Azatioprina Asp

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –  (Fonte: A.I.FA.)

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARIIndice

Azatioprina asp  50 Cpr Riv 50 mg   (Azatioprina)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Tipo: Etico Info:TK, Prontuario terapeutico regionale ATC:L04AX01 AIC:020957039 Prezzo:14,73 Ditta: Aspen Pharma Trading Limited

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Azatioprina?

AZATIOPRINA ASPEN 50 mg compresse rivestite con film


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Azatioprina?

Ogni compressa contiene: Principio attivo: azatioprina 50 mg

Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Azatioprina?

Compresse rivestite con film.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Azatioprina? Per quali malattie si prende Azatioprina?

AZATIOPRINA ASPEN è utilizzata come agente immunosoppressivo ed antimetabolita sia da sola che, più comunemente, in associazione ad altri farmaci (solitamente cortisonici) e tecniche che influenzano la risposta immunitaria.

L'effetto terapeutico può essere evidente solo dopo settimane o mesi e può comportare una riduzione della posologia degli steroidi, così riducendo la tossicità associata agli alti dosaggi e all'uso prolungato dei cortisonici.

AZATIOPRINA ASPEN, in associazione con i cortisonici e/o con altri farmaci e tecniche immunosoppressive, è indicata nel trattamento dei pazienti che hanno ricevuto trapianti d'organo.

AZATIOPRINA ASPEN, sia da sola che più comunemente in associazione con i cortisonici e/o altre tecniche, è stata utilizzata con beneficio clinico, comprendente anche la riduzione della posologia o l'interruzione dei cortisonici, in pazienti affetti dalle seguenti patologie: artrite reumatoide severa, lupus eritematoso sistemico, dermatomiosite, polimiosite, epatite cronica attiva autoimmune, pemfigo volgare, poliarterite nodosa, anemia emolitica autoimmune, porpora trombocitopenica cronica idiopatica refrattaria.

AZATIOPRINA ASPEN è indicata nel trattamento delle forme moderate-gravi delle malattie infiammatorie croniche dell’intestino (malattia di Crohn e colite ulcerosa) nei pazienti nei quali sia richiesta la terapia corticosteroidea per tempi prolungati (pazienti con dipendenza da steroidi), nei pazienti che non tollerano la terapia corticosteroidea, o nei pazienti refrattari agli steroidi o ad altre terapie standard di primo impiego.


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04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Azatioprina? qual è il dosaggio raccomandato di Azatioprina? Quando va preso nella giornata Azatioprina

Posologia

Adulti e bambini

Nei trapianti, a seconda del regime di immunosoppressione adottato, si usa generalmente una dose di carico fino a 5 mg/kg/die per via orale.

La dose di mantenimento varia da 1 a 4 mg/kg/die per via orale, aggiustata secondo le esigenze cliniche e la tolleranza ematologica.

La terapia con AZATIOPRINA ASPEN deve essere continuata indefinitamente, sia pure a basso dosaggio, per evitare il rischio di rigetto del trapianto.

Nelle altre indicazioni in generale la dose iniziale è compresa tra 1 e 3 mg/kg/die e deve essere ridotta a seconda delle esigenze cliniche (che possono non essere evidenti per settimane o mesi) e della tolleranza ematologica.

Quando la risposta terapeutica è evidente, occorre considerare la possibilità di ridurre la dose di mantenimento al livello di posologia più basso compatibile con il mantenimento della risposta terapeutica. Se non si osserva alcun miglioramento nello stato di salute del paziente nei primi tre mesi, occorre considerare la possibilità di interrompere la terapia con AZATIOPRINA ASPEN.

Tuttavia, nei pazienti con malattia infiammatoria cronica dell’intestino, deve essere presa in considerazione una durata di trattamento non inferiore ai 4 mesi in quanto una risposta al trattamento può non essere clinicamente evidente prima di tale periodo.

La dose di mantenimento richiesta può variare fra 1 e 3 mg/kg/die, dipendendo dalla patologia in trattamento e dalla risposta individuale del paziente, compresa la tolleranza ematologica.

Bambini in sovrappeso

I bambini che sono considerati in sovrappeso possono richiedere dosi al livello più alto del range posologico e pertanto si raccomanda un attento monitoraggio della risposta al trattamento ( vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche: Popolazioni speciali di pazienti; Bambini in sovrappeso).

Pazienti anziani

L'esperienza di somministrazione di AZATIOPRINA ASPEN nei pazienti anziani è limitata. Sebbene i dati disponibili non evidenzino che l'incidenza degli effetti indesiderati nei pazienti anziani sia più alta di quella negli altri pazienti trattati con AZATIOPRINA ASPEN, si consiglia di monitorare la funzionalità renale ed epatica e di considerare la riduzione della dose in presenza di insufficienza (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione – Insufficienza renale e Insufficienza epatica).

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale e/o epatica si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio (vedere paragrafi 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego e 5.2 Proprietà farmacocinetiche: Popolazioni speciali di pazienti; Insufficienza renale).

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza renale e/o epatica si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio (vedere paragrafi 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego e 5.2 Proprietà farmacocinetiche: Popolazioni speciali di pazienti; Insufficienza epatica).


04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Azatioprina?

Quando in concomitanza ad azatioprina sono somministrati inibitori della xantina ossidasi, come l'allopurinolo, è essenziale che venga somministrato solo il 25% della dose usuale di azatioprina, in quanto l’allopurinolo riduce la velocità del catabolismo di azatioprina (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).

Pazienti con deficit di TPMT

Pazienti con attività ereditaria scarsa o assente di tiopurina S-metiltransferasi (TPMT) presentano un rischio maggiore di grave tossicità da azatioprina a seguito di dosi convenzionali di azatioprina e generalmente richiedono una sostanziale riduzione della dose. Non è stata definita la dose iniziale ottimale per pazienti omozigoti per la carenza (vedere paragrafi 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego: Monitoraggio e


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Azatioprina? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Azatioprina?

La maggior parte dei pazienti eterozigoti per la carenza di TPMT può tollerare le dosi raccomandate di azatioprina, ma alcuni possono richiedere una riduzione del dosaggio. Sono disponibili test genotipici e

fenotipici per TPMT (vedere paragrafi 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego: Monitoraggio e 5.2 Proprietà farmacocinetiche).

