Arzerra Ev 1 Fl 1000 mg 50 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –  (Fonte: A.I.FA.)

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARIIndice

Arzerra  Ev 1 fl 1000 mg 50 ml   (Ofatumumab)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info:Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN, BT, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Prontuario terapeutico regionale ATC:L01XC10 AIC:039826033 Prezzo:3591,14 Ditta: Novartis Farma Spa

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Arzerra?

Arzerra 1.000 mg concentrato per soluzione per infusione.


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Arzerra?

Un ml di concentrato contiene 20 mg di ofatumumab.

Ogni flaconcino contiene 1.000 mg di ofatumumab in 50 ml.

Ofatumumab è un anticorpo monoclonale umano prodotto in una linea cellulare murina ricombinante (NS0).

Eccipiente(i) con effetti noti:

Questo medicinale contiene 34,8 mg di sodio in una dose di 300 mg, 116 mg di sodio in una dose di

1.000 mg e 232 mg di sodio in una dose di 2.000 mg.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Arzerra?

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile). Liquido da limpido a opalescente, da incolore a giallo pallido.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Arzerra? Per quali malattie si prende Arzerra?

Leucemia linfatica cronica (LLC) non trattata in precedenza:

Arzerra in combinazione con clorambucile o bendamustina è indicato nel trattamento di pazienti con LLC che non sono stati trattati in precedenza e che non sono eleggibili per una terapia a base di fludarabina.

Vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni. LLC refrattaria:

Arzerra è indicato nel trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) nei pazienti refrattari a fludarabina e alemtuzumab.

Vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni.


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04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Arzerra? qual è il dosaggio raccomandato di Arzerra? Quando va preso nella giornata Arzerra

Arzerra deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’utilizzo di terapie antitumorali ed in un ambiente dove strutture di rianimazione siano immediatamente disponibili.

Monitoraggio

I pazienti devono essere attentamente monitorati durante la somministrazione di ofatumumab per l’insorgenza delle reazioni legate all’infusione, incluse la sindrome da rilascio di citochine, in particolare durante la prima infusione.

Pre-trattamento

I pazienti devono essere sempre pre-trattati da 30 minuti a 2 ore prima dell’infusione di Arzerra in base ai seguenti schemi posologici:

LLC non trattata in precedenza:

paracetamolo per via orale (acetaminofene) 1.000 mg (o un equivalente), più

un antistaminico per via orale o endovenosa (difenidramina 50 mg o cetirizina 10 mg o un equivalente), più

un corticosteroide per via endovenosa (prednisolone 50 mg o un equivalente).

Dopo la prima e la seconda infusione, se il paziente non va incontro ad una grave reazione avversa al farmaco (ADR), il pre-trattamento con un corticosteroide per la successiva infusione può essere ridotto od omesso, a discrezione del medico.

LLC refrattaria:

paracetamolo per via orale (acetaminofene) 1.000 mg (o un equivalente), più

un antistaminico per via orale o endovenosa (difenidramina 50 mg o cetirizina 10 mg o un equivalente), più

un corticosteroide per via endovenosa (prednisolone 100 mg o un equivalente).

Se la seconda infusione settimanale è completata senza una ADR grave, la dose di corticosteroide può essere ridotta nel numero di infusioni da 8 a 3 a discrezione del medico.

Prima della nona infusione (la prima infusione mensile), i pazienti devono ricevere l’intera dose degli agenti pretrattamento sopra descritta. Se la nona infusione è completata senza una ADR grave la dose di prednisolone può essere ridotta all’equivalente di 50 mg per le successive infusioni a discrezione del medico.

Posologia

LLC non trattata in precedenza:

La dose e lo schema posologico raccomandati sono 300 mg al giorno 1 seguiti una settimana dopo da

1.000 mg il giorno 8 (ciclo 1), seguiti da 1000 mg il giorno 1 dei cicli successivi, per un minimo di 3 cicli, fino alla miglior risposta o ad un massimo di 12 cicli (ogni 28 giorni).

La migliore risposta è una risposta clinica che non ha provocato miglioramento con 3 ulteriori cicli di trattamento.

Prima infusione

La velocità iniziale della prima infusione di Arzerra deve essere di 12 ml/ora. Durante l’infusione, la velocità deve essere raddoppiata ogni 30 minuti fino ad un massimo di 400 ml/ora (vedere

paragrafo 6.6).

Infusioni successive

Se la prima infusione è stata completata senza gravi ADR correlate all’infusione, le restanti infusioni possono iniziare ad una velocità di 25 ml/ora e deve essere raddoppiata ogni 30 minuti fino ad un massimo di 400 ml/ora (vedere paragrafo 6.6).

LLC refrattaria:

La dose raccomandata è di 300 mg per la prima infusione e 2.000 mg per tutte le infusioni successive. Lo schema infusionale è di 8 infusioni settimanali consecutive, seguite, 4-5 settimane più tardi, da

4 infusioni mensili consecutive (ovvero ogni 4 settimane).

Prima e seconda infusione

La velocità iniziale della prima e della seconda infusione di Arzerra deve essere di 12 ml/ora. Durante l’infusione, la velocità deve essere aumentata ogni 30 minuti fino ad un massimo di 200 ml/ora (vedere paragrafo 6.6).

Infusioni successive

Se la seconda infusione è stata completata senza gravi ADR correlate all’infusione, le restanti infusioni possono iniziare ad una velocità di 25 ml/ora che deve essere aumentata ogni 30 minuti fino ad un massimo di 400 ml/ora (vedere paragrafo 6.6).

Modificazione della dose e re-inizio della terapia per le ADR correlate all’infusione – nei pazienti con LLC non trattata in precedenza e LLC refrattaria.

Interrompere l’infusione per ADR correlate all’infusione di qualsiasi gravità. Il trattamento può essere ripreso a discrezione del medico curante. Le seguenti modifiche della velocità di infusione possono essere usate come guida:

In caso di ADR da lieve a moderata, l’infusione deve essere interrotta e re-iniziata alla metà della velocità infusionale al momento dell’interruzione, quando la condizione del paziente è stabile. Se la velocità di infusione non era stata aumentata dalla velocità iniziale di 12 ml/ora prima dell'interruzione a causa di una ADR, l’infusione deve essere re-iniziata a 12 ml/ora, la velocità iniziale standard di infusione. La velocità dell’infusione può continuare ad essere aumentata secondo le procedure standard, a discrezione del medico e in base alla tolleranza del paziente (non superando l’aumento della velocità ogni 30 minuti).

In caso di una ADR grave, l’infusione deve essere interrotta e re-iniziata a 12 ml/ora, quando la condizione del paziente è stabile. La velocità dell’infusione può continuare ad essere aumentata secondo le procedure standard, a discrezione del medico e in base alla tolleranza del paziente (non superando l’aumento della velocità ogni 30 minuti).

