Axelta – Exemestane: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Axelta

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Axelta: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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AXELTA 25 mg compresse rivestite

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene 25 mg di exemestane Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita.

Compressa rivestita rotonda, biconvessa di colore bianco.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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AXELTA è indicato nel trattamento adiuvante delle donne in post-menopausa con carcinoma mammario invasivo in fase iniziale (early breast cancer, EBC) e con recettori estrogenici positivi, dopo iniziale terapia adiuvante con tamoxifene per 2-3 anni.

AXELTA è indicato nel trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata, in donne in stato di post- menopausa naturale o indotta, nelle quali la malattia è progredita dopo trattamento con terapia anti- estrogenica. L’efficacia non è stata dimostrata nelle pazienti con recettori estrogenici negativi.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Pazienti adulte e anziane

La dose raccomandata di AXELTA è di una compressa da 25 mg.

Nelle pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale, il trattamento con AXELTA deve proseguire fino a completamento di una terapia ormonale adiuvante combinata sequenziale (tamoxifene seguito da AXELTA) di cinque anni o di durata inferiore in caso di recidiva del tumore.

In pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata, il trattamento con AXELTA deve proseguire fino a quando è evidente la progressione del tumore.

Non sono richiesti aggiustamenti di dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica o renale (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

L’ uso nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato.

Modo di somministrazione

La compressa è da assumere per via orale una volta al giorno, preferibilmente dopo un pasto.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Donne in pre-menopausa.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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AXELTA non deve essere somministrato alle donne in stato endocrino di pre-menopausa. Pertanto, se ritenuto appropriato da un punto di vista clinico, lo stato di post-menopausa dovrà essere verificato dosando i livelli di LH, FSH e di estradiolo.

AXELTA deve essere usato con cautela in pazienti con funzionalità epatica o renale ridotta.

AXELTA è un potente agente che riduce il livello di estrogeni. Una riduzione della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) e un aumento della percentuale di fratture sono stati osservati dopo la somministrazione (vedere paragrafo 5.1). All’inizio del trattamento adiuvante con AXELTA, nelle donne con osteoporosi o a rischio di osteoporosi deve essere valutata la condizione minerale delle ossa di inizio trattamento secondo la prassi e le linee guida correnti. Nelle pazienti con malattia avanzata, la densità minerale ossea deve essere valutata caso per caso. Sebbene non siano disponibili dati sufficienti a mostrare gli effetti di una terapia per il trattamento della riduzione della densità minerale ossea, le pazienti trattate con AXELTA devono essere attentamente monitorate e il trattamento o la profilassi dell’osteoporosi deve essere iniziato, nelle pazienti a rischio.

A causa dell’elevata prevalenza di grave deficit di 25 idrossi vitamina D nelle donne con carcinoma mammario in fase iniziale, si deve prendere in considerazione la valutazione di routine di questo parametro prima dell’inizio del trattamento con un inibitore dell’aromatasi. Alle donne con carenza di vitamina D si deve somministrare un supplemento di vitamina D.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Studi condotti in vitro hanno mostrato che il farmaco viene metabolizzato dal citocromo P450 (CYP) 3A4 e dalle aldochetoreduttasi (vedere paragrafo 5.2) e non inibisce alcuno dei principali isoenzimi CYP. In uno studio clinico di farmacocinetica, l’inibizione specifica del CYP3A4 da parte del ketoconazolo, non ha mostrato effetti significativi sulla farmacocinetica dell’exemestane.

In uno studio di interazione con rifampicina, un potente induttore del CYP450, somministrata alla dose di 600 mg/die e una dose singola di 25 mg di exemestane, l’AUC dell’exemestane è stata ridotta del 54% e la Cmax del 41%.

Poiché la rilevanza clinica di tale interazione non è stata valutata, la somministrazione concomitante di rifampicina, anticonvulsivanti (es. fenitoina e carbamazepina), hypericum perforatum (Erba di San Giovanni), noti per indurre il CYP3A4, può ridurre l’efficacia di Axelta.

AXELTA deve essere usato con cautela con farmaci che vengono metabolizzati attraverso la via del CYP3A4 e che hanno una finestra terapeutica ristretta. Non esiste alcuna esperienza clinica relativa all’ uso concomitante di AXELTA con altri farmaci antitumorali.

AXELTA non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali contenenti estrogeni poiché questi annullerebbero la sua azione farmacologica.

Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici su donne in stato di gravidanza esposte a Exemestane. Studi sugli animali hanno dimostrato effetti tossici sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, AXELTA è controindicato in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se l’exemestane venga escreto nel latte umano. AXELTA non deve essere somministrato durante l’allattamento.

Donne in peri-menopausa o in età fertile

Il medico dovrà discutere la necessità di adeguati metodi contraccettivi con donne in età fertile, comprese donne in peri-menopausa o donne che sono recentemente entrate in menopausa almeno fino a che non sia completamente stabilito il loro stato di post-menopausa (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Exemestane ha una moderata influenza sulla capacità di guidare e usare macchinari.

A seguito dell’uso del farmaco, sono stati segnalati casi di sonnolenza, torpore, astenia e vertigini. I pazienti devono essere informati che se insorgono tali effetti, le loro capacità fisiche e/o mentali necessarie per la guida di autoveicoli o l’impiego di macchinari possono essere ridotte.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Exemestane è stato generalmente ben tollerato in tutti gli studi clinici condotti somministrato a una dose standard di 25 mg/die e gli effetti indesiderati sono stati generalmente di gravità da lieve a moderata.

L’ incidenza di interruzioni del trattamento a causa di eventi avversi è stata del 7,4% nelle pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale sottoposte a trattamento adiuvante con Exemestane dopo terapia adiuvante iniziale con tamoxifene. Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state vampate di calore (22%), artralgia (18%) e stanchezza (16%).

L’ incidenza di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi nella popolazione totale di pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata è stato 2,8%. Le reazioni avverse più comuni sono state vampate di calore (14%) e nausea (12%).

La maggior parte delle reazioni avverse possono essere attribuite alle normali conseguenze farmacologiche da deprivazione estrogenica (p. es. vampate di calore).

Le reazioni avverse segnalate dagli studi clinici e successive alla commercializzazione sono elencate sotto secondo la classificazione per sistemi ed organi.

La frequenza è cosi definita: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1.000 a < 1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione
per sistemi ed organi
Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota
Patologie del sistema
emolinfopoietico
Leucopenia(**) Trombocitopenia (**) Conta linfocitaria
diminuita(**)
Disturbi
sistema immunitario
del Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e
della nutrizione
Anoressia
Disturbi
psichiatrici
Insonnia,
depressione
Patologie del sistema nervoso Cefalea, capogiri Sindrome
tunnel parestesia
del carpale, Sonnolenza
Patologie vascolari Vampate di calore
Patologie
gastrointestinali
Nausea, dolori
addominali
Vomito, stipsi,
dispepsia, diarrea
Patologie Enzimi epatici Epatite (†),
epatobiliari aumentati, epatite
bilirubina colestatica
ematica
aumentata,
(†)
fosfatasi alcalina
ematica
aumentata
Patologie della Aumento della Rash, alopecia, Pustolosi
cute e del tessuto sudorazione orticaria, prurito esantematic
sottocutaneo a acuta
generalizzat
a(†)
Patologie del Dolori Osteoporosi,
sistema muscoloscheletri fratture
muscoloscheletri ci e delle
co e del tessuto articolazioni (*)
connettivo
Patologie Stanchezza, Edema periferico
sistemiche e dolorabilità Astenia
condizioni
relative alla sede
di
somministrazion
e

(*) Include: artralgia, e con minore frequenza dolore agli arti, osteoartrite, dolore dorsale, artrite, mialgia e rigidità delle articolazioni **In pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata raramente sono stati segnalati casi di trombocitopenia e leucopenia. Una diminuzione occasionale del numero dei linfociti è stata osservata in circa il 20% delle pazienti che ricevevano Exemestane, in particolare in quelle con linfopenia preesistente. Tuttavia, in tali pazienti i valori medi dei linfociti non si sono modificati in maniera significativa nel tempo e non è stato osservato alcun corrispondente aumento delle infezioni virali. Questi effetti non sono stati osservati in pazienti trattate negli studi relativi al carcinoma mammario in fase iniziale.

(†) frequenza calcolata con la regola del 3/X.

Reazioni avverse dagli studi clinici

La tabella sottostante mostra la frequenza degli eventi avversi e delle patologie sopra specificati nello studio di carcinoma mammario in fase iniziale (Studio IES), indipendentemente dalla causalità, segnalati nelle pazienti che ricevevano il farmaco in studio e fino a 30 giorni dalla fine della terapia.

