Azitromicina krka 250 mg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Azitromicina krka 250 mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Azitromicina Krka 250 mg compresse rivestite con film Azitromicina Krka 500 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Azitromicina Krka 250 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 250 mg di azitromicina (come azitromicina diidrato).
Azitromicina Krka 500 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di azitromicina (come azitromicina diidrato).
Eccipiente con effetto noto
Azitromicina Krka 250 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene fino a 0,50 mg di sodio.
Azitromicina Krka 500 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene fino a 1 mg di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compresse rivestite con film.
250 mg
: Compresse bianche o quasi bianche, a forma di capsula, rivestite con film (lunghezza 13,8-14,2 mm, larghezza: 6,3-6,7 mm), con impresso “S19” su un lato e lisce sull’altro lato.
500 mg: Compresse bianche o quasi bianche, a forma di capsula, rivestite con film (lunghezza 16,7-17,3 mm, larghezza: 8,2-8,8 mm), con impresso “S5” su un lato e linea d’incisione sull’altro lato. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Azitromicina Krka è indicata per le seguenti infezioni batteriche indotte da microorganismi sensibili all’azitromicina (vedere paragrafi 4.4 e 5.1): sinusite batterica acuta (adeguatamente diagnosticata)
otite media batterica acuta (adeguatamente diagnosticata)
faringite, tonsillite
riacutizzazione di bronchite cronica (adeguatamente diagnosticata)
polmonite da lieve a moderata acquisita in comunità
infezioni della cute e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata, ad es. follicoliti, celluliti, erisipela uretrite e cervicite da Chlamydia trachomatis non complicate.
Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Azitromicina Krka deve essere somministrata in singola dose giornaliera. La durata del trattamento per le differenti malattie infettive viene fornita di seguito.
Bambini e adolescenti di peso pari a 45 kg o oltre, adulti e anziani
La dose totale è di 1500 mg, somministrata in 500 mg una volta al giorno per 3 giorni. In alternativa la stessa dose totale (1500 mg) può essere somministrata nell’arco di 5 giorni, 500 mg in dose singola il primo giorno, e poi 250 mg al giorno dal giorno 2 al giorno 5).
In caso di uretriti e cerviciti da Chlamydia trachomatis non complicate, il dosaggio è di 1000 mg come dose singola orale.
Bambini e adolescenti di peso inferiore a 45 kg
Le compresse di Azitromicina Krka non sono indicate nei pazienti di peso corporeo inferiore ai 45 kg. Per questo gruppo di pazienti sono disponibili altre forme farmaceutiche.
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani viene utilizzato lo stesso dosaggio dei pazienti adulti. Poiché i pazienti anziani possono essere pazienti con condizioni pro-aritmiche in corso, si raccomanda particolare cautela a causa del rischio di sviluppo di aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con compromissione renale
Non è richiesto un aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (GFR 10 – 80 ml/min.) (vedere paragrafo 4.4).
Si deve usare cautela quando azitromicina viene somministrata in pazienti con grave insufficienza renale (GFR<10ml/min) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Pazienti con compromissione epatica
Non è richiesto un aggiustamento posologico nei pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata (Child-Pugh classe A o B). Poiché azitromicina viene metabolizzata nel fegato ed escreto nella bile, l’uso di azitromicina deve essere intrapreso con cautela nei pazienti con malattie epatiche importanti. Non sono stati condotti studi riguardanti il trattamento di questi pazienti con azitromicina (vedere paragrafo 4.4).
Modo di somministrazione
Le compresse possono essere assunte con o senza cibo. Le compresse devono essere assunte con acqua.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità all’azitromicina, all’eritromicina, agli antibiotici macrolidi o ketolidi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Come con l’eritromicina e altri macrolidi, sono state segnalate rare reazioni allergiche gravi, incluse edema angioneurotico e anafilassi (raramente fatale), reazioni dermatologiche incluso pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG), sindrome di Stevens Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (NET) (raramente fatale) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Alcune di queste reazioni con azitromicina hanno causato sintomi ricorrenti e richiesto un periodo di osservazione e di trattamento prolungati.
Se si verifica una reazione allergica, il medicinale deve essere interrotto e deve essere istituita una terapia appropriata. I medici devono essere consapevoli del fatto che la comparsa di sintomi allergici può verificarsi quando la terapia sintomatica viene sospesa.
Poiché il fegato rappresenta la principale via di eliminazione per l’azitromicina, l’uso di azitromicina in pazienti con malattie epatiche importanti deve essere intrapreso con cautela. Con azitromicina sono stati riferiti casi di epatite fulminante che potenzialmente possono condurre a insufficienza epatica pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono aver avuto una malattia epatica preesistente o possono aver assunto medicinali epatotossici.
