Arcalyst 80 Mg/Ml Polvere E Solvente Per Soluzione Iniettabile.

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –  (Fonte: A.I.FA.)

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Scheda Tecnica del Farmaco

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Ultimo aggiornamento pagina: 28/07/2017

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Arcalyst?

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Arcalyst?

03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Arcalyst?

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Arcalyst? Per quali malattie si prende Arcalyst?

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04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Arcalyst? qual è il dosaggio raccomandato di Arcalyst? Quando va preso nella giornata Arcalyst

04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Arcalyst?

Ipersensibilità al rilonacept o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Infezioni attive gravi (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Arcalyst? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Arcalyst?

Infezioni gravi

Il blocco dell'interleuchina-1 (IL-1) può interferire con la risposta immunitaria alle infezioni. Infezioni gravi, potenzialmente letali, sono state segnalate non comunemente nei pazienti che assumono ARCALYST.

In uno studio di estensione in aperto, un paziente ha sviluppato meningite batterica con esito fatale. La somministrazione di ARCALYST deve essere interrotta se il paziente sviluppa un'infezione grave. Il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con infezione attiva o cronica (vedere paragrafo 4.3) e il medico deve essere cauto nel somministrare ARCALYST a pazienti con anamnesi positiva per infezioni ricorrenti, o con condizioni di base predisponenti alle infezioni.

Poiché ARCALYST attenua la risposta infiammatoria, è necessaria vigilanza nell'escludere un'infezione di base in caso di malessere del paziente.

Gli inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF) sono stati associati a un aumento del rischio di riattivazione della tubercolosi (TB) latente. Non è noto se l'uso di inibitori dell'IL-1, come rilonacept, aumenti il rischio di riattivazione della TB o di infezioni opportunistiche. Prima di iniziare il trattamento con ARCALYST, tutti i pazienti devono essere valutati per escludere tubercolosi (latente) sia attiva che inattiva.

Associazioni non raccomandate

L'associazione di ARCALYST e inibitori del TNF non è stata valutata in studi clinici. Un aumento dell'incidenza di infezioni gravi è stato associato alla somministrazione di un altro inibitore dell'IL-1, in associazione con un inibitore del TNF.

ARCALYST non deve essere utilizzato con inibitori del TNF a causa dell'aumento del rischio di infezioni gravi (vedere paragrafo 4.5).

L'uso concomitante di ARCALYST con altri inibitori dell'IL-1 non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Ipersensibilità

Sebbene nel programma clinico iniziale non siano state osservate reazioni di ipersensibilità correlate al trattamento con ARCALYST, nel caso in cui si verifichi una reazione di ipersensibilità la somministrazione deve essere interrotta e deve essere istituita un'idonea terapia.

Il rischio di reazioni di ipersensibilità gravi, che non è comune per le proteine iniettabili, non può essere escluso (vedere paragrafo 4.3).

Immunogenicità

Anticorpi diretti contro i domini del recettore di rilonacept sono stati rilevati mediante saggio ELISA nel 35% dei pazienti (19 su 55) trattati per almeno 6 settimane nello studio clinico. Non vi è stata alcuna correlazione tra attività degli anticorpi ed efficacia o sicurezza clinica.

Neutropenia

Neutropenia (conta assoluta dei neutrofili [ANC] < 1,5 x 109/l) è stata osservata comunemente con un altro medicinale che inibisce l'IL-1, utilizzato in una popolazione di pazienti (artrite reumatoide) diversa dalle CAPS. La neutropenia è stata osservata comunemente in pazienti affetti da artrite reumatoide (indicazione non approvata), ai quali ARCALYST era stato somministrato per via sottocutanea in studi clinici. Nessuno di questi pazienti aveva infezioni gravi associate a neutropenia. Sebbene la neutropenia sia stata osservata non comunemente nei pazienti affetti da CAPS, il numero di pazienti studiato è limitato. Il trattamento con ARCALYST non deve essere iniziato in pazienti con neutropenia. Si raccomanda di valutare la conta dei neutrofili prima di iniziare il trattamento, dopo 1-2 mesi e in seguito periodicamente durante il trattamento con ARCALYST. Se un paziente diventa neutropenico, l'ANC deve essere tenuta sotto attenta osservazione e deve essere considerata l'interruzione del trattamento.