Eventi avversi e patologie Exemestane (N = 2249) Tamoxifene (N = 2279)
Vampate di calore 491 (21,8%) 457 (20,1%)
Stanchezza 367 (16,3%) 344 (15,1%)
Cefalea 305 (13,6%) 255 (11,2%)
Insonnia 290 (12,9%) 204 (9,0%)
Aumento della sudorazione 270 (12,0%) 242 (10,6%)
Ginecologici 235 (10,5%) 340 (14,9%)
Capogiri 224 (10,0%) 200 (8,8%)
Nausea 200 (8,9%) 208 (9,1%)
Osteoporosi 116 (5,2%) 66 (2,9%)
Emorragie vaginali 90 (4,0%) 121 (5,3%)
Altro tumore primario 84 (3,6%) 125 (5,3%)
Vomito 50 (2,2%) 54 (2,4%)
Disturbi visivi 45 (2,0%) 53 (2,3%)
Tromboembolismo 16 (0,7%) 42 (1,8%)
Fratture osteoporotiche 14 (0,6%) 12 (0,5%)
Infarto del miocardio 13 (0,6%) 4 (0,2%)

Nello studio IES, la frequenza di cardiopatia ischemica nei gruppi di trattamento con exemestane e tamoxifene è stato di 4,5% e 4,2%, rispettivamente. Non è stata osservata alcuna differenza significativa per singoli eventi cardiovascolari, tra cui ipertensione (9,9% contro 8,4%), infarto del miocardio (0,6% contro 0,2%) e insufficienza cardiaca (1,1% contro 0,7%).

Nello studio IES, l’exemestane è stato associato ad una maggiore incidenza di ipercolesterolemia, rispetto al trattamento con tamoxifene (3,7% contro 2,1%).

In un altro studio randomizzato in doppio cieco su donne in post-menopausa con carcinoma mammario in fase iniziale a rischio basso trattate con exemestane (N=73) o placebo (N=73) per 24 mesi, l’exemestane è stato associato ad una riduzione media del 7-9% di colesterolo HDL, contro un aumento del 1% con placebo. Nel gruppo trattato con exemestane è stata inoltre osservata una riduzione dell’apolipoproteina A1 pari a 5-6%, contro 0-2% nel gruppo di placebo. L’ effetto su altri parametri lipidici analizzati (colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi, apolipoproteina-B e lipoproteina-a) è stato molto simile nei due gruppi di trattamento. Il significato clinico di questi risultati non è chiaro.

Nello studio IES, è stata osservata una maggiore frequenza di ulcera gastrica nel gruppo dell’exemestane, rispetto al gruppo di tamoxifene (0,7% contro <0,1%). La maggioranza delle pazienti con ulcera gastrica trattate con exemestane hanno ricevuto una terapia concomitante con agenti antinfiammatori non steroidei e/o avevano una storia clinica precedente.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

 

04.9 Sovradosaggio

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Gli studi clinici sono stati eseguiti con la somministrazione di Exemestane fino alla dose di 800 mg come dose singola a volontari sani di sesso femminile e fino alla dose di 600 mg al giorno a donne in post- menopausa affette da carcinoma mammario in fase avanzata; tali dosaggi sono stati ben tollerati. Non è nota quale sia la dose singola di Exemestane che potrebbe causare sintomi che mettono in pericolo la vita della paziente. Nei ratti e nei cani, la letalità è stata osservata dopo somministrazioni di dosi singole orali equivalenti rispettivamente a 2000 e 4000 volte la dose raccomandata nell’ uomo, calcolata sulla base di mg/m2. Non esiste alcun antidoto specifico al sovradosaggio e il trattamento deve essere sintomatico. Sono indicate terapie generali di supporto, compreso il monitoraggio frequente dei segni vitali e la stretta osservazione della paziente.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antagonisti di ormone e sostanze correlate, inibitore dell’aromatasi- ATC: L02BG06 Meccanismo d’azione

Exemestane è un inibitore steroideo irreversibile dell’aromatasi, correlato strutturalmente al substrato naturale androstenedione. Nelle donne in post-menopausa, gli estrogeni vengono prodotti principalmente dalla conversione di androgeni in estrogeni attraverso l’enzima aromatasi nei tessuti periferici. La deprivazione estrogenica attraverso l’inibizione dell’aromatasi è un trattamento efficace e selettivo per il carcinoma mammario ormono-dipendente nelle donne in post-menopausa. Nelle donne in post- menopausa, Exemestane somministrato per via orale riduce significativamente le concentrazioni sieriche di estrogeni a partire da una dose di 5 mg, raggiungendo la soppressione massima (>90%) con una dose di 10-25 mg.

