Atorvastatina pfizer italia compresse rivestite con film

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –   (Fonte: A.I.FA.)

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARIIndice

Torvacol  30 Cpr Riv 20 mg   (Atorvastatina Calcio)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info:Prontuario terapeutico regionale ATC:C10AA05 AIC:040666048 Prezzo:7,96 Ditta: Special Product''s Line Spa

 

Torvacol  30 Cpr Riv 10 mg   (Atorvastatina Calcio)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info:Prontuario terapeutico regionale ATC:C10AA05 AIC:040666024 Prezzo:4,35 Ditta: Special Product''s Line Spa

 

Torvacol  30 Cpr Riv 40 mg   (Atorvastatina Calcio)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info:Prontuario terapeutico regionale ATC:C10AA05 AIC:040666051 Prezzo:9,56 Ditta: Special Product''s Line Spa

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Atorvastatina?

TORVACOL 10 mg compresse rivestite con film TORVACOL 20 mg compresse rivestite con film TORVACOL 40 mg compresse rivestite con film


Atorvastatina pfizer italia compresse rivestite con film: Scatola

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Atorvastatina?

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg, 20 mg o 40 mg

di atorvastatina come atorvastatina calcio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Atorvastatina?

Compressa rivestita con film

10 mg: Compressa rivestita con film bianca, ovale, biconvessa, con impresso “10” su un lato e “A” sull’altro 20 mg: Compressa rivestita con film bianca, ovale, biconvessa, con impresso “20” su un lato e “A” sull’altro 40 mg: Compressa rivestita con film bianca, ovale, biconvessa, con impresso “40” su un lato e “A” sull’altro


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Atorvastatina? Per quali malattie si prende Atorvastatina?

Ipercolesterolemia

TORVACOL è indicata in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale e, colesterolo LDL, apolipoproteina B, o trigliceridi in pazienti con ipercolesterolemia primaria, inclusa l’ipercolesterolemia familiare eterozigote o l’iperlipidemia combinata (mista) (corrispondente ai tipi IIa e IIb secondo Frederickson), quando non vengono raggiunti risultati soddisfacenti con una dieta particolare o con altri provvedimenti diversi dai medicinali.

TORVACOL è anche indicata per ridurre il colesterolo totale e il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

Prevenzione di eventi cardiovascolari in pazienti che si stima siano ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.


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04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Atorvastatina? qual è il dosaggio raccomandato di Atorvastatina? Quando va preso nella giornata Atorvastatina

Uso orale

Il paziente deve essere posto a dieta standard ipolipidica prima di ricevere TORVACOL e deve continuare la dieta durante il trattamento con TORVACOL. Le dosi devono essere determinate individualmente tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell’obiettivo della terapia e della risposta del paziente.

La dose abituale iniziale è 10 mg una volta al giorno. Aggiustamenti della dose devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80 mg una volta al giorno. Dosi maggiori di 20 mg/die non sono state studiate in pazienti al di sotto dei 18 anni di età.

La dose giornaliera deve essere somministrata in unica dose e può essere assunta in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

Le linee guida attuali per il consenso devono essere consultate per stabilire dei traguardi per i singoli pazienti.

Ipercolesterolemia primaria e Iperlipemia combinata (mista):

La dose appropriata per la maggior parte dei pazienti è 10 mg di TORVACOL una volta al giorno. Entro due settimane si osserva una risposta terapeutica e la risposta terapeutica massima è raggiunta solitamente entro 4 settimane. La risposta si mantiene durante il trattamento a lungo termine.

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

La dose iniziale è 10 mg di TORVACOL al giorno. La posologia deve essere personalizzata e aggiustata ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere somministrato un sequestrante degli acidi biliari insieme a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

In uno studio clinico condotto su 64 pazienti, a 46 pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote

è stata somministrata atorvastatina a dosi fino a 80 mg. In questi 46 pazienti, la riduzione percentuale media del colesterolo LDL è stata del 21%. La dose per pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è tra 10 e 80 mg/die in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

Negli studi di prevenzione primaria è stata impiegata la dose di 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo

-LDL previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessarie dosi più elevate.

Pazienti con insufficienza renale

Le patologie renali non influenzano le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina né gli effetti sui lipidi e pertanto non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Pazienti con insufficienza epatica

TORVACOL deve essere utilizzata con cautela in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafì 4.4 e 5.2). TORVACOL è controindicata in pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).

Anziani

L’efficacia e la sicurezza nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle degli adulti.

Uso pediatrico

L’esperienza in pediatria è limitata ad un piccolo numero di pazienti con dislipidemie gravi, come l’ipercolesterolemia familiare omozigote (vedere paragrafo 5.1). In questa popolazione, non sono stati valutati i dati di sicurezza sullo sviluppo.

L’uso pediatrico deve essere riservato agli specialisti.


04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Atorvastatina?

TORVACOL è controindicata in:

pazienti con anamnesi di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti

pazienti con malattia epatica in fase attiva con inspiegabili e persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi, oltre 3 volte il limite normale superiore

pazienti con miopatia

donne in gravidanza e allattamento e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Atorvastatina? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Atorvastatina?