Modo di somministrazione

AZATIOPRINA ASPEN deve essere somministrata almeno 1 ora prima o 3 ore dopo l’assunzione di cibo o di latte (vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche – Assorbimento).

In particolari condizioni cliniche si deve consultare la letteratura medica specialistica come riferimento


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Azatioprina? Quali alimenti possono interferire con Azatioprina?

Ipersensibilità all’azatioprina, alla 6-mercaptopurina (metabolita dell’azatioprina) o ad ognuno degli eccipienti.


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Azatioprina si può prendere in gravidanza? Azatioprina si può prendere durante l'allattamento?

L’immunizzazione che utilizza vaccini vivi ha la potenzialità di causare infezioni negli ospiti immunocompromessi. Pertanto non è raccomandata l'immunizzazione con vaccini vivi (vedere paragrafo

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).

Non si consiglia la somministrazione concomitante di ribavirina ed azatioprina. La ribavirina può ridurre l’efficacia ed aumentare la tossicità di azatioprina (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).

Monitoraggio

L'uso di azatioprina presenta rischi potenziali. Deve essere prescritta solo se il paziente può essere adeguatamente controllato per gli effetti tossici durante tutta la durata della terapia.

Particolare attenzione deve essere prestata nel monitorare la risposta ematologica e nel ridurre il dosaggio di mantenimento al minimo richiesto per la risposta clinica.

Durante le prime otto settimane di terapia con AZATIOPRINA ASPEN si devono eseguire esami emocromocitometrici, inclusa la conta delle piastrine, almeno settimanalmente o più frequentemente quando vengono utilizzate alte dosi o in presenza di gravi alterazioni della funzionalità renale e/o epatica.

La frequenza degli esami emocromocitometrici può essere ridotta nel prosieguo della terapia, ma si suggerisce di effettuarli mensilmente o almeno ad intervalli di non più di 3 mesi.

Ai primi segni di riduzione anomala della conta ematica, il trattamento deve essere interrotto immediatamente, in quanto i leucociti e le piastrine possono continuare a ridursi dopo l'interruzione del trattamento.

I pazienti a cui viene somministrata AZATIOPRINA ASPEN devono essere istruiti a riferire al proprio medico curante qualsiasi evidenza di infezioni, facilità all'evenienza di emorragie od ematomi inattesi od altre manifestazioni che possano essere legate a depressione midollare. La soppressione midollare è reversibile se azatioprina viene sospesa abbastanza precocemente.

Azatioprina è epatotossica e si devono monitorare routinariamente i test di funzionalità epatica. Un monitoraggio più frequente può essere consigliabile in quei pazienti con malattie epatiche preesistenti o che ricevono terapie potenzialmente epatotossiche. Il paziente deve essere istruito ad interrompere azatioprina immediatamente se compare ittero.

Esistono individui con deficienza ereditaria dell'enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT) che possono essere sensibili in modo non usuale all'effetto mielosoppressivo della azatioprina e portati a sviluppare una rapida depressione midollare a seguito del trattamento iniziale con AZATIOPRINA ASPEN. Questo

problema può essere esacerbato dalla somministrazione contemporanea con farmaci che inibiscono il TPMT, quali l'olsalazina, la mesalazina o la sulfasalazina.

In individui che ricevevano 6-mercaptopurina (il metabolita attivo di azatioprina) in combinazione con altri citotossici, è stata anche riportata una possibile associazione tra una riduzione dell’attività del TPMT e leucemie e mielodisplasie secondarie (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).

Alcuni laboratori effettuano test per la deficienza di TPMT, sebbene tali test non abbiano dimostrato di identificare tutti i pazienti a rischio di tossicità grave. Pertanto l'attento monitoraggio della conta ematica è sempre necessario.

Può essere necessario ridurre il dosaggio di azatioprina quando questo farmaco è associato ad altri farmaci per i quali la tossicità primaria o secondaria sia la mielosoppressione (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione - Agenti citostatici/mielosoppressivi).

Insufficienza renale e/o epatica

Si consiglia cautela durante la somministrazione di azatioprina in pazienti con insufficienza renale e/o epatica. In questi pazienti si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio e si deve monitorare attentamente la risposta ematologica (vedere paragrafi 4.2 Posologia e modo di somministrazione e 5.2 Proprietà farmacocinetiche: Popolazioni speciali di pazienti).

Sindrome di Lesh-Nyhan

Esperienze limitate suggeriscono che AZATIOPRINA ASPEN non dia benefici ai pazienti con deficienza di ipoxantina guanina fosforibosil transferasi (sindrome di Lesh-Nyhan). Pertanto, considerate le anomalie del metabolismo in tali pazienti, non è prudente raccomandare la somministrazione di AZATIOPRINA ASPEN in questi pazienti.

Mutagenesi

Sono state osservate anomalie cromosomiche in pazienti maschi e femmine trattati con AZATIOPRINA ASPEN. E' difficile stabilire il ruolo di AZATIOPRINA ASPEN nello sviluppo di tali anomalie.

Sono state osservate anomalie cromosomiche, che scompaiono col tempo, nei linfociti della prole di pazienti trattati con AZATIOPRINA ASPEN. Tranne che in casi estremamente rari, nessuna evidente anomalia fisica è stata osservata nella prole di pazienti trattati con AZATIOPRINA ASPEN.

Azatioprina e luce ultravioletta a onde lunghe hanno mostrato un effetto clastogeno sinergico nei pazienti trattati con azatioprina per alcuni disturbi.

Effetti sulla fertilità

Il miglioramento della insufficienza renale cronica dovuto al trapianto renale, che ha comportato la somministrazione di AZATIOPRINA ASPEN, è stato accompagnato dall'incremento della fertilità nei pazienti trapiantati sia maschi che femmine.

Cancerogenesi (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati)

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva, fra cui azatioprina hanno un rischio aumentato di sviluppare disordini linfoproliferativi e altre malignità, in particolare tumori della pelle (melanoma e non melanoma), sarcomi (di Kaposi e non di Kaposi) e tumore della cervice uterina in situ. L’aumento del rischio sembra essere correlato al grado e alla durata dell’immunosoppressione. È stato segnalato che la sospensione dell’immunosoppressione può favorire la regressione parziale dei disordini linfoproliferativi.