Nelle pazienti in post-menopausa affette da carcinoma mammario trattate con la dose giornaliera di 25 mg, l’attività aromatasica corporea è ridotta del 98%.

Exemestane non possiede alcuna proprietà progestinica o estrogenica. È stata osservata una leggera attività androgenica probabilmente dovuta al 17-idro derivato, soprattutto ad alte dosi. Nel corso di studi condotti con dosi giornaliere multiple, Exemestane non ha dimostrato effetti rilevabili sulla biosintesi surrenalica del cortisolo o dell’aldosterone, misurata prima o dopo lo stimolo con ACTH, dimostrando cosi la sua selettività per quanto riguarda gli altri enzimi coinvolti nella sintesi di steroidi.

Pertanto, la terapia sostitutiva con glucocorticoidi o mineralcorticoidi non è necessaria. Un leggero aumento non dose-dipendente nei livelli sierici di LH e FSH è stato osservato anche a basse dosi: tuttavia, questo effetto è atteso vista la classe farmacologica d’ appartenenza ed è probabilmente il risultato di un feedback a livello ipofisario dovuto alla riduzione dei livelli di estrogeni che stimolano la secrezione ipofisaria delle gonadotropine anche nelle donne in post-menopausa.

Efficacia e sicurezza clinica

Trattamento del carcinoma mammario in fase iniziale

Nel corso di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco (IES), condotto su 4724 pazienti in post-menopausa affette da carcinoma mammario primario con recettori estrogenici positivi o sconosciuti, le pazienti libere dalla malattia a seguito di una terapia adiuvante con tamoxifene per 2-3 anni sono state randomizzate in un successivo trattamento di 3-2 anni con Exemestane (25 mg/die) o tamoxifene (20 o 30 mg/die) per completare un ciclo di terapia ormonale complessivo di 5 anni.

IES – follow-up mediano a 52 mesi

Dopo una durata media della terapia di circa 30 mesi ed un follow-up mediano di circa 52 mesi, i risultati hanno dimostrato che il trattamento sequenziale con Exemestane dopo 2-3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene è stato associato ad un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo per la sopravvivenza libera da malattia (DFS) rispetto al proseguimento della terapia con tamoxifene. L’ analisi effettuata ha dimostrato che nel periodo di studio Exemestane ha ridotto il rischio di recidiva di carcinoma mammario del 24% rispetto al tamoxifene (hazard ratio 0,76; p=0,00015). L’effetto benefico di exemestane rispetto al tamoxifene relativamente alla sopravvivenza libera da malattia (DFS) è risultato evidente a prescindere dal coinvolgimento linfonodale o da una precedente chemioterapia.

Inoltre, exemestane ha ridotto significativamente il rischio di carcinoma mammario controlaterale (hazard ratio 0,57, p=0,04158).

Nella popolazione totale dello studio, è stata osservata una tendenza a migliorare la sopravvivenza globale con exemestane (222 decessi) rispetto al tamoxifene (262 decessi), con un hazard ratio 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), rappresentando una riduzione del 15% di rischio di decesso a favore di exemestane. Una riduzione del 23% di rischio di decesso statisticamente significativa (hazard ratio per la sopravivvenza globale 0,77; Wald test del chi quadro: p = 0,0069) è stata osservata con exemestane rispetto al tamoxifene con correzione per fattori prognostici predeterminati (cioè stato ER, stadio nodale, ulteriore chemioterapia, uso di TOS e di bifosfonati).

I risultati principali di efficacia a 52 mesi in tutte le pazienti (popolazione “intention to treat”) e nelle pazienti con recettori estrogenici positivi sono riassunti nella tabella sottostante: Endpoint Popolazione

Exemestane Eventi /N (%)

Tamoxifene Eventi /N (%)

Hazard Ratio (95% CI)

Valore di p*

Sopravvivenza libera da malattia a

Tutte le pazienti 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015
Pazienti ER+ 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030
Carcinoma mammario controlaterale
Tutte le pazienti 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158
Pazienti ER+ 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048
Sopravvivenza libera da carcinoma mammario b
Tutte le pazienti 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041
Pazienti ER+ 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038
Sopravvivenza libera da metastasi a distanza c
Tutte le pazienti 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621
Pazienti ER+ 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123
Sopravvivenza globaled
Tutte le pazienti 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362
Pazienti ER+ 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569

* Test log-rank; Pazienti ER+ = pazienti con recettori estrogenici positivi;

a La sopravvivenza libera da malattia è definita come la prima comparsa di recidiva locale o di metastasi a distanza, di carcinoma mammario controlaterale, o di decesso per qualsiasi causa; b La sopravvivenza libera da carcinoma mammario è definita come la prima comparsa di recidiva locale o di metastasi a distanza, di carcinoma mammario controlaterale, o di decesso per carcinoma mammario; c La sopravvivenza libera da metastasi a distanza è definita come la prima comparsa di metastasi a distanza o di decesso per carcinoma mammario; d La sopravvivenza globale è definita come la comparsa di decesso per qualsiasi causa.

