Atorvastatina

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –   (Fonte: A.I.FA.)

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARIIndice

Atorvastatina my  30 Cpr Riv20 mg   (Atorvastatina Calcio Triidrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info:Prontuario terapeutico regionale ATC:C10AA05 AIC:042181279 Prezzo:7,96 Ditta: Mylan Spa

 

Atorvastatina my  30 Cpr Riv10 mg   (Atorvastatina Calcio Triidrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info:Prontuario terapeutico regionale ATC:C10AA05 AIC:042181230 Prezzo:4,35 Ditta: Mylan Spa

 

Atorvastatina my  30 Cpr Riv40 mg   (Atorvastatina Calcio Triidrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info:Prontuario terapeutico regionale ATC:C10AA05 AIC:042181317 Prezzo:9,56 Ditta: Mylan Spa

 

Atorvastatina my  30 Cpr Riv80 mg   (Atorvastatina Calcio Triidrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info:Prontuario terapeutico regionale ATC:C10AA05 AIC:042181356 Prezzo:13 Ditta: Mylan Spa

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Atorvastatina?

Atorvastatina Mylan Generics Italia 10 mg compresse rivestite con film Atorvastatina Mylan Generics Italia 20 mg compresse rivestite con film Atorvastatina Mylan Generics Italia 40 mg compresse rivestite con film Atorvastatina Mylan Generics Italia 80 mg compresse rivestite con film


Atorvastatina: Scatola

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Atorvastatina?

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di atorvastatina in forma di atorvastatina calcica triidrata.

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di atorvastatina in forma di atorvastatina calcica triidrata.

Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di atorvastatina in forma di atorvastatina calcica triidrata.

Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di atorvastatina in forma di atorvastatina calcica. triidrata.

Eccipiente (i) con effetto noto:

Atorvastatina Mylan Generics Italia 10 mg: ogni compressa contiene 42,5 mg di lattosio (come lattosio anidro).

Atorvastatina Mylan Generics Italia 20 mg: ogni compressa contiene 85 mg di lattosio (come lattosio anidro).

Atorvastatina Mylan Generics Italia 40 mg: ogni compressa contiene 170 mg di lattosio (come lattosio anidro)

Atorvastatina Mylan Generics Italia 80 mg: ogni compressa contiene 340 mg di lattosio (come lattosio anidro).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Atorvastatina?

Compresse rivestite con film.

Compressa bianca, ovale, biconvessa, rivestita con film, approssimativamente 9.2mm × 4.7mm, liscia su di un lato e con inciso “10” sull’altro lato.

Compressa bianca, ovale, biconvessa, rivestita con film, approssimativamente 11.2mm × 6.2mm, con una linea di incisione su di un lato e con inciso “20” sull’altro lato.

Compressa bianca, ovale, biconvessa, rivestita con film, approssimativamente 14.2mm × 7.2mm, con una linea di incisione su di un lato e con inciso “40” sull’altro lato.

Compressa bianca, ovale, biconvessa, rivestita con film, approssimativamente 18.2mm × 8.7mm, con una linea di incisione su di un lato e con inciso “80” sull’altro lato.

La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Atorvastatina? Per quali malattie si prende Atorvastatina?

Ipercolesterolemia

Atorvastatina Mylan Generics Italia è indicata in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale (C-totale), colesterolo LDL (C-LDL), apolipoproteina B e trigliceridi in soggetti adulti, in adolescenti e in bambini di età uguale o superiore a 10 anni, affetti da ipercolesterolemia primaria, inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipemia combinata (mista) (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson), quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche sono inadeguate.

Atorvastatina Mylan Generics Italia è anche indicata per ridurre il C- totale ed il C-LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

Prevenzione degli eventi cardiovascolari in soggetti adulti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.


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04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Atorvastatina? qual è il dosaggio raccomandato di Atorvastatina? Quando va preso nella giornata Atorvastatina

Posologia

Il paziente deve essere posto a dieta standard a basso contenuto di colesterolo prima di ricevere atorvastatina e deve continuare la dieta durante il trattamento con Atorvastatina Mylan Generics Italia.

La posologia deve essere personalizzata tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell'obiettivo della terapia e della risposta del paziente.

La dose iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno. Aggiustamenti della posologia devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80 mg una volta al giorno.

Ipercolesterolemia primaria e iperlipemia combinata (mista):

La maggioranza dei pazienti è controllata con Atorvastatina Mylan Generics Italia 10 mg una volta al giorno. Entro due settimane si osserva una risposta terapeutica e la massima risposta terapeutica è raggiunta solitamente entro 4 settimane. La risposta si mantiene nel corso del trattamento a lungo termine.

Ipercolesterolemia familiare eterozigote:

I pazienti devono iniziare con Atorvastatina Mylan Generics Italia 10 mg al giorno. La posologia deve essere personalizzata e aggiustata ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere somministrato un sequestrante degli acidi biliari insieme a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno.

Ipercolesterolemia familiare omozigote:

Sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1)

La dose di atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è tra 10 e 80 mg/die (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti, Atorvastatina Mylan Generics Italia deve essere impiegata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione della malattia cardiovascolare:

Negli studi di prevenzione primaria è stata impiegata la dose di 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessarie dosi più elevate.

Pazienti con insufficienza renale:

Non è richiesto alcun aggiustamento della posologia (vedere ìl paragrafo 4.4).

Pazienti con insufficienza epatica

Atorvastatina Mylan Generics Italia deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica (vedere ì paragrafì 4.4 e 5.2). Atorvastatina Mylan Generics Italia è controindicata in pazienti con malattie epatiche attive (vedere ìl paragrafo 4.3).

Anziani:

L'efficacia e la sicurezza nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione in generale.

Popolzione pediatrica: Ipercolesterolemia

L’uso pediatrico deve essere effettuato solo da medici esperti nel trattamento dell’iperlipidemia

pediatrica ed i pazienti devono essere rivalutati su base regolare per valutare i progressi.