Popolazione pediatrica

L’uso di Arzerra non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni di età a causa dei dati insufficienti sulla sicurezza e/o sull’efficacia.

Anziani

Non sono state osservate differenze sostanziali nella sicurezza e nell’efficacia correlate all’età (vedere paragrafo 5.1). In base ai dati disponibili di sicurezza ed efficacia, non è richiesto un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza renale

Non sono stati effettuati studi formali con Arzerra in pazienti con insufficienza renale. Non è raccomandato un aggiustamento della dose per l’insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina > 30 ml/min) (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica

Non sono stati effettuati studi formali con Arzerra in pazienti con insufficienza epatica. Tuttavia è improbabile che pazienti con insufficienza epatica richiedano una modifica della dose (vedere paragrafo 5.2).

Metodo di somministrazione

Arzerra deve essere somministrato per infusione endovenosa e deve essere diluito prima della somministrazione. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione vedere paragrafo 6.6.


04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Arzerra?

Ipersensibilità ad ofatumumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Arzerra? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Arzerra?

Reazioni legate all’infusione

Ofatumumab per via endovenosa è stato associato a reazioni legate all’infusione. Queste reazioni possono portare alla sospensione temporanea o all’interruzione del trattamento. Il pre-trattamento attenua le reazioni legate all’infusione ma queste possono ancora presentarsi, soprattutto durante la prima infusione. Le reazioni legate all’infusione possono includere, ma non si limitano a, eventi

anafilattoidi, broncospasmo, eventi cardiaci (ad esempio ischemia del miocardio / infarto, bradicardia), brividi/rigidità, tosse, sindrome da rilascio di citochine, diarrea, dispnea, affaticamento, arrossamento, ipertensione, ipotensione, nausea, dolore, edema polmonare, prurito, piressia, eruzione cutanea e orticaria. In casi rari, queste reazioni possono portare al decesso. Anche con il pre-trattamento, sono state riportate reazioni gravi, inclusa sindrome da rilascio di citochine, a seguito dell’utilizzo di ofatumumab. In caso di gravi reazioni legate all’infusione, deve essere interrotta immediatamente l’infusione di Arzerra ed istituito il trattamento sintomatico (vedere paragrafo 4.2).

Le reazioni legate all’infusione si verificano più frequentemente al primo giorno di infusione e tendono a diminuire con le infusioni successive. I pazienti con anamnesi di riduzione della funzionalità polmonare possono presentare un rischio maggiore di complicanze polmonari da reazioni gravi e devono essere monitorati attentamente durante l’infusione di ofatumumab.

Sindrome da lisi tumorale

Nei pazienti con LLC può verificarsi la sindrome da lisi tumorale (SLT) con l’utilizzo di ofatumumab. I fattori di rischio per la SLT includono un’elevata massa tumorale, alte concentrazioni di cellule circolanti (≥ 25.000/mm3), ipovolemia, insufficienza renale, elevati livelli pre-trattamento di acido urico ed elevati livelli di lattato deidrogenasi. Il trattamento della SLT include la correzione delle anomalie elettrolitiche, il monitoraggio della funzione renale, il mantenimento dell’equilibrio dei liquidi e trattamenti di supporto.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) e decesso sono stati riportati in pazienti con LLC che ricevevano terapia farmacologica citotossica, inclusa terapia con ofatumumab. Si deve prendere in considerazione una diagnosi di LMP in qualsiasi paziente di Arzerra che segnala la comparsa di nuovi, o la modifica di pre-esistenti, segni o sintomi neurologici. Se si sospetta una diagnosi di LMP, Arzerra deve essere interrotto e si deve prendere in considerazione il consulto con un neurologo.

Immunizzazione

Non sono state studiate la sicurezza e la capacità di generare una risposta primaria o anamnestica ad una immunizzazione con vaccini attenuati o inattivati durante il trattamento con ofatumumab. La risposta alla vaccinazione può essere ridotta nel caso le cellule B siano diminuite. A causa del rischio di infezioni, la somministrazione di vaccini vivi attenuati deve essere evitata durante e dopo il trattamento con ofatumumab, fino a quando la conta delle cellule B non si sia normalizzata. Si devono prendere in considerazione i rischi e i benefici di vaccinare i pazienti durante la terapia con ofatumumab.

Epatite B

In pazienti trattati con medicinali, incluso Arzerra, classificati come anticorpi citolitici diretti contro il CD-20 si sono verificate infezione e riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), che in alcuni casi hanno causato epatite fulminante, insufficienza epatica e morte. Sono stati riportati casi in pazienti che erano positivi per l’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) e anche in quelli che erano positivi all’anticorpo core dell’epatite B (anti-HBc) ma HBsAg negativi. Si è verificata riattivazione anche nei pazienti che sembravano aver risolto l’infezione da epatite B (cioè HBsAg negativi, anti-HBc positivi, e positivi per l’anticorpo di superficie dell’epatite B [anti-HBs]).

La riattivazione del HBV è definita come l’improvviso aumento della replicazione del HBV che si manifesta come un rapido aumento nel siero dei livelli di HBV DNA o nella rilevazione di HBsAg in un soggetto che era precedentemente HBsAg negativo e anti-HBc positivo. La riattivazione della replicazione di HBV è spesso seguita da epatite, ovvero da un aumento dei livelli di transaminasi e, nei casi gravi, da un aumento dei livelli di bilirubina, da insufficienza epatica e da morte.

Prima di iniziare il trattamento con Arzerra, tutti i pazienti devono essere stati esaminati per l’infezione HBV, misurando HBsAg e anti-HBc. Per i pazienti che mostrano evidenza di una precedente infezione da epatite B (HBsAg negativi, anti-HBc positivi), devono essere consultati medici esperti nel trattamento dell’epatite B per quanto riguarda il monitoraggio e l’inizio della terapia antivirale HBV. Il trattamento con Arzerra non deve essere iniziato nei pazienti con evidenza di

infezione da epatite B in atto (HBsAg positivi) fino a quando l’infezione non sia stata adeguatamente trattata.

I pazienti con evidenza di precedente infezione da HBV devono essere monitorati per evidenziare segni clinici e di laboratorio di epatite o di riattivazione di HBV, durante il trattamento e per 6-12 mesi dopo l’ultima infusione di Arzerra. La riattivazione del HBV è stata segnalata fino a 12 mesi dopo il completamento della terapia. L’interruzione della terapia antivirale HBV deve essere discussa con medici esperti nel trattamento dell’epatite B.

Nei pazienti che sviluppano riattivazione del HBV durante il trattamento con Arzerra, si deve interrompere immediatamente Arzerra e qualsiasi chemioterapia concomitante, e istituire un trattamento appropriato. Non esistono dati sufficienti riguardanti la sicurezza della ripresa del trattamento con Arzerra nei pazienti che sviluppano la riattivazione del HBV. La ripresa del trattamento con Arzerra nei pazienti nei quali la riattivazione del HBV si è risolta deve essere discussa con medici esperti nel trattamento dell’epatite B.