Nell’analisi supplementare di un sottogruppo di pazienti con recettori estrogenici positivi o sconosciuti, l’hazard ratio non corretto per la sopravvivenza globale è stato 0,83 (log-rank test: p=0,04250), rappresentando una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del rischio di decesso del 17%.

I risultati di un sottostudio dello IES sull’osso hanno dimostrato che nelle donne trattate con Exemestane dopo 2-3 anni di terapia con tamoxifene si osserva una moderata riduzione della densità minerale ossea. Nello studio complessivo, a 30 mesi di trattamento, l’incidenza di fratture è stata maggiore nelle pazienti trattate con Exemestane rispetto al tamoxifene (4,5% e 3,3%, rispettivamente, p=0,038).

I risultati di un sottostudio dello IES sull’ endometrio indicano che dopo 2 anni di trattamento si è verificata una riduzione mediana dello spessore dell’endometrio del 33% nelle pazienti trattate con Exemestane e alcuna alterazione significativa nelle pazienti trattate con tamoxifene. L’ ispessimento endometriale, rilevato all’ inizio del trattamento, si è normalizzato (< 5 mm) nel 54% delle pazienti trattate con Exemestane.

IES – follow-up mediano a 87 mesi

Dopo una durata mediana della terapia di circa 30 mesi ed un follow-up mediano di circa 87 mesi, i risultati hanno mostrato che il trattamento sequenziale con exemestane dopo 2 o 3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene è stato associato ad un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo della sopravvivenza libera da malattia (DFS) rispetto al proseguimento della terapia con tamoxifene. I risultati hanno mostrato che, nel periodo di studio osservato, exemestane ha ridotto significativamente il rischio di recidiva di carcinoma mammario del 16% rispetto al tamoxifene (hazard ratio 0,84; p = 0,002). Nel complesso, l’effetto benefico di exemestane rispetto al tamoxifene relativamente alla DFS è risultato evidente indipendentemente dallo stato linfonodale o da una precedente chemioterapia o terapia ormonale. La significatività statistica non è stata mantenuta in alcuni sottogruppi con campioni di piccole dimensioni. Questi hanno mostrato la tendenza a favore di exemestane in pazienti con più di 9 linfonodi positivi, o con precedente chemioterapia CMF. Nei pazienti con stato linfonodale non noto, con un altro tipo di chemioterapia precedente, cosi come con una condizione non nota/assente relativa alla terapia ormonale precedente, è stata osservata una tendenza non statisticamente significativa a favore di tamoxifene.

Inoltre, l’uso di exemestane ha anche prolungato significativamente la sopravvivenza libera da carcinoma mammario (hazard ratio 0,82, p = 0,00263) e la sopravvivenza libera da recidiva a distanza (hazard ratio 0,85, p = 0,02425). exemestane ha anche ridotto il rischio di carcinoma mammario controlaterale, anche se l’effetto non risultava più statisticamente significativo in questo periodo di studio osservato (hazard ratio 0,74, p = 0,12983). Nell’intera popolazione dello studio è stato osservato un trend verso una migliore sopravvivenza globale per exemestane (373 decessi) rispetto a tamoxifene (420 decessi) con un hazard ratio pari a 0,89 (log rank test: p = 0,08972), che rappresenta una riduzione dell’11% del rischio di decesso in favore di exemestane. Nell’intera popolazione dello studio, è stata osservata una riduzione statisticamente significativa del 18% del rischio di decesso (hazard ratio per la sopravvivenza globale pari a 0,82; Wald chi square test: p = 0,0082) per exemestane rispetto a tamoxifene quando corretto per i fattori prognostici predeterminati (come ER status, stato linfonodale, precedente chemioterapia, uso di terapia ormonale sostitutiva e di bifosfonati). Nell’ulteriore analisi del sottogruppo di pazienti con recettori estrogenici positivi o non noti, l’hazard ratio per la sopravvivenza globale non aggiustato era pari a 0,86 (log rank test: p = 0,04262), che rappresenta una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del 14% del rischio di decesso. I risultati di un sottostudio sull’osso, indicano che il trattamento con exemestane per 2-3 anni dopo 3-2 anni di trattamento con tamoxifene aumentava la perdita di massa ossea durante il trattamento (variazione % media della densità minerale ossea (BMD) dal basale a 36 mesi: -3,37 [colonna vertebrale], – 2,96 [anca] per exemestane e -1,29 [colonna vertebrale], -2,02 [anca], per tamoxifene). Tuttavia, entro la conclusione dei 24 mesi del periodo post-trattamento, vi erano differenze minime nel cambiamento della BMD rispetto al valore basale in entrambi i gruppi di trattamento, presentando il braccio con tamoxifene riduzioni finali della BMD leggermente maggiori in tutti i siti (variazione % media rispetto al valore basale per BMD a 24 mesi dopo il trattamento -2,17 [colonna vertebrale], -3,06 [anca] per exemestane e -3,44 [colonna vertebrale], -4,15 [anca] per tamoxifene).

