Arixtra 5 mg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Arixtra 5 mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Arixtra 5 mg/0,4 ml soluzione iniettabile, siringa preriempita.
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni siringa preriempita contiene 5 mg di fondaparinux sodico in 0,4 ml di soluzione iniettabile
Eccipienti con effetti noti: contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose e, di conseguenza, esso è essenzialmente privo di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile.
La soluzione è un liquido trasparente e incolore o giallo chiaro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento della Trombosi venosa profonda (TVP) e dell’Embolia Polmonare (EP) acuta, eccetto nei pazienti emodinamicamente instabili o che richiedono trombolisi o embolectomia polmonare.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata di fondaparinux è 7,5 mg (per pazienti con peso corporeo 50, 100 kg) una volta al giorno somministrata tramite iniezione sottocutanea. Per i pazienti con peso corporeo < 50 kg la dose raccomandata è 5 mg. Per i pazienti con peso corporeo > 100 kg, la dose raccomandata è 10 mg.
Il trattamento deve essere continuato per almeno 5 giorni finché non viene instaurata una adeguata anticoagulazione orale (INR compreso tra 2 e 3). Un trattamento anticoagulante orale concomitante deve essere iniziato appena possibile e di solito entro 72 ore. La durata media del trattamento negli studi clinici è stata di 7 giorni, e l’esperienza clinica per un trattamento superiore a 10 giorni è limitata.
Categorie particolari di pazienti
Pazienti anziani – Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Nei pazienti di età 75 anni fondaparinux deve essere usato con cautela, in quanto la funzione renale diminuisce con l’età (vedere paragrafo 4.4).
Insufficienza renale – Fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale moderata (vedere paragrafo 4.4).
Non c’è esperienza in sottopopolazioni di pazienti che abbiano sia un elevato peso corporeo (> 100 kg) che un’insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) In questa sottopopolazione, dopo un’iniziale dose giornaliera di 10 mg, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose giornaliera fino a 7,5 mg, sulla base di modelli farmacocinetici (vedere paragrafo 4.4).
Fondaparinux non deve essere usato in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3).
Insufficienza epatica – Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato. Nei pazienti con insufficienza epatica grave, fondaparinux deve essere usato con cautela poiché non è stato studiato in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica – L’uso di fondaparinux non è raccomandato nei bambini al di sotto di 17 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Modo di somministrazione
Fondaparinux è da somministrarsi tramite iniezione sottocutanea profonda, con il paziente in posizione supina. Il sito di iniezione si deve alternare tra il lato sinistro e destro anterolaterale e tra il lato sinistro e destro posterolaterale della parete addominale. Per evitare la perdita di medicinale quando si usa la siringa preriempita non espellere le bolle d’aria dalla siringa prima dell’iniezione. L’intera lunghezza dell’ago deve essere inserita perpendicolarmente in una plica cutanea tenuta tra pollice e indice; la plica cutanea deve essere mantenuta per tutta la durata dell’iniezione.
Per ulteriori istruzioni sull’impiego e lo smaltimento vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
ipersensibilità nota al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al pragrafo 6.1
sanguinamenti in atto, clinicamente significativi
endocardite batterica acuta
grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Fondaparinux è destinato solo all’uso sottocutaneo. Da non somministrare per via intramuscolare.
L’esperienza del trattamento con fondaparinux di pazienti emodinamicamente instabili è limitata e non c’è alcuna esperienza nei pazienti che richiedono trombolisi, embolectomia o inserimento di filtri cavali.
Emorragie
Fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti che hanno un aumentato rischio di emorragie, come quelli con disordini emorragici congeniti o acquisiti (per esempio conta piastrinica
< 50.000/mm3), patologia gastrointestinale ulcerativa in fase attiva ed emorragia intracranica recente o poco dopo chirurgia cerebrale, spinale od oftalmica e in gruppi di pazienti speciali come indicato di seguito.
Come per altri anticoagulanti, fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti che sono stati sottoposti a recente intervento chirurgico (< 3 giorni) e soltanto una volta ristabilita l’emostasi chirurgica.