Per i pazienti dai 10 anni in su, la dose iniziale raccomandata di atorvastatina è 10 mg al giorno con incrementi fino a 20 mg al giorno. La titolazione deve essere condotta in base alla risposta individuale e alla tollerabilità nei pazienti pediatrici. Le informazioni di sicurezza per i pazienti pediatrici trattati con dosi superiori a 20 mg, corrispondenti a circa 0,5 mg / kg, sono limitate.

L’esperienza nei bambini di età compresa tra 6 e 10 anni è limitata (vedere ìl paragrafo 5.1). L’atorvastatina non è indicata nel trattamento di pazienti di età inferiore ai 10 anni

Altre forme farmaceutiche / concentrazioni possono essere più appropriati per questa popolazione di pazienti.

Modo di somministrazione

Atorvastatina Mylan Generics Italia è per uso orale. Ogni dose giornaliera viene somministrata in dose unica e la somministrazione può essere effettuata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.


04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Atorvastatina?

ipersensibilità alla sostanza attiva o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

in pazienti con malattie epatiche in fase attiva o con aumenti persistenti ed inspiegabili delle transaminasi sieriche che superino di 3 volte il limite normale superiore,

durante gravidanza, allattamento ed in donne in età fertile che non usano adeguate misure anticoncezionali (vedere paragrafo 4.6).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Atorvastatina? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Atorvastatina?

Effetti sul fegato

Prove di funzionalità epatica devono essere effettuate prima dell'inizio del trattamento e periodicamente in tempi successivi.

I pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a controllo della funzione epatica.

I pazienti che presentano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore (ULN), si raccomanda la riduzione della dose o l’interruzione di Atorvastatina Mylan Generics Italia (vedere paragrafo 4.8).

Atorvastatina Mylan Generics Italia deve essere impiegata con cautela in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool e/o che hanno una storia di malattia epatica.

 

Prevenzione dell’ictus mediante riduzione aggressiva dei livelli di colesterolo (Studio SPARCL) Una analisi post-hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiomiopatia ischemica (CHD) che avevano avuto un recente ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA), ha evidenziato una incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall’impiego di atorvastatina 80 mg non è chiaro e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1)

Effetti sulla muscolatura scheletrica

Atorvastatina, come gli altri inibitori della HMG-CoA-reduttasi, può, in rare occasioni, influenzare la muscolatura scheletrica e causare mialgia, miosite e miopatia che possono evolversi in rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale, caratterizzata da livelli di creatin chinasi (CK) marcatamente elevati (> 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglubinuria che possono portare ad insufficienza renale.

Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. La IMNM è clinicamente caratterizzata da persistente debolezza muscolare prossimale ed elevati livelli sierici di creatina chinasi, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine.

Prima del trattamento

Atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. I livelli di CK devono essere determinati prima di iniziare il trattamento nelle seguenti situazioni:

compromissione della funzionalità renale;

ipotiroidismo;

storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari;

precedente storia di tossicità muscolare con statine o fibrati;

precedente storia di disturbo epatico e/o consumo di elevate quantità di bevande alcoliche;

negli anziani (più di 70 anni d’età) la necessità di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi.

situazioni in cui si può verificare un aumento dei livelli nel plasma, come interazioni (vedere paragrafo 4.5) e popolazioni speciali incluse sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2)

In tali situazioni il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e se ne raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli basali di CPK sono significativamente elevati (oltre 5 volte il limite normale superiore), il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione della creatinfosfochiasi

La creatinfosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali possibili cause di incremento della CPK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione del valore ottenuto. Se i livelli di CPK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), i livelli di CPK devono essere nuovamente misurati entro i 5-7 giorni successivi per confermare i risultati.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente episodi di dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre.

Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i livelli di CPK. Se questi livelli risultano significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), il trattamento deve essere interrotto.

Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CPK sono

≤ 5 volte il limite normale superiore, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento.

Se i sintomi si risolvono e i livelli di CPK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con atorvastatina o con un’altra statina al dosaggio più basso ed effettuare un accurato monitoraggio.

Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se compaiono aumenti di CPK clinicamente significativi (> 10 volte il limite normale superiore) o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi.

Trattamento concomitante con altri medicinali

Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come: potenti inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo itraconazolo, posaconazolo, e inibitori delle proteasi dell’HIV incluso ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc)

Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell’acido fibrico, boceprevir, eritromicina, niacina,ezetimibe, telaprevir, o la combinazione di tipranavir/ritonavir.. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni).

Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina è necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Quando i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose massima più bassa di atorvastatina. Inoltre, in caso di potenti inibitori del CYP3A4 deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa ed è raccomandato un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).

L’atorvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui è considerato indispensabile l'uso di acido fusidico sistemico, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti trattati con acido fusidico in combinazione con statine (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente il medico se avverte sintomi di stanchezza, dolore o debolezza muscolare.

La terapia con statine può essere reintrodotta dopo sette giorni dall'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, qualora sia necessaria una somministrazione prolungata di acido fusidico sistemico, ad esempio, per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di co- somministrazione di Atorvastatina Mylan Generics Italia e acido fusidico deve essere presa in considerazione caso per caso e sotto stretta vigilanza medica.

Malattia Polmonare interstiziale

Casi eccezionali di polmonite interstiziale sono stati riportati con alcune statine, specialmente con terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia di insorgenza può comprendere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che il paziente abbia sviluppato una polmonite interstiziale, la terapia con statina deve essere interrotta.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppo di diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 - 6,9 mmol / L, BMI> 30kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee guida nazionali.

Popolazione pediatrica

La sicurezza relativa allo sviluppo della popolazione pediatrica non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.8)

Eccipienti

Atorvastatina Mylan Generics Italia contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono prendere questo medicinale.


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Atorvastatina? Quali alimenti possono interferire con Atorvastatina?

Effetti sull'atorvastatina di medicinali somministrati in concomitanza

L'atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato alle proteine di trasporto ad es. il trasportatore epatico OATP1B1. La somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4 o di proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un aumento del rischio di miopatia. Il rischio può anche essere aumentato dalla somministrazione concomitante di medicinali che possono indurre miopatia, quali i derivati dell'acido fibrico e ezetimibe (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori del CYP3A4

I potenti inibitori del CYP3A4 hanno mostrato di causare marcati aumenti delle concentrazioni di atorvastatina (vedere tabella 1 e le informazioni specifiche più sotto). Se possibile la somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per esempio ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazole, itraconazolo, posaconazolo e gli inibitori delle HIV- proteasi inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc.) deve essere evitata. Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali con atorvastatina non possa essere evitata, devono essere prese in considerazione dosi iniziali e massime più basse di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico del paziente (vedere tabella 1).

