Apidra penna

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –  (Fonte: A.I.FA.)

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Apidra?

Apidra 100 Unità/ml, soluzione iniettabile in una penna pre-riempita.


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Apidra?

Ogni ml contiene 100 Unità di insulina glulisina (equivalenti a 3,49 mg). Ogni penna contiene 3 ml di soluzione iniettabile equivalenti a 300 Unità.

L’insulina glulisina è prodotta mediante la tecnologia del DNA ricombinante in Escherichia coli.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Apidra?

Soluzione iniettabile in una penna pre-riempita. OptiSet. Soluzione acquosa, limpida, incolore.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Apidra? Per quali malattie si prende Apidra?

Trattamento di pazienti adulti, adolescenti e bambini a partire dai 6 anni di età affetti da diabete mellito, laddove sia richiesto un trattamento con insulina.


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04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Apidra? qual è il dosaggio raccomandato di Apidra? Quando va preso nella giornata Apidra

Posologia

La potenza di questo preparato è espressa in unità. Queste unità sono riferite solo ad Apidra e non corrispondono alle UI nè alle unità utilizzate per esprimere la potenza di altri analoghi dell’insulina. (vedere paragrafo 5.1).

Apidra deve essere impiegato in regimi terapeutici che comprendano un’insulina ad azione intermedia o ad azione lenta oppure un analogo dell’insulina basale e può essere usato in concomitanza con ipoglicemizzanti orali.

La dose di Apidra deve essere stabilita specificamente per ciascun paziente. Popolazioni particolari

Insufficienza renale

Le proprietà farmacocinetiche dell’insulina glulisina vengono di solito mantenute nei pazienti che presentano una ridotta funzione renale. Tuttavia, il fabbisogno di insulina può essere ridotto in presenza di alterazione renale (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica

Le proprietà farmacocinetiche dell’insulina glulisina non sono state studiate in pazienti con diminuita funzionalità epatica. In pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, il fabbisogno di insulina può essere diminuito a causa della ridotta capacità di gluconeogenesi e della riduzione del metabolismo dell’insulina.

Anziani

Nei pazienti anziani con diabete mellito vi sono dati limitati di farmacocinetica. Il deterioramento della funzionalità renale può determinare una riduzione del fabbisogno di insulina.

Popolazione pediatrica

Non vi sono sufficienti informazioni cliniche sull’impiego di Apidra in bambini al di sotto di 6 anni. Metodo di somministrazione

Uso sottocutaneo

Apidra deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea poco prima o subito dopo i pasti (0- 15 minuti) o con una pompa da infusione sottocutanea continua.

Apidra deve essere somministrato per via sottocutanea nella parete addominale, nella coscia o nel muscolo deltoide oppure mediante infusione continua nella parete addominale. E’ necessario ruotare le sedi di iniezione e di infusione tra un’iniezione e la successiva entro un’area adatta per l’iniezione (addome, coscia o muscolo deltoide). Il tasso di assorbimento e, quindi, l’inizio dell’effetto e la durata d’azione potrebbero essere influenzate dalla sede di iniezione, dall’esercizio fisico e da altre variabili. L’iniezione sottocutanea nella parete addominale assicura un assorbimento leggermente più rapido rispetto ad altre sedi di iniezione (vedere paragrafo 5.2).

É necessaria cautela per assicurarsi che non sia stato penetrato un vaso. Dopo l’iniezione, il sito d’iniezione non deve essere massaggiato. I pazienti devono essere istruiti circa la corretta tecnica d’iniezione.

Miscelazione con altre insuline

Apidra, quando somministrata mediante iniezione sottocutanea, non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali ad eccezione dell’insulina umana NPH.

Prima di utilizzare OptiSet leggere attentamente le Istruzioni per l’uso inserite nel Foglio Illustrativo. (vedere paragrafo 6.6).


04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Apidra?

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipoglicemia.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Apidra? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Apidra?

Il passaggio del paziente ad un altro tipo o marca di insulina deve essere effettuato sotto attento controllo medico. Modifiche di concentrazione, marca (produttore), tipo (normale, neutral protamine Hagedorn [NPH], lenta, a lunga durata, ecc.), origine (animale, umana, analogo dell’insulina umana) e/o del metodo di produzione possono determinare la necessità di una modifica della posologia. Un trattamento antidiabetico orale concomitante può richiedere aggiustamenti della dose.

Iperglicemia

L’impiego di dosi inadeguate o la sospensione del trattamento, specialmente nel diabetico insulino- dipendente, può provocare iperglicemia e chetoacidosi diabetica, condizioni potenzialmente fatali.

Ipoglicemia

Il tempo di insorgenza dell’ipoglicemia dipende dal profilo d’azione delle insuline impiegate e potrebbe, pertanto, cambiare quando si varia il regime terapeutico.

Le condizioni che potrebbero rendere i segni premonitori precoci di ipoglicemia diversi o meno evidenti comprendono: la lunga durata del diabete, l’insulinoterapia intensificata, la neuropatia diabetica, prodotti medicinali come i beta-bloccanti o il passaggio da insulina animale a quella umana.

Potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose anche se i pazienti aumentano l’intensità della loro attività fisica o apportino modifiche al loro regime dietetico abituale. L’esercizio fisico immediatamente dopo i pasti potrebbe aumentare il rischio di ipoglicemia.

Se dopo l’iniezione di analoghi dell’insulina ad azione rapida si dovesse manifestare un episodio di ipoglicemia, questo potrebbe verificarsi prima rispetto all’insulina umana solubile.

Le reazioni ipoglicemiche o iperglicemiche non corrette possono provocare perdita dello stato di coscienza, coma o morte.

Il fabbisogno di insulina può essere alterato durante malattie o in presenza di disturbi emotivi. Errori di somministrazione del medicinale

Sono stati riportati errori di somministrazione del medicinale in cui altre insuline, in particolare insuline a lunga durata d’azione, sono state accidentalmente somministrate al posto dell’insulina glulisina. Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra insulina glulisina e altre insuline.

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente privo di sodio.

Apidra contiene metacresolo che può causare reazioni allergiche. Associazione di Apidra con pioglitazone

Sono stati riportati casi di scompenso cardiaco quando pioglitazone era usato in associazione con insulina, specialmente in pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di scompenso cardiaco. Ciò va tenuto in considerazione se si imposta il trattamento con l’associazione di pioglitazone e Apidra. Se viene utilizzata l’associazione, i pazienti devono essere osservati per segni e sintomi di scompenso cardiaco, aumento di peso e edema.

Pioglitazone deve essere interrotto se si verifica un qualsiasi deterioramento nei sintomi cardiaci. Manipolazione della penna

Prima di utilizzare OptiSet è necessario leggere attentamente le Istruzioni per l’uso inserite nel foglio illustrativo. OptiSet deve essere utilizzato come raccomandato in queste Istruzioni per l’uso (vedere paragrafo 6.6).


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Apidra? Quali alimenti possono interferire con Apidra?

Non sono stati ancora condotti studi sulle interazioni farmacocinetiche. In base alle conoscenze empiriche di prodotti medicinali simili, è improbabile che vi siano interazioni farmacologiche di rilevanza clinica.

Certe sostanze influenzano il metabolismo del glucosio e possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina glulisina e un monitoraggio particolarmente attento.

Le sostanze in grado di potenziare l’attività ipoglicemizzante ed aumentare la suscettibilità all’ipoglicemia comprendono: antidiabetici orali, inibitori dell’enzima di conversione

dell’angiotensina (ACE), disopiramide, fibrati, fluoxetina, inibitori delle monoamino-ossidasi (MAO), pentossifillina, propossifene, salicilati ed antibiotici sulfonamidici.

Le sostanze che possono ridurre l’attività ipoglicemizzante comprendono: corticosteroidi, danazolo, diazossido, diuretici, glucagone, isoniazide, derivati fenotiazinici, somatropina, simpaticomimetici (ad esempio epinefrina adrenalina, salbutamolo, terbutalina), ormoni tiroidei, estrogeni, progestinici (ad esempio nei contraccettivi orali), inibitori delle proteasi e antipsicotici atipici (ad esempio olanzapina e clozapina).

Beta-bloccanti, clonidina, sali di litio o alcool possono potenziare o indebolire l’attività ipoglicemizzante dell’insulina. La pentamidina può provocare ipoglicemia, a cui a volte può far seguito iperglicemia.

Inoltre, sotto l’influenza di simpaticolitici come i beta-bloccanti, la clonidina, la guanetidina e la reserpina, i segni di una controregolazione adrenergica possono essere ridotti o assenti.


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Apidra si può prendere in gravidanza? Apidra si può prendere durante l'allattamento?

Gravidanza

Non vi sono dati o vi sono dati limitati (esiti da meno di 300 gravidanze) riguardanti l’uso di insulina glulisina in donne in gravidanza.

Studi sulla riproduzione animale non hanno rivelato alcuna differenza tra l’insulina glulisina e l’insulina umana in termini di gravidanza, sviluppo embrio-fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).

E’ necessario agire con cautela nella prescrizione del farmaco a donne gravide. Un monitoraggio accurato della glicemia è indispensabile.

E’ essenziale che le pazienti affette da diabete pre-esistente o gestazionale mantengano un buon controllo del metabolismo durante la gravidanza. Il fabbisogno di insulina potrebbe ridursi nel corso del primo trimestre di gravidanza ed aumentare generalmente durante il secondo ed il terzo trimestre. Subito dopo il parto, il fabbisogno di insulina si riduce rapidamente.

Allattamento

Non è noto se l’insulina glulisina sia escreta nel latte umano, ma di solito l’insulina non passa nel latte materno e non viene assorbita dopo la somministrazione orale.

L’allattamento al seno può richiedere aggiustamenti del dosaggio di insulina e della dieta. Fertilità

Studi sulla riproduzione animale con insulina glulisina non hanno mostrato alcun evento avverso sulla fertilità.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Apidra? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Apidra?

Le capacità di concentrazione e di reazione del paziente possono risultare compromesse in seguito ad ipoglicemia o iperglicemia oppure, ad esempio, come conseguenza di un’alterazione visiva. Ciò potrebbe costituire un rischio in situazioni in cui le suddette capacità risultino di particolare importanza (ad esempio nella guida di veicoli e nell’uso di macchinari).