Tumori maligni

Non è noto l'impatto del trattamento con ARCALYST sullo sviluppo di tumori maligni. Tuttavia, il trattamento con immunosoppressori, tra cui ARCALYST, può provocare un aumento del rischio di tumori maligni.

Vaccini

I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con ARCALYST (vedere paragrafo 4.5). Prima di iniziare la terapia con ARCALYST, i pazienti adulti e pediatrici devono sottoporsi a tutte le vaccinazioni raccomandate, come opportuno, incluso il vaccino antipneumococcico e il vaccino antinfluenzale inattivato.

Variazioni del profilo lipidico

I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per rilevare eventuali variazioni del profilo lipidico e devono essere sottoposti a trattamento medico, se necessario (vedere paragrafo 4.8).

Mutazione del gene NLRP3

Tutti i casi negli studi clinici avevano una mutazione confermata del gene NLRP3. L'efficacia non è stata valutata in pazienti senza mutazione del gene NLRP3 confermata.

04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Arcalyst? Quali alimenti possono interferire con Arcalyst?

Non sono stati effettuati studi di interazione.

La somministrazione concomitante di ARCALYST con qualsiasi inibitore del TNF non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4), poiché un aumento dell'incidenza di infezioni gravi è stato associato alla somministrazione di un altro inibitore dell'IL-1, in associazione con inibitori del TNF.

La somministrazione concomitante di ARCALYST con altri inibitori dell'IL-1 non è stata studiata e pertanto non è raccomandata.

La formazione di enzimi del CYP450 è soppressa a causa dell'aumento dei livelli di citochine durante l'infiammazione cronica. Si prevede pertanto che, per una molecola che si lega all'IL-1, come il rilonacept, la formazione di enzimi del CYP450 potrebbe essere normalizzata. Ciò è clinicamente rilevante per i substrati del CYP450 con un ristretto indice terapeutico, in cui la dose è aggiustata individualmente (ad es. warfarin). All'inizio della somministrazione di ARCALYST, i pazienti trattati con questi tipi di medicinali devono essere sottoposti al monitoraggio terapeutico dell'effetto o dei livelli plasmatici e potrebbe essere eventualmente necessario aggiustare la dose individuale del medicinale.

Non sono disponibili dati sugli effetti della vaccinazione con vaccini vivi o sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi nei pazienti trattati con ARCALYST. Pertanto, i vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con ARCALYST, a meno che i benefici non superino chiaramente i rischi. Qualora sia indicata la vaccinazione con vaccini vivi dopo l'inizio del trattamento con ARCALYST, si raccomanda di attendere almeno 6 settimane tra l'ultima iniezione di ARCALYST e quella successiva (vedere paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Arcalyst si può prendere in gravidanza? Arcalyst si può prendere durante l'allattamento?

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso del rilonacept in donne in gravidanza. Studi di tossicità riproduttiva sono stati condotti su animali e non hanno evidenziato effetti sulla fertilità o sulla morfologia fetale; tuttavia, uno studio condotto su scimmie gravide ha dimostrato una riduzione dei livelli di estrogeni (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per il feto/per la madre non è noto. Le donne devono fare uso di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con ARCALYST e fino a 6 settimane dopo l'ultima dose. Le donne in gravidanza o che desiderano iniziare una gravidanza devono quindi essere trattate con ARCALYST solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Allattamento

Non è noto se il rilonacept sia escreto nel latte materno umano o animale. La decisione se continuare o interrompere l'allattamento al seno o se continuare o interrompere la terapia con ARCALYST deve essere presa tenendo conto dei benefici dell'allattamento al seno per il bambino e dei benefici della terapia con ARCALYST per la madre.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Arcalyst? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Arcalyst?