Sostanze che possono aumentare il rischio di emorragia non devono essere somministrate in concomitanza a fondaparinux. Tali sostanze comprendono desirudina, agenti fibrinolitici, antagonisti del recettore GP IIb/IIIa, eparina, eparinoidi o Eparine a Basso Peso Molecolare (EBPM). Durante il trattamento del TEV, una terapia concomitante con antagonisti della vitamina K deve essere somministrata secondo le indicazioni del paragrafo 4.5. Altri farmaci antiaggreganti piastrinici (acido acetilsalicilico, dipiridamolo, sulfinpirazone, ticlopidina o clopidogrel) e FANS devono essere usati con cautela. Se una loro contemporanea somministrazione è essenziale, è necessario uno stretto monitoraggio.
Anestesia spinale/epidurale
Nei pazienti che ricevono fondaparinux per il trattamento del TEV, anziché per la profilassi, non deve essere usata l’anestesia spinale/epidurale in caso di intervento chirurgico.
Pazienti anziani
La popolazione anziana ha un aumentato rischio di sanguinamento. Dato che la funzione renale generalmente diminuisce con l’età, i pazienti anziani possono mostrare una ridotta eliminazione e una aumentata esposizione a fondaparinux (vedere paragrafo 5.2). L’incidenza di emorragia nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati per il trattamento della TVP o EP e di età < 65 anni, 65-75 e > 75 anni è stata del 3,0%, 4,5% e 6,5%, rispettivamente. Le corrispondenti incidenze nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati di enoxaparina per il trattamento della TVP sono state del 2,5%, 3,6% e 8,3% rispettivamente, mentre le incidenze nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati di ENF per il trattamento dell’EP sono state del 5,5%, 6,6% e 7,4%, rispettivamente. fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).
Basso peso corporeo
L’esperienza clinica in pazienti con peso corporeo < 50 kg è limitata. In questi pazienti fondaparinux deve essere usato con cautela alla dose giornaliera di 5 mg. (vedere paragrafo 4.2 e 5.2)
Il rischio di emorragia aumenta con l’aumentare dell’insufficienza renale. E’ noto che fondaparinux viene escreto principalmente per via renale. L’incidenza di emorragie nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati per il trattamento di TVP o EP con funzione renale normale, lieve insufficienza renale, moderata insufficienza renale e grave insufficienza renale sono state del 3,0% (34/1132), 4,4% (32/733), 6,6% (21/318) e 14,5% (8/55) rispettivamente. Le corrispondenti incidenze nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati di enoxaparina per il trattamento della TVP sono state del 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) e 11,1% (2/18) rispettivamente, e nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati di eparina non frazionata per il trattamento dell’EP sono state del 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162) e 10,7% (3/28), rispettivamente. Fondaparinux è controindicato nell’insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) e deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min). La durata del trattamento non deve superare quella studiata nel corso dei trial clinici (in media 7 giorni) (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Non c’è esperienza in sottopopolazioni di pazienti che abbiano sia elevato peso corporeo (> 100 kg) che insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min). Fondaparinux deve essere usato con attenzione in questi pazienti. Dopo un’iniziale dose giornaliera di 10 mg, una riduzione della dose giornaliera fino a 7,5 mg può essere presa in considerazione, sulla base di modelli farmacocinetici (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza epatica grave
L’uso di fondaparinux deve essere considerato con cautela a causa di un aumentato rischio di sanguinamento dovuto alla carenza dei fattori della coagulazione nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti con trombocitopenia indotta da eparina
Fondaparinux deve essere utilizzato con cautela in pazienti con anamnesi di Trombocitopenia Indotta da Eparina (HIT). L’efficacia e la sicurezza di fondaparinux nei pazienti con HIT tipo II non sono state studiate in modo formale. Fondaparinux non si lega al fattore 4 della coagulazione e generalmente non ha reazione crociata con il plasma di pazienti con HIT di Tipo II. Tuttavia, sono state ricevute rare segnalazioni spontanee di HIT in pazienti trattati con fondaparinux.