I pazienti devono essere informati circa la necessità di adottare le dovute precauzioni per evitare l’insorgenza di ipoglicemia durante la guida di veicoli. Ciò risulta di particolare rilevanza nei casi in

cui la consapevolezza dei sintomi di ipoglicemia sia ridotta o assente o vi siano frequenti episodi di ipoglicemia. E’ importante considerare se sia o meno opportuno guidare in queste circostanze.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Apidra? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Apidra?

Riassunto del profilo di sicurezza

L’ipoglicemia, che rappresenta la reazione avversa più frequente con la terapia insulinica, può verificarsi se la dose di insulina è troppo alta rispetto al fabbisogno di insulina.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse correlate al farmaco risultanti dagli studi clinici, sono state elencate per classe sistemica organica in ordine di incidenza decrescente (molto comuni: 1/10; comuni: 1/100,

<1/10; non comuni: 1/1.000, <1/100; rari: 1/10.000, <1/1.000; molto rari: <1/10.000), non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia
Patologie della cute e del tessutosottocutaneo Reazioni al sito d'iniezione Reazioni di ipersensibilità locale Lipodistrofia
Patologie sistemiche e condizioni relativealla sede disomministrazione Reazioni di ipersensibilità sistemica

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

I sintomi dell’ipoglicemia di solito si verificano all’improvviso. Possono comprendere sudorazione fredda, cute pallida e fredda, affaticamento, nervosismo o tremori, ansia, stanchezza o debolezza insolite, confusione, difficoltà a concentrarsi, sonnolenza, fame eccessiva, alterazioni visive, cefalea, nausea e palpitazioni. L’ipoglicemia può divenire molto grave e portare a perdita della coscienza e/o convulsioni e può determinare compromissione temporanea o permanente della funzione cerebrale o anche morte.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Le reazioni di ipersensibilità locale (arrossamento, gonfiore e prurito al sito d’iniezione) possono verificarsi durante la terapia con insulina. Tali reazioni sono generalmente transitorie e di solito scompaiono con il proseguimento della terapia.

La lipodistrofia si può verificare al sito d’iniezione come conseguenza della mancata variazione dei punti d’iniezione all’interno di un’area.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Reazioni di ipersensibilità sistemica possono comprendere orticaria, senso di oppressione al torace, dispnea, dermatite allergica e prurito. I casi gravi di allergia generalizzata, comprese le reazioni anafilattiche, possono mettere il paziente in pericolo di vita.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio / rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Apidra? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Apidra?

Sintomi

Può verificarsi ipoglicemia dovuta ad un eccesso di attività insulinica relativa all’assunzione di cibi e al consumo di energia.

Non esistono dati specifici riguardanti il sovradosaggio con insulina glulisina. Tuttavia, l’ipoglicemia può manifestarsi in fasi sequenziali.

Trattamento

Lievi episodi ipoglicemici possono essere trattati mediante la somministrazione orale di glucosio o prodotti ricchi di zuccheri. Pertanto, si raccomanda al paziente diabetico di portare sempre con sé zollette di zucchero, dolciumi, biscotti o succhi di frutta zuccherati.

Gli episodi ipoglicemici gravi, in cui il paziente perde lo stato di coscienza, possono essere trattati con glucagone (da 0,5 mg a 1 mg) per via intramuscolare o sottocutanea somministrato da una persona adeguatamente istruita, oppure con glucosio per via endovenosa somministrato da un operatore sanitario qualificato. Nel caso in cui il paziente non risponda al glucagone entro 10-15 minuti è necessario somministrare anche glucosio per via endovenosa.

Una volta riacquistato lo stato di coscienza, si raccomanda la somministrazione di carboidrati orali per pevenire recidive.

Dopo l’iniezione di glucagone, il paziente deve essere tenuto sotto controllo in ospedale al fine di determinare la ragione del grave attacco ipoglicemico e prevenire altri episodi simili.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Apidra? qual è il meccanismo di azione di Apidra?

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, insuline ed analoghi per iniezione, ad azione rapida. Codice ATC: A10AB06

Meccanismo d’azione

L’insulina glulisina è un analogo ricombinante dell’insulina umana equipotente all’insulina umana regolare. L’insulina glulisina presenta un inizio d’azione più rapido ed una durata d’azione più breve rispetto all’insulina umana regolare.

L’attività primaria delle insuline e degli analoghi dell’insulina, compresa l’insulina glulisina, è la regolazione del metabolismo del glucosio. Le insuline riducono la glicemia stimolando l’assunzione di glucosio a livello periferico, specialmente dai muscoli scheletrici e dal tessuto adiposo e mediante

l’inibizione della produzione epatica di glucosio. L’insulina inibisce la lipolisi negli adipociti, inibisce la proteolisi ed aumenta la sintesi proteica.