La capacità di guidare veicoli e di usare macchinari può essere alterata da alcuni sintomi associati alle CAPS. I pazienti in cui compaiono vertigini durante il trattamento con ARCALYST devono attendere la completa remissione dei sintomi prima di guidare veicoli o usare macchinari.

04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Arcalyst? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Arcalyst?

La maggior parte degli eventi avversi correlati negli studi clinici è stata classificata come reazioni nella sede di iniezione, comparse in circa il 50% dei pazienti nello studio di Fase 3. Le reazioni nella sede di iniezione (RSI) segnalate sono state in genere di lieve-moderata gravità. Nessun paziente si è ritirato dallo studio a causa di RSI.

Le reazioni avverse ad ARCALYST segnalate durante il programma di Fase 2/3 in un totale di 109 pazienti, alcuni trattati per più di 2 anni, sono elencate di seguito utilizzando le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100).

A causa delle limitate dimensioni della popolazione di pazienti, una reazione avversa riportata in 2 o più pazienti è classificata come "comune".

Tabella 2: Reazioni avverse con ARCALYST nei pazienti con CAPS

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazione avversa Frequenza
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazioni nella sede di iniezione, inclusi eritema, lividi, prurito, gonfiore, infiammazione, dolore, dermatite, edema, vescicole da orticaria. molto comune
Affaticamento comune
Infezioni ed infestazioni Infezione del tratto respiratorio superiore; sinusite molto comune
Bronchite; gastroenterite; infezioni virali; infezioni della cute, dell'occhio e dell'orecchio; polmonite comune
Meningite batterica non comune
Esami diagnostici Aumento della conta degli eosinofili comune
Patologie del sistema nervoso Cefalea molto comune
Capogiri comune
Patologie vascolari Ipertensione, vampate comune
Patologie dell'orecchio e del labirinto Vertigini comune
Patologie dell'occhio Irite non comune
Disturbi psichiatrici Ansia, insonnia comune
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità comune

Infezioni ed infestazioni

Durante la Parte A dello studio pivotal (vedere paragrafo 5.1), l'incidenza dei pazienti che hanno riportato infezioni ritenute dallo sperimentatore correlate al trattamento è stata maggiore con ARCALYST (9%) rispetto al placebo (0%). Nella Parte B, disegno randomizzato con ritiro, l'incidenza di infezioni è stata simile nei pazienti trattati con ARCALYST (0%) e con placebo (4%). La Parte A dello studio è stata iniziata nei mesi invernali, mentre la Parte B è stata condotta prevalentemente nei mesi estivi.

In studi controllati verso placebo condotti su una varietà di popolazioni di pazienti, comprendenti 336 pazienti trattati con rilonacept e 165 trattati con placebo, l'incidenza di infezioni è stata del 6,8% e 3% (0,44 per anno di esposizione-paziente e 0,19 per anno di esposizione-paziente) rispettivamente per rilonacept e placebo.

Infezioni gravi

Un paziente in uno studio in aperto delle CAPS è deceduto in seguito allo sviluppo di sinusite e meningite batterica (Streptococcus pneumoniae).

In uno studio condotto su pazienti con malattia di Still dell'adulto, un paziente ha sviluppato un'infezione al gomito da Mycobacterium intracellulare, dopo un'iniezione intrarticolare di glucocorticoidi e successiva esposizione locale a una fonte sospetta di micobatteri. In uno studio condotto su pazienti con polimialgia reumatica, un paziente ha sviluppato bronchite e sinusite, che hanno richiesto il ricovero ospedaliero.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Durante la parte iniziale controllata verso placebo dello studio pivotal, i valori medi sono aumentati per l'emoglobina e diminuiti per i neutrofili e le piastrine, nei pazienti trattati con ARCALYST. Queste variazioni non sono state ritenute clinicamente significative e sono state potenzialmente imputabili a una riduzione dello stato infiammatorio cronico presente nelle CAPS, con concomitante diminuzione della risposta di fase acuta.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Nei pazienti affetti da CAPS, l'evento avverso associato al trattamento più comunemente e costantemente segnalato è stata la reazione nella sede di iniezione (RSI). Le RSI comprendevano eritema, gonfiore, prurito e lividi. La maggior parte delle RSI ha avuto una durata di uno-due giorni. Negli studi su pazienti affetti da CAPS, nessuna RSI è stata valutata come grave e nessun paziente ha interrotto la partecipazione allo studio a causa di una RSI.