In caso di segni e sintomi di disfunzione epatica, quali rapido sviluppo di astenia associata a ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, devono essere immediatamente eseguiti i test/esami di funzionalità epatica. La somministrazione di azitromicina deve essere interrotta in caso di disfunzione epatica.
In pazienti in trattamento con derivati dell’ergot la co-somministrazione di antibiotici macrolidi ha precipitato l’ergotismo. Non vi sono dati disponibili sulla possibilità di un’interazione tra ergot e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, azitromicina e i derivati dell’ergot non devono essere somministrati in concomitanza.
Come per qualsiasi preparazione antibiotica, si raccomanda di prestare attenzione ai sintomi di superinfezione causata da microrganismi non sensibili quali i funghi.
Con l’uso di quasi tutti gli antibiotici, tra cui l’azitromicina, sono stati segnalati casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con gli antibiotici altera la normale flora del colon portando ad una crescita eccessiva di C. difficile.
Il C. difficile produce le tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo della diarrea. I ceppi di C. difficile che producono tossine in eccesso causano un aumento dei tassi di morbilità e mortalità, poiché queste infezioni sono in genere refrattarie alla terapia antibatterica e richiedono spesso una colectomia. Bisogna considerare la possibilità di diarrea associata a C. difficile in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito di trattamento antibiotico. È inoltre necessaria un’attenta anamnesi poiché i casi di diarrea associata a C. difficile sono stati segnalati anche oltre due mesi dopo la somministrazione di agenti antibatterici.
Non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (Tasso di Filtrazione Glomerulare [GFR] 10 – 80 ml/min.). Nei pazienti con grave compromissione renale (GFR <10 ml/min.) è stato osservato un aumento del 33% dell’esposizione sistemica all’azitromicina (vedere 5.2).
Nel trattamento con altri macrolidi, inclusa azitromicina, è stato riscontrato un prolungamento della ri- polarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, con il rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsioni di punta. (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, poiché le seguenti situazioni possono condurre ad un aumento del rischio di aritmie ventricolari (incluse torsioni di punta) che possono causare arresto cardiaco, azitromicina deve essere usata con cautela in pazienti con condizioni pro-aritmiche in corso (in particolare donne e pazienti anziani) quali ad esempio pazienti: con prolungamento dell’intervallo QT congenito o accertato
in trattamento concomitante con altri principi attivi che notoriamente prolungano l’intervallo QT come gli antiaritmici di classe IA (chinidina e procainamide) e III (dofetilide, amiodarone e sotalolo), la cisapride e la terfenadina; agenti antipsicotici come pimozide; antidepressivi come citalopram; e fluorochinoloni come moxifloxacina e levofloxacina.
con disturbi elettrolitici, in particolare nei casi di ipokaliemia e ipomagnesiemia
con bradicardia, aritmia cardiaca o insufficienza cardiaca grave clinicamente rilevanti.
Nei pazienti in terapia con azitromicina sono stati riferiti casi di riacutizzazione dei sintomi di miastenia grave e di sindrome di miastenia di nuova insorgenza (vedere paragrafo 4.8).
Infezioni da streptococco: la penicillina è di solito la terapia di prima scelta per il trattamento della faringite/tonsillite dovuta a Streptococcus pyogenes e anche per la profilassi della febbre reumatica acuta. In generale, l’azitromicina è efficace contro lo streptococco nel cavo orofaringeo, ma non sono disponibili dati che dimostrino l’efficacia di azitromicina nella prevenzione della febbre reumatica acuta.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia nella prevenzione o nel trattamento del Mycobacterium Avium Complex (MAC) nei bambini non sono state stabilite.
L’azitromicina non è adatta per il trattamento di infezioni gravi nelle quali è necessario ottenere rapidamente elevate concentrazioni di antibiotico nel sangue.
Prima di prescrivere azitromicina si deve tenere in considerazione quanto segue.
La scelta di azitromicina per il trattamento di un singolo paziente deve tener conto dell’appropriatezza d’uso dell’agente antibatterico macrolide sulla base di un’adeguata diagnosi per determinare l’eziologia batterica dell’infezione nelle indicazioni approvate e la prevalenza della resistenza all’azitromicina e ad altri macrolidi.
Nelle aree con elevata incidenza di resistenza all’eritromicina A, è particolarmente importante tenere in considerazione l’evoluzione del tipo di sensibilità all’azitromicina e agli altri antibiotici.