Gli inibitori moderati del CYP3A4 (per esempio eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l'uso di eritromicina in associazione con statine. Non sono stati condotti studi di interazione per valutare gli effetti di amiodarone o verapamil sulla atorvastatina. Sia amiodarone che verapamil sono noti inibitori dell'attività del CYP3A4 e la somministrazione concomitante con atorvastatina può risultare in un aumento dell'esposizione alla atorvastatina. Pertanto, deve essere presa in considerazione una dose massima più bassa di atorvastatina e si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato del paziente quando si utilizzano in concomitanza gli inibitori moderati del CYP3A4. Si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato dopo l'inizio della terapia o a seguito dell'aggiustamento della dose dell'inibitore.

Induttori del CYP 3A4

La somministrazione concomitante di atorvastatina e degli induttori del citocromo P450 3A4 (per esempio efavirenz, rifampicina, Erba di San Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A4 e inibizione del trasportatore OATP1B1 a livello dell'epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L'effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è, tuttavia, non nota e se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per l'efficacia.

Inibitori delle proteine di trasporto

Gli inibitori delle proteine di trasporto (per esempio la ciclosporina) possono aumentare l'esposizione sistemica di atorvastatina (vedere tabella 1). L'effetto dell'inibizione dei trasportatori epatici sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è noto. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico sull'efficacia (vedere tabella 1).

Gemfibrozil/derivati dell'acido fibrico

L'uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi muscolari correlati, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell'acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, deve essere usata la dose più bassa di atorvastatina necessaria a raggiungere l'effetto terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4).

Ezetimibe

L'uso di ezetimibe da solo è associato a eventi muscolari correlati, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può pertanto aumentare con l'uso concomitante di ezemitibe e atorvastatina. Si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato di questi pazienti.

Colestipolo

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%) quando è stato somministrato colestipolo insieme ad atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi di interazione con atorvastatina e acido fusidico. Come per altre statine, nell'esperienza post-marketing sono stati riportati eventi muscolari correlati, inclusa rabdomiolisi con atorvastatina e acido fusidico somministrati in concomitanza. Il meccanismo di quest'interazione non è noto. I pazienti devono essere attentamente monitorati e può essere appropriata una temporanea sospensione del trattamento con atorvastatina.

Colchicina

Nonostante non siano stati condotti studi sull'interazione tra atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati dei casi di miopatia quando atorvastatina è stata somministrata con colchicina. Conseguentemente occorre prestare attenzione nella prescrizione di atorvastaina con colchicina.

Effetti di atorvastatina su medicinali somministrati in concomitanza

Digossina

La somministrazione contemporanea di dosi multiple di digossina e atorvastatina 10 mg ha lievemente alterato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.

Contraccettivi orali

La somministrazione contemporanea di atorvastatina e di un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.

Warfarin

In uno studio clinico in pazienti in trattamento cronico con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno ha causato una lieve diminuzione di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di dosaggio che è tornata a livelli normali entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati riportati solo casi rari clinicamente significativi di interazioni con anticoagulanti, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con atorvastatina in pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici e frequentemente durante la terapia, per assicurarsi che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli solitamente raccomandati nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di atorvastatina viene modificata o interrotta, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o alterazioni del tempo di protrombina in pazienti che non assumevano anticoagulanti.

Popolazione pediatrica

Gli studi di interazione con altri medicinali sono stati condotti solo negli adulti. Non è nota l'entità delle interazioni nella popolazione pediatrica. Le interazioni sopra descritte per gli adulti e le avvertenze riportate nel paragrafo 4.4 devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica.

Tabella 1. Effetti di medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina

Medicinale somministrato in concomitanza e regime di dose Atorvastatina
Dose (mg) Modificazione nell'AUC& Raccomandazione clinica4
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (giorni 14-21) 40 mg al giorno 1, 10 mg al giorno 20 ↑ 9,4 volte Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, non superare 10 mg di atorvastatina al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti
Telaprevir 750 mg ogni 8 ore, 10 giorni 20 mg SD ↑ 7,9 volte
Ciclosporina 5,2 mg/kg/die, dose stabile 10 mg OD per 28 giorni ↑ 8,7 volte
Lopinavir 400 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni 20 mg OD per 4 giorni ↑ 5,9 volte Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, sono raccomandate dosi di mantenimento più basse di atorvastatina. A dosi di atorvastatina superiori a 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti
Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni 80 mg OD per 8 giorni ↑ 4,4 volte
Saquinavir 400 mg BID / Ritonavir (300 mg BID dai giorni 5-7, aumentato a 400 mg BID al giorno 8), giorni 4-18, 30 min dopo la dose di atorvastatina 40 mg OD per 4 giorni ↑ 3,9 volte Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, sono raccomandate dosi di mantenimento più basse di atorvastatina. A dosi di atorvastatina superiori a 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti
Darunavir 300 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni 10 mg OD per 4 giorni ↑ 3,3 volte
Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni 40 mg SD ↑ 3,3 volte
Fosamprenavir 700 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 4 giorni ↑ 2,5 volte
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 4 giorni ↑ 2,3 volte
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 28 giorni ↑ 1,7 volte ^ Nessuna raccomandazione specifica.
Succo di pompelmo, 240 mL OD * 40 mg, SD ↑ 37% L'assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atovastatina non è raccomandata.
Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni 40 mg, SD ↑ 51% Dopo l'inizio o in seguito all'aggiustamento di dose di diltiazem, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti.
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni 10 mg, SD ↑ 33%^ Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Amlodipina 10 mg, SD 80 mg, SD ↑ 18% Nessuna raccomandazione specifica.
Cimetidina 300 mg 4 QID, 2 settimane 10 mg OD per 2 settimane ↓ less than 1%^ Nessuna raccomandazione specifica.
Sospensione antiacida di magnesio e idrossidi di alluminio 10 mg OD per 4 settimane ↓ 35%^ Nessuna raccomandazione specifica.
Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni 10 mg per 3 giorni ↓ 41% Nessuna raccomandazione specifica.
Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (somministrato in concomitanza) 40 mg SD ↑ 30% Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina con rifampicina con monitoraggio clinico.
Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) 40 mg SD ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 40 mg SD ↑ 35% Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Fenofibrate 160 mg OD, 7 giorni 40 mg SD ↑ 3% Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni 40 mg SD ↑ 2,3 volte Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. Nei casi nei quali la co-somministrazione con boceprevir sia necessaria, non superare la dose giornaliera di 20 mg di atorvastatina