Studi condotti su volontari sani e pazienti diabetici hanno dimostrato che l’insulina glulisina presenta un inizio d’azione più rapido ed una durata d’azione più breve rispetto all’insulina umana regolare dopo somministrazione sottocutanea. Quando l’insulina glulisina viene iniettata sottocute, l’attività ipoglicemizzante inizierà entro 10-20 minuti. Le attività ipoglicemizzanti dell’insulina glulisina e dell’insulina umana regolare sono equipotenti se somministrate per via endovenosa. Un’unita di insulina glulisina presenta la stessa attività ipoglicemizzante di un’unità di insulina umana regolare.

Proporzionalità della dose

In uno studio effettuato su 18 soggetti di sesso maschile con diabete mellito di tipo 1 di età compresa tra 21 e 50 anni, l’insulina glulisina ha mostrato un effetto ipoglicemizzante proporzionale alla dose nell’intervallo di dose terapeutica compreso tra 0,075 e 0,15 Unità/kg ed un aumento dell’effetto ipoglicemizzante inferiore al proporzionale con dosi di 0,3 Unità/kg o dosi superiori, come per l’insulina umana.

L’insulina glulisina esplica il suo effetto circa due volte più rapidamente dell’insulina umana regolare e completa l’effetto ipoglicemizzante 2 ore prima rispetto all’insulina umana regolare.

Uno studio di Fase I su pazienti affetti da diabete mellito di tipo I ha esaminato i profili ipoglicemizzanti dell’insulina glulisina e dell’insulina umana regolare somministrate per via sottocutanea alle dosi di 0,15 Unità/kg, in tempi diversi in relazione ad un pasto standard di 15 minuti. I dati hanno indicato che l’insulina glulisina somministrata 2 minuti prima del pasto permette di ottenere lo stesso controllo glicemico post-prandiale dell’insulina umana regolare somministrata 30 minuti prima del pasto. Quando somministrata 2 minuti prima del pasto, l’insulina glulisina ha fornito un miglior controllo postprandiale rispetto all’insulina umana regolare somministrata 2 minuti prima del pasto. L’insulina glulisina assunta 15 minuti dopo l’inizio del pasto permette di ottenere un controllo glicemico simile a quello dell’insulina umana regolare somministrata 2 minuti prima del pasto (vedere la Fìgura 1).

200 GLULISINA - prima

REGOLARE - 30 min

180

200 GLULISINA - prima

REGOLARE - prima

180

200 GLULISINA - dopo

REGOLARE - prima

180

GLICEMIA - mg/dL

GLICEMIA - mg/dL

160 160

GLICEMIA - mg/dL

160

140 140

140

120 120

120

100 100

100

80 80

80

-1 0 1 2 3 4 5 6

TEMPO - ora

-1 0 1 2 3 4 5 6

TEMPO - ora

-1 0 1 2 3 4 5 6

TEMPO - ora

Figura 1 A Figura 1B Figura 1C

Figura 1: Effetto ipoglicemizzante medio in un periodo di 6 ore in 20 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1. Insulina glulisina somministrata 2 minuti (GLULISINA-prima) prima dell’inizio del pasto confrontata con l’insulina umana regolare somministrata 30 minuti (REGOLARE-30 min) prima dell’inizio del pasto (Figura 1A) e rispetto all’insulina umana regolare somministrata 2 minuti (REGOLARE-prima) prima del pasto (Figura 1B). Insulina glulisina somministrata 15 minuti (GLULISINA-dopo) dopo l’inizio del pasto confrontata con l’insulina umana regolare somministrata 2 minuti (REGOLARE-prima) prima dell’inizio del pasto (Figura 1C). Sull’asse x, lo zero (freccia) corrisponde all’inizio di un pasto di 15 minuti.

Obesità

Uno studio di Fase I condotto con insulina glulisina, lispro ed insulina umana regolare in una popolazione obesa ha dimostrato che l’insulina glulisina mantiene le sue proprietà di azione rapida. In questo studio il tempo fino al 20 % dell’AUC totale e l’AUC (0-2h) che rappresentano l’attività ipoglicemizzante precoce erano rispettivamente di 114 minuti e di 427 mg/kg per l’insulina glulisina, di 121 minuti e 354 mg/kg per l’insulina lispro, di 150 minuti e 197 mg/kg per l’insulina umana regolare (vedere la Fìgura 2).

12

GLULISINE LISPRO REGULAR

10

GLULISINA

GIR - mg/kg/min

LISPRO

8 REGOLARE

6

4

2

0

TIME - hour

0 2 4 6 8 10

TEMPO - ora

Figura 2: Velocità di infusione del glucosio (Glucose infusion rate, GIR) dopo l’iniezione sottocutanea di 0,3 Unità/kg di insulina glulisina (GLULISINA) o di insulina lispro (LISPRO) o di insulina umana regolare (REGOLARE) in una popolazione di obesi.

Un altro studio di Fase I con insulina glulisina e insulina lispro effettuato su una popolazione di 80 soggetti non diabetici con un’ampia gamma di indici di massa corporea (18-46 kg/m2) ha dimostrato che l’azione rapida è mantenuta generalmente attraverso un’ampia gamma di indici di massa corporea (body mass index, BMI), mentre l’effetto ipoglicemizzante totale diminuisce con l’aumento dell’obesità.