Effetti sul fegato

Si raccomanda di effettuare test di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento, a 12 settimane dall’inizio della terapia o dall’aumento della dose e periodicamente (per es. 6 mesi) in tempi successivi. I test di funzionalità epatica devono essere eseguiti se si osservano segni o sintomi di possibile danno al fegato. I pazienti che sviluppano un aumento dei livelli di transaminasi devono essere monitorati fino alla

normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento dei livelli delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore, si raccomanda la riduzione della dose o l’interruzione di TORVACOL (vedere paragrafo 4.8).

TORVACOL deve essere impiegato con cautela in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool e/o che hanno una anamnesi di malattia epatica.

Precedente ictus

Una analisi post-hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiomiopatia che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA), ha evidenziato una incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti trattati con atorvastatina 80 mg rispetto al placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’inizio dello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall’impiego di atorvastatina 80 mg non è stato stabilito. Deve essere preso attentamente in considerazione il rischio potenziale di ictus emorragico prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafo 5.1).

Effetti sulla muscolatura scheletrica

L’atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, può raramente avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale e caratterizzata da marcati aumenti di creatinfosfochinasi (CPK) (più di 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare alla insufficienza renale.

Prima del trattamento

L’atorvastatina deve essere utilizzata con cautela in pazienti predisposti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento con statine in caso di:

Insufficienza renale

Ipotiroidismo

Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari

Precedenti di tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato

Precedenti di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di bevande alcoliche.

Negli anziani (età > 70 anni) la necessità di tali misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi.

In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione ai possibili benefici e se ne raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli di CPK sono significativamente elevati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore) il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione della creatinfosfochinasi (CPK):

La CPK non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali possibili cause di incremento della CPK, poichè questo rende difficile l’interpretazione del valore ottenuto. Se i livelli di CPK sono significativamente alti rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), i livelli di CPK devono essere nuovamente misurati entro i 5-7 giorni successivi per confermare i risultati.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente episodi di dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre.

Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i livelli di CPK e nel caso in cui questi livelli risultino aumentati di 5 volte il limite normale superiore, il trattamento deve essere interrotto.

Se i sintomi muscolari sono gravi o causano disturbi quotidiani, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento, anche se i livelli di CPK non sono maggiori di 5 volte il limite normale superiore.

Se i sintomi si risolvono e i livelli di CPK si normalizzano, può essere preso in considerazione il trattamento con atorvastatina o con un’altra statina al dosaggio più basso con un accurato monitoraggio.

Se si osserva o si sospetta un aumento dei livelli di CPK (> 10 volte il limite normale superiore) o rabdomiolisi, il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto.

Il rischio di rabdomiolisi è aumentato dall’uso concomitante di atorvastatina insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come: ciclosporina, eritromicina, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, niacina, gemfibrozil, altri fibrati o inibitori delle proteasi dell’HIV. Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di ezetimibe.

Se possibile deve essere presa in considerazione una terapia alternativa.

Quando il trattamento concomitante di questi medicinali e atorvastatina è necessario, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Se i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose iniziale più bassa di atorvastatina. In caso di trattamento concomitante di ciclosporina, claritromicina e itraconazolo deve essere presa in considerazione una dose massima più bassa di atorvastatina e si raccomanda di monitorare attentamente questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).

Malattia polmonare interstiziale

Con alcune statine, in particolar modo in una terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8) sono stati riportati rari casi di malattia polmonare interstiziale. I sintomi che si presentano possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento della salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, la terapia con le statine deve essere interrotta.

In pazienti al di sotto dei 18 anni di età non sono state studiate l’efficacia e la sicurezza per trattamenti della durata > 52 settimane e gli effetti a lungo termine sulle conseguenze cardiovascolari non sono note. Gli effetti di atorvastatina nei bambini al di sotto dei 10 anni e nelle ragazze in fase premenarca non sono stati studiati. Gli effetti a lungo termine sullo sviluppo cognitivo, sulla crescita e sulla maturazione puberale non sono noti.


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Atorvastatina? Quali alimenti possono interferire con Atorvastatina?

Effetti di altri medicinali su atorvastatina

L'atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato delle proteine di trasporto, ovvero il trasportatore epatico OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un aumento del rischio di miopatia. Il rischio potrebbe anche aumentare con la somministrazione concomitante all'atorvastatina di altri medicinali che potrebbero indurre miopatia, quali i derivati dell'acido fibrico e l'ezetimibe (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori del CYP3A4

I potenti inibitori del CYP3A4 hanno mostrato di portare a marcati aumenti delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche riportate di seguito). La somministrazione concomitante dei potenti inibitori del CYP3A4 (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinovir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc) se possibile, deve essere evitata. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non può essere evitata devono essere prese in considerazione dosi iniziali e dosi massime più basse e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere Tabella 1).

Inibitori moderati del CYP3A4 (es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentate le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l'uso di eritromicina in combinazione con le statine. Non sono stati condotti studi di interazioni che hanno valutato gli effetti di amiodarone o verapamil sull'atorvastatina.