Di conseguenza, si raccomanda cautela nella somministrazione di un regime di trattamento a base di immunosoppressori multipli (comprese le tiopurine), poiché potrebbe causare disordini linfoproliferativi alcuni con decessi. La somministrazione simultanea di una combinazione di immunosoppressori multipli aumenta il rischio di disordini linfoproliferativi associati al virus di Epstein-Barr (EBV)..

Nella popolazione con malattie infiammatorie croniche dell’intestino sono stati segnalati casi di linfoma epatosplenico a cellule T quando azatioprina è stata utilizzata da sola o assieme ad agenti anti-TNF o altri immunosoppressori. Sebbene la maggior parte dei casi segnalati riguardi la popolazione con malattie infiammatorie croniche dell’intestino, sono stati segnalati anche casi al di fuori di questo tipo di popolazione.

I pazienti in trattamento con più agenti immunosoppressivi possono essere a rischio di una sovra- immunosoppressione, pertanto tale terapia deve essere mantenuta al più basso livello efficace. Poiché in tali pazienti è usuale l'incremento del rischio di tumori cutanei, si deve limitare l'esposizione alla luce solare e alla luce ultravioletta, e i pazienti devono indossare un abbigliamento protettivo e utilizzare creme solari ad elevato fattore di protezione. L’immunosoppressione può essere associata ad un rischio maggiore di alcuni tumori maligni nell'uomo, come linfomi, tumori della pelle in pazienti che sono stati sottoposti a trapianti, pazienti con malattia infiammatoria intestinale e artrite reumatoide. Il rischio di linfoma in pazienti con malattia infiammatoria intestinale sembra essere minore rispetto al rischio per i pazienti sottoposti a trapianto.

I medici che utilizzano questo farmaco devono conoscere questo rischio, così come il potenziale mutageno in uomini e donne ed eventuali tossicità ematologiche. I medici devono informare i pazienti del rischio di malignità con azatioprina (vedere paragrafo 4.8 Effettì ìndesìderatì)

Sindrome da attivazione macrofagica.

La sindrome da attivazione macrofagica (MAS) è un disturbo noto e potenzialmente letale che può svilupparsi in pazienti con malattie autoimmuni, in particolare con malattia infiammatoria intestinale (IBD) e la somministrazione di azatioprina potrebbe aumentare la suscettibilità allo sviluppo di questa patologia. In caso di MAS certa o sospetta la valutazione e il trattamento del paziente devono iniziare il prima possibile e la terapia con azatioprina deve essere sospesa. I medici devono prestare particolare attenzione ai sintomi d’infezione, ad esempio da EBV e citomegalovirus (CMV), in quanto sono noti fattori scatenanti della MAS.

Infezione da Virus della Varicella Zoster (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati)

L’infezione da virus della varicella zoster (VZV; varicella e herpes zoster) può divenire grave durante la somministrazione di immunosoppressivi. Deve essere posta attenzione in particolare con riferimento a quanto segue:

prima di iniziare la somministrazione di immunosoppressivi, il medico deve verificare se il paziente ha una anamnesi positiva per infezione da VZV. Un test sierologico può essere utile per determinare precedenti esposizioni. I pazienti che non hanno precedenti di esposizione devono evitare il contatto con individui che hanno la varicella o l’herpes zoster.

Se il paziente è esposto al VZV, deve essere posta particolare attenzione per evitare che i pazienti sviluppino varicella o herpes zoster, e può essere presa in considerazione una immunizzazione passiva con immunoglobuline della varicella-zoster (VZIG).

Se il paziente è infettato con VZV, devono essere prese appropriate misure, che possono includere terapia antivirale e terapie di supporto.

Il medicinale contiene lattosio quindi non è adatto per pazienti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP)

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP), una infezione opportunistica causata dal virus JC, è stata segnalata in pazienti che ricevevano azatioprina assieme ad altri agenti immunosoppressivi. La terapia immunosoppressiva deve essere interrotta ai primi segni o sintomi suggestivi di LMP e una appropriata valutazione deve essere intrapresa per definire una diagnosi (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).

Epatite B (vedere 4.8 paragrafo Effetti indesiderati)

I portatori di epatite B (definiti come pazienti positivi per gli antigeni di superficie dell’epatite B [HBsAg] per più di sei mesi), o pazienti con documentata precedente infezione da virus dell’epative B (HBV), che ricevono farmaci immunosoppressivi sono a rischio di riattivazione della replicazione dell’HBV, con aumenti asintomatici dei livelli sierici di HBV DNA e ALT. Possono essere prese in considerazione le linee guida locali, che includano terapia profilattica con agenti orali anti-HBV.

Nota per maneggiare il medicinale:

L’azatioprina è mutagena e potenzialmente cancerogena. Quando si maneggia questa sostanza occorre prendere precauzioni appropriate. Ciò è particolarmente importante per le operatrici sanitarie gravide (vedere paragrafo 6.6). Qualora il film di rivestimento della compressa debba essere rotto, occorre evitare che la polvere della compressa o l’area di frattura venga a contatto con la pelle (vedere paragrafì 4.2 e 6.6).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Vaccini

L’attività immunosoppressiva di azatioprina potrebbe dar luogo ad una risposta ai vaccini vivi atipica e potenzialmente negativa e pertanto la sommistrazione di vaccini vivi a pazienti che ricevono azatioprina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).

E’ probabile una riduzione della risposta ai vaccini uccisi e una tale risposta è stata osservata al vaccino dell'epatite B in pazienti trattati con l’associazione azatioprina e corticosteroidi.

Un limitato studio clinico ha mostrato che dosi terapeutiche standard di azatioprina non influenzano in modo negativo la risposta al vaccino pneumococcico polivalente, come valutato sulla base alla concentrazione media anticorpale specifica anti-capsulare.

Effetti di farmaci concomitanti su azatioprina

Ribavirina

La ribavirina inibisce l’enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH), portando ad una più bassa produzione di nucleotidi attivi di 6-tioguanina. E’ stata segnalata mielosoppressione grave a seguito della somministrazione concomitante di azatioprina e ribavirina; pertanto la somministrazione concomitante non è consigliata (vedere paragrafi 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego e 5.2 Proprietà farmacocinetiche: Metabolismo).