Il range totale medio per GIR AUC, compreso tra 0-1 ora, è stato rispettivamente di 102±75 mg/kg e 158±100 mg/kg in seguito a somministrazione di 0,2 e 0,4 Unità/kg di insulina glulisina e rispettivamente di 83,1±72,8 mg/kg e 112,3±70,8 mg/kg dopo somministrazione di 0,2 e 0,4 Unità/kg di insulina lispro.

Uno studio di Fase I in 18 pazienti obesi affetti da diabete mellito di tipo 2 (BMI compreso tra 35 e 40 kg/m2 ) trattati con insulina glulisina e insulina lispro [90% CI: 0,81, 0,95 (p=<0,01)] ha dimostrato che insulina glulisina controlla efficacemente le escursioni glicemiche diurne post-prandiali.

Efficacia e sicurezza clinica

Diabete mellito di tipo 1 - Adulti

In uno studio clinico di Fase III della durata di 26 settimane che ha confrontato insulina glulisina con l’insulina lispro, entrambe iniettate per via sottocutanea poco prima di un pasto (0-15 minuti) in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 utilizzando insulina glargine come insulina basale, l’insulina glulisina era paragonabile all’insulina lispro per quanto riguarda il controllo glicemico come risulta dalle variazioni dei livelli di emoglobina glicata (espressa come equivalente di HbA1c) dal basale all’end-point. Sono stati osservati valori confrontabili di glicemia ottenuti mediante automonitoraggio. Non è stato necessario alcun aumento della dose di insulina basale con l’insulina glulisina rispetto all’insulina lispro.

Uno studio clinico di Fase III di 12 settimane, condotto su pazienti affetti da diabete mellito di tipo I trattati con insulina glargine come terapia basale, indica che la somministrazione di insulina glulisina immediatamente dopo il pasto fornisce un’efficacia paragonabile a quella della somministrazione prima del pasto di insulina glulisina (0-15 minuti) o dell’insulina regolare (30-45 minuti).

Nella popolazione per protocollo è stata osservata una riduzione significativamente più elevata di emoglobina glicata nel gruppo trattato con glulisina prima del pasto rispetto al gruppo trattato con insulina regolare.

Diabete mellito di tipo 1 – Pazienti pediatrici

Uno studio clinico di Fase III della durata di 26 settimane ha confrontato l’insulina glulisina con l’insulina lispro, entrambe iniettate per via sottocutanea poco prima di un pasto (0-15 minuti) in bambini (4-5 anni: n=9; 6-7 anni: n=32 e 8-11 anni: n=149) ed in adolescenti (12-17 anni: n=382) affetti da diabete mellito di tipo 1 utilizzando insulina glargine o insulina NPH come insulina basale. L’insulina glulisina era paragonabile all’insulina lispro per quanto riguarda il controllo glicemico come risulta dalle variazioni dei livelli di emoglobina glicata (GHb espressa come equivalente di HbA1c ) dal basale all’endpoint, e dai valori di glicemia ottenuti mediante automonitoraggio .

Non vi sono sufficienti informazioni cliniche sull’impiego di Apidra in bambini al di sotto di 6 anni.

Diabete mellito di tipo 2 - Adulti

E’ stato condotto uno studio di Fase III di 26 settimane seguito da uno studio di sicurezza esteso a 26 settimane per confrontare insulina glulisina (0-15 minuti prima di un pasto) con insulina umana regolare (30-45 minuti prima) iniettata per via sottocutanea in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 che utilizzavano insulina NPH come insulina basale. La media dell’indice di massa corporea (BMI) dei pazienti era di 34,55 kg/m2. Insulina glulisina si è dimostrata comparabile all’insulina umana regolare per quanto riguarda i cambiamenti dal basale all’end-point a 6 mesi dell’emoglobina glicata (espressa come HbA1c equivalente) (-0,46% per l’insulina glulisina e -0,30% per l’insulina regolare umana, p=0,0029) e dal basale all’end-point a 12 mesi (-0,23% per l’insulina glulisina e -0,13% per l’insulina umana regolare, differenza non significativa). In questo studio, la maggior parte dei pazienti (79 %) ha mescolato l’insulina a breve durata d’azione con l’insulina NPH immediatamente prima dell’iniezione ed il 58% dei soggetti faceva uso di ipoglicemizzanti orali alla randomizzazione ed essi sono stati istruiti a continuarne l’assunzione allo stesso dosaggio.

Razza e sesso

In studi clinici controllati condotti negli adulti, l’insulina glulisina non ha mostrato differenze di sicurezza e di efficacia nelle analisi di sottogruppi in base alla razza o al sesso.


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Apidra? Per quanto tempo rimane nell'organismo Apidra? In quanto tempo Apidra viene eliminato dall'organismo?

Nell’insulina glulisina la sostituzione dell’aminoacido asparagina dell’insulina umana in posizione B3 con la lisina e della lisina in posizione B29 con l’acido glutammico favorisce un assorbimento più rapido.

In uno studio effettuato su 18 soggetti di sesso maschile con diabete mellito di tipo 1 di età compresa tra 21 e 50 anni, insulina glulisina ha mostrato una proporzionalità dose-correlata durante l’esposizione iniziale, massima e totale nell’intervallo di dosi compreso tra 0,075 e 0,4 Unità/kg.