Le fratture totali riportate durante il trattamento e durante il follow-up sono state significativamente più numerose nel gruppo con exemestane rispetto a quello con tamoxifene (169 [7,3%] vs 122 [5,2%]; p=0,004), ma non sono state notate differenze nel numero di fratture osteoporotiche.

IES – follow-up finale a 119 mesi

Dopo una durata mediana della terapia di circa 30 mesi ed un follow-up mediano di circa 119 mesi, i risultati hanno mostrato che il trattamento sequenziale con exemestane, dopo 2 o 3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene, è stato associato ad un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo della sopravvivenza libera da malattia (DFS) rispetto al proseguimento della terapia con tamoxifene. L’analisi ha mostrato che, nel periodo di studio osservato, exemestane ha ridotto il rischio di recidiva di carcinoma mammario del 14% rispetto al tamoxifene (hazard ratio 0,86; p = 0,00393). L’effetto benefico di exemestane rispetto al tamoxifene relativamente alla DFS è risultato evidente indipendentemente dallo stato linfonodale o da una precedente chemioterapia.

Inoltre, l’uso di exemestane ha anche prolungato significativamente la sopravvivenza libera da carcinoma mammario (hazard ratio 0,83, p < 0,00152) e la sopravvivenza libera da recidiva a distanza (hazard ratio 0,86, p = 0,02213). Exemestane ha anche ridotto il rischio di carcinoma mammario controlaterale, anche se l’effetto non risultava più statisticamente significativo (hazard ratio 0,75, p = 0,10707). Nell’intera popolazione dello studio, la sopravvivenza globale non era statisticamente diversa tra i due gruppi con 467 decessi (19,9%) nel gruppo exemestane e 510 decessi (21,5%) nel gruppo tamoxifene (hazard ratio 0,91, p = 0,15737, non corretto per test multipli). Per il sottoinsieme di pazienti con stato non noto o positivo al recettore degli estrogeni, l’hazard ratio di sopravvivenza non corretto è stato pari a 0,89 (log-rank test: p = 0,07881) nel gruppo exemestane rispetto al gruppo tamoxifene. Nell’intera popolazione dello studio, è stata osservata una riduzione statisticamente significativa del 14% del rischio di decesso (hazard ratio per la sopravvivenza globale pari a 0,86; Wald chi square test: p = 0, 0257) per exemestane, rispetto a tamoxifene, quando corretto per i fattori prognostici predeterminati (cioè: ER status, stato linfonodale, precedente chemioterapia, uso di terapia ormonale sostitutiva e di bifosfonati).

È stata osservata un’incidenza minore di altri carcinomi primitivi (non mammari) nei pazienti trattati con exemestane rispetto ai pazienti trattati solo con tamoxifene (9,9% rispetto a 12,4%). Nello studio principale, che aveva un follow-up mediano in tutti i partecipanti di 119 mesi (0- 163,94) e una durata mediana del trattamento con exemestane di 30 mesi (0-40,41), l’incidenza di fratture ossee è stata riportata in 169 (7,3%) pazienti nel gruppo exemestane rispetto a 122 (5,2%) pazienti nel gruppo tamoxifene (p = 0,004).

