposti a PCI (trattati con bivalirudina per SCA o no) devono ricevere l’infusione ad una velocità ridotta a 1,4 mg/kg/ora. La dose in bolo non deve essere modificata dalla posologia precedentemente descritta al paragrafo SCA o PCI sopra.

I pazienti con compromissione renale devono essere attentamente monitorati per i segni clinici di sanguinamento durante l’intervento coronarico percutaneo (PCI), poiché l’eliminazione di bivalirudina è ridotta in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Se il tempo di coagulazione attivato (ACT) di 5 minuti è inferiore a 225 secondi, deve essere somministrata una seconda dose in bolo di 0,3 mg/kg e l’ACT deve essere ricontrollato 5 minuti dopo la somministrazione della seconda dose in bolo.

Qualora si osservasse un aumento insufficiente dell’ACT, è necessario considerare la possibilità di errore nel trattamento, ad esempio la miscelazione inadeguata di Angiox oppure guasti delle apparecchiature per la somministrazione endovenosa.

Compromissione epatica

Non sono necessari aggiustamenti delle dosi. Studi di farmacocinetica indicano che il metabolismo epatico della bivalirudina è limitato, e di conseguenza la sicurezza e l’efficacia di bivalirudina non sono state oggetto di studi specifici in pazienti con compromissione epatica.

Popolazione anziana

È necessario esercitare cautela negli anziani a causa dell’alto rischio di sanguinamenti associati alla ridotta funzionalità renale correlata all’età. In questo gruppo di età, gli aggiustamenti della dose devono basarsi sulla funzionalità renale.

Popolazione pediatrica

Al momento non vi sono indicazioni per l’uso di Angiox nei bambini di età al di sotto dei 18 anni e non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1. e 5.2.

Modo di somministrazione

Angiox deve essere somministrato per via endovenosa.

Angiox deve essere inizialmente ricostituito per fornire una soluzione di 50 mg/ml di bivalirudina. La sostanza ricostituita deve essere poi ulteriormente diluita in un volume totale di 50 ml per dare una soluzione di 5 mg/ml di bivalirudina.

Il prodotto ricostituito e diluito deve essere miscelato completamente prima della somministrazione.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.


04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Angiox?

Angiox è controindicato in pazienti con:

ipersensibilità accertata al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1 o alle irudine

sanguinamento attivo o aumentato rischio di sanguinamento a causa di disordini della emostasi e/o disordini irreversibili della coagulazione

ipertensione grave non controllata

endocardite batterica subacuta

compromissione renale severa (VFG < 30 ml/min) e in pazienti dipendenti dalla dialisi.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Angiox? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Angiox?

Angiox non è indicato per l’uso intramuscolare. Non somministrare per via intramuscolare. Emorragia

I pazienti devono essere posti sotto attenta osservazione per eventuali sintomi o segni di sanguinamento durante il trattamento, in particolare se la bivalidurina è associata ad un altro anticoagulante (vedere paragrafo 4.5). Sebbene la maggior parte dei casi di sanguinamento associati alla bivalirudina avvengano nella sede dell’iniezione arteriosa in pazienti sottoposti a PCI, un’emorragia può avvenire in qualunque sede durante la terapia. Diminuzioni inspiegate dell’ematocrito, dell’emoglobina o della pressione sanguigna possono indicare un’emorragia. In caso si osservi o si sospetti un’emorragia è necessario interrompere il trattamento.

Non è noto alcun antidoto alla bivalirudina, ma il suo effetto si esaurisce rapidamente (emivita (T½) 25 ± 12 minuti).

La prosecuzione dopo l’intervento coronarico percutaneo delle infusioni di bivalirudina alle dosi raccomandate non è risultata associata a un aumento del tasso di sanguinamento (vedere paragrafo 4.2).

Somministrazione concomitante con inibitori piastrinici o anticoagulanti

Si prevede che l’uso associato di medicinali anticoagulanti aumenti il rischio di emorragia (vedere paragrafo 4.5). Quando la bivalirudina è associata ad un inibitore piastrinico o ad un farmaco anticoagulante, è necessario monitorare regolarmente i parametri clinici e biologici dell’emostasi.

Nei pazienti che assumono warfarin e che sono trattati con bivalirudina si deve considerare il monitoraggio dei valori di INR (Rapporto internazionale normalizzato), per controllare che ritorni ai livelli pretrattamento, dopo l’interruzione della terapia con bivalirudina.

Ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità di tipo allergico sono state riportate non comunemente (da ≥ 1/1.000 a

≤ 1/100) negli studi clinici. Le preparazioni necessarie per fronteggiare tale eventualità devono essere approntate. I pazienti dovrebbero essere istruiti sui primi segni di reazioni di ipersensibilità comprendenti eruzioni cutanee, orticaria generalizzata, oppressione toracica, dispnea sibilante, ipotensione e anafilassi. In caso di shock, devono essere rispettati gli standard medici attuali previsti per il trattamento degli shock. Anafilassi, incluso un caso di shock anafilattico con esito fatale, è stata riscontrata molto raramente (≤ 1/10.000) nell’esperienza successiva alla commercializzazione (vedere paragrafo 4.8).

La comparsa in corso di trattamento di anticorpi contro bivalirudina è rara e non è stata associata a dimostrazione clinica di reazioni allergiche o anafilattiche. Deve essere usata cautela in pazienti trattati precedentemente con lepirudina e che abbiano sviluppato anticorpi verso la stessa.

Trombosi da stent acuta

La trombosi da stent acuta (<24 ore) è stata osservata in pazienti con infarto miocardico con innalzamento del tratto ST (STEMI) sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) ed è stata gestita mediante rivascolarizzazione del vaso target (TVR) (vedere paragrafì 4.8 e 5.1). La maggior parte di questi casi non ha avuto esito fatale. L’aumento del rischio di trombosi da stent acuta è stato osservato nelle prime 4 ore successive alla conclusione della procedura nei pazienti che hanno interrotto l’infusione di bivalirudina a fine procedura o che hanno continuato l’infusione alla dose ridotta di 0,25 mg/kg peso corporeo/ora (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono rimanere per almeno 24 ore in una struttura in grado di gestire le complicanze ischemiche e devono essere attentamente monitorati dopo l’intervento coronarico percutaneo (PCI) per segni e sintomi coerenti con ischemia miocardica.

Brachiterapia

La formazione intraprocedurale di un trombo è stata osservata durante procedure di gamma- brachiterapia con Angiox.

Angiox deve essere usato con cautela durante le procedure di beta-brachiterapia. Eccipiente

Angiox contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, ossia è essenzialmente privo di sodio.


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Angiox? Quali alimenti possono interferire con Angiox?

Sono stati eseguiti studi sull’interazione con inibitori piastrinici, compreso l’acido acetilsalicilico, la ticlopidina, il clopidogrel, l’abciximab, l’eptifibatide o il tirofiban. I risultati non suggeriscono interazioni farmacodinamiche con questi medicinali.

Per quanto noto sul loro meccanismo d’azione, dall’uso combinato di medicinali anti-coagulanti (eparina, warfarin, trombolitici o agenti antipiastrinici) ci si può attendere un aumentato rischio di sanguinamento.

In ogni caso, quando la bivalirudina è combinata con un inibitore piastrinico o con un anticoagulante, i parametri clinici e biologici dell’emostasi devono essere regolarmente monitorati.


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Angiox si può prendere in gravidanza? Angiox si può prendere durante l'allattamento?

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di bivalirudina in donne in gravidanza. Gli studi su animali sono insufficienti per evidenziare gli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).

Angiox non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano il trattamento con bivalirudina.

Allattamento

Non è noto se la bivalirudina sia escreta nel latte materno. Angiox deve essere somministrato con cautela nelle donne che allattano.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Angiox? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Angiox?

Angiox non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Angiox? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Angiox?

Riassunto del profilo di sicurezza

• Le reazioni averse gravi e fatali più frequenti sono emorragia maggiore (sanguinamento nel sito di accesso e nei siti non di accesso, compresa l'emorragia intracranica) e ipersensibilità, compreso lo shock anafilattico. Trombosi delle arterie coronariche, trombosi da stent coronarico con infarto miocardico e trombosi da catetere sono state riportate raramente. Errori nella somministrazione possono portare a trombosi con esito fatale.

• Nei pazienti trattati con warfarin, il valore INR aumenta in conseguenza della somministrazione di bivalirudina.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse per bivalirudina segnalate dagli studi clinici HORIZONS, ACUITY, REPLACE-2 e dall'esperienza post-marketing sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi nella Tabella 1.