Assorbimento e biodisponibilità

I profili di farmacocinetica nei volontari sani e nei pazienti diabetici (di tipo 1 o 2) hanno dimostrato che l’assorbimento dell’insulina glulisina era circa due volte più rapido con un picco di concentrazione approssimativamente due volte più elevato rispetto all’insulina umana regolare.

In uno studio in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 dopo somministrazione sottocutanea di 0,15 Unità/kg, per l’insulina glulisina il Tmax era di 55 minuti e la Cmax era di 82  1,3 Unità/ml rispetto ad un Tmax di 82 minuti ed un Cmax di 46  1,3 Unità/ml per l’insulina umana regolare. Il

tempo medio di residenza per l’insulina glulisina era più breve (98 min) di quello dell’insulina umana regolare (161 min) (vedere la Fìgura 3).

CONCENTRAZIONE INSULINA - µU/mL

GLULISINA

80 REGOLARE

60

40

20

0

0 1 2 3 4 5 6

TEMPO - ora

Figura 3: Profilo farmacocinetico dell’insulina glulisina e dell’insulina umana regolare in pazienti con diabete mellito di tipo 1 dopo una dose di 0,15 Unità/kg.

In uno studio in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 dopo somministrazione sottocutanea di insulina glulisina 0,2 Unità/kg, la Cmax è stata di 91 µUnità/ml con il range dell’interquartile da 78 a 104 µUnità/ml.

Quando l’insulina glulisina è stata iniettata per via sottocutanea nell’addome, nel muscolo deltoide e nella coscia, i profili tempo-concentrazione erano simili con un assorbimento leggermente più rapido nel caso della somministrazione nell’addome rispetto alla coscia. L’assorbimento dai siti del deltoide presentava valori intermedi (vedere paragrafo 4.2). La biodisponibilità assoluta (70%) dell’insulina glulisina era simile per i diversi siti di somministrazione e di bassa variabilità intra-individuale (11% di CV). La somministrazione in bolo endovenoso di insulina glulisina ha prodotto una maggior esposizione sistemica rispetto all’iniezione sottocutanea, con una Cmax di circa 40 volte maggiore.

Obesità

Un altro studio di Fase I con insulina glulisina e insulina lispro condotto su una popolazione di 80 soggetti non diabetici con un’ampia gamma di indici di massa corporea (18-46 kg/m2) ha dimostrato che l’assorbimento rapido e l’esposizione totale vengono mantenuti generalmente attraverso un’ampia gamma di indici di massa corporea.

Il tempo fino al 10% dell’esposizione totale di INS è stato raggiunto in anticipo, entro 5-6 min. circa, in seguito a somministrazione di insulina glulisina.

Distribuzione ed eliminazione

La distribuzione e l’eliminazione dell’insulina glulisina e dell’insulina umana regolare dopo somministrazione per via endovenosa sono simili con volumi di distribuzione di 13 litri e 22 litri e le emivite corrispondenti sono rispettivamente pari a 13 e 18 minuti.

Dopo somministrazione sottocutanea, l’insulina glulisina è eliminata più rapidamente dell’insulina umana regolare con un’emivita apparente di 42 minuti rispetto agli 86 minuti. In una analisi di più studi su insulina glulisina nei soggetti sani oppure nei soggetti affetti da diabete mellito di tipo 1 o 2, l’emivita apparente è risultata tra 37 e 75 minuti (range dell’interquartile).

L’insulina glulisina ha dimostrato un basso legame alle proteine plasmatiche simile a quello riscontrato con l’insulina umana.

Popolazioni particolari

Insufficienza renale

In uno studio clinico condotto su soggetti non diabetici che coprivano un ampio range di funzionalità renale (CrCl > 80 ml/min, 30-50 ml/min, < 30 ml/min), le proprietà di rapidità d’azione dell’insulina glulisina sono state generalmente mantenute. Tuttavia in caso di insufficienza renale il fabbisogno di insulina può essere ridotto.

Insufficienza epatica

Le proprietà farmacocinetiche non sono state studiate in pazienti con alterata funzionalità epatica.

Anziani

Sono molto limitati i dati disponibili di farmacocinetica nel paziente anziano affetto da diabete mellito.

Bambini ed adolescenti

Le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche dell’insulina glulisina sono state valutate in bambini (7-11 anni) e in adolescenti (12-16 anni) affetti da diabete mellito di tipo 1. L’insulina glulisina è stata rapidamente assorbita in entrambe le fasce d’età con Tmax e Cmax simili a quelli riscontrati negli adulti (vedere paragrafo 4.2). Quando somministrata immediatamente prima di un pasto, l’insulina glulisina ha fornito un miglior controllo post-prandiale rispetto all’insulina umana regolare, come negli adulti (vedere paragrafo 5.1). L’escursione glicemica (AUC 0-6h) è stata di 641

mg.h.dl-1 per l’insulina glulisina e di 801mg.h.dl-1 per l’insulina umana regolare.


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Apidra è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

I dati non clinici non hanno rivelato dati di particolare tossicità oltre a quelli correlati all’attività farmacodinamica di abbassamento della glicemia (ipoglicemia), diversi da quelli dell’insulina umana regolare o di rilevanza clinica per l’uomo.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Apidra? Apidra contiene lattosio o glutine?