Agenti citostatici/mielosoppressivi (

vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego)

La somministrazione concomitante di farmaci citostatici, o farmaci che possono avere effetto mielosoppressivo, come la penicillamina, deve essere, ove possibile, evitata. Esistono segnalazioni contrastanti di interazioni cliniche, che comportano anomalie ematologiche gravi, tra AZATIOPRINA ASPEN e co-trimossazolo.

Sono stati riportati casi che suggeriscono che la comparsa di anomalie ematologiche può essere dovuta alla concomitante somministrazione di AZATIOPRINA ASPEN e ACE inibitori.

Vi sono indicazioni che cimetidina e indometacina possono avere effetto mielosoppressivo, che può essere incrementato dalla somministrazione concomitante di AZATIOPRINA ASPEN.

Allopurinolo/oxipurinolo/tiopurinolo

L'attività della xantino-ossidasi è inibita dall'allopurinolo, dall'oxipurinolo e dal tiopurinolo con la conseguenza di una ridotta conversione dell'acido 6-tioinosinico biologicamente attivo in acido 6-tiourico biologicamente inattivo. Quando l'allopurinolo, l'oxipurinolo e/o il tiopurinolo sono somministrati in associazione con la 6-mercaptopurina o con l'azatioprina, la dose di questi ultimi deve essere ridotta al 25% della dose originale (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione: Interazioni farmaceutiche).

Aminosalicilati

Vi sono evidenze in vitro e in vivo che derivati aminosalicilici (per esempio olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono l'enzima TPMT. Pertanto può essere necessario considerare dosi più basse di azatioprina quando viene somministrata in concomitanza con derivati aminosalicilici (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).

Metotrexato

Il metotrexato (20 mg/m2 per via orale) aumenta la AUC della 6-mercaptopurina di circa il 31% e il metotrexato (2 o 5 g/m2 per via endovenosa) aumenta la AUC della 6-mercaptopurina di circa il 69 e 93% rispettivamente. Pertanto, quando azatioprina è somministrata in concomitanza ad alte dosi di metotrexato, la dose deve essere aggiustata per mantenere una idonea conta leucocitaria.

Effetti di azatioprina su altri farmaci

Anticoagulanti

E' stata riportata inibizione dell'effetto anticoagulante di warfarin e dell’acenocumarolo, quando somministrati in concomitanza con azatioprina; pertanto possono essere necessarie dosi più alte dell'anticoagulante. Si raccomanda che i test di coagulazione siano attentamente monitorati quando gli anticoagulanti sono somministrati in concomitanza ad azatioprina.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Azatioprina? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Azatioprina?

Gravidanza

E' stato osservato il verificarsi della trasmissione sostanziale transplacentare e transamniotica di azatioprina e dei suoi metaboliti dalla madre al feto.

L’azatioprina non deve essere somministrata a pazienti che sono in gravidanza o che probabilmente lo siano a breve senza una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

L'evidenza della teratogenesi di azatioprina nell'uomo è dubbia. Come nel caso di tutti gli altri trattamenti chemioterapici citotossici, adeguate precauzioni contraccettive devono essere impiegate quando ad uno dei partner venga somministrata azatioprina.

In seguito all’esposizione della madre ad azatioprina, soprattutto in combinazione con corticosteroidi, sono stati riportati casi di nascite premature e di neonati sottopeso alla nascita. Si sono verificati casi di aborto spontaneo successivamente ad esposizione materna o paterna ad azatioprina.

Sono state riportate leucopenia e/o trombocitopenia in una percentuale di neonati, alle cui madri era stata somministrata azatioprina nel corso della gravidanza. Durante la gravidanza si consiglia particolare cura al monitoraggio ematologico.

Allattamento

Nel colostro e nel latte di donne in trattamento con azatioprina è stata identificata 6-mercaptopurina. Si raccomanda alle donne che ricevono azatioprina di non allattare al seno.

Fertilità

Vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego – Effetti sulla fertilità.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Azatioprina? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Azatioprina?

Non esiste una documentazione clinica recente che possa essere usata per determinare la frequenza degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a secondo dell'indicazione. Le reazioni avverse sono state classificate in accordo alla classificazione sistemica organica e secondo la convenzione sulla frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000).

Infezioni ed infestazioni¹ Molto comune infezioni virali, fungine e batteriche in pazienti trapiantati che ricevono azatioprina in associazione con altri immunosoppressivi
Non comune infezioni virali, fungine e batteriche in altre popolazioni di pazienti
Molto raro leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) associati al virus JC a seguito dell'uso di azatioprina in associazione ad altri immunosoppressivi (vedere paragrafo 4.4)
Neoplasie benigni e maligni (compresi cisti e polipi)² Rari³ Neoplasie, fra cui disordini linfoproliferativi, tumori della pelle (melanomi e non melanomi), sarcomi (di Kaposi e non di Kaposi) e tumore della cervice uterina in situ, leucemia mieloide acuta e mielodisplasia (vedere paragrafo 4.4)
Molto raro linfoma epatosplenico a cellule T (vedere paragrafo 4.4)
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune depressione della funzione del midollo osseo; leucopenia
Comune trombocitopenia
Non comune anemia
Raro4 agranulocitosi, pancitopenia, anemia aplastica, anemia megaloblastica, ipoplasia della serie eritroide
Disturbi del sistema immunitario Non comune: reazioni di ipersensibilità
Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro: polmoniti reversibili
Patologie gastrointestinali Comune: nausea6
Non comune: pancreatiti
Molto raro: colite, diverticolite e perforazione dell'intestino descritte in pazienti sottoposti a trapianti, diarrea grave nella popolazione con malattie infiammatorie dell'intestino7
Patologie epatobiliari8 Non comune colestasi e riduzione della funzionalità epatica
Raro danno epatico pericoloso per la vita
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo9 Raro alopecia

¹ I pazienti in trattamento con azatioprina, da sola o in associazione con altri farmaci immunosoppressivi, in particolare corticosteroidi, hanno mostrato una aumentata suscettibilità ad infezioni virali, fungine e batteriche, incluse infezioni gravi o atipiche e riattivazioni dei virus varicella zoster, epatite B e altri agenti infettivi.

² L'immunosoppressione cronica con azatioprina può essere associata ad un rischio maggiore di alcuni tumori maligni nell'uomo, come linfomi, tumori della pelle in pazienti che sono stati sottoposti a trapianti, pazienti con malattia infiammatoria intestinale e artrite reumatoide. Il rischio di linfoma in pazienti con malattia infiammatoria intestinale sembra essere minore rispetto al rischio per i pazienti sottoposti a trapianto.