&I dati forniti come cambiamento di x-volte rappresentano semplicemente un rapporto tra la somministrazione concomitante e l'atorvastatina in monoterapia (per esempio 1 volta = nessun cambiamento). I dati forniti come cambiamento percentuale rappresentano la differenza percentuale relativamente all'atorvastatina in monoterapia (per esempio 0% = nessun cambiamento).

4Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per il significato clinico.

2Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati dal CYP3A4. L'assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha causato una riduzione dell'AUC di 20,4% per il metabolita attivo ortoidrossi. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) hanno aumentato l'AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l'AUC dell'attivo (atorvastatina e metaboliti).

Attività equivalente dell'atorvastatina totale

L'aumento è indicato come "↑", la diminuzione come "↓"

OD = 1 volta al giorno; SD = dose singola; BID = 2 volte al giorno; TID = 3 volte al giorno; QID = 4 volte al giorno

Tabella 2: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali somministrati in concomitanza

Atorvastatina e dose Medicinali somministrati in concomitanza
Medicinale /Dose (mg) Modificazione nell'AUC& Raccomandazione clinica
80 mg OD per 10 giorni Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni ↑ 15% I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati.
40 mg OD per 22 giorni Contraccettivo orale OD, 2 mesi Nessuna raccomandazione specifica.
- noretindrone 1 mg ↑ 28%
-etinilestradiolo 35 mcg ↑ 19%
80 mg OD per 15 giorni * Fenazone, 600 mg SD ↑ 3% Nessuna raccomandazione specifica.
10 mg. SD Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 giorni Nessun cambiamento Nessuna raccomandazione specifica.
10 mg, OD per 4 giorni Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni ↓ 27% Nessuna raccomandazione specifica.
10 mg OD for 4 giorni Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni Nessun cambiamento Nessuna raccomandazione specifica.

&I dati forniti come cambiamento percentuale rappresentano la differenza percentuale relativamente all'atorvastatina in monoterapia (per esempio 0% = nessun cambiamento).

* La somministrazione concomitante di dosi multiple di atorvastatina e fenazone hanno mostrato un effetto lieve o nullo sulla clearance di fenazone.

L'aumento è indicato come "↑", la diminuzione come "↓"

OD = 1 volta al giorno; SD = dose singola; BID = 2 volte al giorno


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Atorvastatina si può prendere in gravidanza? Atorvastatina si può prendere durante l'allattamento?

Gravidanza

Atorvastatina Mylan Generics Italia è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza sulle donne in gravidanza non è stata provata (vedere paragrafo 4.3). Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza. Sono state riportate rare

segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG- CoA reduttasi. Studi su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Il trattamento con atorvastatina delle madri può ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi è un processo cronico e abitualmente l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere scarso impatto sul rischio a lungo termine associato ad ipercolesterolemia primaria.

Per queste ragioni, l’atorvastatina non deve essere usata in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con atorvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a quando non sia stato determinato che la donna non sia incinta (vedere paragrafo 4.3.)

Allattamento

Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Nel ratto le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle del latte (vedere paragrafo 5.3). A causa delle potenziali reazioni avverse gravi, le donne che assumono atorvastatina non devono allattare al seno i loro bambini (vedere paragrafo 4.3).

Atorvastatina è controindicata durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

In studi sugli animali, atorvastatina non ha mostrato effetti sulla fertilità maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3)

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3).


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Atorvastatina? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Atorvastatina?

Atorvastatina Mylan Generics Italia altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Atorvastatina? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Atorvastatina?

In studi clinici controllati condotti con atorvastatina verso placebo, su un database di 16.066 pazienti trattati (atorvastatina 8755 vs 7311 placebo) per un periodo medio di 53 settimane, il 5,2% dei pazienti trattati con atorvastatina hanno interrotto a causa di reazioni avverse, rispetto al 4,0% dei pazienti trattati con placebo.

Sulla base di dati provenienti da studi clinici e dall’estesa esperienza post-marketing, la seguente tabella presenta il profilo delle reazioni avverse di atorvastatina.

Le frequenze stimate delle reazioni avverse sono le seguenti: Comune (≥ 1 / 100 a <1 / 10), Non comune (≥ 1 / 1.000 a <1 / 100), Raro (≥ 1 / 10.000 a <1 / 1.000); Molto raro (≤ 1 / 10.000). Non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: Comune: nasofaringite.

Patologie del sistema emolinfopoietico Raro: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario Comune: reazioni allergiche.

Molto raro: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: iperglicemia.

Non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia

Disturbi psichiatrici

Non comune: incubi, insonnia.

Patologie del sistema nervoso Comune: Cefalea.

Non comune: vertigini, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia. Raro: neuropatia periferica.

Patologie dell'occhio

Non comune: visione offuscata. Raro: disturbi visivi.

Patologie dell'orecchio e del labirinto Non comuni: tinnito

Molto rari: perdita dell'udito.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

:

Comune: dolore faringo-laringeo, epistassi.

Patologie gastrointestinali

Comune: stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, , diarrea. Non comune: vomito, dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite.

Patologie epatobiliari Non comune: epatite. Raro: colestasi.

Molto raro: insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: orticaria, eruzione cutanea, prurito, alopecia.

Raro: edema angioneurotico, eruzioni bollose (inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens- Johnson e necrolisi epidermica tossica.)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, gonfiore alle articolazioni, mal di schiena.

Non comuni: dolore al collo, affaticamento muscolare.