Metacresolo Sodio cloruro Trometamolo Polisorbato 20

Acido cloridrico, concentrato Sodio idrossido

Acqua per preparazioni iniettabili


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Apidra può essere mischiato ad altri farmaci?

In assenza di studi di compatibilità questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione dell’insulina umana NPH.


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Apidra?

anni.

Validità dopo il primo utilizzo della penna

Il prodotto può essere conservato per un massimo di 4 settimane a temperatura inferiore a 25°C lontano dal calore diretto o dalla luce diretta.

Le penne in uso non devono essere conservate in frigorifero.

Il cappuccio della penna deve essere riposizionato sulla penna dopo ogni iniezione per proteggere il medicinale dalla luce.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Apidra va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Apidra entro quanto tempo va consumato?

Penne non in uso

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.

Non mettere Apidra a diretto contatto con il compartimento congelatore o con buste refrigeranti. Conservare la penna preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Penne in uso

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Apidra?

ml di soluzione in una cartuccia (vetro incolore) con stantuffo (gomma bromobutilica elastomerica) e capsula flangiata (alluminio) con tappo (gomma bromobutilica elastomerica). La cartuccia è sigillata in una penna pre-riempita usa e getta. Sono disponibili confezioni da 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 e 10 penne.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Apidra? Dopo averlo aperto, come conservo Apidra? Come va smaltito Apidra correttamente?

Prima del primo utilizzo, la penna deve essere conservata a temperatura ambiente per 1-2 ore. Controllate la cartuccia prima dell’uso. Deve essere utilizzata solamente se la soluzione è limpida, incolore e senza particelle visibili e se è di consistenza acquosa. Poichè Apidra è una soluzione, non richiede la risospensione prima dell’uso.

Le penne scariche non devono mai essere riutilizzate e devono essere eliminate in modo corretto.

Per prevenire qualsiasi forma di contaminazione, l’utilizzo della penna preriempita deve essere riservato esclusivamente ad un solo paziente.

Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra insulina glulisina e altre insuline (vedere paragrafo 4.4).

Miscelazione con altre insuline

Se miscelato con l’insulina umana NPH, Apidra deve essere aspirato nella siringa per prima. L’iniezione deve essere praticata subito dopo aver eseguito la miscelazione poiché non vi sono dati relativi a miscelazioni eseguite molto tempo prima dell’iniezione.

Manipolazione della penna

Consigliare al paziente di leggere attentamente le Istruzioni per l’uso inserite nel foglio illustrativo prima di utilizzare OptiSet.

Cappuccio della penna Ago della penna (non compreso)

Serbatoio di

Corpo della penna

Nome e colore

Sigillo protettivo

insulina

Stantuffo dell’insulina Indicatore del

nero

dosaggio

Cappuccio esterno dell’ago

Cappuccio interno

dell’ago Ago

Barra colorata

Sigillo in

gomma

Scala per l’insulina residua

Selettore del dosaggio

Pulsante d’ iniezione

Illustrazione schematica della penna.

Informazioni importanti per l’utilizzo di OptiSet:

Deve essere inserito sempre un nuovo ago prima di ciascun utilizzo. Devono essere usati solo aghi compatibili per l’utilizzo con OptiSet.

Deve essere effettuato sempre il test di sicurezza prima di ogni iniezione.

Se si utilizza una nuova OptiSet occorre effettuare il test di sicurezza iniziale con 8 unità preselezionate dal produttore.

Il selettore del dosaggio può essere ruotato solo in una direzione.

Il selettore del dosaggio non deve mai essere ruotato (cambiare la dose) dopo che il pulsante d’iniezione è stato estratto.

Questa penna è ad uso esclusivo del paziente e non deve essere prestata a nessun altro.

Se l’iniezione viene praticata da un’altra persona, occorre fare particolare attenzione ad evitare ferite accidentali da ago e la trasmissione di infezioni.

OptiSet non deve mai essere utilizzata se è danneggiata o se il paziente non è sicuro del suo corretto funzionamento.

Il paziente deve tenere sempre a disposizione una OptiSet di riserva in caso di smarrimento o danneggiamento della propria OptiSet.

Istruzioni per la conservazione

Fare riferimento al paragrafo 6.4 di questo RCP per le istruzioni su come conservare OptiSet.

Se OptiSet è conservata in frigorifero, deve essere tolta 1 o 2 ore prima dell’iniezione in modo che si possa riscaldare fino a temperatura ambiente. L’iniezione di insulina fredda è più dolorosa.

Dopo l’uso, OptiSet deve essere smaltita in accordo ai requisiti di legge locali.

Manutenzione

OptiSet deve essere protetta dalla polvere e dallo sporco. L‘esterno della OptiSet può essere pulito con un panno umido.

La penna non deve essere bagnata, lavata o lubrificata perché questo potrebbe danneggiarla.

OptiSet è progettata per funzionare in modo sicuro e preciso. Deve essere maneggiata con cura. Il paziente deve evitare situazioni in cui OptiSet potrebbe essere danneggiata. Se il paziente ha il timore che OptiSet possa essere danneggiata, deve usarne una nuova.