Allergia al lattice
Il copri-ago della siringa preriempita contiene lattice di gomma naturale secco che può provocare reazioni allergiche in soggetti sensibili al lattice.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
La somministrazione concomitante di fondaparinux e di sostanze che possono accrescere il rischio di emorragia aumenta il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).
Negli studi clinici effettuati con fondaparinux, gli anticoagulanti orali (warfarin) non hanno interagito con la farmacocinetica di fondaparinux; alla dose di 10 mg utilizzata negli studi di interazione fondaparinux non ha influenzato il monitoraggio (INR) dell’attività anticoagulante di warfarin.
Inibitori piastrinici (acido acetilsalicilico), FANS (piroxicam) e la digossina non hanno interagito con la farmacocinetica di fondaparinux. Alla dose di 10 mg utilizzata negli studi di interazione, fondaparinux non ha influenzato il tempo di sanguinamento durante il trattamento con acido acetilsalicilico o piroxicam, né la farmacocinetica della digossina allo steady state.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non sono disponibili dati clinici sull’esposizione in gravidanza. Gli studi su animali sono insufficienti per evidenziare gli effetti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto e sviluppo post-natale a causa dell’esposizione limitata. fondaparinux non deve essere prescritto durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.
Allattamento al seno
Fondaparinux è escreto nel latte del ratto ma non è noto se fondaparinux venga escreto nel latte umano. L’allattamento al seno non è consigliato durante il trattamento con fondaparinux.
L’assorbimento orale da parte del bambino è comunque improbabile.
Fertilità
Non ci sono dati disponibili sull’effetto di fondaparinux sulla fertilità umana. Gli studi sull’animale non hanno mostrato alcun effetto sulla fertilità.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse gravi più comunemente riportate con fondaparinux sono complicanze emorragiche (in vari siti che includono rari casi di sanguinamenti intracranici/intracerebrali e retroperitoneali). Fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti che hanno un aumentato rischio di emorragia (vedere paragrafo 4.4).
La sicurezza di fondaparinux è stata valutata in 2.517 pazienti trattati per tromboembolismo venoso e trattati con fondaparinux per una media di 7 giorni. Le reazioni avverse più comuni sono state le complicanze emorragiche (vedere paragrafo 4.4).
Le reazioni avverse segnalate dagli sperimentatori come almeno possibilmente correlate con fondaparinux sono presentate all’interno di ciascun gruppo di frequenza (molto comune ≥1/10; comune: 1/100, < 1/10; non comune 1/1.000, < 1/100; raro: 1/10.000, < 1/1.000; molto raro:
<1/10.000) e secondo la classificazione per sistemi ed organi in ordine decrescente di gravità.
| Organi/Apparati Classificazione MedDRA | Reazioni avverse in pazienti trattati per TEV (1) |
|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Comune: sanguinamento (gastrointestinale, ematuria, ematoma, epistassi, emottisi, emorragia utero-vaginale, emartrosi, oculare, porpora, lividi) Non comune: anemia, trombocitopenia Raro: altri sanguinamenti (epatico, retroperitoneale, intracranico/intracerebrale), trombocitemia |
| Disturbi del sistema immunitario |
Raro: reazioni allergiche (inclusi casi molto rari di angioedema, reazioni anafilattoidi/anafilattiche) |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Raro: aumento dell’azoto non proteico (2) |
| Patologie del sistema nervoso |
Non comune: cefalea Raro: capogiri |
| Patologie gastrointestinali | Non comune: nausea, vomito Raro: dolore addominale |
| Patologie epatobiliari |
Non comune: alterazione della funzionalità epatica, aumento degli enzimi epatici |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Raro: rash eritematoso, prurito |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Non comune: dolore, edema Raro: reazione al sito di iniezione |
(1) Reazioni avverse isolate non sono state considerate, a meno che non fossero clinicamente rilevanti.
(2) Con azoto non proteico si intende urea, acido urico, aminoacidi, ecc.
Nel corso del periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati rari casi di gastrite, stipsi, diarrea e bilirubinemia.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Essa permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V
.