Rari: miopatia, miosite, rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, tendonopatia, a volte complicata da rottura.

Non noto: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4)

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Molto raro: ginecomastia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: malessere, astenia, dolore toracico, edema periferico, affaticamento, piressia.

Esami diagnostici

Comune: test di funzionalità epatica anormale, aumento della creatina chinasi nel sangue. Non comuni: test delle urine positivo ai leucociti.

Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, elevate transaminasi sieriche sono state riportate in pazienti che ricevono Atorvastatina Mylan Generics Italia. Queste alterazioni sono di solito lievi e transitorie e non richiedono sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti delle transaminasi sieriche (> 3 volte il limite normale superiore) sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti in trattamento con Atorvastatina Mylan Generics Italia . Questi aumenti erano dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.

Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinfosfochinasi (CPK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con Atorvastatina Mylan Generics Italia in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con Atorvastatina Mylan Generics Italia sono stati osservati livelli oltre 10 volte il limite normale superiore (vedere paragrafo 4.4).

Effetti di classe

I seguenti eventi avversi sono stati riportati con alcune statine:

Disfunzione sessuale

Depressione

Casi eccezionali di polmonite interstiziale, specialmente in terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).

Diabete Mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol / L, BMI> 30kg/ m2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).

Popolazione pediatrica

Il database di sicurezza clinica comprende dati di sicurezza per 249 pazienti pediatrici che hanno ricevuto atorvastatina, tra cui 7 pazienti di età <6 anni, 14 pazienti nella fascia di età tra 6 e 9, e 228 pazienti nella fascia di età tra 10 e 17.

Patologie del sistema nervoso Comune: cefalea

Patologie gastrointestinali Comune: dolore addominale

Test:

Comuni: Aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento della creatinfosfochinasi

Sulla base dei dati disponibili, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini dovrebbero essere le stesse degli adulti. Attualmente vi è esperienza limitata rispetto alla sicurezza a lungo termine nella popolazione pediatrica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Atorvastatina? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Atorvastatina?

Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e devono essere istituite misure di supporto secondo necessità. Devono essere effettuati test di controllo della funzionalità epatica e dei livelli sierici di CK. A causa dell'elevato legame di atorvastatina con le proteine plasmatiche non è previsto che l'emodialisi aumenti significativamente la clearance dell’atorvastatina.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Atorvastatina? qual è il meccanismo di azione di Atorvastatina?

Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificanti dei i lipidi, Inibitori della HMG-CoA reduttasi, codice ATC: C10AA05.

L'atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima limitante la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril coenzima A ad acido mevalonico, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo.

I trigliceridi e il colesterolo del fegato sono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL).

L'atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni sieriche delle lipoproteine, inibendo la HMG-CoA reduttasi, e di conseguenza la biosintesi del colesterolo epatico, ed aumenta il numero di recettori LDL presenti sulla superficie cellulare del fegato, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL.

L'atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. L'atorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento di attività recettoriale di LDL, unitamente a una utile modificazione della qualità delle particelle di LDL circolanti. L'atorvastatina è efficace nella riduzione del colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non risponde a medicinali ipolipemizzanti.

In uno studio dose-risposta, l'atorvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo totale (30% - 46%), colesterolo LDL (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) e trigliceridi (14% - 33%) provocando contemporaneamente variabili aumenti di colesterolo HDL e apolipoproteina A1.

Questi risultati sono stati evidenziati in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.

È stato dimostrato che la riduzione del colesterolo totale, del colesterolo LDL e dell'apolipoproteina B riduce i rischi di eventi cardiovascolari e di mortalità cardiovascolare.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

In uno studio multicentrico di 8 settimane open-label per uso compassionevole con una fase di estensione opzionale di lunghezza variabile, sono stati arruolati 335 pazienti, 89 dei quali con iperolesterolemia familiare omozigote. In questi 89 pazienti, la riduzione percentuale media nel C-LDL era di circa 20%. L'atorvastatina veniva somministrata a dosi fino a 80 mg a giorno.

Aterosclerosi

Nello studio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) è stato valutato l'effetto di un trattamento ipolipemizzante intesivo con atorvastatina 80 mg e di un trattamento ipolipemizzante standard con pravastatina 40 mg sull'aterosclerosi coronarica mediante metodica ecografica intravascolare (IVUS), in corso di angiografia, in pazienti con coronaropatia. In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato, la IVUS è stata eseguita in 502 pazienti al basale e a 18 mesi. Nel gruppo in trattamento con atorvastatina (n=253) non è stata osservata alcuna progressione dell'aterosclerosi.

Le variazioni percentuali mediane del volume totale dell'ateroma (obiettivo principale dello studio) rispetto al basale sono state -0,4% (p=0,98) per il gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) per il gruppo pravastatina (n=249). Il confronto degli effetti dell'atorvastatina rispetto alla pravastatina è risultato statisticamente significativo (p=0,02). L'effetto ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari (per esempio necessità di rivascolarizzazione, infarto del miocardio non fatale, morte coronarica) non è stato valutato in questo studio.

Nel gruppo atorvastatina, il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) rispetto a un valore basale pari a 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28) e nel gruppo pravastatina il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) rispetto a un valore basale di 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). L'atorvastatina ha anche ridotto significativamente il CT medio del 34,1% (pravastatina: -18,4% p<0,0001), i livelli medi di TG del 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009), e i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1% (pravastatina: -22,0%, p<0,0001). L'atorvastatina ha determinato un incremento medio del colesterolo HDL del 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). È stata osservata una riduzione media della PCR pari al 36,4% nel gruppo atorvastatina rispetto alla riduzione del 5,2% osservata nel gruppo pravastatina (p<0,0001).

I risultati dello studio sono stati ottenuti con la dose di 80 mg e non possono quindi essere estrapolati ai dosaggi più bassi.

I profili di sicurezza e tollerabilità sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento.

In questo studio, l'effetto ipolipemizzante aggressivo dell'atorvastatina sui principali endpoint cardiovascolari non è stato investigato. Pertanto, non è noto il significato clinico di questi risultati per immagini per la prevenzione primaria e secondaria di eventi cardiovascolari.