Immunogenicità

Anticorpi diretti contro i domini del recettore di rilonacept sono stati rilevati mediante saggio ELISA, nei pazienti affetti da CAPS, dopo il trattamento con ARCALYST negli studi clinici. Diciannove pazienti su 55 (35%) trattati con ARCALYST per almeno 6 settimane sono risultati positivi agli anticorpi leganti emergenti dal trattamento in almeno un'occasione. Dei 19 pazienti, 7 sono risultati positivi all'ultima valutazione (Settimana 18 o 24 del periodo di estensione in aperto), mentre 5 pazienti sono risultati positivi agli anticorpi neutralizzanti in almeno un'occasione. Non vi è stata alcuna correlazione tra attività degli anticorpi ed efficacia o sicurezza clinica.

I dati rispecchiano la percentuale di pazienti risultati positivi per gli anticorpi al rilonacept in specifici saggi, e dipendono altamente dalla sensibilità e dalla specificità dei saggi. L'incidenza osservata di positività agli anticorpi in un saggio può essere influenzata da diversi fattori, tra cui sensibilità e specificità del saggio, manipolazione del campione, medicinali concomitanti e malattia di base. Per questi motivi, un confronto tra l'incidenza di anticorpi a rilonacept e l'incidenza di anticorpi ad altri prodotti può essere fuorviante.

Variazioni dei parametri lipidici

I livelli di colesterolo e di lipidi possono essere ridotti nei pazienti con infiammazione cronica. I pazienti affetti da CAPS trattati con ARCALYST hanno evidenziato un aumento medio rispetto al basale per colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL e trigliceridi rispettivamente di 19 mg/dl, 2 mg/dl, 10 mg/dl e 57 mg/dl, dopo 6 settimane di terapia in aperto. I medici devono monitorare il profilo lipidico dei propri pazienti (ad esempio dopo 2-3 mesi) e considerare la possibile introduzione di terapie ipolipemizzanti al bisogno, sulla base dei fattori di rischio cardiovascolari e delle linee guida attuali.

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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Arcalyst? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Arcalyst?

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Non è stata determinata la quantità massima di medicinale che può essere somministrata in sicurezza.

La somministrazione endovenosa di ARCALYST a dosi fino a 2000 mg al mese in un'altra popolazione di pazienti, per un periodo fino a sei mesi, è stata generalmente ben tollerata. Un paziente in uno studio sull'osteoartrite ha sviluppato neutropenia transitoria (conta assoluta dei neutrofili < 1 x 109/l) dopo la somministrazione di una dose molto elevata (2000 mg). Dosi massime settimanali fino a 320 mg sono state somministrate per via sottocutanea per un periodo fino a circa 2 anni o più, in un numero limitato di pazienti affetti da CAPS, e fino a 6 mesi in pazienti con artrite reumatoide in studi clinici, senza evidenza di tossicità dose-limitanti.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di tenere sotto osservazione il paziente al fine di rilevare eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e di istituire immediatamente un idoneo trattamento sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Arcalyst? qual è il meccanismo di azione di Arcalyst?

Categoria farmacoterapeutica: Inibitori dell'interleuchina, codice ATC: L04AC04.