Apparato cardiovascolare

I pazienti con anamnesi di malattia cardiaca devono essere attentamente monitorati. Arzerra deve essere interrotto nei pazienti che presentano aritmie cardiache gravi o a rischio di vita.

L’effetto di dosi multiple di Arzerra sull’intervallo QTc è stato valutato in un’analisi aggregata di tre studi in aperto in pazienti con LLC (N=85). Aumenti sopra i 5 millisecondi sono stati osservati negli intervalli QT/QTc medi/mediani in un’analisi aggregata. Non sono stati rilevati grandi cambiamenti nella media dell’intervallo QTc (cioè > 20 millisecondi). Nessuno dei pazienti ha avuto un aumento del QTc maggiore di 500 millisecondi. Non è stato rilevato un aumento del QTc dipendente dalla concentrazione. Si raccomanda un controllo nei pazienti degli elettroliti come potassio e magnesio prima e durante la somministrazione di ofatumumab. Anomalie degli elettroliti devono essere corrette.L’effetto di ofatumumab nei pazienti con intervalli QT prolungati (ad esempio acquisito o congenito) non è noto.

Ostruzione intestinale

Ostruzione intestinale è stata riportata in pazienti che ricevevano una terapia con anticorpi monoclonali anti-CD20, incluso ofatumumab. I pazienti che presentano dolore addominale, specialmente all’inizio del ciclo della terapia con ofatumumab, devono essere valutati e deve essere istituito un trattamento appropriato.

Monitoraggio degli esami di laboratorio

Citopenia, compresa neutropenia prolungata e ad insorgenza tardiva, sono state riportate durante la terapia con ofatumumab. La conta ematica completa, inclusi i neutrofili, e la conta piastrinica devono essere effettuate ad intervalli regolari durante la terapia con ofatumumab e più frequentemente nei pazienti che sviluppano citopenia.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene 34,8 mg di sodio in una dose di 300 mg, 116 mg di sodio in una dose di

1.000 mg e 232 mg di sodio in una dose di 2.000 mg. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con una dieta a contenuto controllato di sodio.


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Arzerra? Quali alimenti possono interferire con Arzerra?

Sebbene esistano dati limitati di interazione farmacologica con ofatumumab, non vi sono interazioni note con altri medicinali clinicamente significative. Ofatumumab non ha un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica del clorambucile o del suo metabolita attivo, mostarda dell’acido fenilacetico.

L’efficacia dei vaccini vivi attenuati o inattivati può essere ridotta con ofatumumab. Pertanto, l’uso concomitante di questi agenti con ofatumumab deve essere evitato. Se la somministrazione

concomitante viene giudicata inevitabile, si devono prendere in considerazione i rischi e i benefici di vaccinare i pazienti durante la terapia con ofatumumab (vedere paragrafo 4.4).


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Arzerra si può prendere in gravidanza? Arzerra si può prendere durante l'allattamento?

Gravidanza

Non vi sono dati sull’utilizzo di ofatumumab nelle donne in gravidanza. Gli studi nell’animale non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativi alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Ofatumumab non deve essere somministrato a donne in gravidanza a meno che il possibile beneficio per la madre superi il possibile rischio per il feto.

Le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento con ofatumumab e nei 12 mesi successivi all’ultimo trattamento con ofatumumab.

Allattamento

Non è noto se ofatumumab sia escreto nel latte umano, tuttavia le IgG umane sono secrete nel latte umano. Non è stato definito l’utilizzo sicuro di ofatumumab durante l’allattamento umano.

L’escrezione di ofatumumab nel latte non è stata studiata nell’animale. Dati pubblicati suggeriscono che il consumo del neonato e del bambino di latte materno non determina un assorbimento sostanziale di questi anticorpi materni nella circolazione. Un rischio per i neonati / bambini non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con ofatumumab e nei 12 mesi successivi al trattamento.

Fertilità

Non vi sono dati sugli effetti di ofatumumab sulla fertilità umana. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati in studi nell’animale.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Arzerra? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Arzerra?

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Arzerra sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

In base alla farmacologia di ofatumumab, non è prevedibile alcun effetto negativo su queste attività. Si deve tenere conto dello stato clinico del paziente e del profilo delle ADR di ofatumumab quando si considera l’abilità del paziente a svolgere attività che richiedono capacità motorie, cognitive o di giudizio (vedere paragrafo 4.8).


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Arzerra? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Arzerra?

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo generale di sicurezza di ofatumumab nella LLC (precedentemente non trattata e recidiva o refrattaria) si basa su dati provenienti da 511 pazienti negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1). Questo include 250 pazienti trattati con ofatumumab da solo (nei pazienti con LLC recidiva o refrattaria) e 261 pazienti trattati in combinazione con un agente alchilante (nei pazienti con LLC non trattata in precedenza per i quali una terapia a base di fludarabina era inappropriata).

Il profilo degli eventi avversi di ofatumumab in pazienti con LLC bulky refrattaria a fludarabina che avevano fallito almeno due precedenti terapie è stato coerente con il profilo di sicurezza di Arzerra stabilito complessivamente da altri studi nella LLC, come descritto nella tabella sottostante.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate con ofatumumab in pazienti con CLL precedentemente non trattata e recidiva o refrattaria, sia da solo o in combinazione con un agente alchilante, sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e in base alla frequenza. Molto comune (≥ 1/10); Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); Non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); Raro (da

≥ 1/10.000 a < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati

disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi MedDRA Molto comune Comune Non comune Raro
Infezioni ed infestazioni Infezioni del tratto respiratorio inferiore, inclusa polmonite, Infezioni del tratto respiratorio superiore Sepsi, inclusa sepsi neutropenica e shock settico, infezioni da herpes virus, infezioni del tratto urinario Infezione e riattivazione di epatite B
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia, anemia Neutropenia febbrile, trombocitopenia, leucopenia Agranulocitosi, coagulopatia, aplasia eritrocitaria, linfopenia
Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattoidi*, ipersensibilità* Shock anafilattico*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Sindrome da lisi tumorale
Patologie cardiache Tachicardia* Bradicardia*
Patologie vascolari Ipotensione*, ipertensione*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Broncospasmo*, ipossia*, dispnea*, disturbi al torace*, dolore faringolaringeo*, tosse, * congestione nasale* Edema polmonare*
Patologie gastrointestinali Nausea* Diarrea* Ostruzione dell'intestino tenue
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea* Orticaria*, prurito*, rossore*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore alla schiena*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia* Sindrome da rilascio delle citochine*, rigidità*, brividi*, iperidrosi*, affaticamento*

* È probabile che tali eventi siano attribuibili a ofatumumab nell’ambito di una reazione infusionale e che avvengano tipicamente dopo l’inizio dell’infusione ed entro 24 ore dopo il completamento dell’infusione (vedere paragrafo 4.4).