Sindrome coronarica acuta

Nello studio MIRACL, atorvastatina 80 mg è stata valutata in 3.086 pazienti (atorvastatina n=1538; placebo n=1548) con sindrome coronarica acuta (infarto miocardico senza onda Q o angina instabile). Il trattamento è stato iniziato durante la fase acuta dopo ospedalizzazione ed è durata per un periodo di 16 settimane. Il trattamento con atorvastatina 80 mg al giorno ha aumentato il tempo di insorgenza dell'endpoint primario combinato, definito come morte per tutte le cause, infarto miocardico non fatale, arresto cardiaco con rianimazione o angina pectoris con evidenza di ischemia miocardica che richiede ospedalizzazione, indicando una riduzione del rischio del 16% (p=0,048). Ciò è dovuto principalmente ad una riduzione del 26% del rischio di un nuovo ricovero per angina pectoris con evidenza di ischemia miocardica (p=0,018). Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto una propria significatività statistica (in totale: placebo: 22,2%, atorvastatina: 22,4%).

Il profilo di sicurezza di atorvastatina nello studio MIRACL è risultato coerente con quanto descritto al paragrafo 4.8.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

L'effetto di atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non fatale è stato valutato in uno studio ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm), studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo. I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale (CT) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età ≥ 55 anni, tabagismo, diabete, storia di coronaropatia in parente di primo grado, CT:HDL > 6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedenti eventi cerebrovascolari, alterazioni specifiche all'ECG, proteinuria/albuminuria. Non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare.

I pazienti sono stati trattati con terapia antiipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg al giorno (n = 5.168) o placebo (n = 5.137).

L'effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:

Evento Riduzione Rischio Relativo (%) N. di Eventi (Atorvastatina vs. placebo) Riduzione Rischio Assoluto ¹ (%) p-value
CHD fatale e IM non fatale 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005
Eventi cardiovascolari totali e procedure di rivascolarizzazione 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008
Eventi coronarici totali 29% 178 vs. 247 1,4% 0,0006

¹Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,3 anni.

CHD = coronaropatia; IM = infarto del miocardio

La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare non si sono ridotte significativamente (185 vs. 212 eventi, p=0,17 e 74 vs. 82 eventi, p=0,51). Nelle analisi di sottogruppo effettuate in base al sesso di appartenenza (81% uomini, 19% donne), è stato riscontrato un effetto positivo di atorvastatina negli uomini, ma non è stato possibile stabilirlo nelle donne, forse a causa delle basse percentuali di eventi nel sottogruppo delle donne. La mortalità totale e cardiovascolare sono state numericamente più elevate nelle donne (38 vs. 30 e 17 vs. 12), ma questo dato non era statisticamente significativo. Vi è stata una significativa interazione del trattamento a causa della terapia antiipertensiva al basale. L'endpoint primario (CHD fatale e IM non fatale) è stato ridotto significativamente dall'atorvastatina in pazienti trattati con amlodipina (HR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), ma non in quelli trattati con atenololo (HR 0,83 (0,59-1,17), p= 0,287).

L'effetto dell'atorvastatina sulla cardiopatia fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di età 40 - 75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con colesterolo LDL ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) e trigliceridi ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio: ipertensione, tabagismo in atto, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria.

I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg al giorno (n=1.428) o con placebo (n=1.410) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.

L'effetto dell'atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:

Evento Riduzione Rischio Relativo (%) N. di Eventi (Atorvastatina vs. placebo) Riduzione Rischio Assoluto¹ (%) p-value
Eventi cardiovascolari maggiori (IMA fatale e non-fatale, IM silente, decesso da CHD acuta, angina instabile, CABG, PTCA, rivascolarizzazione, ictus) 37% 83 vs 127 3,2% 0,0010
IM (IM acuto fatale e non-fatale, AMI, IM silente) 42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070
Ictus (fatale e non-fatale) 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163

¹Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.

IMA = infarto acuto del miocardio; CABG = intervento di by-pass aortocoronarico; CHD = coronaropatia; IM = infarto del miocardio; PTCA = angioplastica coronarica transluminale per cutanea.

Non sono state osservate differenze nell'effetto del trattamento in relazione al sesso di appartenenza, all'età o al livello basale di colesterolo LDL del paziente. È stata osservata una tendenza positiva del tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo placebo vs. 61 decessi nel gruppo atorvastatina, p=0,0592).

Ictus ricorrente

Nel corso dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), sono stati valutati gli effetti di atorvastatina 80 mg una volta al giorno o placebo sull'ictus in 4731 pazienti che avevano avuto ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti e che non presentavano una storia di cardiopatia (CHD). Il 60% dei pazienti erano di sesso maschile di età compresa tra i 21 e 92 anni (età media 63) con un valore medio di colesterolo LDL al basale pari a 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Il valore medio di colesterolo LDL era di 73 mg/dL (1,9 mmol/L) durante il trattamento con atorvastatina e di 129 mg/dL (3,3 mmol/L) durante il trattamento con placebo. Il follow-up mediano era di 4,9 anni.

Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell'endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% (HR 0,85; 95% IC, 0,72-1,00; p=0,05 o 0,84; 95% IC, 0,71-0,99; p=0,03 dopo aggiustamento di alcuni fattori basali) rispetto a placebo. La mortalità totale da tutte le cause è stata del 9,1% (216/2365) per atorvastatina vs. l'8,9% (211/2366) del placebo.

Un'analisi post-hoc ha messo in evidenza che atorvastatina 80 mg ha ridotto l'incidenza di ictus ischemico (218/2365, 9,2% versus 274/2366, 11,6%, p=0,01) e ha aumentato l'incidenza di ictus emorragico (55/2365, 2,3% versus 33/2366, 1,4%, p=0,02) rispetto a placebo.

• Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti con precedente ictus emorragico arruolati nello studio con precedente ictus emorragico (7/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 4,06; 95% IC, 0,84 - 19,57) e il rischio di ictus ischemico è stato simile per i due gruppi (3/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 1,64; 95% IC, 0,27 - 9,82).

• Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio con precedente infarto lacunare (20/708 atorvastatina versus 4/701 placebo; HR 4,99; 95% IC, 1,71-14,61), ma in questi pazienti si è anche ridotto il rischio di ictus ischemico (79/708 atorvastatina versus 102/701 placebo; HR 0,76; 95% IC, 0,57-1,02). È possibile che il rischio netto di ictus sia maggiore nei pazienti con precedente infarto lacunare che assumono atorvastatina 80 mg una volta al giorno.

La mortalità da tutte le cause è stata del 15,6% (7/45) nel gruppo atorvastatina rispetto al 10,4% (5/48) nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus emorragico. La mortalità da tutte le cause è stata del 10,9% (77/708) per atorvastatina rispetto al 9,1% (64/701) per il placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente infarto lacunare.

Popolazione pediatrica

Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici di età 6-17 anni

È stato condotto uno studio aperto di 8 settimane per valutare la farmacocinetica, la farmacodinamica e la sicurezza e tollerabilità di atorvastatina in bambini e adolescenti con ipercolesteroloemia familiare eterozigote confermata geneticamente e con colesterolo LDL al basale ≥ 4 mmol/l. Sono stati arruolati in totale 39 bambini e adolescenti tra i 6 e i 17 anni di età. Il gruppo A includeva 15 bambini tra i 6 e i 12 anni allo stadio 1 della scala Tanner. Il gruppo B includeva 24 bambini tra i 10 e i 17 anni di età allo stadio ≥ 2 della scala Tanner.

La dose iniziale di atorvastatina era di 5 mg al giorno in forma una compressa masticabile nel gruppo A e 10 mg al giorno nella formulazione in compresse nel gruppo B. Se il soggetto non aveva raggiunto il colesterolo LDL target di <3,35 mmol/l alla settimana 4 e l'atorvastatina era ben tollerata, era consentito il raddoppiamento della dose.

I valori medi di LDL-C, TC, VLDL-C e apolipoproteina B si riducevano in tutti i soggetti entro la settimana 2. Nei soggetti la cui dose è stata raddoppiata, sono state osservate ulteriori riduzioni già all'inizio della settimana 2, prima valutazione, dopo aumento della dose. Le riduzioni percentuali medie dei parametri lipidici sono state simili per entrambi i gruppi, indipendentemente dal fatto che i soggetti siano rimasti alla dose iniziale o l'abbiano raddoppiata. Alla settimana 8, in media, il cambiamento percentuale rispetto al basale nel colesterolo LDL e nel colesterolo totale è stata rispettivamente di circa 40% e 30%, nell'intervallo di esposizione.

Ipercolesterolemia familiare omozigote in pazienti pediatrici di età 10-17 anni

In uno studio controllato verso placebo, in doppio cieco, seguito da uno studio in aperto, 187 ragazzi e ragazze in fase postmenarca di età compresa tra i 10 e i 17 anni (età media 14,1 anni) con ipercolesterelomia familiare eterozigote (FH) o grave ipercolesterelomia sono stati randomizzati ad atorvastatina (n=140) o placebo (n=47) per 26 settimane e poi sono stati tutti trattati con atorvastatina per 26 settimane. Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) era di 10 mg per le prime 4 settimane e poi aumentato fino a 20 mg se il colesterolo LDL era >3,36 mmol/l. L'atorvastatina ha ridotto in maniera significativa i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi e apoliproteina B durante la fase in doppio cieco di 26 settimane.

Il valore medio di colesterolo LDL ottenuto era di 3,38 mmol/l (intervallo: 1,81-6,26 mmol/l) nel gruppo di atorvastatina rispetto a 5,91 mmol/l (intervallo: 3,93-9,96 mmol/l) nel gruppo placebo durante la fase in doppio cieco di 26 settimane.

Uno studio pediatrico aggiuntivo di atorvastatina vs colestipolo in pazienti con ipercolesterolemia di età compresa tra i 10 e i 18 anni ha dimostrato che atorvastatina (N=25) ha causato una riduzione significativa del colesterolo LDL alla settimana 26 (p<0.05) rispetto al colestipolo (N=31).

Uno studio per uso compassionevole in pazienti con ipercolesterolemia grave (inclusa ipercolesterelomia omozigote) includeva 46 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina titolata secondo la risposta (alcuni soggetti venivano trattati con 80 mg di atorvastatina al giorno). Lo studio è durato 3 anni: il colesterolo LDL si riduceva del 36%.

L'efficacia a lungo termine della terapia con atorvastatina nell'infanzia per la riduzione della morbilità e mortalità negli adulti non è stata stabilita.

L'Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con atorvastatina nei bambini di età compresa tra 0 e 6 anni per il trattamento dell'ipercolesterolemia eterozigote e nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni per il trattamento dell'ipercolesterolemia familiare omozigote, nell'ipercolesterolemia mista, nell'ipercolesterolemia primaria e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Atorvastatina? Per quanto tempo rimane nell'organismo Atorvastatina? In quanto tempo Atorvastatina viene eliminato dall'organismo?

Assorbimento

L’atorvastatina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) si raggiungono entro 1-2 ore. L'entità dell'assorbimento è proporzionale alla dose di atorvastatina. La biodisponibilità delle compresse è pari al 95-99% di quella di soluzioni di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta di atorvastatina è circa il 12% e la disponibilità sistemica dell'attività inibente la HMG-CoA reduttasi è circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione di atorvastatina è approssimativamente 381 litri. Atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per il 98%.

Biotrasformazione

L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati orto- e para-idrossilati e a vari prodotti di beta-ossidazione. In vitro l'inibizione della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e para-idrossilati è equivalente a quella dell'atorvastatina. Circa il 70% dell'attività inibente circolante a carico della HMG-CoA reduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.

Eliminazione

L’atorvastatina è eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che il farmaco sia sottoposto a un significativo ricircolo enteroepatico.

Nell'uomo l'emivita media di eliminazione di atorvastatina è di circa 14 ore. L'emivita dell'attività inibente la HMG-CoA reduttasi è approssimativamente di 20-30 ore per effetto dei metaboliti attivi.

Popolazioni speciali

Anziani

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nell'anziano sano sono più elevate di quelle del giovane adulto mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli osservati in popolazioni di pazienti più giovani.