Risultati di efficacia da IES in donne in post-menopausa con carcinoma mammario precoce
(popolazione ITT)
Numero di eventi Hazard ratio
Exemestane Tamoxifene Hazard ratio Valore p
Trattamento mediano a 30 mesi e follow-up mediano a 34,5 mesi
Sopravvivenza 213 306 0,69 (IC 95%: 0,00003
libera da 0,58-0,82)
malattiaa
Sopravvivenza 171 262 0,65 (IC 95%: <0,00001
libera da 0,54-0,79)
carcinoma
mammariob
Carcinoma 8 25 0,32 (IC 95%: 0,00340
mammario 0,15-0,72)
controlaterale
Sopravvivenza 142 204 0,70 (IC 95%: 0,00083
libera da 0,56-0,86)
metastasi a
distanzac
Sopravvivenza 116 137 0,86 (IC 95%: 0,22962
globaled 0,67-1,10)
Trattamento mediano a 30 mesi e follow-up mediano a 52 mesi
Sopravvivenza 354 453 0,77 (IC 95%: 0,00015
libera da 0,67-0,88)
malattiaa
Sopravvivenza 289 373 0,76 (IC 95%: 0,00041
libera da 0,65-0,89)
carcinoma
mammariob
Carcinoma 20 35 0,57 (IC 95%: 0,04158
mammario 0,33-0,99)
controlaterale
Sopravvivenza 248 297 0,83 (IC 95%: 0,02621
libera da 0,70-0,98)
metastasi a
distanzac
Sopravvivenza 222 262 0,85 (IC 95%: 0,07362
globaled 0,71-1,02)
Trattamento mediano a 30 mesi e follow-up mediano a 87 mesi
Sopravvivenza 552 641 0,84 (IC 95%: 0,002
libera da 0,75-0,94)
malattiaa
Sopravvivenza 434 513 0,82 (IC 95%: 0,00263
libera da 0,72-0,94)
carcinoma
mammariob
Carcinoma 43 58 0,74 (IC 95%: 0,12983
mammario 0,50-1,10)
controlaterale
Sopravvivenza 353 409 0,85 (IC 95%: 0,02425
libera da 0,74-0,98)
metastasi a
distanzac
Sopravvivenza 373 420 0,89 (IC 95%: 0,08972
globaled 0,77-1,02)
Trattamento mediano a 30 mesi e follow-up mediano a 119 mesi
Sopravvivenza 672 761 0,86 (IC 95%: 0,00393
libera da 0,77-0,95)
malattiaa
Sopravvivenza 517 608 0,83 (IC 95%: 0,00152
libera da 0,74-0,93)
carcinoma
mammariob
Carcinoma 57 75 0,75 (IC 95%: 0,10707
mammario 0,53-1,06)
controlaterale
Sopravvivenza 411 472 0,86 (IC 95%: 0,02213
libera da 0,75-0,98)
metastasi a
distanzac
Sopravvivenza 467 510 0,91 (IC 95%: 0,15737
globaled 0,81-1,04)

IC= intervallo di confidenza; IES = Intergroup Exemestane Study; ITT = “intention-to-treat”.

La sopravvivenza libera da malattia è definita come la prima comparsa di recidiva locale o di metastasi a distanza, di carcinoma mammario controlaterale, o di decesso per qualsiasi causa.

La sopravvivenza libera da carcinoma mammario è definita come la prima comparsa di recidiva locale o di metastasi a distanza, di carcinoma mammario controlaterale, o di decesso per carcinoma mammario.

La sopravvivenza libera da metastasi a distanza è definita come la prima comparsa di metastasi a distanza o di decesso per carcinoma mammario.

La sopravvivenza globale è definita come la comparsa di decesso per qualsiasi causa.

Trattamento di carcinoma mammario in fase avanzata

In uno studio clinico controllato randomizzato validato da un comitato revisore, si è dimostrato come Exemestane somministrato alla dose quotidiana di 25 mg, prolunghi, in maniera statisticamente significativa, la sopravvivenza, il Tempo alla Progressione (TTP), il Tempo alla Ricaduta (TTF) se comparato al trattamento ormonale standard con megestrolo acetato in pazienti in post-menopausa affette da carcinoma mammario in fase avanzata che avevano progredito dopo o durante il trattamento con tamoxifene somministrato come terapia adiuvante o come trattamento di prima linea per la malattia in fase avanzata.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

A seguito della somministrazione orale di compresse di Exemestane, l’exemestane viene assorbito rapidamente. La frazione della dose assorbita attraverso il tratto gastrointestinale è elevata. La biodisponibilità assoluta nell’ uomo è sconosciuta, sebbene si presupponga sia limitata da un ampio effetto di primo passaggio epatico. Un effetto simile ha determinato una biodisponibilità assoluta del 5% nei ratti e nei cani. Dopo una dose singola di 25 mg, livelli plasmatici massimi di 18 ng/ml sono stati raggiunti dopo 2 ore. La concomitante assunzione di cibo aumenta la biodisponibilità del 40%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione dell’exemestane, non corretto per la biodisponibilità orale, è di circa 20000 L. La cinetica è lineare e l’emivita terminale di eliminazione è di 24 ore. Il legame con le proteine plasmatiche è del 90% ed è indipendente dalla concentrazione. L’exemestane e i suoi metaboliti non si legano agli eritrociti.