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Reazioni legate all’infusione

Le ADR più frequentemente osservate nei pazienti che ricevevano ofatumumab negli studi clinici sono state le reazioni correlate all’infusione che si sono verificate nel 68 % (348/511) dei pazienti in qualsiasi momento del trattamento. La maggioranza delle reazioni legate all’infusione sono state di gravità di Grado 1 o Grado 2. L’otto per cento dei pazienti ha avuto reazioni legate all’infusione di Grado 3 in qualsiasi momento del trattamento. Il due per cento delle reazioni legate all’infusione ha portato all’interruzione del trattamento. Non vi sono state reazioni legate a infusioni fatali (vedere paragrafo 4.4).

Infezioni

Dei 511 pazienti che ricevevano ofatumumab negli studi clinici, 300 pazienti (59 %) hanno presentato un’infezione. Erano incluse infezioni batteriche, virali o fungine. Centoquattro dei 511 pazienti (20 %) hanno presentato infezioni di Grado ≥ 3. Ventotto dei 511 pazienti (5 %) hanno presentato un’infezione fatale.

Neutropenia

Dei 511 pazienti che hanno ricevuto ofatumumab negli studi clinici, 139 pazienti (27 %) hanno presentato un evento avverso associato ad una riduzione della conta dei neutrofili; 118 (23 %) dei 511 pazienti hanno presentato eventi avversi associati ad una riduzione della conta dei neutrofili di Grado≥3 Quarantadue (8 %) hanno presentato un evento avverso associato ad una riduzione della conta dei neutrofili.

Nello studio principale nella LLC non trattata (OMB110911), neutropenia prolungata (definita come neutropenia di Grado 3 o 4 non risolta tra i giorni 24 e 42 dell’ultimo trattamento) è stata riportata in 41 pazienti (23 pazienti trattati con ofatumumab e clorambucile, 18 pazienti trattati con clorambucile da solo). Nove pazienti trattati con ofatumumab e clorambucile, e tre pazienti trattati con clorambucile da solo hanno presentato una comparsa tardiva della neutropenia, definita come neutropenia di Grado 3 o 4 che inizia almeno 42 giorni dopo l’ultimo trattamento.

Cardiovascolari

L’effetto di dosi multiple di Arzerra sull’intervallo QTc è stato valutato in un’analisi aggregata di studi clinici in aperto in pazienti con LLC (N=85). Nell’analisi aggregata sono stati osservati aumenti sopra i 5 msec nella media/mediana degli intervalli QT/QTc. Non sono stati rilevati ampi cambiamenti nella media dell’intervallo QTc (ovvero, > 20 millisecondi). Nessuno dei pazienti ha presentato un aumento del QTc > 500 msec. Non è stato rilevato un aumento del QTc dipendente dalla concentrazione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V

.


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Arzerra? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Arzerra?

Nessun caso di sovradosaggio è stato riportato.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Arzerra? qual è il meccanismo di azione di Arzerra?

Categoria farmacoterapeutica: anticorpi monoclonali, ATC code: L01XC10

Meccanismo d’azione

Ofatumumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG1) che si lega in modo specifico ad un epitopo distinto comprendente sia lo small che il large loop extracellulare della molecola CD20. La molecola CD20 è una fosfoproteina transmembranaria espressa sui linfociti B, dallo stadio dei linfociti pre-B a quello dei linfociti B maturi, e sulle cellule B tumorali. Le cellule B tumorali includono la LLC (generalmente associata con l’espressione di livelli più bassi di CD20) e linfomi non-Hodgkin (dove il

> 90 % dei tumori ha una elevata espressione dei livelli di CD20). La molecola CD20 non viene persa dalla superficie cellulare e non viene internalizzata a seguito del legame anticorpale.

Il legame di ofatumumab all’epitopo della molecola CD20 più vicino alla membrana induce il reclutamento e l’attivazione della via del complemento sulla superficie cellulare, portando a citossicità complemento-dipendente e dando luogo alla lisi delle cellule tumorali. E’ stato osservato che ofatumumab induce una lisi cellulare apprezzabile anche in cellule con alta espressione di molecole inibitorie del complemento. E’ stato anche osservato che ofatumumab induce lisi cellulare nelle cellule che esprimono CD20, sia con alta che con bassa intensità, e nelle cellule rituximab-resistenti. Inoltre, il legame di ofatumumab permette il reclutamento di cellule natural killer, consentendo l’induzione della morte cellulare attraverso citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente.

Effetti farmacodinamici

La conta delle cellule B periferiche si riduce dopo la prima infusione di ofatumumab nei pazienti con ematopatie maligne. Nei pazienti con LLC refrattaria, la mediana della riduzione della conta delle cellule B è stata del 22 % dopo la prima infusione e del 92 % all’ottava infusione settimanale. La conta delle cellule B periferiche rimaneva bassa durante la restante terapia nella maggior parte dei pazienti e rimaneva al di sotto del basale fino a 15 mesi dopo l’ultima dose nei pazienti che rispondevano.

Nei pazienti con LLC non trattata in precedenza, la mediana delle riduzioni della conta delle cellule B dopo il primo ciclo e prima del sesto ciclo mensile è stata del 94 % e > 99 % rispettivamente per ofatumumab in combinazione con clorambucile e del 73 % e 97 % rispettivamente per clorambucile da solo. A 6 mesi dopo l’ultima dose, la mediana delle riduzioni della conta delle cellule B è stata

> 99 % per ofatumumab in combinazione con clorambucile e del 94 % per clorambucile da solo.

Immunogenicità

Esiste una potenziale immunogenicità con le proteine terapeutiche come ofatumumab. I campioni di siero di più di 440 pazienti del programma clinico nella LLC sono stati testati con anticorpi anti- ofatumumab (test di immunoassorbimento legato all’enzima o elettrochemioilluminescenza) durante e dopo il trattamento in periodi compresi tra 4 e 45 settimane. Non vi è stata formazione di anticorpi anti-ofatumumab nei pazienti con LLC dopo il trattamento con ofatumumab

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di Arzerra è stata valutata in due studi clinici (OMB110911 e OMB115991) in pazienti con LCC non trattata in precedenza, considerati inappropriati per il trattamento a base di fludarabina, e in due studi clinici (Hx-CD20-406 e Hx-CD20-402) in pazienti con LLC ricaduta o refrattaria.