Popolazione pediatrica

In uno studio aperto di 8 settimane, Tanner Fase 1 (N = 15) e Tanner fase  2 (N = 24) i pazienti pediatrici (età 6-17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote e colesterolo LDL basali ≥ 4 mmol / L sono stati trattati con 5 mg o 10 mg di compresse masticabili o 10 mg o 20 mg di compresse rivestite con film atorvastatina una volta al giorno, rispettivamente. Il peso corporeo è stata l'unica covariata significativa nel modello di farmacocinetica nella popolazione di atorvastatina. La clearance orale apparente di atorvastatina nei soggetti pediatrici apparve simile agli adulti quando scalato allometricamente dal peso corporeo. Una diminuzione costante del C- LDL e TC è stata osservata su tutta la gamma di esposizioni di atorvastatina e o-idrossi- atorvastatin.

Sesso

Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna differiscono (Cmax circa 20% maggiore e AUC circa 10% minore) da quelle nel maschio. Queste differenze non sono apparse di alcun significato clinico, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra maschi e femmine.

Compromissione renale

L'insufficienza renale non influenza la concentrazione plasmatica né gli effetti ipolipemizzanti di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.

Compromissione epatica

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi appaiono notevolmente aumentate (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcoolica cronica (Childs-Pugh B).

SLOC1B1 polimorfismo:

La captazione epatica di tutti gli inibitori della HMG-CoA reduttasi inclusa l’atorvastatina, coinvolge il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 c'è il rischio di un aumento dell'esposizione ad atorvastatina, che può portare ad un aumentato rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Il polimorfismo nel gene che codifica per OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato ad un’esposizione di atorvastatina 2,4 volte superiore (AUC) rispetto a individui senza questa variante del genotipo (c.521TT). Una captazione epatica geneticamente alterata di atorvastatina è possibile anche in questi pazienti. Possibili conseguenze per l'efficacia sono sconosciuti.


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Atorvastatina è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

L’atorvastatina è risultata negativa per il potenziale mutageno e clastogenico in una batteria di 4 test in vitro e 1 test in vivo. L’torvastatina non è risultata cancerogena nei ratti, ma dosi elevate nei topi (con conseguente 6-11 volte la AUC 0-24h raggiunta nell'uomo alla dose massima raccomandata) hanno mostrato adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine.

Esistono prove fornite da studi sperimentali animali che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possono influenzare lo sviluppo degli embrioni o dei feti. Nei ratti, conigli e cani l’atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità e non è teratogena, tuttavia, a dosi tossiche per la madre è stata osservata tossicità fetale nei ratti e conigli. Lo sviluppo della prole è stato ritardato e ridotta la sopravvivenza post-natale durante l'esposizione ad alte dosi di atorvastatina. Nei ratti, ci sono prove di trasferimento placentare.

Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle del latte. Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte umano


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Atorvastatina? Atorvastatina contiene lattosio o glutine?

Nucleo della compressa: Silice colloidale anidra, Carbonato di sodio anidro, Cellulosa microcristallina, L-arginina,

Lattosio anidro, Croscarmellosa sodica, Idrossipropilcellulosa Magnesio stearato.

Film di rivestimento

Opadry AMB OY-B-28920 contenente:

Polivinil alcool,

Diossido di titanio (E171), Talco,

Lecitina di soia

Gomma di xantano (E415).


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Atorvastatina può essere mischiato ad altri farmaci?

Non pertinente.


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Atorvastatina?

Blister OPA/Al/PVC/Al e flaconi: 3 anni Blister PVC/Aclar: 2 anni

Flaconi: da usare entro 3 mesi dalla prima apertura del flacone.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Atorvastatina va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Atorvastatina entro quanto tempo va consumato?

Blister OPA/Al/PVC/Al e flaconi: conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità. Blister PVC/Aclar: conservare nella confezione originale in modo da proteggere il medicinale dall’umidità, conservare il blister nella scatola in modo da proteggerlo dalla luce.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Atorvastatina?

Flacone opaco di HDPE (con stabilox) e tappo di PP contenente 10, 28, 30, 100 e 200 compresse. Blisters opachi (Aclar/PVC/AL) o (OPA/Al/PVC/Al) contenenti 10, 28, 30, e 100 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Atorvastatina? Dopo averlo aperto, come conservo Atorvastatina? Come va smaltito Atorvastatina correttamente?

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Atorvastatina?

Mylan S.p.A.

Via Vittor Pisani, 20 20124 Milano


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Atorvastatina?

“10 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in flacone HDPE AIC n. 042181014

“10 mg compresse rivestite con film” 200 compresse in flacone HDPE AIC n. 042181026

“20 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in flacone HDPE AIC n. 042181038

“20 mg compresse rivestite con film” 200 compresse in flacone HDPE AIC n. 042181040

“40 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in flacone HDPE AIC n. 042181053

“40 mg compresse rivestite con film” 200 compresse in flacone HDPE AIC n. 042181065

“80 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in flacone HDPE AIC n. 042181077

“80 mg compresse rivestite con film” 200 compresse in flacone HDPE AIC n. 042181089

“10 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in flacone HDPE AIC n. 042181091

“10 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in flacone HDPE AIC n. 042181103

“10 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in flacone HDPE AIC n. 042181115

“20 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in flacone HDPE AIC n. 042181127

“20 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in flacone HDPE AIC n. 042181139

“20 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in flacone HDPE AIC n. 042181141

“40 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in flacone HDPE AIC n. 042181154

“40 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in flacone HDPE AIC n. 042181166

“40 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in flacone HDPE AIC n. 042181178

“80 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in flacone HDPE AIC n. 042181180

“80 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in flacone HDPE AIC n. 042181192

“80 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in flacone HDPE AIC n. 042181204

“10 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 042181216

“10 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 042181228

“10 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 042181230

“10 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 042181242

“20 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 042181255

“20 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 042181267

“20 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 042181279

“20 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 042181281

“40 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 042181293

“40 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 042181305

“40 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 042181317

“40 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 042181329

“80 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 042181331

“80 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 042181343

“80 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 042181356

“80 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 042181368


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Atorvastatina? Quando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Atorvastatina?

Marzo 2013


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Atorvastatina?

27/03/2014


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 

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