³ Il rischio di sviluppare linfomi non-Hodgkin e altri tumori maligni, in particolare tumori cutanei (melanoma e non melanoma) sarcomi (Kaposi e non-Kaposi) e cancro del collo dell'utero in situ, è aumentato nei pazienti in trattamento con farmaci immunosoppressivi, particolarmente nei pazienti trapiantati che ricevono un trattamento aggressivo, e tale terapia dovrebbe essere mantenuta ai più bassi livelli efficaci. L'aumentato rischio di sviluppare linfomi non-Hodgkin nei pazienti con artrite reumatoide immunosoppressi in confronto con la popolazione generale sembra essere correlato almeno in parte alla malattia stessa. Vi sono state rare segnalazioni di leucemia mieloide acuta e mielodisplasia (alcune in associazione con anomalie cromosomiche).

4 L'azatioprina può essere associata a depressione midollare, generalmente reversibile, dose-correlata, più frequentemente in forma di leucopenia, ma anche a volte di anemia e trombocitopenia, e raramente di agranulocitosi, pancitopenia e anemia aplastica. Questo avviene particolarmente nei pazienti predisposti alla mielotossicità, quali i pazienti con deficienza di TPMT e con insufficienza renale e epatica, pazienti in trattamento con allopurinolo che non riducono la dose di azatioprina. La terapia con azatioprina è stata associata ad un aumento, reversibile e dose-correlato, del volume corpuscolare medio e della concentrazione emoglobinica dei globuli rossi. Sono state osservate alterazioni megaloblastiche a carico del midollo osseo, ma sono rare l'anemia megaloblastica grave o l'ipoplasia della serie eritroide.

5 Sono state descritte occasionalmente, a seguito di somministrazione di AZATIOPRINA ASPEN, alcune differenti sindromi cliniche, che appaiono essere reazioni idiosincratiche di ipersensibilità. Le manifestazioni cliniche comprendono malessere generale, vertigini, nausea, vomito, diarrea, febbre, brividi, esantema, eruzione cutanea, vasculite, mialgie, artralgie, ipotensione, alterazioni della funzionalità renale, alterazioni della funzionalità epatica e colestasi (vedere Patologie epatobiliari), disritmia cardiaca. In molti casi la ripresa del trattamento con azatioprina ha confermato l'associazione con il farmaco. La sospensione immediata del trattamento con azatioprina e l'istituzione di un appropriato supporto circolatorio hanno portato alla risoluzione nella maggioranza dei casi. Altre gravi patologie concomitanti hanno contribuito a casi di decesso molto rari. A seguito di reazioni di ipersensibilità ad azatioprina, si deve attentamente considerare, sulla base della valutazione del singolo individuo, la necessità di continuare la somministrazione di azatioprina.

6Una bassa percentuale di pazienti riferisce nausea dopo l'inizio della terapia con azatioprina. Questa sembra diminuire se le compresse sono assunte dopo i pasti.

7 Complicanze gravi, quali colite, diverticolite e perforazione intestinale, sono state descritte in pazienti trapiantati in trattamento immunosoppressivo. Tuttavia l'eziologia non è chiaramente stabilita e potrebbero essere implicati gli alti dosaggi dei cortisonici. In pazienti trattati con AZATIOPRINA ASPEN per malattie infiammatorie croniche dell'intestino è comparsa diarrea grave, recidivante alla ripresa del trattamento. Si deve tener conto, nel trattare questi pazienti, della possibilità che la risacerbazione dei sintomi possa essere farmaco-correlata.

Pancreatite è stata osservata in una bassa percentuale di pazienti in terapia con AZATIOPRINA ASPEN, in particolare in quelli sottoposti a trapianto renale o nei soggetti affetti da malattie infiammatorie intestinali. E' difficile correlare l'evenienza della pancreatite con la somministrazione di un solo farmaco, sebbene la ripresa del trattamento con AZATIOPRINA ASPEN abbia confermato l'osservazione.

8 Sono state osservate occasionalmente in associazione al trattamento con azatioprina colestasi e riduzione della funzionalità epatica, generalmente reversibili con la sospensione della terapia. Tali sintomi possono essere associati ai sintomi di reazione di ipersensibilità (vedere 4.8 Effetti indesiderati - Disturbi del sistema immunitario). Principalmente in pazienti sottoposti a trapianto sono stati descritti casi rari, ma pericolosi per la vita, di danno epatico associato a somministrazione cronica di azatioprina. I referti istologici comprendono dilatazione sinusoidale, peliosi epatica, malattia veno-occlusiva e iperplasia nodulare rigenerativa. In alcuni casi la sospensione della azatioprina ha comportato un miglioramento, temporaneo o permanente, del dato istologico e dei sintomi.

9Alopecia è stata descritta in un certo numero di pazienti in trattamento con azatioprina in associazione ad altri agenti immunosoppressivi. In molti casi tale condizione si risolve spontaneamente anche se si continua la terapia. La relazione tra alopecia e trattamento con azatioprina è incerta.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Azatioprina? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Azatioprina?

Non esiste una documentazione clinica recente che possa essere usata per determinare la frequenza degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a secondo dell’indicazione. Le reazioni avverse sono state classificate in accordo alla classificazione sistemica organica e secondo la convenzione sulla frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000,

<1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000).