04.9 Sovradosaggio
Dosi di fondaparinux superiori al regime raccomandato possono portare a un aumentato rischio di sanguinamento.
Non sono vi sono antidoti noti al fondaparinux.
Il sovradosaggio associato a complicazioni emorragiche deve comportare l’interruzione del trattamento e la ricerca della causa primaria. Deve essere preso in considerazione l’avvio di una terapia appropriata quali emostasi chirurgica, trasfusione di sangue, trasfusione di plasma fresco, plasmaferesi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici. Codice ATC: B01AX05.
Effetti farmacodinamici
Fondaparinux è un inibitore sintetico e selettivo del Fattore X attivato (Xa). L’attività antitrombotica di fondaparinux è il risultato dell’inibizione selettiva del Fattore Xa mediata dall’antitrombina III (antitrombina). Tramite il legame selettivo con antitrombina, fondaparinux potenzia (circa 300 volte) la neutralizzazione naturale del fattore Xa tramite antitrombina. La neutralizzazione del Fattore Xa interrompe la cascata della coagulazione ematica e inibisce sia la formazione di trombina che lo sviluppo del trombo. Fondaparinux non inattiva la trombina (Fattore II attivato) e non ha effetto sulle piastrine.
Alle dosi usate per il trattamento, fondaparinux non influenza, in misura clinicamente rilevante, i test di routine della coagulazione quali il Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), il tempo di coagulazione attivata (ACT) o il tempo di protrombina (PT)/International Normalised Ratio (INR) nel plasma né il tempo di sanguinamento o l’attività fibrinolitica. Tuttavia, sono state ricevute solo rare segnalazioni spontanee di prolungamento dell’aPTT. A dosi più alte possono verificarsi moderati cambiamenti dell’aPTT. Alla dose di 10 mg usata negli studi di interazione, fondaparinux non ha influenzato significativamente l’attività anticoagulante (INR) di warfarin.
Fondaparinux generalmente non reagisce in modo crociato con il siero di pazienti con trombocitopenia indotta da eparina (HIT). Tuttavia, sono state ricevute rare segnalazioni spontanee di HIT in pazienti trattati con fondaparinux.
Studi clinici
Il programma clinico di fondaparinux nel trattamento del tromboembolismo venoso è stato disegnato per dimostrare l’efficacia di fondaparinux nel trattamento della Trombosi Venosa Profonda (TVP) e l’Embolia Polmonare (EP). Più di 4.874 pazienti sono stati studiati in studi clinici controllati di Fase II e III.
Trattamento della Trombosi Venosa Profonda
In uno studio clinico randomizzato in doppio cieco condotto in pazienti con diagnosi confermata di TVP acuta sintomatica, fondaparinux alle dosi di 5 mg (peso corporeo < 50 kg), 7,5 mg (peso corporeo 50 kg, 100 kg) o 10 mg (peso corporeo > 100 kg) s.c. una volta al giorno è stato confrontato con enoxaparina sodica 1 mg/kg s.c. due volte al giorno. Sono stati trattati 2.192 pazienti in totale; in entrambi i gruppi i pazienti sono stati trattati per almeno 5 giorni e fino a 26 giorni (in media 7 giorni). Entrambi i gruppi di trattamento hanno ricevuto una terapia con un antagonista della vitamina K che di solito veniva iniziato entro 72 ore dalla prima somministrazione del farmaco in studio e continuata per 90 7 giorni, con aggiustamenti regolari della dose per raggiungere valori di INR di 2–3. L’obiettivo primario di efficacia composito era la recidiva sintomatica confermata di TEV non fatale e TEV fatale riferita fino al giorno 97. Il trattamento con fondaparinux ha dimostrato di non essere inferiore a enoxaparina (incidenza di TEV del 3,9% e 4,1%, rispettivamente).
Sanguinamenti gravi nel corso del periodo iniziale di trattamento sono stati osservati nell’1,1% dei pazienti con fondaparinux, rispetto all’1,2% con enoxaparina.