LLC non trattata in precedenza:

Lo studio OMB110911 (randomizzato, in aperto, a bracci paralleli, multicentrico) ha valutato l’efficacia di Arzerra in combinazione con clorambucile in confronto con clorambucile da solo in 447 pazienti con LLC non trattata in precedenza considerati inappropriati per il trattamento a base di fludarabina (ad esempio a causa dell’età avanzata o per la presenza di co-morbidità), con malattia

attiva e indicazione al trattamento. I pazienti hanno ricevuto o Arzerra in infusioni endovenose mensili (Ciclo 1: 300 mg al giorno 1 e 1.000 mg al giorno 8. Cicli successivi: 1.000 mg al giorno 1 ogni 28 giorni) in combinazione con clorambucile (10 mg/m2 per via orale nei giorni 1-7 ogni 28 giorni) o clorambucile da solo (10 mg/m2 per via orale nei giorni 1-7 ogni 28 giorni). I pazienti hanno ricevuto il trattamento per un minimo di 3 mesi fino alla migliore risposta o fino ad un massimo di 12 cicli. L’età mediana era 69 anni (range: da 35 a 92 anni), il 27 % dei pazienti era di età ≥ 75 anni, il 63 % era di sesso maschile e l’89 % era di razza bianca. La mediana della scala geriatrica cumulativa della valutazione delle comorbidità (cumulative illness rating score for geriatrics - CIRS-G) è stata 9 e il

31 % dei pazienti ha avuto una CIRS-G > 10. La mediana della clearance della creatinina (CrCl),

definite con l’utilizzo della formula Cockroft-Gault formula, è stata di 70 ml/min e il 48 % dei pazienti ha avuto una CrCl < 70 ml/min. Sono stati arruolati nello studio pazienti con stato della performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2 e il 91 % aveva uno stato della performance ECOG di 0 o1. Il 60 % circa dei pazienti ha ricevuto 3-6 cicli di Arzerra e il 32 % ha ricevuto 7-

12 cicli. La mediana del numero di cicli completati dai pazienti è stata 6 (dose totale di Arzerra di

6.300 mg).

L’endpoint primario è stato la mediana della sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival - PFS) valutata in cieco da un Independent Review Committee (IRC) che ha utilizzato le lineeguida (2008) del National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG), aggiornate dall’International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia (IWCLL). Il tasso di risposta complessivo (overall response rate - ORR) che ha incluso la risposta completa (CR) è stato anche valutato da un IRC che ha utilizzato le linee guida IWCLL del 2008.

Arzerra in combinazione con clorambucile ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo, 71 %, della mediana del PFS in confronto a clorambucile da solo (HR: 0,57; 95 % IC: 0,45; 0,72) (vedere Tabella 1, Fìgura 1). Il beneficio sul PFS con l’aggiunta di Arzerra è stato osservato in tutti i pazienti, inclusi quelli con caratteristiche biologiche poor-risk (come delezione di 17p o 11q, IGHV non mutata, β2M > 3500 μg/l, e espressione ZAP-70).

Tabella 1 Riassunto del PFS con Arzerra in combinazione con clorambucile in confronto a clorambucile nella LLC non trattata in precedenza

Analisi del PFS primaria e per sottogruppi valutata da IRC-, Mesi Clorambucile (N=226) Arzerra e Clorambucile (N=221)
Mediana, tutti i pazienti 13.1 22.4
95 % IC (10.6, 13.8) (19.0, 25.2)
Hazard Ratio 0.57 (0.45, 0.72)
Valore di P p< 0.001
Età ≥ 75 anni (n=119) 12.2 23.8
Co-morbidità 0 o 1 (n=126) 10.9 23.0
Co-morbidità 2 o più (n=321) 13.3 21.9
ECOG 0, 1 (n=411) 13.3 23.0
ECOG 2 (n=35) 7.9 20.9
CIRS-G ≤ 10 (n=310) 13.1 21.7
CIRS-G > 10 (n=137) 12.2 23.2
CrCl < 70 mL/min (n=214) 10.9 23.1
CrCl ≥ 70 mL/min (n=227) 14.5 22.1
Delezione 17p o 11q (n =90) 7.9 13.6
IGHV mutata (≤ 98 %) (n=177) 12.2 30.5
IGHV non mutata (> 98 %) (n=227) 11.7 17.3
β2M ≤ 3500 mcg/l (n=109) 13.8 25.5
β2M > 3500 mcg/l (n=322) 11.6 19.6
ZAP-70 positive (n=161) 9.7 17.7
ZAP-70 intermediate (n=160) 13.6 25.3
ZAP-70 negative (n=100) 13.8 25.6
IGHV mutata & ZAP-70 negativo (n=60) 10.5 NR
IGHV mutata & ZAP-70 positivo (n=35) 7.9 27.2
IGHV non mutata & ZAP-70 negativo (n=27) 16.7 16.2
IGHV non mutata & ZAP-70 positivo (n=122) 11.2 16.2

Abbreviazioni: β2M= Beta-2-microglobulina, IC= intervallo di confidenza; CIRS-G= Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics, LLC= Leucemia linfatica cronica, CrCl= clearance della creatinine, ECOG= Eastern Cooperative Oncology Group, IGHV= Immunoglobulin Heavy Chain Variable Region, IRC= Independent Review Committee, N= numero, NR= Non raggiunto, PFS= Progression- free Survival (sopravvivenza libera da progression), ZAP-70= Zeta-Chain-associated protein kinase 70.

Sono disponibili dati limitati nella popolazione eterogenea non di razza bianca e nei pazienti con ECOG performance status di PS=2.

Figura 1 Stime di Kaplan-Meier di PFS valutata da IRC

Tabella 2 Riassunto dei risultati secondari di Arzerra in combinazione con clorambucile in confronto a clorambucile in pazienti LLC non trattati in precedenza

Risultati secondary valutati da IRC- Clorambucile (N=226) Arzerra e clorambucile (N=221)
ORR (%) 69 82
95 % IC (62.1, 74.6) (76.7, 87.1)
Valore di P p< 0.001
CR (%) 1 12
CR con negatività negativity (% di CR) 0 37
Mediana della durata della risposta, all i pazienti, mesi 13.2 22.1
95 % IC (10.8, 16.4) (19.1, 24.6)
Valore di P p< 0.001