Come per altri macrolidi, per azitromicina sono stati riportati tassi elevati di resistenza dello Streptococcus pneumoniae in alcuni paesi europei (vedere paragrafo 5.1). Ciò deve essere preso in considerazione nel trattamento di infezioni causate da Streptococcus pneumoniae.
Nelle faringiti batteriche l’uso di azitromicina è raccomandato solo nei casi in cui non è possibile la terapia di prima linea con i betalattamici.
Infezioni della cute e dei tessuti molli:
Il principale agente responsabile delle infezioni dei tessuti molli, lo Staphylococcus aureus, è spesso resistente all’azitromicina. Pertanto, il test di sensibilità è considerato una condizione preliminare per il trattamento con azitromicina delle infezioni dei tessuti molli.
Ustioni infette:
L’azitromicina non è indicata per il trattamento delle ustioni infette.
Infezioni sessualmente trasmesse:
In caso di infezioni sessualmente trasmesse è necessario escludere una concomitante infezione da T. pallidum.
Malattie neurologiche o psichiatriche:
L’azitromicina deve essere somministrata con cautela in pazienti affetti da malattie neurologiche o psichiatriche.
Sodio:
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Antiacidi: nel corso di uno studio di farmacocinetica sugli effetti derivanti dalla somministrazione contemporanea di antiacidi e azitromicina, non è stato rilevato alcun effetto sulla biodisponibilità totale dell’azitromicina, sebbene sia stata osservata una riduzione di circa il 25% delle massime concentrazioni sieriche. Pertanto, i pazienti in terapia con azitromicina e antiacidi non devono assumere i due farmaci contemporaneamente. La somministrazione concomitante di azitromicina granulato per sospensione orale a rilascio prolungato con una dose singola da 20 ml di co-magaldrox (alluminio idrossido e magnesio idrossido) non ha influenzato la velocità e il tasso di assorbimento dell’azitromicina.
Azitromicina deve essere assunta almeno un’ora prima o due ore dopo gli antiacidi.
Cetirizina: nei volontari sani, la somministrazione contemporanea di un regime di 5 giorni di azitromicina e cetirizina 20 mg allo steady state non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche né alterazioni significative dell’intervallo QT.
Didanosina (Dideoxiinosina): è stato osservato che la somministrazione contemporanea di azitromicina 1200 mg/die con didanosina 400 mg/die in 6 pazienti HIV positivi non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica allo steady state della didanosina rispetto al placebo.
Digossina e colchicina: è stato riportato che l’assunzione di antibiotici macrolidi, inclusa azitromicina, con substrati della glicoproteina P come la digossina e la colchicina, ha causato un aumento dei livelli sierici dei substrati della glicoproteina P. Pertanto, deve essere tenuta in considerazione la possibilità di un incremento dei livelli sierici di digossina in caso di assunzione concomitante di azitromicina e substrati della glicoproteina P, come la digossina. Durante e dopo l’interruzione del trattamento con azitromicina, sono necessari il monitoraggio clinico e il monitoraggio del possibile aumento dei livelli di digossina.
Zidovudina: la somministrazione di dosi singole da 1000 mg e di dosi multiple da 1200 mg o 600 mg di azitromicina ha avuto effetti scarsi sulla farmacocinetica plasmatica o l’escrezione urinaria della zidovudina o del suo metabolita glucuronide. Tuttavia, la somministrazione di azitromicina ha determinato un aumento delle concentrazioni della zidovudina fosforilata, suo metabolita clinicamente attivo, nelle cellule periferiche mononucleate. L’importanza clinica di questo dato non è chiara, ma può comunque costituire un beneficio per il paziente.
L’azitromicina non interagisce significativamente con il sistema epatico del citocromo P450. Non si ritiene che sia coinvolta nelle interazioni farmacocinetiche come riscontrato con l’eritromicina e altri macrolidi. Con l’azitromicina, infatti, non si verifica induzione o inattivazione del citocromo P450 epatico tramite il complesso dei suoi metaboliti.
Ergot: a causa della possibilità teorica di ergotismo, l’uso concomitante di azitromicina e derivati dell’ergot non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati condotti studi di farmacocinetica tra l’azitromicina e i seguenti farmaci, per i quali è nota una significativa attività metabolica mediata dal citocromo P450.
Astemizolo e alfentanil: non sono disponibili dati sulle interazioni con astemizolo e alfentanil. Si deve esercitare cautela con l’uso concomitante di questi medicinali e azitromicina a causa del noto potenziamento dell’effetto di questi farmaci quando usati in concomitanza dell’antibiotico macrolide eritromicina.