Tabella 1. Reazioni avverse al farmaco per bivalirudina segnalate dagli studi clinici HORIZONS, ACUITY, REPLACE-2 e dall'esperienza post-marketing

Classificazione per sistemi e organi Molto comune (≥1/10) Comune (da ≥1/100 a <1/10) Non comune(da ≥1/1.000 a <1/100) Raro(da ≥1/10.000 a <1/1.000) Molto raro (<1/10.000)
Patologie del sistema emolinfopoietico Riduzione di emoglobina Trombocitopenia Anemia
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità, inclusi reazione anafilattica e shock, inclusi casi con esito fatale
Patologie del sistema nervoso Cefalea Emorragia intracranica
Patologie dell'occhio Emorragia intraoculare
Patologie dell'orecchio e del labirinto Emorragia auricolare
Patologie cardiache Tamponamento cardiaco, Emorragia pericardiaca, Infarto miocardico, Trombosi arteriosa coronarica, Bradicardia, Tachicardia ventricolare, Angina pectoris, Dolore toracico
Patologie vascolari Emorragia minore in qualsiasi sito Emorragia maggiore in qualsiasi sito, inclusi casi con esito fatale Ematoma, Ipotensione Trombosi da stent coronarico, inclusi casi con esito fatalec, Trombosi, inclusi casi con esito fatale, Fistola arteriovenosa, Trombosi da catetere, Pseudoaneurisma vascolare Sindrome compartimentalea, b
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi, Emotisi, Emorragia faringea Emorragia polmonare Dispneaa
Patologie gastrointestinali Emorragia gastrointestinale (incluse ematemesi, melena, emorragia esofagea, emorragia anale), Emorragia retroperitoneale, Emorragia gengivale, Nausea Emorragia peritoneale, Ematoma retroperitoneale, Vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Ecchimosi Eruzione cutanea, Orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore alla schiena, Dolore inguinale
Patologie renali e urinarie Ematuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Emorragia nella sede di accesso, Ematoma nella sede dell'iniezione nel vaso, ≥5 cm, Ematoma nella sede dell'iniezione nel vaso <5 cm Reazioni nella sede dell'iniezione (Disturbo nella sede dell'iniezione, Dolore nella sede dell'iniezione, Reazione nella sede dell'iniezione)
Esami diagnostici Aumento di INRd
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Lesione da riperfusione (senza riflusso o con riflusso lento), Contusione

a. Reazioni avverse al farmaco identificate nell'esperienza post-marketing

b. La sindrome compartimentale è stata segnalata come una complicanza dell'ematoma dell'avambraccio dopo la somministrazione di bivalirudina mediante l'accesso radiale nell'esperienza post-marketing

c. Ulteriori particolari relativi alla trombosi da stent coronarico sono fornite nel paragrafo 4.8: Lo Studio HORIZONS (Pazienti con STEMI sottoposti a PCI primario). Per istruzioni relative al monitoraggio della trombosi da stent acuta vedere paragrafo 4.4.

d. Il paragrafo 4.4 descrive le precauzioni per il monitoraggio dell'INR in caso di somministrazione concomitante con warfarin.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Emorragia

In tutti gli studi clinici i dati sul sanguinamento sono stati raccolti separatamente dalle reazioni avverse e sono riepilogati nella Tabella 6 con le definizioni di sanguinamento utilizzate per ciascuno studio.

Studio HORIZONS (Pazienti con STEMI sottoposti a PCI primario)

Piastrine, sanguinamento e coagulazione

Nello studio HORIZONS, si sono verificati comunemente sia sanguinamento maggiore che minore (≥1/100 e <1/10). L'incidenza di sanguinamento maggiore e minore è risultata significativamente inferiore nei pazienti trattati con bivalirudina rispetto a quelli trattati con eparina più un inibitore GP IIb/IIIa. L'incidenza di sanguinamento maggiore è illustrata nella Tabella 6. Il sanguinamento maggiore si è verificato più spesso nella sede di iniezione dell'introduttore. L'evento più frequente è stato un ematoma di <5 cm nella sede di iniezione.

Nello studio HORIZONS, la trombocitopenia è stata riferita in 26 (1,6%) dei pazienti trattati con bivalirudina e in 67 (3,9%) dei pazienti trattati con eparina più un inibitore GP IIb/IIIa. Tutti questi pazienti trattati con bivalirudina hanno ricevuto in concomitanza l'acido acetilsalicilico, tutti, ad eccezione di uno, hanno ricevuto clopidogrel e 15 hanno anche ricevuto un inibitore GP IIb/IIIa.

Studio ACUITY (Pazienti con angina instabile/infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST (UA/NSTEMI))

Le seguenti reazioni avverse sono basate su uno studio clinico con bivalirudina in 13.819 pazienti con SCA; 4.612 erano randomizzati a bivalirudina da sola, 4.604 erano randomizzati a bivalirudina più inibitore GP IIb/IIIa e 4.603 erano randomizzati a eparina non frazionata o enoxaparina più inibitore GP IIb/IIIa. Le reazioni avverse sono state più frequenti nei pazienti di sesso femminile e nei pazienti con più di 65 anni di età sia nel gruppo trattato con bivalirudina sia nel gruppo di riferimento trattato con eparina, rispetto ai pazienti di sesso maschile o più giovani.

Circa il 23,3 % dei pazienti che hanno ricevuto bivalirudina ha presentato almeno un evento avverso ed il 2,1 % ha presentato una reazione avversa al farmaco. Le reazioni avverse per bivalirudina sono elencate attraverso la classificazione per sistemi e organi nella Tabella 1.

Piastrine, sanguinamento e coagulazione

Nello studio ACUITY i dati relativi al sanguinamento sono stati raccolti separatamente dalle reazioni avverse.

Sanguinamento maggiore nello studio è stato definito come uno dei seguenti: intracranico, retroperitoneale, intraoculare, emorragia nel sito di accesso che ha richiesto intervento radiologico o chirurgico, ematoma di diametro ≥5 cm nella sede della iniezione, riduzione della concentrazione di emoglobina di ≥4 g/dl senza una fonte evidente di sanguinamento, riduzione della concentrazione di emoglobina di ≥3 g/dl con una fonte evidente di sanguinamento, ripetuto intervento per sanguinamento o uso di qualsiasi trasfusione di prodotto ematico. Casi di sanguinamento minore sono stati definiti in presenza di qualsiasi evento emorragico osservato che non avesse i criteri di un sanguinamento maggiore. Casi di sanguinamento minore sono stati molto comuni (≥ 1/10), casi di sanguinamento maggiore sono stati comuni (≥ 1/100 e < 1/10).

I tassi di sanguinamento maggiore sono illustrati nella Tabella 6 per la popolazione ITT (intent-to-treat) e nella Tabella 7 per la popolazione PP (per protocol) (pazienti che hanno ricevuto clopidogrel e acido acetilsalicilico). Sia i casi di sanguinamento maggiore che i casi di sanguinamento minore sono risultati significativamente meno frequenti con la sola bivalirudina rispetto ai gruppi trattati con eparina in associazione ad un inibitore GP IIb/IIIa e con bivalirudina più inibitore GP IIb/IIIa. Simili riduzioni nel sanguinamento sono state osservate nei pazienti trasferiti a bivalirudina da terapie a base di eparina (N = 2.078).

I casi di sanguinamento maggiore si sono verificati più frequentemente nella sede di iniezione dell'introduttore. Si sono osservate altre sedi di sanguinamento meno frequenti, con una frequenza > 0,1% (non comune): sanguinamento in "altre sedi"� di iniezione, retroperitoneale, gastrointestinale, nell'orecchio, nel naso o nella gola.

La trombocitopenia è stata riferita in 10 pazienti trattati con bivalirudina che hanno partecipato allo studio ACUITY (0,1%). La maggior parte di questi pazienti hanno ricevuto acido acetilsalicilico e clopidogrel concomitanti, e 6 dei 10 pazienti hanno anche ricevuto un inibitore GP IIb/IIIa. La mortalità fra questi pazienti è risultata zero.

Studio REPLACE-2 ( Pazienti sottoposti a PCI )

I seguenti dati sono basati su uno studio clinico di bivalirudina in 6.000 pazienti sottoposti a PCI, la metà dei quali è stata trattata con bivalirudina (REPLACE-2). Gli eventi avversi sono stati più frequenti nei pazienti di sesso femminile e nei pazienti con più di 65 anni di età sia nel gruppo trattato con bivalirudina sia nel gruppo di riferimento trattato con eparina, rispetto ai pazienti di sesso maschile o più giovani.

Circa il 30% dei pazienti che hanno ricevuto la bivalirudina ha presentato almeno un evento avverso ed il 3% ha presentato una reazione avversa al farmaco. Le reazioni avverse per bivalirudina sono elencate nella Tabellal secondo la classificazione per sistemi e organi.

Piastrine, sanguinamento e coagulazione

I dati sul sanguinamento nello studio clinico REPLACE-2 sono stati raccolti separatamente rispetto agli altri eventi avversi. I tassi di sanguinamento maggiore per la popolazione ITT (intent-to-treat) sono illustrati nella Tabella 6.

Casi di sanguinamento maggiore sono stati definiti in presenza di: emorragia endocranica, emorragia retroperitoneale, perdita di sangue con conseguente trasfusione di almeno due sacche di sangue intero o globuli rossi impaccati, o sanguinamento con conseguente calo di emoglobina maggiore di 3 g/dl, o calo di emoglobina >4 g/dl (o calo 12% dell'ematocrito) senza identificazione di una sede di sanguinamento. Casi di emorragia minore sono stati definiti in presenza di qualsiasi evento emorragico osservato che non avesse i criteri di un'emorragia maggiore. Casi di sanguinamento minore sono stati molto comuni (U≥1/10), casi di sanguinamento maggiore sono stati comuni (U≥1/100 e < 1/10).

Sia i casi di sanguinamento minore che i casi di sanguinamento maggiore sono risultati significativamente meno frequenti con bivalirudina rispetto ai gruppi trattati con eparina in associazione ad un inibitore GP IIb/IIIa. I casi di sanguinamento maggiore si sono verificati più frequentemente nella sede di iniezione dell'introduttore. Si sono osservate altre sedi di sanguinamento meno frequenti, con una frequenza >0,1% (non comune): sanguinamento in "altre sedi"� di iniezione, retroperitoneale, gastrointestinale, nell'orecchio, nel naso o nella gola.