Punto 1. Controllo dell’insulina

Dopo aver rimosso il cappuccio della penna, devono essere controllate l’etichetta sulla penna e sul serbatoio di insulina per assicurarsi che la penna contenga l’insulina corretta.

Occorre controllare anche l’aspetto della soluzione di insulina: deve essere limpida, incolore, senza particelle visibili e deve avere una consistenza acquosa. Non utilizzare OptiSet se l’insulina è torbida, colorata o contiene particelle.

Punto 2. Inserimento dell’ago

Dopo aver rimosso il cappuccio della penna, inserire l’ago direttamente sulla penna.

Punto 3. Effettuare il test di sicurezza

Prima di ogni iniezione deve essere effettuato il test di sicurezza.

Per una OptiSet nuova e mai utilizzata è già preselezionata dal produttore una dose di 8 unità per il primo test di sicurezza.

Per una OptiSet già utilizzata, deve essere selezionata una dose di 2 unità ruotando il selettore del dosaggio in avanti fino a quando l’indicatore della dose indica il numero 2. Il selettore del dosaggio ruoterà solo in un'unica direzione.

Il pulsante d’iniezione deve essere estratto completamente per caricare la dose. Il selettore del dosaggio non deve mai essere ruotato dopo che il pulsante d’iniezione è stato estratto.

Rimuovere il cappuccio interno ed esterno dell’ago. Il cappuccio esterno deve essere conservato per rimuovere l’ago dopo l’uso.

Mantenendo la penna in posizione verticale e con l’ago rivolto verso l’alto, picchiettare con il dito il serbatoio di insulina in modo che eventuali bolle d’aria salgano verso l’ago.

A questo punto premere il pulsante d’iniezione fino in fondo.

Se l’insulina è fuoriuscita dalla punta dell’ago, la penna e l’ago funzionano correttamente.

Se invece l’insulina non fuoriuscisse dalla punta dell’ago, ripetere due o più volte le operazioni del punto 3 fino alla fuoriuscita dell’insulina dalla punta dell’ago. Se ancora l’insulina non fuoriuscisse, cambiare l’ago, che potrebbe essere ostruito e provare ancora. Se anche dopo il cambio dell’ago l’insulina non fuoriuscisse, l’OptiSet poterebbe essere danneggiata. Questa OptiSet non deve essere utilizzata.

Punto 4. Selezione della dose

La dose può essere selezionata ad intervalli di 2 unità, da un minimo di 2 unità fino ad un massimo di 40 unità. Se fosse necessaria una dose superiore alle 40 unità, deve essere somministrata mediante due o più iniezioni.

Il paziente deve sempre controllare che ci sia insulina a sufficienza per la dose che deve essere iniettata.

La scala graduata sul serbatoio trasparente di insulina mostra approssimativamente la quantità di insulina rimanente nella OptiSet. Questa scala graduata non deve essere utilizzata per selezionare la dose di insulina.

Se lo stantuffo nero si trova all’inizio della barra colorata, allora sono disponibili circa 40 unità di insulina.

Se lo stantuffo nero è alla fine della barra colorata, allora sono disponibili circa 20 unità di insulina.

Ruotare il selettore del dosaggio in avanti fino a che l’indicatore della dose raggiunge la dose richiesta.

Punto 5. Caricamento della dose

Il pulsante di iniezione deve essere estratto completamente per permettere il caricamento della dose nella penna.

Il paziente deve controllare se la dose selezionata è caricata completamente. Il pulsante d’iniezione non termina la corsa finchè rimane dell’insulina nel serbatoio.

Il pulsante di iniezione permette di controllare l’effettiva dose caricata. Il pulsante d’iniezione deve essere tenuto in tensione durante questo controllo. L’ultima barra spessa visibile sul pulsante d’iniezione mostra la quantità di insulina caricata. Quando il pulsante d’iniezione è mantenuto estratto si può vedere solo la parte superiore di questa barra spessa.

Punto 6. Iniezione della dose

Il paziente deve essere istruito dal personale sanitario sulla tecnica di iniezione. L’ago deve essere inserito nella cute.

Premere il pulsante d’iniezione fino in fondo. Si sentirà il suono di un click che smetterà quando il pulsante di iniezione sarà stato premuto completamente É necessario mantenere premuto il pulsante di iniezione per 10 secondi prima di estrarre l’ago dalla cute. Questo assicura che l’intera dose di insulina sia stata erogata.

Punto 7. Rimozione e smaltimento dell’ago

L’ago deve essere rimosso ed eliminato dopo ogni iniezione. Questo aiuta a prevenire contaminazioni e/o infezioni così come l’ingresso di aria nel serbatoio di insulina e la perdita di insulina che può causare dosaggi imprecisi. Gli aghi non devono essere riutilizzati.

Il cappuccio della penna deve essere riposizionato sulla penna.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Apidra?

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main Germania.


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Apidra?

EU/1/04/285/013-020


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Apidra? QUando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Apidra?

Data della prima autorizzazione: 27 Settembre 2004 Data del rinnovo più recente: 20 Agosto 2009


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Apidra?

14/11/2014


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 

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