Infezioni ed infestazioni1 Molto comune infezioni virali, fungine e batteriche in pazienti trapiantati che ricevono azatioprina in associazione con altri immunosoppressivi
Non comune infezioni virali, fungine e batteriche in altre popolazioni di pazienti
Molto raro leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) associati al virus JC a seguito dell’uso di azatioprina in associazione ad altri immunosoppressivi (vedere paragrafo 4.4)
Neoplasie benigni e maligni (compresi cisti e polipi)2 Rari3 Neoplasie, fra cui disordini linfoproliferativi, tumori della pelle (melanomi e non melanomi), sarcomi (di Kaposi e non di Kaposi) e tumore della cervice uterina in situ, leucemia mieloide acuta e mielodisplasia (vedere paragrafo 4.4)
Molto raro linfoma epatosplenico a cellule T (vedere paragrafo 4.4)
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune depressione della funzione del midollo osseo; leucopenia
Comune trombocitopenia
Non comune anemia
Raro4 agranulocitosi, pancitopenia, anemia aplastica, anemia megaloblastica, ipoplasia della serie eritroide
Disturbi del sistema immunitario Non comune: reazioni di ipersensibilità
Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro: polmoniti reversibili
Patologie gastrointestinali Comune: nausea6
Non comune: pancreatiti

Molto raro: colite, diverticolite e perforazione dell’intestino descritte in pazienti sottoposti a trapianti, diarrea grave nella popolazione con malattie infiammatorie dell’intestino7
Patologie epatobiliari8 Non comune colestasi e riduzione della funzionalità epatica
Raro danno epatico pericoloso per la vita
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo9 Raro alopecia

1 I pazienti in trattamento con azatioprina, da sola o in associazione con altri farmaci immunosoppressivi, in particolare corticosteroidi, hanno mostrato una aumentata suscettibilità ad infezioni virali, fungine e batteriche, incluse infezioni gravi o atipiche e riattivazioni dei virus varicella zoster, epatite B e altri agenti infettivi.

2 L’immunosoppressione cronica con azatioprina può essere associata ad un rischio maggiore di alcuni tumori maligni nell'uomo, come linfomi, tumori della pelle in pazienti che sono stati sottoposti a trapianti, pazienti con malattia infiammatoria intestinale e artrite reumatoide. Il rischio di linfoma in pazienti con malattia infiammatoria intestinale sembra essere minore rispetto al rischio per i pazienti sottoposti a trapianto.

3 Il rischio di sviluppare linfomi non-Hodgkin e altri tumori maligni, in particolare tumori cutanei (melanoma e non melanoma) sarcomi (Kaposi e non-Kaposi) e cancro del collo dell’utero in situ, è aumentato nei pazienti in trattamento con farmaci immunosoppressivi, particolarmente nei pazienti trapiantati che ricevono un trattamento aggressivo, e tale terapia dovrebbe essere mantenuta ai più bassi livelli efficaci. L'aumentato rischio di sviluppare linfomi non-Hodgkin nei pazienti con artrite reumatoide immunosoppressi in confronto con la popolazione generale sembra essere correlato almeno in parte alla malattia stessa. Vi sono state rare segnalazioni di leucemia mieloide acuta e mielodisplasia (alcune in associazione con anomalie cromosomiche).

4 L’azatioprina può essere associata a depressione midollare, generalmente reversibile, dose-correlata, più frequentemente in forma di leucopenia, ma anche a volte di anemia e trombocitopenia, e raramente di agranulocitosi, pancitopenia e anemia aplastica. Questo avviene particolarmente nei pazienti predisposti alla mielotossicità, quali i pazienti con deficienza di TPMT e con insufficienza renale e epatica, pazienti in trattamento con allopurinolo che non riducono la dose di azatioprina. La terapia con azatioprina è stata associata ad un aumento, reversibile e dose-correlato, del volume corpuscolare medio e della concentrazione emoglobinica dei globuli rossi. Sono state osservate alterazioni megaloblastiche a carico del midollo osseo, ma sono rare l'anemia megaloblastica grave o l'ipoplasia della serie eritroide.

5 Sono state descritte occasionalmente, a seguito di somministrazione di AZATIOPRINA ASPEN, alcune differenti sindromi cliniche, che appaiono essere reazioni idiosincratiche di ipersensibilità. Le manifestazioni cliniche comprendono malessere generale, vertigini, nausea, vomito, diarrea, febbre, brividi, esantema, eruzione cutanea, vasculite, mialgie, artralgie, ipotensione, alterazioni della funzionalità renale, alterazioni della funzionalità epatica e colestasi (vedere Patologie epatobiliari), disritmia cardiaca. In molti casi la ripresa del trattamento con azatioprina ha confermato l'associazione con il farmaco. La sospensione immediata del trattamento con azatioprina e l'istituzione di un appropriato supporto circolatorio hanno portato alla risoluzione nella maggioranza dei casi. Altre gravi patologie concomitanti hanno contribuito a casi di decesso molto rari. A seguito di reazioni di ipersensibilità ad azatioprina, si deve attentamente considerare, sulla base della valutazione del singolo individuo, la necessità di continuare la somministrazione di azatioprina.

6 Una bassa percentuale di pazienti riferisce nausea dopo l'inizio della terapia con azatioprina. Questa sembra diminuire se le compresse sono assunte dopo i pasti.

7

Complicanze gravi, quali colite, diverticolite e perforazione intestinale, sono state descritte in pazienti trapiantati in trattamento immunosoppressivo. Tuttavia l'eziologia non è chiaramente stabilita e potrebbero essere implicati gli alti dosaggi dei cortisonici. In pazienti trattati con AZATIOPRINA ASPEN per malattie infiammatorie croniche dell’intestino è comparsa diarrea grave, recidivante alla ripresa del trattamento. Si deve tener conto, nel trattare questi pazienti, della possibilità che la risacerbazione dei sintomi possa essere farmaco-correlata.

Pancreatite è stata osservata in una bassa percentuale di pazienti in terapia con AZATIOPRINA ASPEN, in particolare in quelli sottoposti a trapianto renale o nei soggetti affetti da malattie infiammatorie intestinali. E' difficile correlare l'evenienza della pancreatite con la somministrazione di un solo farmaco, sebbene la ripresa del trattamento con AZATIOPRINA ASPEN abbia confermato l'osservazione.

8 Sono state osservate occasionalmente in associazione al trattamento con azatioprina colestasi e riduzione della funzionalità epatica, generalmente reversibili con la sospensione della terapia. Tali sintomi possono essere associati ai sintomi di reazione di ipersensibilità (vedere 4.8 Effetti indesiderati - Disturbi del sistema immunitario). Principalmente in pazienti sottoposti a trapianto sono stati descritti casi rari, ma pericolosi per la vita, di danno epatico associato a somministrazione cronica di azatioprina. I referti istologici comprendono dilatazione sinusoidale, peliosi epatica, malattia veno-occlusiva e iperplasia nodulare rigenerativa. In alcuni casi la sospensione della azatioprina ha comportato un miglioramento, temporaneo o permanente, del dato istologico e dei sintomi.