Nello studio REPLACE-2, la trombocitopenia si è verificata in 20 pazienti trattati con bivalirudina (0,7%). La maggior parte di questi pazienti hanno ricevuto acido acetilsalicilico e clopidogrel concomitanti, e 10 dei 20 pazienti hanno anche ricevuto un inibitore GP IIb/IIIa. La mortalità fra questi pazienti è risultata zero.

Eventi cardiaci acuti

Studio HORIZONS (Pazienti con STEMI sottoposti a PCI primario)

Le seguenti reazioni avverse sono basate su uno studio clinico di bivalirudina in pazienti con STEMI sottoposti a PCI primario: 1.800 pazienti sono stati randomizzati per ricevere bivalirudina in monoterapia, 1.802 sono stati randomizzati per ricevere eparina più l'inibitore GP IIb/IIIa. Reazioni avverse gravi sono state riferite più spesso nel gruppo trattato con eparina più inibitore GP IIb/IIIa rispetto al gruppo trattato con bivalirudina.

Un totale di 55,1% dei pazienti trattati con bivalirudina hanno avuto almeno un evento avverso e 8,7% hanno avuto una reazione avversa al farmaco. Le reazioni avverse per bivalirudina sono elencate secondo classificazione per sistemi ed organi nella Tabella 1. L'incidenza di trombosi da stent entro le prime 24 ore è risultata 1,5% nei pazienti trattati con bivalirudina rispetto a 0,3% nei pazienti trattati con eparina non frazionata (UFH) più inibitore GP IIb/IIIa (p=0,0002). Due decessi si sono verificati dopo la trombosi da stent acuta, 1 in ciascun braccio dello studio. L'incidenza di trombosi da stent tra 24 ore e 30 giorni è stata 1,2% nei pazienti trattati con bivalirudina rispetto a 1,9% nei pazienti trattati con UFH più inibitore GP IIb/IIIa (p=0,1553). Un totale di 17 morti si è verificato dopo la trombosi da stent subacuta, 3 nel braccio trattato con bivalirudina e 14 nel braccio trattato con UFH più inibitore GP IIb/IIIa. Non è stata rilevata alcuna differenza statisticamente significativa nei tassi di trombosi da stent tra i bracci di trattamento a 30 giorni (p=0,3257) e 1 anno (p=0,7754).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite

Agenzia Italiana del Farmaco

Sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Angiox? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Angiox?

Negli studi clinici sono stati riferiti casi di sovradosaggio per somministrazione sino a 10 volte la dose raccomandata. Sono state inoltre segnalate dosi singole in bolo di bivalirudina fino a 7,5mg/kg. Il sanguinamento è stato osservato in alcuni casi riferiti di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, il trattamento con bivalirudina deve essere immediatamente interrotto ed il paziente deve essere controllato molto attentamente per eventuali segni di sanguinamento.

In caso di sanguinamento maggiore, il trattamento con bivalirudina deve immediatamente essere interrotto. Non è noto alcun antidoto per la bivalirudina, tuttavia la bivalirudina è emodializzabile.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Angiox? qual è il meccanismo di azione di Angiox?

Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombinici, inibitori diretti della trombina.

Codice ATC: B01AE06.

Meccanismo d'azione

Angiox contiene bivalirudina, un inibitore diretto e specifico della trombina che si lega sia al sito catalitico sia all'esosito che lega gli anioni della trombina sia in fase liquida che legata al coagulo.

La trombina svolge un ruolo centrale nel processo trombotico, in quanto agisce scindendo il fibrinogeno in monomeri di fibrina e attivando la conversione del Fattore XIII a Fattore XIIIa, permettendo che la fibrina sviluppi una rete con legami incrociati covalenti che stabilizza il trombo. La trombina inoltre attiva i Fattori V e VIII, promuovendo un'ulteriore generazione di trombina, ed attiva le piastrine, stimolando l'aggregazione ed il rilascio del contenuto dei granuli. La bivalirudina inibisce ognuno di questi effetti della trombina.

Il legame della bivalirudina con la trombina, e quindi la sua attività, è reversibile poiché la trombina scinde lentamente il legame Arg3-Pro4 della bivalirudina, con conseguente ripresa della funzionalità del sito attivo della trombina. Quindi, la bivalirudina inizialmente funge da inibitore completo non-competitivo della trombina, ma si trasforma con il tempo in un inibitore competitivo, permettendo a molecole di trombina inizialmente inibite di interagire con altri substrati della coagulazione e, se necessario, di consentire la coagulazione.

Studi in vitro hanno indicato che la bivalirudina inibisce sia la trombina solubile (libera) sia la trombina legata al coagulo. La bivalirudina rimane attiva e non è neutralizzata dai prodotti della reazione di rilascio piastrinico.

Studi in vitro hanno inoltre indicato che la bivalirudina prolunga il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), il tempo di trombina (TT) e il tempo di protrombina (PT) del normale plasma umano in modo concentrazione dipendente e che la bivalirudina non induce una risposta di aggregazione piastrinica quando è cimentata con i sieri di pazienti con una storia di sindrome di Trombocitopenia/Trombosi indotte dall'eparina (HIT/HITTS).

In volontari sani ed in pazienti, la bivalirudina mostra una attività anticoagulante dipendente dalla concentrazione e dalla dose, come evidenziato dal prolungamento di ACT, aPTT, PT, INR e TT. La somministrazione endovenosa di bivalirudina produce in pochi minuti un effetto anticoagulante misurabile.

Effetti farmacodinamici

Gli effetti farmacodinamici di bivalirudina possono essere valutati usando misure di anticoagulazione fra cui l'ACT. Il valore dell'ACT è correlato positivamente con la concentrazione nel plasma e con la dose di bivalirudina somministrata. I dati ottenuti in 366 pazienti indicano che l'ACT non è influenzato da un trattamento concomitante con un inibitore GP IIb/IIIa.

Efficacia e sicurezza clinica

Negli studi clinici è stato dimostrato che bivalirudina è in grado di svolgere un'adeguata funzione anticoagulante durante le procedure di PCI.

Studio HORIZONS (Pazienti con STEMI sottoposti a PCI primario)

Lo studio HORIZONS era uno studio prospettivo, a due bracci di trattamento, in singolo cieco, randomizzato, multicentrico per stabilire la sicurezza e l'efficacia di bivalirudina in pazienti con STEMI sottoposti a strategia di PCI primario, con impianto di stent, con impiego di stent (TAXUS) a eluizione di paclitaxel a lento rilascio o stent (Express2) in metallo non rivestito altrimenti identico. In totale, sono stati randomizzati 3.602 pazienti per ricevere o bivalirudina (1.800 pazienti) o eparina non frazionata più un inibitore GP IIb/IIIa (1.802 pazienti). Tutti i pazienti hanno ricevuto acido acetilsalicilico e clopidogrel, con il doppio dei pazienti (circa il 64%) che ha ricevuto una dose di carico di 600 mg di clopidogrel rispetto ad una dose di carico di 300 mg di clopidogrel. Circa 66% dei pazienti erano stati precedentemente trattati con eparina non frazionata.

La dose di bivalirudina utilizzata nello studio HORIZONS era uguale a quella usata nello studio REPLACE-2 (0,75 mg/kg in bolo seguiti da un'infusione di 1,75 mg/kg peso corporeo/ora). Un totale di 92,9% dei pazienti trattati è stato sottoposto a PCI primaria come strategia di trattamento primaria.

L'analisi e i risultati dello studio HORIZONS a 30 giorni per la popolazione complessiva (ITT) sono illustrati nella Tabella 2. I risultati ad 1 anno erano coerenti con i risultati a 30 giorni.

Le definizioni di sanguinamento e gli esiti dello studio HORIZONS sono illustrati nella Tabella 6.

Tabella 2 Risultati dello studio HORIZONS a 30 giorni (popolazione ITT, intent-to-treat)

Endpoint Bivalirudina(%) Eparina non frazionata + inibitore GP IIb/IIIa (%) Rischio relativo[95% CI] valore p*
N = 1.800 N = 1.802
Composito 30 giorni
MACE¹ 5,4 5,5 0,98 [0,75, 1,29] 0,8901
Sanguinamento maggiore² 5,1 8,8 0,58 [0,45, 0,74] <0,0001
Componenti ischemiche
Morte dovuta a tutte le cause 2,1 3,1 0,66 [0,44, 1,0] 0,0465
Reinfarto 1,9 1,8 1,06 [0,66, 1,72] 0,8003
Rivascolarizzazione vaso target in caso di ischemia 2,5 1,9 1,29 [0,83, 1,99] 0,2561
Ictus 0,8 0,7 1.17 [0.54, 2.52] 0,6917

*p-valore superiorità. 1 MACE (Major Adverse Cardiac/Ischaemic Events) è stato definito come l'insorgenza di uno qualsiasi dei seguenti: morte, reinfarto, ictus o rivascolarizzazione del vaso target (TVR) in caso di ischemia. ²Il sanguinamento maggiore è stato definito utilizzando la scala di sanguinamento ACUITY.

Studio ACUITY (Pazienti con angina instabile/infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST (UA/NSTEMI)

Lo studio ACUITY era uno studio prospettico, randomizzato aperto, di bivalirudina con o senza inibitore GP IIb/IIIa (Braccio B e C rispettivamente) verso eparina non frazionata o enoxaparina con inibitore GP IIb/IIIa (Braccio A) in 13.819 pazienti SCA ad alto rischio.