Trattamento dell’Embolia Polmonare
Uno studio clinico randomizzato in aperto è stato condotto in pazienti con EP acuta sintomatica. La diagnosi era stata confermata da test strumentali (scintigrafia polmonare, angiografia polmonare o TAC spirale). I pazienti che richiedevano trombolisi o embolectomia o filtri cavali sono stati esclusi. I pazienti randomizzati potevano essere pretrattati con ENF durante la fase di screening ma i pazienti trattati con dosi terapeutiche di anticoagulanti per più di 24 ore o con ipertensione non controllata sono stati esclusi. Fondaparinux alle dosi di 5 mg (peso corporeo < 50 kg), 7,5 mg (peso corporeo
50 kg, 100 kg) o 10 mg (peso corporeo > 100 kg) s.c. una volta al giorno è stato confrontato con eparina non frazionata e.v. in bolo (5.000 UI) seguito da infusione e.v. continua aggiustata per mantenere 1,5 – 2,5 volte il valore controllato di aPTT. Sono stati trattati 2.184 pazienti in totale; in entrambi i gruppi i pazienti sono stati trattati per almeno 5 giorni e fino a 22 (in media 7 giorni).
Entrambi i gruppi di trattamento hanno ricevuto una terapia a base di antagonisti della vitamina K generalmente iniziata entro 72 ore dalla prima somministrazione del farmaco in studio e continuata
per 90 7 giorni, con aggiustamenti regolari della dose per raggiungere valori di INR di 2–3. L’obiettivo primario di efficacia composito è stato la recidiva sintomatica confermata di TEV non fatale e TEV fatale riferita fino al giorno 97. Il trattamento con fondaparinux ha dimostrato di non essere inferiore all’eparina non frazionata (incidenza di TEV del 3,8% e 5,0%, rispettivamente).
Sanguinamenti gravi nel corso del periodo iniziale di trattamento sono stati osservati nell’1,3% dei pazienti con fondaparinux, rispetto all’1,1% con eparina non frazionata.
Studio pilota di dose – finding e di farmacocinetica di fondaparinux nei bambini con trombosi venosa profonda.
In uno studio in aperto, è stato somministrato fondaparinux a 24 pazienti pediatrici (n=10, età compresa tra 1 e ≤ 5 anni di peso compreso tra 8 e 20 kg; n=7, età compresa tra 6 e ≤ 12 anni di peso compreso tra 17 e 47 kg e n=7, età compresa tra 13 e ≤ 18 anni di peso compreso tra 47 e 130 kg) con diagnosi di trombosi venosa al momento dell’ingresso nello studio.
La maggioranza dei pazienti era di origine Ispanica (67%) e 58% erano maschi. Fondaparinux è stato somministrato ad una dose iniziale di 0.1 mg/kg per via sottocutanea una volta al giorno e il dosaggio è stato aggiustato per raggiungere il picco della concentrazione di fondaparinux sodico da
0.5 a 1 mg/L dopo 4 ore. La durata media del trattamento in questo studio è stata di 3,5 giorni. La maggioranza dei pazienti (88%) ha ottenuto le concentrazioni prefissate di fondaparinux 4 ore dopo la prima dose di fondaparinux. Due pazienti hanno riportato sanguinamenti durante lo studio. Uno di loro ha avuto un’encefalopatia ipertensiva accompagnata da sanguinamento intracranico al 5° giorno di terapia; ciò ha comportato l’interruzione del trattamento con fondaparinux. Un sanguinamento minore a livello gastrointestinale è stato riportato in un altro paziente al 5° giorno di terapia, che ha comportato l’interruzione temporanea di fondaparinux. Non è possibile trarre alcuna conclusione relativamente all’efficacia clinica in questo studio non controllato.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica di fondaparinux sodico è ricavata dalle concentrazioni plasmatiche di fondaparinux quantificate attraverso l’attività anti fattore Xa. Soltanto il fondaparinux può essere usato per calibrare i saggi anti-Xa (gli standard internazionali di eparina o EBPM non sono appropriati per questo uso). Come risultato, la concentrazione di fondaparinux si esprime in milligrammi (mg).