Sia amiodarone che verapamil sono noti per l'attività di inibizione del CYP34A e la co-sommministrazione con atorvastatina può risultare in un aumento dell'esposizione all'atorvastatina. Pertanto la dose massima più bassa deve essere considerata e un monitoraggio clinico del paziente è raccomandato quando si usano in concomitanza gli inibitori moderati del CYP3A4. Si raccomanda un monitoraggio clinico adeguato dopo inizio della terapia o dopo aggiustamento della dose dell'inibitore.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasporatore OATP1B1 a livello dell'epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina, è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L'effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è tuttavia non nota e se la co-somministrazione non può essere evitata i pazienti devono essere attentamente monitorati per l'efficacia.

Inibitori delle proteine di trasporto

Gli inibitori delle proteine di trasporto (es. ciclosporina) possono aumentare l'esposizione sistemica di atorvastatina (vedere Tabella 1). Gli effetti dell'inibizione dell'assorbimento dei trasportatori epatici sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non sono noti. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e il monitoraggio clinico sull'efficacia (vedere Tabella 1).

Gemfibrozil/derivati dell'acido fibrico

L'uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell'acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si deve usare la dose più bassa di atorvastatina per il raggiungimento dell'effetto terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4).

Ezetimibe

L'uso di ezetimibe da solo è associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di ezetimibe e atorvastatina. Per questi pazienti si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato.

Colestipolo

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%) quando è stato somministrato colestipolo insieme a atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi di interazione tra atorvastatina e acido fusidico. Come con altre statine, nella fase di commercializzazione del prodotto, sono stati riportati con tale associazione eventi legati alla muscolatura inclusa la rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione non è nota. I pazienti devono essere attentamente monitorati e può essere appropriato sospendere temporaneamente il trattamento con atorvastatina.

Effetti di atorvastatina su altri medicinali co-somministrati

Digossina

Quando dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg erano somministrate contemporaneamente, le concentrazioni di digossina allo stato stazionario erano lievemente aumentate. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.

Contraccettivi orali

La somministrazione contemporanea di atorvastatina e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.

Warfarin

In uno studio clinico su pazienti in trattamento cronico con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno ha causato una piccola diminuzione di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di assunzione che è ritornato normale entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati riportati solo casi molto rari di interazioni con anticoagulante clinicamente significantivi, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con atorvastatina nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici e abbastanza spesso nel corso della terapia per assicurarsi che non vi siano alterazioni significative al tempo di protrombina. Una volta che è stato documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli solitamente raccomandati in pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Se le dosi di atrovastatina vengono modificate o interrotte, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamenti o ad altre variazioni del tempo di protrombina in pazienti non in trattamento con anticoagulanti.

Tabella 1: Effetti di medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina

Co-somministrazione di medicinali e dosaggio Atorvastatina
Dose (mg) Variazioni AUC& Raccomandazioni cliniche4
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (14 - 21 giorni) 40 mg giorno 1, 10 mg giorno 20 ↑ 9,4 volte Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, non superare 10 mg al giorno di atorvastatina. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti
Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose stabile 10 mg OD per 28 giorni ↑ 8,7 volte
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni 20 mg OD per 4 giorni ↑ 5,9 volte Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Con dosi di atovastatina che superano 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti
Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni 80 mg OD per 8 giorni ↑ 4,4 volte
Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID da 5-7 giorni, aumenti fino a 400 mg BID al giorno 8), 5-18 giorni, 30 min dopo la dose di atorvastatina 40 mg OD per 4 giorni ↑ 3,9 volte Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Con dosi di atorvastatina che superano 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni 10 mg OD per 4 giorni ↑ 3,3 volte
Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni 40 mg SD ↑ 3,3 volte
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 4 giorni ↑ 2,5 volte
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 4 giorni ↑ 2,3 volte
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 28 giorni ↑ 1,7 volte ^ Nessuna raccomandazione specifica
Succo di pompelmo, 240 ml OD * 40 mg, SD ↑ 37% L'assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atorvastatina non è raccomandato.
Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni 40 mg, SD ↑ 51% Dopo aver iniziato o a seguito di un aggiustamento della dose di diltiazem si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni 10 mg, SD ↑ 33%^ Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti
Amlodipina 10 mg, dose singola 80 mg, SD ↑ 18% Nessuna raccomandazione specifica
Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane 10 mg OD per 4 settimane ↓ meno di 1%^ Nessuna raccomandazione specifica
Sospensioni antiacide di magnesio e idrossido di alluminio, 30 ml QID, 2 settimane 10 mg OD per 4 settimane ↓ 35%^ Nessuna raccomandazione specifica
Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni 10 mg per 3 giorni ↓ 41% Nessuna raccomandazione specifica
Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (co-somministrazione) 40 mg SD ↑ 30% Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina e il monitoraggio clinico.
Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) 40 mg SD ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 40 mg SD ↑ 35% Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti
Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni 40 mg SD ↑ 3% Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti

&Dati di variazione espressi in x-volte rappresentano una semplice proporzione tra co-somministrazione e atorvastatina da sola (es., 1-volta = nessuna variazione). Dati di variazione come % rappresentano la % di differenza relativa a atorvastatina da sola (es., 0% = nessuna variazione).