Nei Bracci B e C dello studio ACUITY, la dose raccomandata di bivalirudina era un bolo iniziale endovenoso post-randomizzazione di 0,1 mg/kg seguito da un'infusione endovenosa continua di 0,25 mg/kg/h durante l'angiografia o come da esigenze cliniche.

Per i pazienti sottoposti a PCI, è stato somministrato un bolo endovenoso addizionale di 0,5 mg/kg di bivalirudina e la velocità di infusione endovenosa è stata aumentata a 1,75 mg/kg/h.

Nel Braccio A dello studio ACUITY, è stata somministrata UFH o enoxaparina in accordo con le relative linee guida per il trattamento di SCA in pazienti con UA e NSTEMI. Pazienti nel Braccio A e B sono stati inoltre randomizzati per ricevere un inibitore GP IIb/IIIa sia prima del tempo di randomizzazione (prima dell'angiografia) sia al momento della PCI. Un totale di 356 (7,7%) dei pazienti randomizzati al Braccio C hanno anche ricevuto un inibitore GP IIb/IIIa.

Le caratteristiche dei pazienti ad alto rischio della popolazione dello studio ACUITY che hanno richiesto un'angiografia entro 72 ore sono state bilanciate attraverso i 3 bracci di trattamento. Approssimativamente il 77% dei pazienti presentava ischemia ricorrente, circa il 70% presentava modificazioni dinamiche dell'ECG o aumentati biomarcatori cardiaci, circa il 28% era affetto da diabete ed approssimativamente il 99% dei pazienti è stato sottoposto ad angiografia entro 72 ore.

Dopo la valutazione angiografica, i pazienti sono stati passati ad altro trattamento medico (33%), PCI (56%) o CABG (11%). La terapia addizionale antipiastrinica utilizzata nello studio includeva acido acetilsalicilico e clopidogrel.

L'analisi primaria e i risultati per lo studio ACUITY a 30 giorni e 1 anno per la popolazione (ITT) complessiva e per i pazienti che hanno ricevuto acido acetilsalicilico o clopidogrel secondo il protocollo (pre-angiografia o pre-PCI) sono riportati nelle Tabelle 3 e 4.

Tabella 3. Studio ACUITY; differenze di rischio al giorno 30 e 1 anno per l'endpoint composito ischemico ed i suoi componenti per la popolazione (ITT) complessiva

Popolazione (ITT) complessiva
Braccio A UFH/enox + inibitore GP IIb/IIIa (N=4.603)% Braccio B bival + inibitore GP IIb/IIIa (N=4.604)% B - ADiff. rischio (95% IC) Braccio Cbival da sola(N=4.612)% C - ADiff. rischio (95% IC)
Giomo 30
Composito ischemico 7,3 7,7 0,48 (-0,60, 1,55) 7,8 0,55 (-0,53, 1,63)
Morte 1,3 1,5 0,17 (-0,31, 0,66) 1,6 0,26 (-0,23, 0,75)
IM 4,9 5,0 0,04 (-0,84, 0,93) 5,4 0,45 (-0,46, 1,35)
Rivasc. non pianificata 2,3 2,7 0,39 (-0,24, 1,03) 2,4 0,10 (-0,51, 0,72)
1 anno
Composito ischemico 15,3 15,9 0,65 (-0,83, 2,13) 16,0 0,71 (-0,77, 2,19)
Morte 3,9 3,8 0,04 (-0,83, 0,74) 3,7 -0,18 (-0,96, 0,60)
IM 6,8 7,0 0,19 (-0,84, 1,23) 7,6 0,83 (-0,22, 1,89)
Rivasc. non pianificata 8,1 8,8 0,78 (-0,36, 1,92) 8,4 0,37 (-0,75, 1,50)

Tabella 4. Studio ACUITY; differenza di rischio al giorno 30 e 1 anno per l'endpoint composito ischemico ed i suoi componenti per i pazienti che hanno ricevuto acido acetilsalicilico e clopidogrel secondo il protocollo*

Pazienti che hanno ricevuto acido acetilsalicilico e clopidogrel secondo il protocollo
Braccio A UFH/enox + inibitore GP IIb/IIIa (N=2.842)% Braccio B bival + inibitore GP IIb/IIIa (N=2.924)% B - ADiff. rischio (95% IC) Braccio Cbival da sola(N=2.911)% C - ADiff. rischio (95% IC)
Giomo 30
Composito ischemico 7,4 7,4 0,03 (-1,32, 1,38) 7,0 -0,35 (-1,68, 0,99)
Morte 1,4 1,4 -0,00 (-0,60, 0,60) 1,2 -0,14 (-0,72, 0,45)
IM 4,8 4,9 0,04 (-1,07, 1,14) 4,7 -0,08 (-1,18, 1,02)
Rivasc. non pianificata 2,6 2,8 0,23 (-0,61, 1,08) 2,2 -0,41 (-1,20, 0,39)
1 anno
Composito ischemico 16,1 16,8 0,68 (-1,24, 2,59) 15,8 -0,35 (-2,24, 1,54)
Morte 3,7 3,9 0,20 (-0,78, 1,19) 3,3 -0,36 (-1,31, 0,59)
IM 6,7 7,3 0,60 (-0,71, 1,91) 6,8 0,19 (-1,11, 1,48)
Rivasc. non pianificata 9,4 10,0 0,59 (-0,94, 2,12) 8,9 -0,53 (-2,02, 0,96)

*clopidogrel pre-angiografia o pre-PCI

L'incidenza degli eventi di sanguinamento secondo entrambe le scale ACUITY e TIMI fino al giorno 30 per la popolazione ITT (intent-to-treat) è riportata nella Tabella 6. L'incidenza degli eventi di sanguinamento secondo entrambe le scale ACUITY e TIMI fino al giorno 30 per la popolazione PP (per protocol) è riportata nella Tabella 7. Il vantaggio della bivalirudina rispetto a eparina non frazionata (UFH)/enoxaparina più inibitore GP IIb/IIIa in termini di eventi di sanguinamento è stato osservato solo nel braccio trattato con bivalirudina in monoterapia.

Studio REPLACE-2 (Pazienti sottoposti a PCI)

I risultati al giorno 30 basati su endpoint quadrupli e tripli da uno studio randomizzato in doppio cieco effettuato su più di 6.000 pazienti sottoposti a PCI (REPLACE-2), sono riportati nella Tabella 5. Le definizioni di sanguinamento e gli esiti dello studio REPLACE-2 sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 5. Risultati dello studio REPLACE-2: endpoint a 30 giorni (popolazioni ITT e PP)

Endpoint Intent-to-treat Per-protocol
bivalirudina(N=2.994)% eparina+ inibitore GP IIb/IIIa (N=3.008)% bivalirudina(N=2.902)% eparina+ inibitore GP IIb/IIIa (N=2.882)%
Endpoint quadruplo 9,2 10,0 9,2 10,0
Endpoint triplo* 7,6 7,1 7,8 7,1
Componenti:
Morte 0,2 0,4 0,2 0,4
Infarto miocardico 7,0 6,2 7,1 6,4
Sanguinamento maggiore** (basato su criteri non coincidenti con i criteri TIMI - vedere paragrafo 4.8) 2,4 4,1 2,2 4,0
Rivascolarizzazione urgente 1,2 1,4 1,2 1,3

* con l'esclusione della componente: sanguinamento maggiore. **p<0,001

Tabella 6. Tassi di sanguinamento maggiore nelle sperimentazioni cliniche degli endpoint di bivalirudina a 30 giorni per le popolazioni ITT (intent-to-treat)

Bivalirudina (%) Bival + inibitore GP IIb/IIIa (%) UFH/Enox¹ + inibitore GP IIb/IIIa (%)
REPLACE-2 ACUITY HORIZONS ACUITY REPLACE-2 ACUITY HORIZONS
N = 2.994 N = 4.612 N = 1.800 N = 4.604 N = 3.008 N = 4.603 N = 1.802
Sanguinamento maggiore definito dal protocollo 2,4 3,0 5,1 5,3 4,1 5,7 8,8
Sanguinamento maggiore TIMI(non-CABG) 0,4 0,9 1,8 1,8 0,8 1,9 3,2

¹Enoxaparina è stata usata come comparatore nello studio ACUITY.

Tabella 7. Studio ACUITY; eventi di sanguinamento fino al giorno 30 per la popolazione di pazienti che hanno ricevuto acido acetilsalicilico e clopidogrel secondo il protocollo*

UFH/enox + inibitore GP IIb/IIIa (N= 2.842) % Bival + inibitore GP IIb/IIIa (N=2.924) % Bival da sola (N=2.911) %
Sanguinamento maggiore scala ACUITY 5,9 5,4 3,1
Sanguinamento maggiore scala TIMI 1,9 1,9 0,8

*clopidogrel pre-angiografia o pre-PCI

Definizioni di sanguinamento

REPLACE-2: Casi di sanguinamento maggiore sono stati definiti in presenza di: emorragia endocranica, emorragia retroperitoneale, perdita di sangue con conseguente trasfusione di almeno due sacche di sangue intero o globuli rossi impaccati, o sanguinamento con conseguente calo di emoglobina maggiore di 3 g/dl, o calo di emoglobina >4 g/dl (o 12% dell'ematocrito) senza identificazione di una sede di sanguinamento. ACUITY: Sanguinamento maggiore definito come uno dei seguenti: intracranico, retroperitoneale, intraoculare, accesso al sito di emorragia che richiede intervento radiologico o chirurgico, ematoma con diametro ≥ 5 cm nel luogo di iniezione, riduzione della concentrazione di emoglobina ≥ 4g/dl senza una fonte di sanguinamento evidente, riduzione nella concentrazione di emoglobina ≥ 3g/dl con una fonte di sanguinamento evidente, re-intervento per sanguinamento, uso di un prodotto per trasfusione sanguigna. HORIZONS: Anche in questo studio il sanguinamento maggiore è stato definito usando la scala ACUITY. TIMI: Sanguinamento maggiore definito come sanguinamento intracranico o una diminuzione della concentrazione di emoglobina ≥ 5g/dl.