Assorbimento
Dopo somministrazione sottocutanea, fondaparinux viene completamente e rapidamente assorbito (biodisponibilità assoluta del 100%). In seguito a una singola iniezione sottocutanea di fondaparinux 2,5 mg a soggetti giovani sani, il picco della concentrazione plasmatica (Cmax
media = 0,34 mg/l) si ottiene 2 ore dopo la somministrazione. Le concentrazioni plasmatiche pari alla metà dei valori medi di Cmax vengono raggiunte 25 minuti dopo la somministrazione.
Nei soggetti anziani sani la farmacocinetica di fondaparinux è lineare in un range di dosi da 2 a 8 mg per via sottocutanea. Dopo una dose singola giornaliera lo steady state dei livelli plasmatici si ottiene da 3 a 4 giorni dopo, con un aumento di Cmax e AUC di 1,3 volte.
La media (CV%) dei parametri stimati di fondaparinux allo steady state in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva dell’anca che hanno ricevuto fondaparinux 2,5 mg una volta al giorno sono: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (h) – 2,8 (18%) e Cmin (mg/l) – 0,14 (56%). Nei pazienti con frattura dell’anca, associata all’età avanzata, le concentrazioni plasmatiche di fondaparinux allo steady state sono: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).
Nel trattamento della TVP e EP nei pazienti cui era stato somministrato fondaparinux alle dosi di 5 mg (peso corporeo < 50 kg), 7,5 mg (peso corporeo 50, 100 kg) o 10 mg (peso corporeo > 100 kg) s.c. una volta al giorno, le dosi aggiustate in base al peso hanno fornito un’esposizione confrontabile tra tutte le categorie di peso corporeo. Le medie (CV%) dei parametri stimati di fondaparinux allo steady state in pazienti con TEV che hanno ricevuto fondaparinux al regime
posologico proposto di 1 volta al giorno sono: Cmax (mg/l) – 1,41 (23%), Tmax (h) – 2,4 (8%) e Cmin (mg/l) – 0,52 (45%). Il 5° e il 95° percentile associati sono, rispettivamente, 0,97 e 1,92 per Cmax (mg/l), e 0,24 e 0,95 per Cmin (mg/l).
Distribuzione
Il volume di distribuzione di fondaparinux è limitato (7 – 11 litri). In vitro, fondaparinux è altamente e specificamente legato alla proteina antitrombina con un legame dose-dipendente dalla concentrazione plasmatica (da 98,6% a 97,0% in un intervallo di concentrazioni da 0,5 a 2 mg/l).
Fondaparinux non si lega significativamente ad altre proteine plasmatiche, compreso il fattore piastrinico 4 (PF4).
Dato che fondaparinux non si lega significativamente alle proteine del plasma salvo che a antitrombina, non è attesa nessuna interazione con altri farmaci dovuta a spiazzamento dal legame con le proteine.
Biotrasformazione
Sebbene non completamente valutato, non c’è evidenza del metabolismo di fondaparinux e in particolare di formazione di metaboliti attivi.
Fondaparinux non inibisce in vitro il sistema CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4). Pertanto non si ritiene che fondaparinux interagisca in vivo con altri farmaci tramite l’inibizione del metabolismo mediato da CYP.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione (t) è di circa 17 ore nei soggetti sani giovani e di circa 21 ore nei soggetti sani anziani. Fondaparinux è escreto dal 64 al 77% dai reni come composto immodificato.
Categorie particolari di pazienti
Popolazione pediatrica – Nei pazienti pediatrici sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti anziani – La funzione renale può diminuire con l’età e pertanto la capacità di eliminazione di fondaparinux può essere ridotta nell’anziano. In pazienti di età > 75 anni sottoposti a chirurgia ortopedica che avevano ricevuto fondaparinux 2,5 mg 1 volta al giorno, la clearance plasmatica stimata è risultata da 1,2 a 1,4 volte più bassa rispetto ai pazienti con età < 65 anni. Un modello simile è stato osservato nei pazienti trattati per TVP e EP.