Abbreviazioni: IC= intervallo di confidenza, LLC= Leucemia Linfatica Cronica, CR= Risposta completa, IRC= Independent Review Committee, MRD= Minimal Residue Disease, N= numero, ORR= Overall Response Rate (tasso di risposta complessivo)
Lo studio OMB115991 ha valutato l’efficacia di Arzerra in combinazione con bendamustina in
44 pazienti con LLC non trattata in precedenza, considerati inappropriati per il trattamento a base di fludarabina.
I pazienti hanno ricevuto Arzerra in infusioni mensili per via endovenosa (Ciclo 1 300 mg al giorno 1 e 1.000 mg al giorno 8, cicli successivi: 1.000 mg al giorno 1 ogni 28 giorni) in combinazione con bendamustina 90 mg/m2 per via endovenosa nei giorni 1 e 2 ogni 28 giorni.
I pazienti hanno ricevuto il trattamento per un minimo di 3 cicli e i pazienti con malattia stabile o risposta dopo 3 cicli hanno continuato il trattamento per ulteriori 3 cicli per un massimo di 6 cicli.
La mediana del numero di cicli completati nei pazienti è stata 6 (dose totale di Arzerra 6300 mg).
L’endpoint primario è stato l’ORR valutato dall’investigatore in base alle linee guida IWCLL 2008.
I risultati di questo studio hanno dimostrato che Arzerra in combinazione con bendamustina è una terapia efficace nel fornire un ORR del 95 % (95 % IC: 85, 99) e una CR del 43 %.
Più della metà dei pazienti (56 %) con CR erano MRD negativi a seguito del completamento del trattamento in studio.
Non sono disponibili dati di confronto di Arzerra in combinazione con bendamustina o con clorambucile in confronto a un regime basato su rituximab, come rituximab con clorambucile.
Pertanto il vantaggio di questa nuova combinazione su un regime a base di rituximab non è noto.
LLC refrattaria:
Arzerra è stato somministrato in monoterapia a 223 pazienti con LLC refrattaria (studio Hx-CD20- 406).
L’età mediana era di 64 anni (range: da 41 a 87 anni), e la maggioranza erano maschi (73 %) e bianchi (96 %).
I pazienti avevano ricevuto in media 5 terapie precedenti, incluso rituximab (57 %).
Di questi 223 pazienti, 95 pazienti erano refrattari alla terapia con fludarabina e alemtuzumab (refrattarietà definita come fallimento a raggiungere almeno una risposta parziale con il trattamento con fludarabina o alemtuzumab o progressione della malattia entro 6 mesi dall’ultima dose di fludarabina o alemtuzumab).
I dati citogenetici al basale (FISH) erano disponibili per 209 pazienti.
36 pazienti avevano un cariotipo normale e aberrazioni cromosomiche sono state rilevate in
174 pazienti; 47 pazienti presentavano la delezione 17p, 73 pazienti la delezione 11q, 23 pazienti trisomia 12q, e 31 pazienti con la delezione 13q come unica aberrazione.
L’ORR è stato del 49 % nei pazienti refrattari a fludarabina e alemtuzumab (vedere Tabella 3 per un rìassunto deì datì dì effìcacìa dello studìo).
I pazienti che hanno avuto in precedenza una terapia con rituximab, o in monoterapia o in associazione con altri medicinali, hanno risposto al trattamento con ofatumumab con percentuali simili a quelli che non hanno avuto precedenti terapie con rituximab.
Tabella 3 Riassunto delle risposte ad Arzerra nei pazienti con LLC refrattaria
Endpoint (primario) 1 Pazienti refrattari a fludarabina e alemtuzumab n = 95
Tasso di risposta complessivo
Responders, n (%) 47 (49)
95,3 % IC (%) 39, 60
Tasso di risposta nei pazienti con precedente terapia con rituximab
Responders, n (%) 25/56 (45)
95 % IC (%) 31,59
Tasso di risposta nei pazienti con anomalie cromosomiche
delezione 17p
Responders, n (%) 10/27 (37)
95 % IC (%) 19, 58
delezione 11q
Responders, n (%) 15/32 (47)
95 % IC (%) 29, 65
Mediana della sopravvivenza complessiva (overall survival)
Mesi 13.9
95 % IC 9.9, 18.6
Sopravvivenza libera da progressione (Progression-free survival)
Mesi 4.6
95 % IC 3.9, 6.3
Durata mediana della risposta
Mesi 5.5
95 % IC 3.7, 7.2
Tempo mediano alla successiva terapia per LLC
Mesi 8.5
95 % IC 7.2, 9.9
¹ La risposta complessiva (overall response) è stata definita da un Independent Response Committee utilizzando le lineeguida per la LLC del 1996 del NCI-WG.

Miglioramenti si sono anche dimostrati nei componenti dei criteri di risposta NCIWG. Questi hanno incluso miglioramenti associati a sintomi sistemici, linfoadenopatia, organomegalia o citopenia (vedere Tabella 4).

Tabella 4 Riassunto dei miglioramenti clinici con una durata minima di 2 mesi nei pazienti refrattari con anomalie al basale

Endpoint di efficacia o dei parametri ematologicia Pazienti con benefici/pazienti con anomalie al basale (%)
Pazienti refrattari a fludarabina e alemtuzumab
Conta dei linfociti
riduzione ≥ 50 % 49/71 (69)
Normalizzazione (≤ 4x109/l) 36/71 (51)
Risoluzione completa dei sintomi sistemicib 21/47 (45)
Linfoadenopatiac
miglioramento ≥ 50 % 51/88 (58)
Risoluzione complete 17/88 (19)
Splenomegalia
miglioramento ≥ 50 % 27/47 (57)
Risoluzione complete 23/47 (49)
Epatomegalia
miglioramento ≥ 50 % 14/24 (58)
Risoluzione completa 11/24 (46)
Emoglobina da < 11 g/dl al basale a > 11 g/dl post basale 12/49 (24)
Conta piastrinica < 100x109/l al basale a > 50 % di aumento o > 100x109/l post basale 19/50 (38)
Neutrofili da < lx109/l al basale a ≥ 1,5x109/l 1/17 (6)
a Esclude le visite dei pazienti dalla data di prima trasfusione, trattamento con eritropoietina, o trattamento con fattori di crescita. Per i pazienti con dati al basale non disponibili, i dati dell'ultimo screening/non schedulati sono stati riportati al basale.
b Risoluzione completa dei sintomi sistemici (febbre, sudorazioni notturne, affaticamento, perdita di peso) definita come presenza di qualsiasi sintomo al basale, seguita dalla presenza di nessun sintomo.
c Linfoadenopatia misurata dalla somma dei prodotti di diametro più grande (SPD), come definito dall'esame fisico.

Arzerra è stato somministrato anche ad un gruppo di pazienti (n=112) con linfoadenopatia bulky (così definita se con almeno un linfonodo > 5 cm) che erano anche refrattari a fludarabina. L’ORR in questo gruppo è stato del 43 % (95,3 % IC: 33, 53). La mediana della sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival) è stata di 5,5 mesi (95 % IC: 4,6; 6,4) e la mediana della risposta complessiva (overall survival) è stata di 17,4 mesi (95 % IC: 15,0; 24,0). Il tasso di risposta (response rate) nei pazienti con precedente terapia con rituximab è stato del 38 % (95 % IC: 23; 61). Questi pazienti hanno anche presentato un miglioramento clinico comparabile, in termini di endpoint di efficacia e parametri ematologici dettagliati sopra, ai pazienti refrattari sia a fludarabina che ad alemtuzumab.

Inoltre sono stati trattati con Arzerra un gruppo di pazienti (n=16) che erano intolleranti/non elegibili al trattamento con fludarabina e/o intolleranti al trattamento con alemtuzumab. Il tasso di risposta complessivo (overall response rate) in questo gruppo è stato del 63 % (95,3 % IC: 35 %, 85 %).