Sindrome di Trombocitopenia indotta dall'eparina (HIT) e sindrome di Trombocitopenia-Trombosi indotte dall'eparina (HIT/HITTS)

Gli studi clinici in un piccolo numero di pazienti hanno fornito informazioni limitate sull'uso di Angiox in pazienti con HIT/HITTS.

Popolazione pediatrica

Nello studio clinico TMC-BIV-07-01, la risposta farmacodinamica misurata mediante ACT era coerente con gli studi condotti negli adulti. L'ACT è aumentato in tutti i pazienti - dai neonati ai bambini più grandi, nonché negli adulti - con concentrazioni crescenti di bivalirudina. I dati riguardanti l'ACT rispetto alla concentrazione suggeriscono una tendenza verso una curva di concentrazione-risposta più bassa negli adulti rispetto ai bambini più grandi (dai 6 anni a < 16 anni ) e ai bambini più piccoli (dai 2 anni a < 6 anni), e nei bambini più grandi rispetto ai lattanti (dai 31 giorni a < 24 mesi) e ai neonati (dalla nascita fino a 30 giorni). I modelli di farmacodinamica hanno indicato che questo effetto è dovuto a un più alto ACT basale nei neonati e nei lattanti rispetto ai bambini più grandi. Tuttavia, i valori massimi di ACT in tutti i gruppi (adulti e tutti i gruppi pediatrici) convergono ad un livello simile vicino a un ACT di 400 secondi. L'utilità clinica dell'ACT nei neonati e nei bambini deve essere valutata con cautela, prendendo in considerazione il loro stato di sviluppo ematologico.

Nello studio sono stati osservati eventi trombotici (9/110, 8,2%) e di sanguinamento importante (2/110, 1,8%). Altri eventi avversi frequenti erano la diminuzione del battito pedidio, emorragia al sito del catetere, battito anomalo e nausea (rispettivamente, 8,2%, 7,3%, 6,4% e 5,5%). Cinque pazienti hanno presentato un nadir nella conta piastrinica post-basale < 150.000 cellule/mm³, che rappresentava una diminuzione delle piastrine ≥ 50% dal basale. Tutti i 5 eventi erano associati a procedure cardiache addizionali che utilizzavano anticoagulanti eparinici (n=3) o a infezioni (n=2). Un'analisi farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione e un modello di valutazione dell'esposizione e degli eventi avversi basato sui dati derivati da questo studio hanno determinato che l'uso del dosaggio per adulti nei pazienti pediatrici, con livelli plasmatici simili a quelli realizzati negli adulti, era associato a livelli più bassi di eventi trombotici senza alcun impatto sugli eventi di sanguinamento (vedere paragrafo 4.2).


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Angiox? Per quanto tempo rimane nell'organismo Angiox? In quanto tempo Angiox viene eliminato dall'organismo?

Le proprietà farmacocinetiche della bivalirudina sono state studiate con il riscontro di una farmacocinetica lineare in pazienti sottoposti ad Intervento Coronarico Percutaneo ed in pazienti con SCA.

Assorbimento

La biodisponibilità della bivalirudina per via endovenosa è completa ed immediata. La concentrazione media all'equilibrio della bivalirudina dopo un'infusione endovenosa costante di 2,5 mg/kg/h è 12,4 mcg/ml.

Distribuzione

La bivalirudina si distribuisce velocemente fra plasma e fluido extracellulare. Il volume di distribuzione all'equilibrio è 0,1 litri/kg. La bivalirudina non si lega alle proteine del plasma (tranne che alla trombina) né agli eritrociti.

Biotrasformazione

Essendo un peptide, la bivalirudina dovrebbe essere catabolizzata sino ai propri amminoacidi costituenti, con la susseguente riutilizzazione degli stessi nel relativo pool corporeo. La bivalirudina è metabolizzata da proteasi, fra cui la trombina. Il metabolita primario derivante dalla scissione del legame Arg3-Pro4 della sequenza N-terminale da parte della trombina non è attivo a causa della perdita di affinità per il sito attivo catalitico della trombina. Circa 20% della bivalirudina è escreta in forma immodificata mediante le urine.

Eliminazione

Il profilo concentrazione/tempo a seguito di una somministrazione endovenosa è ben descritto da un modello bicompartimentale. L'eliminazione segue un processo di primo ordine con un'emivita terminale di 25 ± 12 minuti in pazienti con una funzionalità renale normale. La clearance corrispondente è circa 3,4 ± 0,5 ml/min/kg.

Insufficienza epatica

La farmacocinetica della bivalirudina non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica ma si ritiene che essa non debba essere alterata perché la bivalirudina non è metabolizzata dagli enzimi epatici quali gli isoenzimi del citocromo P-450.

Insufficienza renale

La clearance sistemica della bivalirudina diminuisce con la velocità di filtrazione glomerulare (VFG). La clearance della bivalirudina è simile in pazienti con funzionalità renale normale e in quelli con compromissione renale lieve. La clearance è ridotta di circa il 20% in pazienti con compromissione renale moderata o severa e dell'80% in pazienti dipendenti dalla dialisi (Tabella 8).

Tabella 8. Parametri di farmacocinetica per la bivalirudina in pazienti con funzionalità renale normale e compromessa

Funzione renale (VFG) Clearance (ml/min/kg) Emivita (minuti)
Funzionalità renale normale (≥ 90 ml/min) 3,4 25
Compromissione renale lieve (60-89 ml/min) 3,4 22
Compromissione renale moderata (30-59 ml/min) 2,7 34
Compromissione renale severa (10-29 ml/min) 2,8 57
Pazienti dipendenti dalla dialisi (al di fuori delle procedure di dialisi) 1,0 3,5 ore

Anziani

La farmacocinetica è stata valutata in pazienti anziani nel contesto di uno studio farmacocinetico renale. Aggiustamenti della dose per questa fascia di età devono basarsi sulla funzionalità renale, vedere paragrafo 4.2.

Sesso

Non vi sono effetti relativi al sesso per quanto riguarda la farmacocinetica della bivalirudina.

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza e il profilo farmacocinetico e farmacodinamico della bivalirudina sono stati valutati in uno studio clinico di 110 pazienti pediatrici (dai neonati a < 16 anni) sottoposti a procedure intravascolari percutanee [TMC-BIV-07-01]. E' stata studiata la dose approvata del bolo endovenoso di 0,75 mg/kg, calcolata in base al peso degli adulti, seguita da un'infusione di 1,75 mg/kg/ora.

L'analisi farmacocinetica/farmacodinamica ha evidenziato una risposta simile a quella degli adulti, sebbene la clearance normalizzata in base al peso (ml/min/kg) della bivalirudina fosse più alta nei neonati che nei bambini più grandi e diminuisse con l'aumentare dell'età.


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Angiox è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dose ripetute, genotossicità, o tossicità riproduttiva.

Gli effetti tossici in animali sottoposti ad esposizioni ripetute o continue (da 1 giorno a 4 settimane con livelli di esposizione fino a 10 volte la concentrazione plasmatica all’equilibrio nel contesto clinico) erano limitati ad un’attività farmacologica eccessiva. La comparazione di studi di dose singola e di dosi ripetute ha rivelato che la tossicità era legata soprattutto alla durata di esposizione. Tutti gli effetti indesiderati, primari e secondari, derivanti dall'attività farmacologica eccessiva erano reversibili. Gli effetti indesiderabili risultanti da uno stress fisiologico prolungato in risposta ad una condizione di coagulazione non-omeostatica non si sono notati dopo un’esposizione di breve durata paragonabile a quella del contesto clinico, nemmeno a dosi molto più elevate.

Bivalirudina è indicata per una somministrazione a breve termine e quindi non sono disponibili dati sul potenziale cancerogeno a lungo termine della bivalirudina. Tuttavia, la bivalirudina non è risultata mutagena o clastogenica nei test standard eseguiti per evidenziare tali effetti.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Angiox? Angiox contiene lattosio o glutine?

Mannitolo

Idrossido di sodio 2% (per regolarizzare il pH).


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Angiox può essere mischiato ad altri farmaci?

I seguenti medicinali non devono essere somministrati nella stessa linea endovenosa di bivalirudina poiché danno luogo ad intorbidimento, formazione di microparticolati o precipitazione grossolana: alteplasi, amiodarone HCl, amfotericina B, clorpromazina idrocloruro (HCl), diazepam, proclorperazina edisilata, reteplase, streptochinasi e vancomicina HCl.

I seguenti sei medicinali mostrano incompatibilità di dose-concentrazione con bivalirudina. La Tabella 9 riassume le concentrazioni compatibili ed incompatibili conosciute di questi composti. I farmaci incompatibili con bivalirudina a concentrazioni più elevate sono: dobutamina cloridrato, famotidina, aloperidolo lattato, labetalolo cloridrato, lorazepam e prometazina cloridrato.