Questo medicinale è stato autorizzato in "circostanze eccezionali". Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L'Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

Meccanismo d'azione

Il rilonacept è una proteina di fusione dimerica costituita dai domini di legame con il ligando delle porzioni extracellulari del recettore dell'interleuchina-1 di tipo I umano (IL-1RI) e della proteina accessoria del recettore dell'IL-1 (IL-1RAcP) collegati in modo lineare alla porzione Fc dell'IgG1 umana. Il rilonacept si lega alla citochina IL-1 e ne blocca l'attività, e si lega sia all'IL-1β che all'IL-1α, che sono le principali citochine proinfiammatorie implicate in molte malattie infiammatorie. Il rilonacept lega inoltre l'antagonista del recettore dell'IL-1 (IL-1ra) endogeno, ma con una minore affinità rispetto all'IL-1β o all'IL-1α.

Effetti farmacodinamici

Negli studi clinici, i pazienti affetti da CAPS con sovrapproduzione incontrollata di IL-1β evidenziano una rapida risposta alla terapia con rilonacept, vale a dire che i parametri di laboratorio quali livelli di proteina C-reattiva (CRP) e amiloide A sierica (SAA), leucocitosi ed elevata conta piastrinica si sono rapidamente normalizzati.

Dati clinici

La sicurezza e l'efficacia di rilonacept per il trattamento delle CAPS, inclusi i pazienti affetti da FCAS, nota anche come sindrome dell'orticaria familiare da freddo (FCUS), e da MWS sono state dimostrate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, suddiviso in due parti (A e B) condotte in successione negli stessi pazienti. La parte dello studio relativa all'efficacia comprendeva 47 pazienti, 44 dei quali avevano una diagnosi di FCAS e 3 una diagnosi di MWS. Altri dodici pazienti sono stati arruolati durante la fase di estensione in aperto, in cui sono stati raccolti i dati di efficacia: 8 adulti con diagnosi di FCAS e 4 adolescenti (13-16 anni di età), 3 con FCAS e 1 con sovrapposizione di FCAS/MWS. Altri quattro adolescenti (12-17 anni di età), tutti con diagnosi di FCAS, sono stati successivamente arruolati nella fase di estensione in aperto, in cui non sono state raccolte le valutazioni di efficacia. L'efficacia non è stata valutata in pazienti senza una mutazione del gene NLRP3/CIAS1 confermata.

La Parte A consisteva in un periodo di 6 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, per valutare rilonacept a una dose di 160 mg una volta alla settimana, dopo una dose di carico iniziale di 320 mg. Subito dopo la Parte A, i pazienti sono passati alla Parte B, consistente in un periodo di 9 settimane, in cieco per il paziente, durante il quale tutti i pazienti sono stati trattati con rilonacept 160 mg una volta alla settimana, seguito da un periodo di 9 settimane, in doppio cieco, randomizzato con ritiro, nel quale i pazienti sono stati casualmente assegnati a continuare il trattamento con rilonacept 160 mg una volta alla settimana, o a ricevere il placebo. Ai pazienti è stata poi data la possibilità di arruolarsi in una fase di estensione del trattamento in aperto, della durata di 24 settimane, nella quale tutti i pazienti sono stati trattati con rilonacept 160 mg una volta alla settimana.

Utilizzando un questionario-diario giornaliero, i pazienti hanno assegnato una valutazione ai cinque segni e sintomi delle CAPS seguenti: dolore articolare, rash, sensazione di febbre/brividi, arrossamento/dolore oculare, affaticamento, ciascuno su una scala da 0 (nessuno, nessuna gravità) a 10 (molto grave). Lo studio ha valutato il punteggio medio dei sintomi utilizzando la variazione dal basale al termine del trattamento.

Le variazioni nei punteggi medi dei sintomi per il periodo randomizzato in gruppo parallelo (Parte A) e per il periodo randomizzato con ritiro (Parte B) dello studio sono indicate nella Tabella 3. I pazienti trattati con rilonacept hanno evidenziato una riduzione dell'84% del punteggio medio dei sintomi nella Parte A, rispetto al 13% per i pazienti trattati con placebo (p<0,0001). Nella Parte B, i punteggi medi dei sintomi sono aumentati maggiormente nei pazienti passati al placebo, rispetto ai pazienti che hanno proseguito il trattamento con rilonacept.