4Vedere sezione 4.4 e 4.5 per evidenze cliniche.

*Contiene una o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del medicinale metabolizzato dal CYP3A4. L'assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha diminuito i valori AUC del 20,4% per il metabolita ortoidrossido attivo. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) aumenta l'AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l'AUC attivo (atorvastatina e metaboliti).

^Attività equivalente di atorvastatina totale.

L'aumento è indicato con "↑", la diminuzione con "↓".

OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; QID = quattro volte al giorno.

Tabella 2: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali somministrati in concomitanza

Atorvastatina e posologia Medicinali co-somministrati
Medicinale/Dose (mg) Variazioni AUC& Raccomandazioni cliniche
80 mg OD per 10 giorni Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni ↑ 15% I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati.
40 mg OD per 22 giorni Contraccettivi orali OD, 2 mesi Nessuna raccomandazione specifica
- noretindrone 1 mg - ↑ 28%
etinilestradiolo 35 mcg ↑ 19%
80 mg OD per 15 giorni *Fenazone, 600 mg SD ↑ 3% Nessuna raccomandazione specifica

& Dati delle variazioni in % rappresentano la differenza % relativa a atorvastatina da sola (cioè, 0% = nessuna variazione).

* Co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha mostrato lievi oppure nessun effetto individuabile nella clearance di fenazone.

L'aumento è indicato con "↑", la diminuzione con "↓".

OD = una volta al giorno; SD = dose singola.

Popolazione pediatrica

L'interazione farmaco-farmaco è stata valutata solo negli adulti. Il grado di interazione nella popolazione pediatrica non è noto. Devono essere tenute in considerazione le interazioni riportate sopra per gli adulti e le avvertenze nel paragrafo 4.4 per la popolazione pediatrica.


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Atorvastatina si può prendere in gravidanza? Atorvastatina si può prendere durante l'allattamento?

TORVACOL è controindicata in gravidanza e durante l’allattamento. Le donne in età fertile devono impiegare idonee misure contraccettive. La sicurezza dell’atorvastatina in gravidanza e durante l’allattamento non è stata provata (vedere paragrafo 4.3).

Studi nell’animale indicano che gli inibitori della HMG-CoA riduttasi possono influenzare lo sviluppo degli embrioni o dei feti. I ratti nati da madri esposte ad atorvastatina in dosi superiori a 20 mg/kg/die (dose clinica sistemica) hanno presentato ritardo di sviluppo e riduzione della sopravvivenza post-natale.

Nel ratto, le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili nel plasma e nel latte materno. Non è noto se, nell’uomo, atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano (vedere paragrafo 5.3).


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Atorvastatina? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Atorvastatina?

Atorvastatina non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Atorvastatina? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Atorvastatina?

Gli effetti indesiderati che possono verificarsi con maggiore frequenza sono principalmente di tipo gastrointestinale e includono: stipsi, flatulenza, dispepsia e dolore addominale. Tali eventi di solito migliorano con il proseguimento del trattamento. Meno del 2% dei pazienti ha abbandonato gli studi clinici per effetti collaterali attribuiti a atorvastatina.

Il seguente elenco di effetti indesiderati è basato sui dati provenienti dagli studi clinici e dalle segnalazioni post-marketing.

Le frequenze stimate degli eventi si basano sulla seguente convenzione: comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (≤ 1/10.000).

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Non comune: trombocitopenia.

Patologie del sistema nervoso:

Comune: cefalea, capogiri, parestesia, ipoestesia. Non comune: neuropatia periferica.

Molto raro: disturbi del gusto.

Patologie dell’occhio:

Molto raro: disturbi della vista.

Patologie dell’orecchio e del labirinto:

Non comune: tinnito. Molto raro: danni all’udito.

Patologie gastrointestinali:

Comune: stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea. Non comune: anoressia, vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Comune: eruzioni cutanee, prurito. Non comune: orticaria.

Molto raro: angioedema, eruzioni bollose (inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e epidermolisi necrotica).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Comune: mialgia, artralgia.

Non comune: miopatia, crampi muscolari Raro: miosite, rabdomiolisi.

Molto raro: rottura dei tendini.

Patologie endocrine:

Non comune: alopecia, iperglicemia, ipoglicemia, pancreatite.

Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione:

Comune: astenia, dolore toracico, dolore alla schiena, edema periferico, affaticamento. Non comune: malessere, aumento di peso.

Disturbi del sistema immunitario:

Comune: ipersensibilità. Molto raro: anafilassi.

Patologie epatobiliari:

Raro: epatite, ittero colestatico. Molto raro: insufficienza epatica.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:

Non comune: impotenza. Molto raro: ginecomastia.

Disturbi psichiatrici:

Comune: insonnia. Non comune: amnesia.

Esami diagnositici:

Come con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in pazienti trattati con atorvastatina sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Queste alterazioni sono stati di solito lievi e transitorie e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.