Tabella 9. Medicinali con incompatibilità di dose-concentrazione con bivalirudina.

Medicinali con incompatibilità dose-concentrazione Concentrazioni compatibili Concentrazioni incompatibili
Dobutamina cloridrato 4 mg/ml 12,5 mg/ml
Famotidina 2 mg/ml 10 mg/ml
Aloperidolo lattato 0,2 mg/ml 5 mg/ml
Labetalolo cloridrato 2 mg/ml 5 mg/ml
Lorazepam 0,5 mg/ml 2 mg/ml
Prometazina cloridrato 2 mg/ml 25 mg/ml

06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Angiox?

4 anni.

Soluzione ricostituita: la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 2-8°C. Conservare in frigorifero (2C-8C). Non congelare.

Soluzione diluita: la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 25°C. Non conservare a temperature superiori a 25°C. Non congelare.

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente, il tempo di stoccaggio in uso e le condizioni precedenti all’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero eccedere 24 ore alla temperatura da 2° a 8°C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano avvenute in condizioni asettiche controllate e validate.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Angiox va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Angiox entro quanto tempo va consumato?

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Angiox?

Angiox è fornito come una polvere liofilizzata in flaconcini in vetro monouso (tipo 1) da 10 ml chiusi con un tappo di gomma butilica e sigillati con una guarnizione di alluminio ripiegata.

Angiox è fornito in confezioni da 10 flaconcini.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Angiox? Dopo averlo aperto, come conservo Angiox? Come va smaltito Angiox correttamente?

Istruzioni per la preparazione

Devono essere usate procedure asettiche per la preparazione e la somministrazione di Angiox.

Aggiungere 5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili ad un flaconcino di Angiox e ruotare dolcemente sino a che la dissoluzione è completa e la soluzione è limpida.

Prelevare 5 ml dal flaconcino, e diluire ulteriormente in un volume totale di 50 ml di soluzione glucosata 5% per iniezione o di soluzione fisiologica salina 9 mg/ml (0,9%) per iniezione per ottenere una concentrazione finale di bivalirudina di 5 mg/ml.

La soluzione ricostituita/diluita deve essere controllata visivamente per verificare l’assenza di particelle o cambiamento di colore. Non si devono usare soluzioni contenenti particelle.

La soluzione ricostituita/diluita avrà una colorazione che andrà dal limpido al leggermente opalescente, dall’incolore al giallino.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Angiox?

The Medicines Company UK Ltd 115L Milton Park

Abingdon Oxfordshire OX14 4SA REGNO UNITO


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Angiox?

EU/1/04/289/001


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Angiox? Quando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Angiox?

Data della prima autorizzazione: 20.09.2004 Data del rinnovo più recente: 23.06.2014


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Angiox?

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 30/09/2017


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 


B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore


Angiox 250 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile o per infusione

bivalirudina


Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.


- Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

  • Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico.
  • Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico. Vedere paragrafo 4.


    Contenuto di questo foglio:


    1. Che cos'è Angiox e a cosa serve
    2. Cosa deve sapere prima di usare Angiox
    3. Come usare Angiox
    4. Possibili effetti indesiderati
    5. Come conservare Angiox
    6. Contenuto della confezione e altre informazioni


    1. Che cos’è Angiox e a cosa serve


      Angiox contiene una sostanza chiamata bivalirudina che è un farmaco antitrombotico. Gli antitrombotici sono farmaci che prevengono la formazione di coaguli nel sangue (trombosi).


      Angiox è usato per trattare pazienti.


      • con dolore al torace dovuto a malattie del cuore (sindrome coronarica acuta – SCA)
      • che si sottopongono ad una procedura chirurgica mirata a trattare le ostruzioni dei vasi sanguigni (angioplastica e/o intervento coronarico percutaneo - PCI).


    2. Cosa deve sapere prima di usare Angiox Non usi Angiox

  • se è allergico alla bivalirudina o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6) o alle irudine (altri medicinali che fluidificano il sangue).
  • se ha, o ha avuto recentemente sanguinamenti gastrici, intestinali, dalla vescica o da altri organi, per esempio se ha visto tracce di sangue nelle feci o nelle urine (tranne se si tratta del ciclo mestruale).
  • se ha, o ha avuto difficoltà di coagulazione (basso numero di piastrine nel sangue).
  • se ha un’ipertensione grave (pressione sanguigna alta).
  • se ha un'infezione del tessuto cardiaco.
  • se ha gravi problemi ai reni o se ha bisogno della dialisi. Verifichi con il medico in caso di dubbio.

    Avvertenze e precauzioni


    Si rivolga al medico prima di usare Angiox


    • nel caso si verifichi un sanguinamento, il trattamento con Angiox sarà interrotto. Durante il trattamento, il medico la sottoporrà a controlli per qualsiasi segno di sanguinamento
    • se è stato/a trattato/a prima con farmaci simili a Angiox (ad esempio lepirudina)
    • prima dell’inizio dell’iniezione o dell’infusione, il medico le spiegherà quali sono i segni di una reazione allergica. La reazione di questo tipo è non comune (possono verificarsi in 1 persona su 100)
    • se riceve attualmente radioterapia nei vasi che portano il sangue al cuore (trattamento chiamato beta o gamma brachiterapia).


      Dopo essere stato trattato con Angiox per un problema cardiaco, deve rimanere in ospedale per almeno 24 ore e essere monitorato per qualunque sintomo o segno simile a quelli che le ricordano del problema cardiaco per il quale è stato ricoverato in ospedale.


      Bambini e adolescenti


    • Se è in età pediatrica (ha meno di 18 anni) questo medicinale non è appropriato per lei.


Altri medicinali e Angiox


Informi il medico

  • se sta assumendo o ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale
  • se sta assumendo fluidificanti del sangue o medicinali che prevengono la formazione di coaguli nel sangue (anticoagulanti o antitrombotici ad esempio warfarin, dabigatran, apixaban, rivaroxaban, acido acetilsalicilico, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor).


    Questi medicinali possono aumentare il rischio di effetti indesiderati quali il sanguinamento quando somministrati contemporaneamente ad Angiox. Angiox può alterare i risultati delle analisi del sangue per il monitoraggio del warfarin (test INR).


    Gravidanza e allattamento


    Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico prima di prendere questo medicinale.


    Angiox non deve essere usato in gravidanza, se non chiaramente necessario. Il medico deciderà se questo trattamento è adatto a lei o no.

    Se sta allattando, il medico deciderà se Angiox dovrà essere usato.


    Guida di veicoli e utilizzo di macchinari


    Gli effetti di questo farmaco sono notoriamente di breve durata. Angiox viene somministrato solo quando un paziente è in ospedale. Quindi, è improbabile che possa influire sulla sua abilità di guidare o di utilizzare macchinari.


    Angiox contiene sodio


    Questo medicinale contiene meno di 23 mg di sodio per flaconcino, pertanto è essenzialmente "privo di sodio".


    1. Come usare Angiox


      Il suo trattamento con Angiox sarà supervisionato da un medico. Il medico deciderà la quantità di Angiox da somministrarle, e preparerà il medicinale.


      La dose somministrata dipende dal suo peso e dal tipo di terapia che lei riceve.

      Dosaggio


      Per i pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) in trattamento medico, la dose iniziale

      raccomandata è:


      • 0,1 mg/kg di peso corporeo come iniezione endovenosa, seguita da infusione (fleboclisi) in vena di 0,25 mg/kg di peso corporeo per ora per un massimo di 72 ore.


        Se, dopo questa dose, lei dovrà andare incontro ad un intervento coronarico percutaneo (PCI), il dosaggio sarà aumentato a:


  • 0,5 mg/kg di peso corporeo come iniezione endovenosa, seguita da infusione in vena di 1,75 mg/kg di peso corporeo per ora per la durata del PCI.


  • Quando questo trattamento è completato, la velocità di infusione può tornare a 0,25 mg/kg di peso corporeo per ora per altre 4-12 ore.


    Se deve sottoporsi ad un intervento di bypass aortocoronarico (CABG), la terapia con bivalirudina sarà o interrotta un’ora prima dell’intervento o le sarà somministrata una dose addizionale di 0,5 mg/kg di peso corporeo mediante iniezione, seguita da un’infusione di 1,75 mg/kg di peso corporeo per ora per la durata dell’intervento.


    Per i pazienti che iniziano con un intervento coronarico percutaneo (PCI) la dose raccomandata è:


  • 0,75 mg/kg peso corporeo come iniezione endovenosa, immediatamente seguita da un'infusione (fleboclisi) in vena di 1,75 mg/kg peso corporeo/ora per almeno la durata dell’intervento coronarico percutaneo. L'infusione endovenosa può continuare a questa dose per un massimo di 4 ore dopo l’intervento coronarico percutaneo e per i pazienti con STEMI (ovvero pazienti con un grave tipo di infarto) deve continuare a questa dose per un massimo di 4 ore. L’infusione può essere seguita da un’infusione alla dose ridotta di 0,25 mg/kg peso corporeo per altre 4-12 ore.


    La dose di Angiox potrà essere ridotta se lei ha problemi renali.


    In caso di ridotta funzionalità renale negli anziani, può essere necessario ridurre la dose. Il medico deciderà la durata del suo trattamento.

    Angiox viene somministrato per iniezione, seguita da infusione (fleboclisi), in una vena (mai in un muscolo). La somministrazione e il controllo degli effetti devono essere sorvegliati da un medico con esperienza nel trattamento di pazienti con malattie cardiache.