9

Alopecia è stata descritta in un certo numero di pazienti in trattamento con azatioprina in associazione ad altri agenti immunosoppressivi. In molti casi tale condizione si risolve spontaneamente anche se si continua la terapia. La relazione tra alopecia e trattamento con azatioprina è incerta.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Azatioprina? qual è il meccanismo di azione di Azatioprina?

Sintomi e segni

I principali segni del sovradosaggio sono le infezioni opportunistiche, le ulcerazioni a carico del faringe, la facilità dell'evenienza di emorragie ed ematomi, conseguenti alla depressione midollare che dovrebbe essere massima dopo 9-14 giorni. Questi segni sono più frequenti nel caso di sovradosaggio cronico, piuttosto che a seguito di un unico caso di sovradosaggio. E' stato descritto un caso di un paziente che ha ingerito una singola dose di 7,5 g di azatioprina. Gli effetti tossici immediati di tale sovradosaggio sono stati nausea, vomito e diarrea, seguiti da leucopenia e anomalie della funzionalità epatica moderate. La guarigione si verificò senza eventi significativi.

Trattamento

Poichè non esistono antidoti specifici, la conta ematica deve essere attentamente monitorata e devono essere istituite, se necessario, le misure generali di supporto, assieme ad appropriate trasfusioni di sangue. Misure attive (quale l’utilizzo di carbone attivato) possono essere non efficaci nel caso di sovradosaggio di azatioprina, a meno che la procedura possa essere intrapresa entro 60 minuti dall'ingestione.

Ulteriori trattamenti devono essere clinicamente indicati o raccomandati dai centri nazionali antiveleni, se disponibili.

Il valore della dialisi in pazienti che hanno assunto un sovradosaggio di azatioprina non è noto, sebbene l'azatioprina sia parzialmente dializzabile.


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Azatioprina? Per quanto tempo rimane nell'organismo Azatioprina? In quanto tempo Azatioprina viene eliminato dall'organismo?

Categoria farmacoterapeutica: Sostanze ad azione immunosoppressiva. Codice ATC: L04AX01.

Meccanismo di azione

L’azatioprina è un pro-farmaco della 6-mercaptopurina (6-MP). La 6-MP è inattiva, ma agisce come un antagonista della purina e per la immunosopressione richiede l’uptake cellulare e l’anabolismo intracellulare a nucleotidi della tioguanina (TNGs). TNGs e altri metaboliti (ad esempio 6-metil-mercaptopurina ribonucleotidi) inibiscono de novo la sintesi delle purine e la interconversione dei nucleotidi della purina. TGNs sono anche incorporati negli acidi nucleici e questo contribuisce agli effetti immunosoppressivi del farmaco. Altri potenziali meccanismi di azatioprina includono l'inibizione di molte vie della biosintesi degli acidi nucleici, che previene la proliferazione delle cellule coinvolte nella determinazione e nella amplificazione della risposta immune.

A causa di tali meccanismi, l'effetto terapeutico di azatioprina può essere evidente solo dopo diverse settimane o mesi di trattamento.

L’attività della parte metilnitroimidazolica, un metabolita di azatioprina ma non di 6-MP, non è stata definita chiaramente. Tuttavia, in molti sistemi sembra modificare l’attività di azatioprina in confronto con quella di 6-MP.

Effetti farmacodinamici

Le concentrazioni plasmatiche di azatioprina o 6-MP non sono ben correlate alla efficacia o alla tossicità di azatioprina e pertanto non hanno valore prognostico.

Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L’assorbimento di azatioprina è incompleto e variabile. La mediana (range) della biodisponibilità assoluta di 6-MP dopo somministrazione di azatioprina 50 mg è del 47% (27-80%). L’estensione dell’assorbimento di azatioprina è simile attraverso il tratto gastrointestinale, incluso stomaco, digiuno e cieco. Tuttavia, l’estensione dell’assorbimento di 6-MP dopo somministrazione di azatioprina è variabile e differisce tra i siti di assorbimento, con la più elevata estensione di assorbimento nel digiuno, seguito dallo stomaco e poi dall’ileo.

Sebbene non vi siano studi con azatioprina sull’effetto del cibo, sono stati condotti studi di farmacocinetica con 6-MP, che sono relativi ad azatioprina. La mediana della biodisponibilità relativa di 6-MP è stata circa del 26% inferiore a seguito della somministrazione di cibo e latte in confronto a quella a seguito di un digiuno della durata di una notte. 6-MP non è stabile nel latte a causa della presenza di xantina ossidasi (30

% di degradazione entro 30 minuti) (vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche – Biotrasformazione). L’azatioprina deve essere somministrata almeno 1 ora prima o 3 ore dopo l’assunzione di cibo o latte (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione).

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) di azatioprina non è noto. La mediana del Vdss apparente (DS) di 6-MP è 0,9 (0,8) l/kg, sebbene questa possa essere una sottostima in quanto 6-MP è metabolizzata attraverso l'organismo (e non solo nel fegato).

Le concentrazioni di 6-MP nel liquido cefalorachidiano sono basse e trascurabili dopo somministrazione endovenosa o orale di 6-MP.

Biotrasformazione

Azatioprina viene rapidamente scissa in vivo dalla glutatione-S-transferasi in 6-MP e in una parte metilnitroimidazolica.

La 6-MP attraversa prontamente la membrana cellulare ed è estensivamente metabolizzata, da molte vie con molti passaggi, a metaboliti attivi e inattivi senza la predominanza di alcun enzima. A causa del metabolismo complesso, l’inibizione di un enzima non spiega tutti i casi di mancanza di efficacia e/o di mielosoppressione pronunciata. Gli enzimi predominanti responsabili del metabolismo di 6-MP o dei suoi metaboliti downstream sono: l’enzima polimorfo tiopurina S-metiltransferasi (TPMT) (vedere paragrafi 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego: Monitoraggio e 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione: Aminosalicilati), xantina ossidasi (vedere paragrafi 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione: Allopurinolo/oxipurinolo/tiopurinolo e 5.2 Proprietà farmacocinetiche: Assorbimento), inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH) (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione: Ribavirina) e ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi (HPRT). Ulteriori enzimi coinvolti nella formazione di metaboliti attivi e inattivi sono: guanosina monofosfato sintetasi (GMPS, che forma TGNs) e inosina trifosfato pirofosfatasi (ITPasi). La stessa azatioprina è anche metabolizzata dalla aldeide ossidasi per formare 8-idrossiazatioprina, che può essere attiva. Vi sono anche multipli metaboliti inattivi formati con altre vie.