Dopo somministrazioni ripetute, non si riscontra accumulo di exemestane secondo modalità inattese.

Biotrasformazione ed eliminazione

L’exemestane è metabolizzato mediante ossidazione del gruppo metilenico in posizione 6 ad opera dell’isoenzima CYP 3A4 e/o riduzione del gruppo 17-cheto ad opera dell’aldochetoreduttasi seguita dalla coniugazione. La clearance dell’exemestane, non corretta per la biodisponibilità orale, è di circa 500 L/ora.

I metaboliti sono inattivi o meno attivi del farmaco progenitore nell’inibire l’aromatasi.

La quantità di farmaco immodificato escreto con le urine è l’1% della dose. Nelle feci e nelle urine, quantitativi uguali (40%) di exemestane C14-marcato venivano eliminati entro una settimana.

Particolari popolazioni di pazienti

Età: Non è stata osservata alcuna correlazione significativa tra l’esposizione sistemica di Exemestane e l’età dei soggetti.

Compromissione renale: In pazienti con grave compromissione renale (CLcr<30 ml/min), l’esposizione sistemica all’exemestane è stata 2 volte superiore a quella riscontrata nei volontari sani.

In considerazione del profilo di sicurezza dell’exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento della dose.

Compromissione epatica: In pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, l’esposizione all’exemestane è 2-3 volte più elevata rispetto a quella riscontrata nei volontari sani. In considerazione del profilo di sicurezza dell’exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento della dose.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Studi tossicologici

I risultati degli studi di tossicità a dosi ripetute nei ratti e nei cani, quali gli effetti sugli organi della riproduzione ed annessi, erano in genere attribuibili all’ attività farmacologica di exemestane. Altri effetti tossicologici (su fegato, rene o sistema nervoso centrale) sono stati osservati solo a esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto all’ esposizione massima nell’ uomo, indicando scarsa rilevanza per l’uso clinico.

Mutagenicità

L’exemestane non è stato genotossico nei batteri (test di Ames), nelle cellule V79 di criceti cinesi, negli epatociti dei ratti e nel test nel micronucleus nel topo. Nonostante in vitro l’exemestane sia clastogenico nei linfociti, esso non è stato clastogenico in due studi in vivo.

Tossicologia sulla riproduzione

Exemestane è risultato embriotossico nei ratti e nei conigli a livelli di esposizione sistemica simili a quelli ottenuti nell’ uomo alla dose di 25 mg/die. Non c’è stata evidenza di teratogenicità.

Cancerogenicità

In uno studio di cancerogenesi a due anni nei ratti femmina, non sono stati osservati tumori correlati al trattamento. Nei ratti maschi lo studio si è concluso dopo 92 settimane, a causa della morte prematura degli stessi per nefropatia cronica. In uno studio di cancerogenesi a due anni nei topi, è stato osservato un aumento dell’incidenza di neoplasmi epatici in entrambi i sessi a dosi intermedie ed elevate (150 e 450 mg/kg/die). Tale risultato è considerato correlato alla induzione degli enzimi epatici microsomiali, effetto osservato nei topi ma non negli studi clinici. È stato inoltre notato un aumento dell’incidenza degli adenomi del tubulo renale nei topi maschi a dosi elevate (450 mg/kg/die). Questo cambiamento è considerato specie- e sesso-specifico e si è presentato con una esposizione al farmaco 63 volte maggiore della dose terapeutica nell’ uomo. Nessuno degli effetti osservati è considerato clinicamente correlato al trattamento con exemestane.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa: Polisorbato 80, Mannitolo, Ipromellosa 5cP, Crospovidone, Cellulosa microcristallina, Sodio amido glicollato tipo A, Silice colloidale anidra, Magnesio stearato.

Rivestimento: Titanio diossido (E71), Propilenglicole, Ipromellosa 5cP.

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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2 anni

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister PVC-PVDC/Alluminio contenente 30 compresse

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Istituto Gentili S.r.l. – Via San Giuseppe Cottolengo, 15 – 20143 Milano

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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30 compresse A.I.C. n. 040012015

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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19.09.2012

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 21/03/2023