Insufficienza renale – Confrontata con pazienti con funzione renale normale (clearance della creatinina > 80 ml/min) sottoposti a chirurgia ortopedica che avevano ricevuto fondaparinux 2,5 mg 1 volta al giorno, la clearance plasmatica è da 1,2 a 1,4 volte più bassa nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min) e in media 2 volte più bassa in pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 50 ml/min). Nell’insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), la clearance plasmatica è approssimativamente 5 volte più bassa rispetto ai pazienti con funzione renale normale. I relativi valori terminali di emivita sono stati 29 h nei pazienti con insufficienza renale moderata e 72 h in quelli con insufficienza renale grave. Un modello simile è stato osservato nei pazienti trattati per TVP e EP.
Peso corporeo – La clearance plasmatica di fondaparinux aumenta con il peso corporeo (9% di aumento ogni 10 kg).
Sesso – Non è stata riscontrata nessuna differenza tra i sessi dopo aggiustamento in base al peso corporeo.
Razza – Le differenze farmacocinetiche dovute alla razza non sono state studiate in maniera prospettica. Tuttavia, studi effettuati su soggetti sani asiatici (giapponesi) non hanno rivelato un profilo farmacocinetico diverso in confronto ai soggetti sani caucasici. Similmente, nessuna
differenza della clearance plasmatica è stata osservata tra pazienti neri e caucasici sottoposti a interventi ortopedici.
Insufficienza epatica – A seguito di una singola dose per via sottocutanea di fondaparinux in soggetti con insufficienza epatica moderata (Categoria B dell’indice Child-Pugh), la Cmax totale (e cioè, sia legata che libera) e l’AUC erano diminuite del 22% e del 39%, rispettivamente, in confronto con soggetti con funzionalità epatica normale. Le minori concentrazioni plasmatiche di fondaparinux sono state attribuite alla riduzione del legame con l’ATIII, a sua volta dipendente dalle minori concentrazioni plasmatiche di ATIII in soggetti con insufficienza epatica che, quindi, ha come risultato un incremento nella clearance renale di fondaparinux. In conseguenza di ciò, ci si attende che le concentrazioni libere di fondaparinux rimangano invariate in pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato e, pertanto, in base alla farmacocinetica non è necessario alcun aggiustamento della dose.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza e genotossicità. Gli studi per dosi ripetute e tossicità della riproduzione non hanno rivelato particolari rischi ma non hanno fornito adeguata documentazione sui margini di sicurezza a causa della limitata esposizione nell’animale.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sodio cloruro
Acqua per preparazioni iniettabili Acido cloridrico
Sodio idrossido
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo farmaco non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Non congelare.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Vetro tipo I (1 ml) munito di un ago calibro 27 x 12,7 mm e sono bloccate da un sistema di bloccaggio del pistone in elastomero clorobutilico.
Arixtra 5 mg/0,4 ml è disponibile in confezioni da 2, 7, 10 e 20 siringhe preriempite. Ci sono due tipi di siringhe:
siringa con pistone di colore arancio e con un sistema di sicurezza automatico
siringa con pistone arancio e un sistema di sicurezza manuale.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
L’iniezione sottocutanea viene somministrata come con una siringa classica.
Le soluzioni parenterali devono essere esaminate visivamente prima della somministrazione per controllare l’eventuale presenza di particolato e decolorazione.
Le istruzioni per l’autosomministrazione sono riportate nel foglio illustrativo.
Le siringhe preriempite di Arixtra sono state disegnate con un sistema di protezione dell’ago allo scopo di prevenire le punture accidentali da ago in seguito all’iniezione.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità locali alla normativa locale vigente. Questo medicinale è soltanto per uso singolo.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Mylan IRE Healthcare Limited Unit 35/36 Grange Parade Baldoyle Industrial Estate Dublin 13,
Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/02/206/009-011, 018 EU/1/02/206/027 EU/1/02/206/028 EU/1/02/206/033
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data di prima autorizzazione: 21 marzo 2002 Data dell’ultimo rinnovo: 21 marzo 2007
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 20/04/2021