Vi è evidenza che il polimorfismo dei geni che codificano i differenti sistemi enzimatici coinvolti nel metabolismo di azatioprina può predirre le reazioni avverse alla terapia con azatioprina.

Tiopurina S-metil transferasi (TPMT)

L’attività TPMT è inversamente correlata alla concentrazione nei globuli rossi dei nucleotidi della tioguanina derivata da 6-MP, con concentrazioni più elevate di nucleotidi della tioguanina che risultavano in riduzioni maggiori nella conta dei globuli bianchi e dei neutrofili.

Il test genotipico può determinare il pattern allelico del paziente. Attualmente 3 alleli – TPMT*2, TPMT*3A e TPMT*3C – rappresentano circa il 95% di soggetti con livelli ridotti di attività di TPMT. Circa lo 0,3% (1:300) dei pazienti ha due alleli non-funzionali (omozigoti-carenti) del gene TPMT e ha poca o nessuna attività enzimatica rilevabile. Circa il 10% dei pazienti ha un allele non-funzionale TPMT (eterozigote) che porta ad una attività di TPMT bassa o intermedia e il 90% degli individui ha una attività di TPMT normale con due alleli funzionali. Può anche essere presente un gruppo pari a circa il 2% che ha una attività di TPMT molto elevata. Il test fenotipico determina il livello dei nucleotidi di tiopurina o l'attività di TPMT nei globuli rossi e può anche dare informazioni al riguardo (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).

Eliminazione

Dopo somministrazione per via orale di 100 mg 35S-azatioprina, il 50% della radioattività era escreta nelle urine e il 12% nelle feci dopo 24 ore. Nelle urine il composto principale è stato l’acido tiourico, metabolita ossidato inattivo. Meno del 2% è stato escreto nelle urine come azatioprina o 6-MP. L’azatioprina ha un elevato tasso di escrezione con una clearance totale maggiore di 3 l/min nei volontari normali. Non vi sono dati sulla clearance renale o sulla emivita di azatioprina. La clearance renale di 6-MP e l’emivita di 6-MP sono rispettivamente di 191 ml/min/m2 e 0,9 ore.

Popolazioni speciali di pazienti Anziani

Non sono stati condotti studi specifici negli anziani (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione).

Bambini in sovrappeso

In uno studio clinico negli USA, 18 bambini (di età compresa tra 3 e 14 anni) sono stati suddivisi in due gruppi in modo uniforme; con rapporto peso altezza superiore o inferiore al 75° percentile. Ciascun bambino era in trattamento di mantenimento con 6-MP e il dosaggio era calcolato in base alla sua superficie corporea.

La mediana della AUC (0-∞) di 6-MP nel gruppo sopra il 75° percentile è stata di 2,4 inferiore a quella del gruppo al di sotto del 75° percentile. Pertanto i bambini che sono considerati in sovrappeso possono richiedere dosi di azatioprina al limite superiore del range posologico e si raccomanda un attento monitoraggio della risposta al trattamento (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione).

Insufficienza renale

Studi con azatioprina non hanno mostrato alcuna differenza nella farmacocinetica di 6-MP nei pazienti uremici in confronto ai pazienti sottoposti a trapianto renale. Poichè poco è noto riguardo ai metaboliti attivi di azatioprina nell’insufficienza renale, si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio nei pazienti con insufficienza della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione).

L’azatioprina e/o i suoi metaboliti sono eliminati dall’emodialisi, con circa il 45% dei metaboliti radioattivi eliminati durante una dialisi di 8 ore.

Insufficienza epatica

Uno studio con azatioprina è stato condotto in tre gruppi di pazienti trapiantati renali: pazienti senza malattia epatica, pazienti con insufficienza epatica (ma non cirrosi) e pazienti con insufficienza epatica e cirrosi. Lo studio ha dimostrato che l’esposizione a 6-mercaptopurina è stata 1,6 volte più alta nei pazienti con insufficienza epatica (ma non cirrosi) e 6 volte più alta nei pazienti con insufficienza epatica e cirrosi, in confronto ai pazienti senza malattia epatica. Pertanto, si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio nei pazienti con insufficienza della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione).


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Azatioprina è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

Teratogenesi

Studi in ratti, topi e conigli gravidi usando azatioprina a dosaggi da 5-15 mg/kg di peso corporeo al giorno durante il periodo della organogenesi hanno mostrato vari gradi di anomalie fetali.

La teratogenesi era evidente nei conigli a dosi di 10 mg/kg di peso corporeo al giorno.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Azatioprina? Azatioprina contiene lattosio o glutine?

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, amido di mais pregelatinizzato, magnesio stearato, acido stearico. Rivestimento: ipromellosa, macrogol 400.


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Azatioprina può essere mischiato ad altri farmaci?

Non sono note incompatibilità con altri farmaci.


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Azatioprina?

5 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Azatioprina va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Azatioprina entro quanto tempo va consumato?

Non conservare a temperatura superiore ai 25° C. Conservare nella confezione originale.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Azatioprina?

Blister opaco PVC/Al da 50 compresse rivestite con film


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Azatioprina? Dopo averlo aperto, come conservo Azatioprina? Come va smaltito Azatioprina correttamente?

Manipolazione sicura

Gli operatori sanitari che maneggiano le compresse non ricoperte di AZATIOPRINA ASPEN devono seguire le raccomandazioni che si riferiscono ai farmaci citotossici in accordo con le normative locali.

Accertato che il rivestimento esterno della compressa è intatto, non ci sono rischi nel maneggiare le compresse ricoperte di AZATIOPRINA ASPEN. Le compresse ricoperte di AZATIOPRINA ASPEN non devono essere divise e, a condizione che il rivestimento sia intatto, nessuna precauzione addizionale è richiesta per il loro maneggiamento.

Eliminazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Azatioprina?

Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive

Citywest Business Campus Dublin 24

Irlanda


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Azatioprina?

AZATIOPRINA ASPEN 50 mg compresse rivestite con film: 50 compresse A.I.C. 020957039


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Azatioprina? QUando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Azatioprina?

30 ottobre 1972/Maggio 2010


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Azatioprina?

19/07/2016


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 

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