Negli studi clinici sono stati osservati aumenti nei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) (oltre 3 volte il limite normale superiore) nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina, in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati valori oltre 10 volte il limite superiore della norma (vedere paragrafo 4.4).

Con l’uso di alcune statine sono stati riportati i seguenti eventi avversi:

Disturbi del sonno, incluso insonnia e incubi

Perdita di memoria

Disfunzioni sessuali

Depressione

Rari casi di malattia polmonare interstiziale, in particolar modo nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Atorvastatina? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Atorvastatina?

Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di TORVACOL. In caso di sovradosaggio, effettuare un trattamento sintomatico e istituire misure di supporto secondo necessità. Si devono eseguire test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CPK. A causa dell’elevato legame dell’atorvastatina con le proteine plasmatiche, non è previsto che l’emodialisi aumenti significativamente la clearance dell’atorvastatina.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Atorvastatina? qual è il meccanismo di azione di Atorvastatina?

Categoria farmacoterapeutica: Sostanze modificanti dei lipidi, Inibitori della HMG-CoA reduttasi, codice ATC: C10AA05.

L'atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima limitante la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril-Coenzima A ad acido mevalonico, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo.

I trigliceridi e il colesterolo sintetizzati nel fegato sono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL).

L'atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni sieriche delle lipoproteine, inibendo la HMG-CoA reduttasi, e di conseguenza la biosintesi del colesterolo epatico, ed aumenta il numero di recettori LDL presenti sulla superficie cellulare del fegato, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL.

L'atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. L'atorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento di attività recettoriale di LDL, unitamente a una utile modificazione della qualità delle particelle di LDL circolanti. L'atorvastatina è efficace nel ridurre il colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non risponde a farmaci ipolipemizzanti.

In uno studio dose-risposta, l'atorvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo totale (30% - 46%), colesterolo LDL (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) e trigliceridi (14% - 33%) provocando contemporaneamente variabili aumenti di colesterolo HDL e apolipoproteina A1. Questi risultati sono coerenti in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.

Riduzioni nel colesterolo totale, LDL-C, e apolipoproteine B hanno dimostrato di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e mortalità cardiovascolare.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

In uno studio per uso compassionevole multicentrico di 8 settimane con una fase di estensione opzionale di lunghezza variabile, sono stati arruolati 335 pazienti di cui 89 con ipercolesterolemia familiare omozigote. Di questi 89 pazienti, la riduzione media in percentuale nel colesterolo LDL è stato di circa il 20%. L'atorvastatina era stata somministrata a dosi fino a 80 mg/giorno.

Aterosclerosi

Nello studio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) è stato valutato l'effetto di un trattamento ipolipemizzante aggressivo con atorvastatina 80 mg e di un trattamento standard con pravastatina 40 mg sull'aterosclerosi coronarica mediante metodica ecografica intravascolare (IVUS), in corso di angiografia, in pazienti con coronaropatia. In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato, la IVUS è stata eseguita in 502 pazienti al basale e a 18 mesi. Nel gruppo in trattamento con atorvastatina (n=253) non è stata osservata alcuna progressione dell'aterosclerosi.

Le variazioni percentuali mediane del volume totale dell'ateroma (obiettivo principale dello studio) rispetto al basale sono state -0,4% (p=0,98) per il gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) per il gruppo pravastatina (n=249). Il confronto degli effetti dell'atorvastatina rispetto alla pravastatina è risultato statisticamente significativo (p=0,02). L'effetto del trattamento ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari (per es. necessità di rivascolarizzazione, infarto del miocardio non fatale, morte coronarica) non è stato valutato in questo studio.

Nel gruppo atorvastatina, il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) rispetto a un valore basale pari a 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) e nel gruppo pravastatina il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) rispetto a un valore basale di 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). L'atorvastatina ha anche ridotto significativamente il CT medio del 34,1% (pravastatina: -18,4% p<0,0001), i livelli medi di TG del 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009), e i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1% (pravastatina: -22,0%, p<0,0001). L'atorvastatina ha determinato un incremento medio del colesterolo HDL del 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). È stata osservata una riduzione media della PCR pari al 36,4% nel gruppo atorvastatina rispetto alla riduzione del 5,2% osservata nel gruppo pravastatina (p<0,0001).

I risultati dello studio sono stati ottenuti con la dose di 80 mg e non possono quindi essere estrapolati ai dosaggi più bassi.

I profili di sicurezza e tollerabilità sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento.

L'effetto della riduzione lipidica sugli endpoints primari cardiovascolari non è stata investigata in questo studio. Quindi, la significatività clinica di questi risultati con riguardo alla prevenzione di eventi cardiovascolari primari e secondari non è nota.