Uno studio in aperto, a due bracci, randomizzato (OMB114242) è stato condotto in pazienti con LLC

bulky refrattari a fludarabina che hanno fallito almeno due precedenti terapie (N=122) confrontando la

monoterapia con Arzerra (n=79) alla terapia scelta dai medici (n=43). Non c’è stata differenza statisticamente significativa nell’endpoint primario di PFS valutato da un IRC (5,4 vs. 3,6 mesi; HR=0,79; p=0,27). Il PFS nel braccio di Arzerra in monoterapia è stato comparabile ai risultati visti con Arzerra in monoterapia nello studio Hx-CD20-406.

Uno studio di dose-ranging (Hx-CD20-402) è stato condotto in 33 pazienti con LLC ricaduta o refrattaria. L’età mediana dei pazienti era di 61 anni (range: da 27 a 82 anni), in maggioranza erano maschi (58 %), e tutti erano bianchi. Il trattamento con ofatumumab (somministrato con 4 infusioni una volta a settimana), ha portato ad una percentuale di risposte obiettive del 50 % nel gruppo a dosi più alte (1a dose: 500 mg; 2a, 3a e 4a dose: 2.000 mg) e comprendeva 12 remissioni parziali e una remissione nodulare parziale. Nel gruppo a dose più alta, il tempo alla progressione (time to progression) mediano è stato di 15,6 settimane (95 % IC: 15-22,6) di tutta la popolazione in esame, e di 23 settimane (IC: 20-31) nei responders. La durata della risposta è stata di 16 settimane (IC: 13,3 –

19) e il tempo alla successiva terapia per la LLC è stato di 52,4 settimane (IC: 36,9 – non-stimabile).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Arzerra in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la leucemia linfatica cronica (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Arzerra? Per quanto tempo rimane nell'organismo Arzerra? In quanto tempo Arzerra viene eliminato dall'organismo?

Assorbimento

Ofatumumab è somministrato per infusione endovenosa; pertanto, l’assorbimento non è applicabile. Le massime concentrazioni sieriche di ofatumumab si sono osservate generalmente alla fine dell’infusione o immediatamente dopo. Sono disponibili dati di farmacocinetica di 215 pazienti con LLC refrattaria. La media geometrica dei valori di Cmax è stata di 61 g/ml dopo la prima infusione (300 mg); dopo l’ottava infusione settimanale (settima infusione da 2.000 mg), la media geometrica dei valori di Cmax è stata di 1.391 g/ml e la media geometrica dei valori di AUC(0-) è stata di 463.418g.h/ml; dopo la dodicesima infusione (quarta infusione mensile; 2.000 mg), la media geometrica dei valori di Cmax è stata di 827 g/ml e la media geometrica dell’AUC(0-) è stata di

203.536 g.h/ml. Nei pazienti con LLC non trattata in precedenza che ricevevano ofatumumab e clorambucile, le medie geometriche dei valori di Cmax dopo la prima infusione (300 mg), l’infusione da

1.000 mg al giorno 8, e l’infusione da 1.000 mg al quarto ciclo mensile sono state 52 g/ml,

241 g/ml, e 285 g/ml, rispettivamente; la media geometrica del valore della AUC(0-) al quarto ciclo è stata di 65.100 g.h/ml.

Distribuzione

Ofatumumab ha un piccolo volume di distribuzione, con valori medi di Vss compresi tra 1,7 a 8,1 l nell’ambito di studi, livelli di dose e numero di infusioni.

Biotrasformazione

Ofatumumab è una proteina per la quale la via metabolica attesa è la degradazione a piccoli peptidi e singoli aminoacidi da parte di enzimi proteolitici ubiquitari. Non sono stati condotti studi classici di biotrasformazione.

Eliminazione

Ofatumumab viene eliminato in due modi: una via indipendente dal target come altre molecole IgG e una via mediata dal target che è correlata al legame con le cellule B. Vi è una rapida e costante riduzione delle cellule B CD20+ dopo la prima infusione di ofatumumab, lasciando un numero ridotto di cellule CD20+ disponibile per il legame dell’anticorpo nelle infusioni successive. Come risultato, i valori di clearance di ofatumumab erano più bassi e i valori di t½ erano significativamente più ampi dopo le infusioni successive piuttosto che dopo l’infusione iniziale; durante le infusioni ripetute settimanalmente, i valori di AUC e Cmax di ofatumumab aumentavano più dell’accumulo atteso in base ai dati della prima infusione.

Nell’ambito degli studi nei pazienti con LLC ricaduta o refrattaria, la media geometrica dei valori medi di CL e t½ sono stati di 64 ml/h (range 4,3-1.122 ml/h) e 1,3 giorni (range 0,2-6,0 giorni) dopo la prima infusione, 8,5 ml/h (range 1,3-41,5 ml/h) e 11,5 giorni (range 2,3-30,6 giorni) dopo la quarta infusione, 11,7 ml/h (range 3,9-54,2 ml/h) e 13,6 giorni (range 2,4-36,0 giorni) dopo l’ottava infusione, e 12,1 ml/h (range 3,0-23,3 ml/h) e 11,5 giorni (range 1,8-36,4 giorni) dopo la dodicesima infusione.

Nei pazienti con LLC non trattata in precedenza che hanno ricevuto ofatumumab e clorambucile, la media geometrica dei valori di CL e t½ è stata di 15,4 ml/h (range 4.1-146 ml/h) e 18,5 giorni (range 2,7-82,6 giorni) dopo la quarta infusione.

Anziani (di età pari o maggiore ai 65 anni)

Non è stato rilevato che l’età sia un fattore significativo per la farmacocinetica di ofatumumab dall’analisi trasversale dei pazienti compresi tra 21 e 86 anni negli studi di farmacocinetica di popolazione.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti pediatrici.

Genere

Il genere ha avuto un effetto modesto (12 %) sul volume centrale di distribuzione di ofatumumab in una analisi trasversale sulla popolazione degli studi, con valori di Cmax e AUC più elevati nelle pazienti di sesso femminile (48 % dei pazienti in questa analisi erano maschi e 52 % erano femmine); questi effetti non sono considerati clinicamente rilevanti, e non è raccomandato un aggiustamento della dose.

Insufficienza renale

Non si è rilevato che la clearance della creatinina calcolata al basale sia un fattore significativo sulla farmacocinetica di ofatumumab, in una analisi trasversale della popolazione degli studi nei pazienti con valori calcolati della clearance della creatinina compresi tra 33 e 287 ml/min. Non si raccomanda un aggiustamento della dose nell’insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina

> 30 ml/min). Vi sono dati limitati di farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi formali per esaminare l’effetto della insufficienza epatica. Le molecole IgG1, come ofatumumab, sono catabolizzate dagli enzimi proteolitici ubiquitari, che non sono limitati al tessuto epatico; pertanto, è improbabile che modifiche della funzione epatica abbiano qualsiasi effetto sulla eliminazione di ofatumumab.


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Arzerra è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

I dati preclinici non rivelano particolari rischi per l’uomo.