Un miglioramento dei punteggi medi dei sintomi è stato osservato entro un giomo dall'inizio della terapia con rilonacept nella maggior parte dei pazienti. I pazienti trattati con rilonacept hanno evidenziato un maggiore miglioramento in ciascuno dei cinque componenti dell'endpoint composto, rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Il numero medio di giorni di "riacutizzazione" sintomatica (definita come un giomo in cui il punteggio medio dei sintomi riportato sul diario del paziente era superiore a 3), durante il periodo basale di pre-trattamento di 21 giorni e il periodo endpoint in trattamento, nella Parte A, si è ridotto da 8,6 al basale allo 0,1 all'endpoint per il gruppo trattato con rilonacept, rispetto a una variazione da 6,2 a 5,0 per il gruppo trattato con placebo (p<0,0001 vs. placebo).

Una percentuale significativamente più elevata di pazienti nel gruppo rilonacept, rispetto al gruppo placebo, ha evidenziato un miglioramento rispetto al basale nel punteggio composto di almeno il 30% (96% vs. 29% dei pazienti), di almeno il 50% (87% vs. 8%) e di almeno il 75% (70% vs. 0%) (p<0,0001).

Nella Parte A e nella Parte B, la valutazione globale dell'attività di malattia espressa dal medico e dal paziente e la valutazione espressa dal paziente del grado di limitazione delle attività quotidiane, a causa della malattia, erano significativamente migliorate per i pazienti trattati con rilonacept rispetto a quelli trattati con placebo.

I livelli medi di proteina C reattiva (CRP) erano significativamente diminuiti rispetto al basale per i pazienti trattati con rilonacept, mentre non vi è stata alcuna variazione per quelli trattati con placebo. Il rilonacept ha portato inoltre a una significativa riduzione dell'amiloide A sierica (SAA) rispetto al basale, a livelli entro la norma.

Durante l'estensione in aperto, le riduzioni dei punteggi medi dei sintomi, della CRP sierica e dei livelli sierici di SAA sono state mantenute fino a un anno.

Tabella 3: Punteggi Medi dei Sintomi negli Adulti (18 anni di età e oltre)

Parte A Placebo (n=24) Rilonacept (n=23) Parte B Placebo (n=23) Rilonacept (n=22)
Periodo basale di pre-trattamento (Settimane da -3 a 0) 2,4 3,1 Periodo basale con rilonacept attivo (Settimane da 13 a 15) 0,2 0,3
Periodo endpoint (Settimane da 4 a 6) 2,1 0,5 Periodo endpoint (Settimane da 22 a 24) 1,2 0,4
Variazione media dal basale all'endpoint -0,3 -2,5* Variazione media dal basale all'endpoint 0,9 0,1**
valore-p per il confronto infragruppo della variazione rispetto al Basale NS p< 0,0001 valore-p per il confronto infragruppo della variazione rispetto al Basale p< 0,0001 NS

*p< 0,0001, confronto tra rilonacept e placebo

**p< 0,001, confronto tra rilonacept e placebo,

NS = non significativo

Una valutazione dell'efficacia rispetto a fascia d'età e diagnosi è stata ottenuta confrontando il punteggio dei sintomi chiave (KSS) al termine dell'estensione in aperto di 24 settimane con il KSS al basale, utilizzando i punteggi medi giornalieri mediati nel tempo. I risultati per gli adulti entrati nello studio nella Parte A sono forniti separatamente dai risultati degli adulti entrati direttamente nella fase di estensione in aperto; i risultati per i quattro adolescenti entrati direttamente nella fase di estensione in aperto sono forniti singolarmente.