Sindrome coronarica acuta

Nello studio MIRACL, l'atorvastatina 80 mg è stata valutata in 3.086 pazienti (atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) con sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio non-Q o angina instabile). Il trattamento è stato avviato durante la fase acuta dopo il ricovero ospedaliero ed è durato per un periodo di 16 settimane. Il trattamento con atorvastatina 80 mg/die ha aumentato il tempo di comparsa dell'endpoint primario combinato, definito come decesso per qualsiasi causa, infarto del miocardio non fatale, arresto cardiaco con rianimazione o angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica richiedente ospedalizzazione, indicando una riduzione del rischio del 16% (p=0,048). Ciò è stato dovuto principalmente a una riduzione del 26% del rischio di un nuovo ricovero per angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica (p=0,018). Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto singolarmente una significatività statistica (complessivamente: placebo: 22,2%; atorvastatina: 22,4%).

Il profilo di sicurezza dell'atorvastatina nello studio MIRACL è risultato in linea con quanto descritto nel paragrafo 4.8.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

L'effetto di atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non fatale è stato valutato nel braccio ipolipemizzante dello studio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm), studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo. I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale (CT) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età ≥ 55 anni, tabagismo, diabete, storia di coronaropatia in parente di primo grado, CT: HDL-C > 6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedenti eventi cerebrovascolari, alterazioni specifiche all'ECG, proteinuria/albuminuria. Non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare.

I pazienti sono stati trattati con terapia antiipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg/die (n=5.168) o placebo (n=5.137).

L'effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:

Evento Riduzione Rischio Relativo (%) N. di Eventi (atorvastatina vs. placebo) Riduzione Rischio Assoluto¹ (%) p
(CHD fatale e IM non fatale) 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005
Eventi cardiovascolari totali e procedure di rivascolarizzazione 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008
Eventi coronarici totali 29% 178 vs. 247 1,4% 0,0006

¹Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,3 anni.

CDH= malattia coronaria; IM= infarto del miocardio

La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare non si sono ridotte significativamente (185 vs. 212 eventi, p=0,17 e 74 vs. 82 eventi, p=0,51). Nelle analisi di sottogruppo effettuate in base al sesso di appartenenza (81% uomini, 19% donne), è stato riscontrato un effetto positivo di atorvastatina negli uomini, ma non è stato possibile stabilirlo nelle donne, forse a causa delle basse percentuali di eventi nel sottogruppo delle donne. La mortalità totale e cardiovascolare sono state numericamente più elevate nelle donne (38 vs. 30 e 17 vs. 12), ma questo dato non era statisticamente significativo. Vi è stata una significativa interazione del trattamento a causa della terapia antiipertensiva al basale. L'endpoint primario (CHD fatale e IM non fatale) è stato ridotto significativamente dall'atorvastatina in pazienti trattati con amlodipina (HR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), ma non in quelli trattati con atenololo (HR 0,83 (0,59-1,17), p= 0,287).

L'effetto dell'atorvastatina sulla cardiopatia fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di età 40 - 75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) e TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio: ipertensione, tabagismo in atto, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria.

I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/die (n=1.428) o con placebo (n=1.410) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.

L'effetto dell'atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:

Evento Riduzione Rischio relativo (%) N. di Eventi (atorvastatina vs. placebo) Riduzione Rischio Assoluto¹ (%) p
Eventi cardiovascolari maggiori [IMA acuto fatale e non-fatale, IM silente, decesso da CHD acuta, angina instabile, CABG, PTCA, rivascolarizzazione, ictus] 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010
IM (IMA acuto fatale e non-fatale, IM silente) 42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070
Icuts (fatale e non-fatale) 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163

¹Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.

IMA=infarto acuto del miocardio, CHD=coronaropatia, CABG=intervento di by-pass aortocoronarico, IM=infarto miocardico, PTCA=angioplastica coronarica transluminale percutanea

Non sono state osservate differenze nell'effetto del trattamento in relazione al sesso di appartenenza, all'età o al livello basale di LDL-C. È stata osservata una tendenza positiva del tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo placebo vs. 61 decessi nel gruppo atorvastatina, p=0,0592).

Ictus ricorrente

Nel corso dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), sono stati valutati gli effetti di atorvastatina 80 mg una volta al giorno o placebo sull'ictus in 4731 pazienti che avevano avuto ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti e che non presentavano una storia di cardiopatia (CHD). Il 60% dei pazienti erano di sesso maschile di età compresa tra i 21 e 92 anni (età media 63) con un valore medio di LDL al basale pari a 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Il valore medio di LDL-C era di 73 mg/dL (1,9 mmol/L) durante il trattamento con atorvastatina e di 129 mg/dL (3,3 mmol/L) durante il trattamento con placebo. Il follow-up mediano era di 4,9 anni.

Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell'endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% (HR 0,85; 95% IC, 0,72-1,00; p=0,05 o 0,84; 95% IC, 0,71-0,99; p=0,03 dopo aggiustamento dei fattori basali) rispetto a placebo. La mortalità da tutte le cause è stata del 9,1% (216/2365) per atorvastatina rispetto all'8,9% (211/2366) del placebo.

Un'analisi post-hoc ha messo in evidenza che atorvastatina 80 mg ha ridotto l'incidenza di ictus ischemico (218/2365, 9,2% versus 274/2366, 11,6%, p=0,01) e ha aumentato l'incidenza di ictus emorragico (55/2365, 2,3% versus 33/2366, 1,4%, p=0,02) rispetto a placebo.

- Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio con precedente ictus emorragico (7/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 4,06; 95% IC, 0,84 - 19,57) e il rischio di ictus ischemico è simile per i due gruppi (3/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 1,64; 95% IC, 0,27 - 9,82).

- Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio e con precedente infarto lacunare (20/708 atorvastatina versus 4/701 placebo; HR 4,99; 95% IC, 1,71-14,61), ma in questi pazienti si è anche ridotto il rischio di ictus ischemico (79/708 atorvastatina versus 102/701 placebo; HR 0,76; 95% IC, 0,57-1,02). E' possibile che il rischio netto di ictus sia maggiore nei pazienti con precedente infarto lacunare che assumono atorvastatina 80 mg una volta al giorno.

La mortalità da tutte le cause è stata del 15,6% (7/45) nel gruppo atorvastatina rispetto al 10,4% (5/48) nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus emorragico. La mortalità da tutte le cause è stata del 10,9% (77/708) per atorvastatina rispetto al 9,1% (64/701) per il placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente infarto lacunare.

Popolazione pediatrica

Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici di età tra i 6 e i 17 anni

E' stato condotto uno studio in aperto della durata di 8 settimane, per valutare la farmacocinetica, la farmacodinamica e la sicurezza e la tollerabilità dell'atorvastatina in bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote geneticamente confermata e C-LDL al basale ≥4 mmol/L.

Sono stati arruolati un totale di 39 bambini e adolescenti, dai 6 ai 17 anni di età. La coorte A includeva 15 bambini, dai 6 ai 12 anni di età allo stadio di Tanner I, la coorte B includeva 24 bambini, dai 10 ai 17 anni di età allo stadio di Tanner ≥ 2.

La dose iniziale di atorvastatina era di 5 mg al giorno di una compressa masticabile nella coorte A e 10 mg al giorno di una formulazione in comprsse nella coorte B. Se il soggetto non aveva ottenuto il target di C-LDL

<3,35 mmol/L alla settimana 4 e se l'atorvastatina era ben tollerata era consentito raddoppiare la dose.

I valori medi di C-LDL, TC, C-VLDL e Apo B diminuivano dalla settimana 2 in tutti i soggetti. Nei soggetti in cui la dose era stata raddoppiata, sono state osservate diminuzioni aggiuntive già a due settimane, alla prima valutazione, dopo l'aumento della dose. La diminuzione percentuale media nei parametri lipidici era simile per entrambe le coorti, indipendentemente dal fatto che i soggetti siano rimasti alla dose iniziale o abbiano raddoppiato la dose iniziale. Alla settimana 8, in media, la modifica percentuale dal basale delle C-LDL e del colesterolo totale era di circa il 40% e del 30% rispettivamente, su tutta la gamma delle esposizioni.

Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici di età compresa tra i 10 e 17 anni

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo seguito da una fase in aperto, 187 ragazzi e ragazze postmenarca tra i 10 e i 17 anni di età (età media 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (FH) o ipercoleseterolemia grave sono stati randomizzati ad atorvastatina (n=140) o a placebo (n=47) per 26 settimane e in seguito tutti hanno assunto atorvastatina per 26 settimane. La dose di atorvastatina (una volta al giorno) era di 10 mg per le prime 4 settimane e titolata a 20 mg se le C-LDL erano >3,36 mmol/l.

L'atorvastatina riduceva in modo significativo i livelli plasmatici di colesterolo totale, C-LDL, trigliceridi e apolipoproteina B durante le 26 settimane della fase in doppio cieco. La media raggiunta dal valore C-LDL era 3,38 mmol/l (range: 1,81-6,26 mmol/l nel gruppo trattato con atorvastatina rispetto a 5,91 mmol/l (range: 3,93-9,96 mmol/l) nel gruppo trattato con il palcebo durante le 26 settimane della fase in doppio cieco.

Un ulteriore studio pediatrico dell'atrorvastatina in confronto con il colestipolo in pazienti con ipercolesterolemia di età tra i 10 e i 18 anni dimostravano che l'atorvastatina (n=25) determinava una riduzione significativa delle C-LDL alla settimana 26 (p<0,05) rispetto al colestipolo (n=31).

Uno studio per uso compassionevole in pazienti con ipercolesterolemia grave (compresa ipercolesterolemia omozigote) ha incluso 46 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina, titolata in base alla risposta (alcuni pazienti sono stati trattati con 80 mg di atorvastatina/die). Lo studio ha avuto una durata di 3 anni. I livelli di colesterolo LDL si sono ridotti del 36%.

L'efficacia a lungo termine della terapia con atorvastatina nell'infanzia per ridurre la morbidità e la mortalità in età adulta non è ancora stata stabilità.

L'Agenzia Europea dei Medicinali ha derogato l'obbligo di inviare i risultati di studi con atorvastatina nei bambini di età compresa da 0 a 6 anni per il trattamento dell'ipercolesterolemia eterozigote e nei bambini di età compresa fra 0 e meno di 18 anni nel trattamento dell'ipercolesterolemia familiare omozigote, nell'ipercolesterolemia mista, nell'ipercolesterolemia primaria e nella prevenzione di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso in pediatria).