La somministrazione endovenosa e subcutanea a scimmie ha dato luogo ad una attesa riduzione della conta delle cellule B periferiche e nel tessuto linfoideo, con nessun rilievo tossicologico associato.

Come previsto, è stata notata una riduzione della risposta immunitaria umorale delle IgG alla keyhole limpet haemocyanin, ma non vi sono stati effetti sulle risposte di ipersensibilità di tipo ritardato. In alcuni animali si è verificato un aumento della distruzione dei globuli rossi, presumibilmente come risultato degli anticorpi di scimmia anti-farmaco che rivestono i globuli rossi. Un corrispondente aumento della conta dei reticolociti osservato in queste scimmie è stato indicativo di una risposta rigenerativa nel midollo osseo.

La somministrazione endovenosa di ofatumumab a scimmie cynomolgus gravide alla dose di

100 mg/kg una volta a settimana dal giorno 20 al 50 di gestazione non induce tossicità materna o fetale o teratogenesi. Al giorno 100 di gestazione, riduzione delle cellule B correlata all’attività farmacologica di ofatumumab è stata osservata nel sangue del cordone fetale e nei tessuti splenici

fetali. Non sono stati condotti studi sullo sviluppo pre- e post-natale. Non è stato pertanto dimostrato un recupero post-natale.

Poichè ofatumumab è un anticorpo monoclonale, non sono stati condotti studi di genotossicità e cancerogenesi con ofatumumab.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Arzerra? Arzerra contiene lattosio o glutine?

Arginina

Sodio acetato (E262) Sodio cloruro Polisorbato 80 (E433) Disodio edetato (E386)

Acido cloridrico (E507) (per l’aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Arzerra può essere mischiato ad altri farmaci?

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Arzerra?

Flaconcino

3 anni.

Infusione diluita

La stabilità chimico-fisica durante l’uso è stata dimostrata per 48 ore alle condizioni ambientali (meno di 25 °C).

Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione dopo prima apertura e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e sarebbero normalmente non più lunghi di 24 ore a 2-

8 ºC, a meno che la ricostituzione/diluizione sia avvenuta in condizioni controllate e validate di asepsi.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Arzerra va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Arzerra entro quanto tempo va consumato?

Conservare e trasportare in frigorifero (2 C – 8 C). Non congelare.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Arzerra?

Flaconcino di vetro chiaro Tipo I con tappo di gomma bromobutilica privo di lattice e ghiera di alluminio, contenente 50 ml di concentrato per soluzione per infusione.

Arzerra è disponibile in confezioni da 1 flaconcino.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Arzerra? Dopo averlo aperto, come conservo Arzerra? Come va smaltito Arzerra correttamente?

Arzerra concentrato per soluzione per infusione non contiene conservanti; pertanto la diluizione deve essere effettuata in condizioni di asepsi. La soluzione per infusione diluita deve essere utilizzata entro 24 ore dalla preparazione. Ogni rimanenza della soluzione non utilizzata dopo questo tempo deve essere eliminata.

Prima di diluire Arzerra

Prima della diluizione verificare il concentrato di Arzerra per la presenza di particolato o per lo scolorimento. Ofatumumab deve essere una soluzione da incolore a giallo pallido. Non utilizzare il concentrato di Arzerra se vi è alterazione del colore.

Non agitare il flaconcino di ofatumumab per questa verifica.

Come diluire la soluzione per infusione

Il concentrato di Arzerra deve essere diluito in una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) prima della somministrazione, utilizzando una tecnica asettica.

Dose da 1.000 mg - Utilizzare 1 flaconcino (50 ml in totale, 50 ml per flaconcino):

prelevare ed eliminare 100 ml da una sacca di soluzione iniettabile da 1.000 ml di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %);

prelevare 50 ml di ofatumumab dal flaconcino ed iniettarli nella sacca da 1.000 ml;

non agitare, mescolare la soluzione diluita capovolgendo delicatamente.

Dose da 2.000 mg - Utilizzare 2 flaconcini (100 ml in totale, 50 ml per flaconcino):

prelevare ed eliminare 100 ml da una sacca di soluzione iniettabile da 1.000 ml di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %);

prelevare 50 ml di ofatumumab da ciascuno dei 2 flaconcini ed iniettarli nella sacca da

1.000 ml;

non agitare, mescolare la soluzione diluita capovolgendo delicatamente.

Come somministrare la soluzione diluita

Arzerra non deve essere somministrato come push o bolo endovenoso. Somministrare utilizzando una pompa per infusione endovenosa.

L’infusione deve essere completata entro 24 ore dopo la preparazione. Eliminare qualsiasi soluzione non usata dopo questo tempo.

Arzerra non deve essere mescolato o somministrato come infusione con altri medicinali o soluzioni endovenose. Per evitarlo, pulire la linea di infusione prima e dopo la somministrazione di ofatumumab con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %).

LLC non trattata in precedenza:

Per la prima infusione, somministrare nel corso di 4,5 ore (vedere paragrafo 4.2), attraverso una linea di infusione periferica o un catetere permanente, secondo la seguente schedula:

Infusione 1: schedula

Tempo (minuti) ml/ora
0 - 30 12
31 - 60 25
61 - 90 50
91 - 120 100
121 - 150 200
151 - 180 300
180 + 400

Se la prima infusione è stata completata senza una reazione avversa grave, le rimanenti infusioni (2-

13) di 1.000 mg devono essere somministrate nel corso di 4 ore (vedere paragrafo 4.2), attraverso una linea di infusione periferica o un catetere permanente, secondo la seguente schedula:

Infusioni da 2 a 13: schedula

Tempo (minuti) ml/ora
0 - 30 25
31 - 60 50
61 - 90 100
91 - 120 200
121 + 400

LLC refrattaria:

Per la prima e la seconda infusione, somministrare nel corso di 6,5 ore (vedere paragrafo 4.2), attraverso una linea di infusione periferica o un catetere permanente, secondo la seguente schedula:

Infusioni 1 e 2: schedula

Tempo (minuti) ml/ora
0 - 30 12
31 - 60 25
61 - 90 50
91 - 120 100
121 + 200

Se la seconda infusione è stata completata senza una reazione avversa grave, le rimanenti infusioni (3-

12) devono essere somministrate nel corso di 4 ore (vedere paragrafo 4.2), attraverso una linea di infusione periferica o un catetere permanente, secondo la seguente schedula:

Infusioni da 3 a 12: schedula

Tempo (minuti) ml/ora
0 - 30 25
31 - 60 50
61 - 90 100
91 - 120 200
121 + 400

Se si osserva qualsiasi reazione avversa, le velocità di infusione devono essere ridotte (vedere paragrafo 4.2).

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Arzerra?

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Regno Unito


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Arzerra?

EU/1/10/625/003


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Arzerra? QUando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Arzerra?

Data della prima autorizzazione: 19/04/2010

Data dell’ultimo rinnovo: 16/01/2014


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Arzerra?

25/06/2015


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 

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