    Se riceve più Angiox di quanto deve


    Il medico deciderà come trattarla, inclusi l’interruzione del farmaco e il monitoraggio per rilevare la presenza di effetti indesiderati.


    Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico.


    1. Possibili effetti indesiderati


      Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

      Se lei avverte uno dei seguenti effetti indesiderati, potenzialmente gravi:


      • se si trova in ospedale: avverta immediatamente il medico o l’infermiere

      • dopo che ha lasciato l’ospedale: si rechi immediatamente al Pronto Soccorso dell’ospedale più vicino -


        L'effetto indesiderato serio più comune (può manifestarsi in 1 persona su 10) del trattamento con Angiox è il sanguinamento maggiore, che potrebbe verificarsi in qualsiasi parte del corpo (p.es. stomaco, apparato digerente (compreso vomito con sangue o sangue nelle feci), addome, polmoni, inguine, vescica, cuore, occhio, orecchio, naso o cervello). Questo può raramente portare a ictus o alla morte. Gonfiore o dolore all’inguine o al braccio, mal di schiena, lividi, mal di testa, tosse con sangue, urine rosa o rosse, sudorazione, mancamenti, nausea o capogiri dovuti a pressione bassa possono essere segni di emorragia interna. Il sanguinamento si verifica con maggiore probabilità quando Angiox viene utilizzato in associazione con altri farmaci anticoagulanti o antitrombotici (vedere paragrafo 2 ‘Assunzione con altri farmaci’).


        • Sanguinamento e lividi nella sede dell’iniezione (dopo trattamento PCI) possono essere dolorosi. In rari casi, può essere necessario ricorrere a intervento per riparare il vaso nell’inguine (fistola, pseudoaneurisma) (può manifestarsi in 1 persona su 1.000). In casi non comuni (può manifestarsi in 1 persona su 100), la conta piastrinica può essere bassa, causando un peggioramento di eventuali sanguinamenti. Normalmente l’emorragia gengivale (non comune, può manifestarsi in 1 persona su 100) non è grave.
        • Le reazioni allergiche sono reazioni non comuni (possono manifestarsi in 1 persona su 100) e non sono in genere serie, ma possono diventare gravi in alcune circostanze e in casi rari possono essere fatali a causa della pressione bassa (shock). Possono iniziare con sintomi limitati, come prurito, arrossamento della pelle, eczema o piccole protuberanze sulla pelle. Occasionalmente le reazioni possono essere più severe, con prurito alla gola, costrizione alla gola, gonfiore degli occhi, della faccia, della lingua e delle labbra, fischio di tono acuto durante l’inalazione (stridore), difficoltà di respirazione o esalazione (sibili).
        • La trombosi (coaguli ematici nel sangue) è un effetto indesiderato non comune (può manifestarsi in 1 persona su 100), che può dare luogo a complicazioni gravi o che possono portare alla morte, come attacchi cardiaci. La trombosi comprende trombosi delle arterie coronariche (coaguli di sangue nelle arterie del cuore o in uno stent che viene avvertito come un attacco cardiaco e può essere fatale) e/o trombosi nel catetere, entrambe rare (possono manifestarsi in 1 persona su 1000).


          Se lei avverte uno dei seguenti effetti indesiderati (potenzialmente meno gravi):


      • se si trova in ospedale: avverta il medico o l’infermiere

      • dopo che ha lasciato l’ospedale: cerchi prima di contattare il medico. Se non riesce a contattare il medico si rechi immediatamente al Pronto Soccorso dell’ospedale più vicino.


      Effetti indesiderati molto comuni (possono manifestarsi in più di 1 persona su 10):

  • Sanguinamento minore


    Effetti indesiderati comuni (possono manifestarsi in 1 persona su 10):

    • Anemia (conta bassa delle cellule del sangue)
    • Ematoma (lividi)


      Effetti indesiderati non comuni (possono manifestarsi in 1 persona su 100):

    • nausea (sensazione di vomito) e/o vomito


      Effetti indesiderati rari (possono manifestarsi in 1 persona su 1000):

    • aumento dei valori del test INR (risultati dell’esame del sangue per il monitoraggio di warfarin) (vedere paragrafo 2, Altri medicinali e Angiox)
    • angina o dolore al petto
    • rallentamento del battito cardiaco
    • accelerazione del battito cardiaco
    • mancanza di respiro
    • lesione da riperfusione (senza riflusso o con riflusso lento): flusso ridotto nelle arterie coronariche in seguito a riapertura.


      Segnalazione degli effetti indesiderati


      Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.


      Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.


      1. Come conservare Angiox


        Poiché Angiox è un medicinale esclusivamente ad uso ospedaliero, la conservazione di Angiox rientra nelle responsabilità degli operatori sanitari.


        Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.


        Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull’etichetta e sulla scatola dopo "SCAD". La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.

        Polvere liofilizzata: non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Soluzione ricostituita: conservare in frigorifero (2-8°C). Non congelare.

        Soluzione diluita: non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Non congelare.


        La soluzione deve avere una colorazione che va dal limpido al leggermente opalescente, dall’incolore al giallino. Il medico controllerà la soluzione e la eliminerà se sarà scolorita o conterrà particelle.


      2. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Angiox

      • Il principio attivo è la bivalirudina.
      • Ogni flaconcino contiene 250 mg di bivalirudina
      • Dopo la ricostituzione, (aggiunta di 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili al flaconcino per disciogliere la polvere), 1 ml contiene 50 mg di bivalirudina.
      • Dopo ulteriore diluizione (miscelando 5 ml di soluzione ricostituita in una sacca per infusione [volume totale di 50 ml] di soluzione di glucosio soluzione di cloruro di sodio), 1 ml contiene 5 mg di bivalirudina
      • Gli eccipienti sono mannitolo e idrossido di sodio al 2% (per la regolazione del pH).


      Descrizione dell’aspetto di Angiox e contenuto della confezione


      Angiox è una polvere per concentrato per soluzione iniettabile o per infusione (polvere per concentrato).

      Angiox è una polvere di colore da bianco a biancastro in un flaconcino di vetro. Angiox è disponibile in astucci da 10 flaconcini.

      Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e Produttore


      The Medicines Company UK Ltd 115L Milton Park

      Abingdon Oxfordshire OX14 4SA REGNO UNITO


      Produttore

      Hälsa Pharma GmbH Nikolaus Dürkopp-Str. 4A 33602 Bielefeld GERMANIA


      Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio:


      België/Belgique/Belgien

      The Medicines Company UK Ltd Tél/Tel: +32 (0) 80081522

      ou/oder +32(0) 27006752 Email/E-Mail:

      medical.information@themedco.com

      Lietuva

      The Medicines Company UK Ltd

      Tel. Nr.: +370 880031794arba +370 852140678

      El. paštas: medical.information@themedco.com


      България

      The Medicines Company UK Ltd Teл.: 00800 1103246

      или +359(0)24916041E-mail:

      medical.information@themedco.com

      Luxembourg/Luxemburg

      The Medicines Company UK Ltd Tél/Tel: +352 80028211

      ou/oder +352 24871691 Email/E-Mail:

      medical.information@themedco.com


      Česká republika

      The Medicines Company UK Ltd Tel.: +420 800050070

      nebo +420 239018449

      E-mail: medical.information@themedco.com

      Magyarország

      The Medicines Company UK Ltd Tel.: +36 (0) 680986235vagy +36 (0)

      617777410

      E-mail: medical.information@themedco.com


      Danmark

      The Medicines Company UK Ltd Tlf.nr.: +45 80251618

      eller +45 43314966

      E-mail: medical.information@themedco.com

      Malta

      The Medicines Company UK Ltd Tel: +356 80062399

      jew +356 27780987

      Email: medical.information@themedco.com


      Deutschland

      The Medicines Company UK Ltd Tel: +49 (0) 8007238819

      oder +49 (0) 69299571318

      E-Mail: medical.information@themedco.com

      Nederland

      The Medicines Company UK Ltd Tel: +31 (0) 8003712001

      of 31 (0) 707709201

      Email: medical.information@themedco.com


      Eesti

      The Medicines Company UK Ltd Tel.: +372 8000044560

      või +372 8801076

      E-mail: medical.information@themedco.com

      Norge

      The Medicines Company UK Ltd Tlf.: +47 80056935

      eller +47 22310956

      E-post: medical.information@themedco.com

      Ελλάδα

      Ferrer-Galenica A.E. Τηλ: +30 210 5281700

      Österreich

      The Medicines Company UK Ltd Tel: +43 (0) 800070265

      oder +43 (0) 1206092417

      E-Mail: medical.information@themedco.com


      España

      Ferrer Internacional, S.A. Gran Vía Carlos III, 94 08028-Barcelona

      Tel.: +34 93 600 37 00

      Polska

      The Medicines Company UK Ltd Tel.: +48 800702695

      lub +48 223060790

      Τηλ: +30 210 5281700

      E-mail: medical.information@themedco.com


      France

      The Medicines Company France SAS Tél: +33 (0)805542540

      ou + 33 (0)1 41 29 75 75

      ou + 33 (0)1 57 32 92 42

      Email: medical.information@themedco.com

      Portugal

      Ferrer Portugal, S.A. Tel.: +351 21 444 96 00


      Hrvatska

      The Medicines Company UK Ltd Tel: 00800 843 633 26

      ili +41 44 828 1084

      Email: medical.information@themedco.com

      România

      The Medicines Company UK Ltd Tel: 00800 843 633 26

      sau +41 44 828 1084

      E-mail: medical.information@themedco.com


      Ireland

      The Medicines Company UK Ltd Tel: +353 1800812065

      or +353 (0)19075583Email:

      medical.information@themedco.com

      Slovenija

      The Medicines Company UK Ltd Tel: +386 (0) 80080631

      ali +386 (0) 18888602

      E-pošta: medical.information@themedco.com


      Ísland

      The Medicines Company UK Ltd Sími: +354 8007260

      eða +41 44 828 1084

      Netfang: medical.information@themedco.com

      Slovenská republika

      The Medicines Company UK Ltd Tel: +421 (0)268622610

      alebo +421 (0) 268622610

      Email: medical.information@themedco.com


      Italia

      The Medicines Company UK Ltd Tel: +39 800979546

      o +39 (0)291294790

      Email: medical.information@themedco.com

      Suomi/Finland

      The Medicines Company UK Ltd Puh./tel. +358 (0) 800774218

      tai +358 (0) 972519943S-posti:

      medical.information@themedco.com


      Κύπρος

      THESPIS PHARMACEUTICAL Ltd Τηλ: +357-22677710

      Sverige

      The Medicines Company UK Ltd

      Tfn: +46 (0) 20100527eller +46 (0) 859366368

      E-post: medical.information@themedco.com


      Latvija

      The Medicines Company UK Ltd

      Tālr. +371 80004842vai +371 67859709

      E-pasts: medical.information@themedco.com

      United Kingdom

      The Medicines Company UK Ltd Tel: +44 (0)800 587 4149

      or +44(0)203 684 6344

      Email: medical.information@themedco.com

      Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il:


      Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu


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      Le informazioni seguenti sono destinate esclusivamente agli operatori sanitari:


      Gli operatori sanitari devono consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto per informazioni complete relative alla prescrizione.


      Angiox è indicato come anticoagulante in pazienti adulti sottoposti ad intervento coronarico percutaneo (PCI), inclusi i pazienti con infarto miocardico con innalzamento del tratto ST (STEMI) sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) primario.


      Angiox è anche indicato per il trattamento di pazienti adulti con angina instabile/infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST (UA/NSTEMI) nel caso di intervento di urgenza ed immediato.


      Angiox deve essere somministrato con acido acetilsalicilico e clopidogrel.


      Istruzioni per la preparazione


      Devono essere usate procedure asettiche per la preparazione e la somministrazione di Angiox.


      Aggiungere 5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili ad un flaconcino di Angiox e ruotare dolcemente sino a che la dissoluzione è completa e la soluzione è limpida.


      Prelevare 5 ml dal flaconcino, e diluire ulteriormente in un volume totale di 50 ml di soluzione glucosata 5% per iniezione o di soluzione fisiologica salina 9 mg/ml (0,9%) per iniezione per ottenere una concentrazione finale di bivalirudina di 5 mg/ml.


      La soluzione ricostituita/diluita deve essere controllata visivamente per verificare l’assenza di particelle o di scolorimento. Non si devono usare soluzioni contenenti particelle.


      La soluzione ricostituita/diluita avrà una colorazione che andrà dal limpido al leggermente opalescente, dall’incolore al giallino.


      Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


      Incompatibilità


      I seguenti medicinali non devono essere somministrati nella stessa linea endovenosa di bivalirudina poiché danno luogo ad intorbidimento, formazione di microparticolati o precipitazione grossolana: alteplasi, amiodarone HCl, amfotericina B, clorpromazina idrocloruro HCl, diazepam, proclorperazina edisilata, reteplase, streptochinasi e vancomicina HCl.


      I seguenti sei prodotti medicinali mostrano incompatibilità di dose-concentrazione con bivalirudina. Vedere paragrafo 6.2 per il riassunto delle concentrazioni compatibili e non compatibili di questi composti. I prodotti medicinali incompatibili con bivalirudina a concentrazioni più elevate sono: dobutamina cloridrato, famotidina, aloperidolo lattato, labetalolo cloridrato, lorazepam e prometazina HCl.

      Controindicazioni


      Angiox è controindicato in pazienti con:

  • ipersensibilità accertata al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1 o alle irudine
  • sanguinamento attivo o aumentato rischio di sanguinamento a causa di disordini della emostasi e/o disordini irreversibili della coagulazione
  • ipertensione grave non controllata
  • endocardite batterica subacuta
  • compromissione renale severa (VFG < 30 ml/min) e in pazienti dipendenti dalla dialisi (vedere paragrafo 4.3 dell’RCP).


Posologia


Pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI), inclusi pazienti con infarto miocardico con innalzamento del tratto ST (STEMI) sottoposti a PCI primario


La dose raccomandata di bivalirudina per pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) consiste in un bolo endovenoso di 0,75 mg/kg peso corporeo, seguito immediatamente da un’infusione endovenosa di 1,75mg/kg peso corporeo/ora almeno per la durata dell’intervento. L’infusione di 1,75mg/kg peso corporeo/ora può essere continuata fino a 4 ore dopo l’intervento coronarico percutaneo e a una dose ridotta di 0,25 mg/kg peso corporeo/ora per altre 4-12 ore, se clinicamente necessario. In pazienti con STEMI, l’infusione di 1,75mg/kg peso corporeo/ora deve essere continuata fino a 4 ore dopo l’intervento coronarico percutaneo e proseguita a una dose ridotta di 0,25 mg/kg peso corporeo/ora per altre 4-12 ore, se clinicamente necessario (vedere paragrafo 4.4).


I pazienti devono essere attentamente monitorati dopo l’intervento coronarico percutaneo primario per i segni e i sintomi coerenti con ischemia miocardica.


Pazienti con angina instabile/infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST (UA/NSTEMI)


La dose iniziale raccomandata di bivalirudina nei pazienti in solo trattamento farmacologico con sindromi coronariche acute (SCA) consiste in un bolo endovenoso di 0,1 mg/kg seguito da un’infusione di 0,25 mg/kg/ora. I pazienti destinati al solo trattamento farmacologico possono proseguire l’infusione di 0,25 mg/kg/ora fino a 72 ore.

Se i pazienti in solo trattamento farmacologico vengono sottoposti all’intervento coronarico percutaneo (PCI) deve essere somministrato un bolo addizionale di 0,5 mg/kg di bivalirudina prima dell’intervento e la velocità di infusione durante l’intervento deve essere aumentata a 1,75 mg/kg/ora. Dopo l’intervento coronarico percutaneo (PCI), l’infusione della dose ridotta di 0,25 mg/kg/ora può essere ripresa da 4 a 12 ore se clinicamente necessario.


Per i pazienti in cui si procede ad un intervento di bypass aorto-coronarico (CABG) senza circolazione extracorporea, l’infusione endovenosa di bivalirudina deve essere continuata per il tempo dell’intervento. Proprio prima dell’intervento deve essere somministrato un bolo di 0,5 mg/kg seguito da un’infusione endovenosa di 1,75 mg/kg/h per la durata dell’intervento.


Per i pazienti sottoposti ad un intervento di bypass aorto-coronarico (CABG) con circolazione extracorporea, l’infusione endovenosa di bivalirudina deve essere continuata fino ad un’ora prima dell’intervento, poi l’infusione deve essere interrotta ed il paziente trattato con eparina non frazionata (UFH).


Per garantire la somministrazione appropriata di bivalirudina, il prodotto completamente disciolto, ricostituito e diluito deve essere miscelato attentamente prima della somministrazione (vedere paragrafo 6.6). La dose in bolo deve essere somministrata con una rapida iniezione endovenosa per assicurare che l’intero bolo raggiunga il paziente prima dell’inizio dell’intervento.

Le linee per l’infusione endovenosa devono essere caricate con bivalirudina per garantire la continuità dell’infusione del medicinale dopo la somministrazione del bolo.


L’infusione deve essere iniziata immediatamente dopo la somministrazione della dose in bolo, per assicurare che il paziente riceva il trattamento prima dell’intervento, e deve essere continuata senza interruzione per la durata dell’intervento. La sicurezza e l’efficacia di una dose in bolo di bivalirudina senza la successiva infusione non sono state valutate e questa non è raccomandata anche se è previsto un intervento coronarico percutaneo (PCI) breve.


Un aumento del tempo di coagulazione attivato (ACT) può essere utilizzato per indicare che un paziente ha ricevuto bivalirudina.


Insufficienza renale

Angiox è controindicato in pazienti con grave insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) <30 ml/min) e in pazienti dipendenti dalla dialisi (vedere paragrafo 4.3).


La dose destinata alla SCA (0,1 mg/kg in bolo e 0,25 mg/kg/ora per infusione) non deve essere modificata in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata.


I pazienti con moderata compromissione renale (VFG 30-59 ml/min) sottoposti a PCI (trattati con bivalirudina per SCA o no) devono ricevere l’infusione ad una velocità ridotta a 1,4 mg/kg/ora. La dose in bolo non deve essere modificata dalla posologia precedentemente descritta al paragrafo SCA o PCI sopra.


Compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

(Per informazioni complete sulla posologia vedere paragrafo 4.2 dell’RCP)


Periodo di validità


4 anni


Soluzione ricostituita: la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 2-8°C. Conservare in frigorifero (2C-8C). Non congelare.


Soluzione diluita: la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 25°C. Non conservare a temperature superiori a 25°C. Non congelare.

 

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