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Atorvastatina? Per quanto tempo rimane nell'organismo Atorvastatina? In quanto tempo Atorvastatina viene eliminato dall'organismo?

Assorbimento

L’atorvastatina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) si raggiungono entro 1-2 ore. L’entità dell’assorbimento è proporzionale alla dose di atorvastatina.

Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità delle compresse rivestite con film è pari al 95% - 99% di quella della soluzione orale di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina è circa il 12% e la disponibilità sistemica dell’attività inibente la HMG-CoA riduttasi è circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione dell’atorvastatina è approssimativamente 381 l. L’atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per il 98% e più.

Metabolismo

L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati orto- e para-idrossilati e a vari prodotti di beta-ossidazione. Oltre ad altre vie metaboliche, questi prodotti sono anche metabolizzati attraverso la glucuronidazione. In vitro l’inibizione della HMG-CoA riduttasi da parte dei metaboliti orto- e para- idrossilati è equivalente a quella dell’atorvastatina. Circa il 70% dell’attività inibitoria a carico della

HMG-CoA riduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.

Escrezione

L’atorvastatina è eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che il medicinale sia sottoposto a un significativo ricircolo enteroepatico. Nell’uomo, il tempo medio di dimezzamento per l’eliminazione di atorvastatina è di circa 14 ore. Il tempo di dimezzamento dell’attività inibente la HMG-CoA riduttasi è approssimativamente di 20 - 30 ore per effetto dei metaboliti attivi.

Speciali gruppi di pazienti:

Anziani: le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nell’anziano sano sono più elevate di quelle del giovane adulto, mentre gli effetti sui lipidi nel sangue sono simili nei due gruppi di età.

Bambini: non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica.

Sesso di appartenenza: le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna differiscono da quelle dell’uomo (Cmax circa 20% maggiore e AUC circa 10% minore). Queste differenze non sono apparse di alcun significato clinico, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra uomini e donne.

Insufficienza renale: l’insufficienza renale non influenza la concentrazione plasmatica né gli effetti ipolipemizzanti dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.

Insufficienza epatica: le concentrazioni plasmatiche dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi appaiono notevolmente aumentate (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B).


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Atorvastatina è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

L’atorvastatina non è risultata cancerogena nel ratto. La dose massima impiegata è risultata 63 volte maggiore della dose massima prevista nell’uomo (80 mg/die) calcolata in base ai mg/kg di peso corporeo ed è risultata da 8 a 16 volte maggiore se calcolata sui valori di AUC (0 - 24 ore) determinati in base all’attività inibente totale.

In uno studio della durata di due anni nel topo, l’incidenza di adenomi epatocellulari nei maschi e di carcinomi epatocellulari nelle femmine è risultata aumentata alla dose massima impiegata. Questa dose è 250 volte maggiore della dose massima prevista nell’uomo calcolata in base ai mg/kg di peso corporeo.

L’esposizione sistemica dei topi è risultata da 6 a 11 volte maggiore se calcolata sulla AUC (0 - 24 ore). L’atorvastatina non ha dimostrato potenziale mutageno o clastogenico in 4 test in vitro, con e senza attivazione metabolica, e in un test in vivo. In studi nell’animale, l’atorvastatina non ha mostrato effetti sulla fertilità dei maschi a dosi fino a 175 mg/kg/die e delle femmine a dosi fino a 225 mg/kg/die, e non ha causato malformazioni.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Atorvastatina? Atorvastatina contiene lattosio o glutine?

Nucleo della compressa:

Mannitolo

cellulosa microcristallina crospovidone

sodio carbonato anidro povidone

metionina magnesio stearato.

Film di rivestimento: ipromellosa 6 cP titanio diossido (E171) Macrogol 6000

Talco


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Atorvastatina può essere mischiato ad altri farmaci?

Non pertinente.


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Atorvastatina?

2 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Atorvastatina va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Atorvastatina entro quanto tempo va consumato?

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Atorvastatina?

Blister alluminio/ alluminio.

Confezioni:

TORVACOL 10 mg compresse rivestite con film: 10, 30 compresse. TORVACOL 20 mg compresse rivestite con film: 10, 30 compresse. TORVACOL 40 mg compresse rivestite con film: 10, 30 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Atorvastatina? Dopo averlo aperto, come conservo Atorvastatina? Come va smaltito Atorvastatina correttamente?

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Atorvastatina?

Special Product’s Line S.p.A. Via Campobello, 15

00040 – Pomezia (Roma)


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Atorvastatina?

AIC n. 040666012/M - "10 MG COMPRESSE" 10 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

AIC n. 040666024/M - "10 MG COMPRESSE" 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

AIC n. 040666036/M - "20 MG COMPRESSE" 10 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

AIC n. 040666048/M - "20 MG COMPRESSE" 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

AIC n. 040666051/M - "40 MG COMPRESSE" 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

AIC n. 040666063M - "40 MG COMPRESSE" 10 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Atorvastatina? Quando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Atorvastatina?

10/2011


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Atorvastatina?

01/2012


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 

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