Tabella 4: Punteggio dei sintomi chiave per età e diagnosi, dopo estensione in aperto di 24 settimane

Gruppo Fascia d'età (intervallo) Diagnosi KSS medio al basale KSS medio alla Settimana 24 Riduzione rispetto al basale
Adulti entrati nella Parte A 18 - <65 (24, 63) FCAS n=31 2,9 0,7 75,9%
≥ 65 (67, 78) FCAS n=10 2,4 0,4 77,3%
18 - <65 (22, 45) MWS n=3 3,3 0,2 90,5%
Adulti entrati nella fase di estensione in aperto 18 - <65 (18, 56) FCAS n=8 2,3 0,2 93,0%
Adolescenti entrati nella fase di estensione in aperto 13 FCAS 2,4 0,4 85,6%
15 FCAS 0,3 0,0 100%
16 FCAS 2,8 0,0 100%
13 FCAS/MWS 0,7 0,0 95,7%

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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Arcalyst? Per quanto tempo rimane nell'organismo Arcalyst? In quanto tempo Arcalyst viene eliminato dall'organismo?

Si stima che la biodisponibilità di rilonacept dopo iniezione sottocutanea sia di circa il 50%.

I livelli di valle medi di rilonacept erano circa di 24 µg/ml allo steady state, dopo dosi sottocutanee settimanali di 160 mg per un periodo fino a 48 settimane, in pazienti affetti da CAPS. Sembra che lo steady state sia stato raggiunto entro 6 settimane.

Tabella 5: Proprietà farmacocinetiche allo steady-state di rilonacept1.

Parametro Valore2
Cmax (mg/l) 31,5
AUC (die mg/l) 198
CL /F (l/die) 0,808
T1/2 terminale (die) 7,72

1 Basate su modellazione di farmacocinetica di popolazione

2 Vengono presentati valori derivati.

Popolazioni speciali

Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica. Come per altre grandi proteine, si prevede che l'eliminazione di rilonacept avvenga tramite catabolismo proteolitico e clearance target-mediata. Di conseguenza, non si prevede che l'alterata funzione epatica influisca sulla farmacocinetica di rilonacept in modo clinicamente significativo.

I risultati di uno studio in dose singola in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) indicano che la velocità di eliminazione del rilonacept non è ridotta. Si ritiene quindi che l'eliminazione renale di rilonacept sia una via minore per la clearance. Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale.

Non è stato condotto alcuno studio per valutare l'effetto di età, genere o peso corporeo sull'esposizione a rilonacept. Sulla base dei dati limitati ottenuti dallo studio clinico, le concentrazioni di valle allo steady-state sono state simili tra pazienti di sesso maschile e pazienti di sesso femminile. L'età (26-78 anni) e il peso corporeo (50-120 kg) non hanno avuto un effetto significativo sulle concentrazioni di valle di rilonacept. Non è stato possibile valutare l'effetto della razza perché agli studi clinici sulle CAPS hanno partecipato solo pazienti caucasici, rispecchiando l'epidemiologia della malattia.

05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Arcalyst è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base dei risultati di studi convenzionali di safety pharmacology e tossicità a dosi ripetute.

Sono stati condotti studi su animali per valutare la tossicità riproduttiva. Nel topo, un analogo murino del rilonacept non ha avuto alcun effetto sulla fertilità. Uno studio dello sviluppo embriofetale è stato condotto con rilonacept nelle scimmie, a dosi fino a circa 4 volte la dose umana. Nei gruppi trattati sono state osservate riduzioni dei livelli di β-estradiolo; l'impatto di questo risultato non è noto. In uno studio di tossicologia riproduttiva prenatale e postnatale, in cui topi sono stati trattati per via sottocutanea con un analogo murino del rilonacept a dosi di 20, 100 o 200 mg/kg tre volte alla settimana (la dose massima è circa 6 volte più elevata della dose di mantenimento di 160 mg basata sulla superficie corporea), non vi sono stati effetti correlati al trattamento.

Non sono stati condotti studi di genotossicità o studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale mutageno o cancerogeno di rilonacept.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Arcalyst? Arcalyst contiene lattosio o glutine?

Polvere

Glicina

Arginina cloridrato

Istidina

Istidina cloridrato monoidrato

Polietilenglicole 3350

Saccarosio

Solvente

Acqua per preparazioni iniettabili

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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Arcalyst può essere mischiato ad altri farmaci?

In assenza di studi di incompatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Arcalyst?

Flaconcino

2 anni.

Soluzione diluita

Dal punto di vista della sicurezza microbiologica, il prodotto deve essere usato non appena possibile, ma comunque entro 3 ore dalla ricostituzione perché non contiene conservanti. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell'uso rientrano nella responsabilità dell'utilizzatore e non devono superare le 24 ore a 2-8 °C.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Arcalyst va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Arcalyst entro quanto tempo va consumato?

Conservare in frigorifero. Non congelare.

Tenere i flaconcini nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Arcalyst?

Flaconcino della polvere:

Flaconcino di vetro di tipo I trasparente, da 20 ml, con tappo di gomma e sigillo in alluminio a strappo laccato, contenente 220 mg di rilonacept.

Flaconcino del solvente

Flaconcini in LDPE contenenti 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili

Ogni confezione contiene:

4 flaconcini di polvere per soluzione iniettabile

4 flaconcini di solvente

8 siringhe monouso da 3 ml

8 aghi monouso calibro 27 da 13 mm

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Arcalyst? Dopo averlo aperto, come conservo Arcalyst? Come va smaltito Arcalyst correttamente?

Istruzioni per la ricostituzione

Utilizzando una tecnica asettica, la polvere di ARCALYST deve essere ricostituita con 2,3 ml di solvente (acqua per preparazioni iniettabili) prima della somministrazione.

I 2,3 ml di solvente devono essere prelevati dal flaconcino del solvente collegato direttamente a una siringa da 3 ml, quindi iniettati nel flaconcino della polvere per la ricostituzione, utilizzando l'ago calibro 27 da 13 mm. L'ago e la siringa utilizzati per la ricostituzione con il solvente devono essere poi eliminati e non devono essere utilizzati per iniezioni sottocutanee. Dopo l'aggiunta del solvente, il contenuto del flaconcino deve essere ricostituito agitando il flaconcino per circa un minuto e lasciando poi riposare per un minuto. La soluzione di 80 mg/ml risultante è sufficiente per consentire un volume estraibile di 2 ml per somministrazione sottocutanea.

La soluzione ricostituita è viscosa, limpida e da incolore a colore giallo chiaro. Prima dell'iniezione, la soluzione ricostituita deve essere attentamente controllata per rilevare eventuali alterazioni del colore o presenza di particolato. In caso di alterazione del colore o presenza di particolato nella soluzione, il prodotto non deve essere utilizzato.

Istruzioni per la somministrazione

Utilizzando una tecnica asettica, il volume della dose raccomandata, fino a 2 ml (160 mg) di soluzione, deve essere prelevato con un nuovo ago per iniezioni calibro 27 da 13 mm, collegato a una nuova siringa da 3 ml per iniezione sottocutanea.

Le sedi di iniezione sottocutanea, come addome, coscia o parte superiore del braccio, devono essere alternate. Le iniezioni non devono mai essere praticate in zone che presentano lividi, arrossamento, indolenzimento o indurimento.

La somministrazione iniziale di ARCALYST da parte di un paziente o di una persona che assiste il paziente deve avvenire sotto la guida di un operatore sanitario esperto. Per la successiva autosomministrazione da parte dei pazienti, devono essere fornite opportune istruzioni sulla tecnica di iniezione corretta e deve essere accertata la capacità di applicare tale tecnica.

Smaltimento

Ogni flaconcino deve essere usato solo per una singola dose. Il flaconcino deve essere eliminato dopo il prelievo della soluzione.

I pazienti o le persone che assistono il paziente devono essere istruite in merito alla corretta procedura per lo smaltimento dei flaconcini, degli aghi e delle siringhe.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Qualecasa farmaceutica produce Arcalyst?
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Regeneron UK Limited

40 Bank Street

E14 5DS Londra

Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Arcalyst?
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09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Arcalyst? QUando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Arcalyst?

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Arcalyst?
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