Atorvastatina: la somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg/die) e azitromicina (500 mg/die) non ha causato alterazioni nelle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (in base al saggio di inibizione dell’attività HMG CoA reduttasica). Sono stati tuttavia riportati, dopo la commercializzazione, casi di rabdomiolisi in pazienti trattati con azitromicina e statine.
Carbamazepina: nel corso di uno studio di interazione farmacocinetica condotto su volontari sani, non è stato osservato alcun effetto significativo sui livelli plasmatici della carbamazepina o del suo metabolita attivo in pazienti che assumevano contemporaneamente azitromicina.
Cisapride: la cisapride è metabolizzata nel fegato dall’enzima CYP3A4. Poiché i macrolidi inibiscono questo enzima, la somministrazione concomitante di cisapride può aumentare il prolungamento dell’intervallo QT, le aritmie ventricolari e le torsioni di punta.
Cimetidina: nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto per valutare gli effetti di una singola dose di cimetidina somministrata a distanza di 2 ore dall’azitromicina, non sono state evidenziate alterazioni nella farmacocinetica dell’azitromicina.
Anticoagulanti orali di tipo cumarinico: nel corso di uno studio di interazione farmacocinetica, l’azitromicina non ha modificato l’effetto anticoagulante di una singola dose di warfarin da 15 mg somministrata in volontari sani. Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di potenziamento dell’azione anticoagulante a seguito della somministrazione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarinico. Benché non sia stata stabilita una relazione causale, si consiglia di rivalutare la frequenza con cui monitorare il tempo di protrombina quando si somministra l’azitromicina a pazienti che ricevono anticoagulanti di tipo cumarinico.
Ciclosporina: in uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani ai quali sono state somministrate una dose orale di 500 mg/die di azitromicina per 3 giorni e successivamente una dose orale unica di 10 mg/kg di ciclosporina, sono stati riscontrati innalzamenti significativi dei valori Cmax e AUC0-5 della ciclosporina. Pertanto, occorre usare cautela prima di considerare la somministrazione contemporanea di questi farmaci. Qualora la co-somministrazione di questi farmaci fosse strettamente necessaria, si dovranno attentamente monitorare i livelli della ciclosporina e il dosaggio di quest’ultima dovrà essere modificato di conseguenza.
Efavirenz: la somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina da 600 mg e di efavirenz 400 mg al giorno per 7 giorni non ha prodotto interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.
Fluconazolo: la somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non ha alterato la farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo 800 mg. Il tempo di esposizione totale e l’emivita dell’azitromicina non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di fluconazolo, mentre è stata osservata una diminuzione della Cmax (18%) clinicamente irrilevante.
Indinavir: la somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non ha evidenziato un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell’indinavir somministrato tre volte al giorno per 5 giorni in dosi da 800 mg.
Metilprednisolone: in uno studio di interazione farmacocinetica condotto su volontari sani, l’azitromicina non ha influito in modo significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone.
Midazolam: nei volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg/die per 3 giorni non ha comportato cambiamenti clinicamente significativi della farmacocinetica e farmacodinamica di una dose singola di midazolam 15 mg.
Nelfinavir: la somministrazione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir allo steady state (750 mg tre volte al giorno) ha prodotto un aumento delle concentrazioni dell’azitromicina. Non sono stati osservati effetti avversi clinicamente significativi e non è necessaria alcuna modifica del dosaggio.
Rifabutina: la somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina non modifica le concentrazioni sieriche dei due farmaci.
Casi di neutropenia sono stati osservati in soggetti che assumevano azitromicina e rifabutina contemporaneamente. Sebbene la neutropenia sia stata associata all’uso di rifabutina, non è stata stabilita una relazione di causalità con l’associazione con azitromicina (vedere 4.8).
Sildenafil: in volontari maschi sani normali non c’è stata evidenza di un effetto di azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) sull’AUC e sulla Cmax di sildenafil o del suo principale metabolita circolante.
Terfenadina: gli studi di farmacocinetica non hanno evidenziato interazioni tra azitromicina e terfenadina. Sono stati segnalati alcuni rari casi in cui la possibilità di una tale interazione non poteva essere del tutto esclusa; non c’è tuttavia alcuna prova scientifica che l’interazione si sia verificata.
Teofillina: la somministrazione contemporanea di azitromicina e teofillina a volontari sani non ha evidenziato un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa. Poiché sono state riferite interazioni di altri macrolidi con teofillina, si consiglia di vigilare sugli eventuali segni che indicano un aumento dei livelli di teofillina.
Triazolam: in 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg il 1° giorno e 250 mg il 2° giorno e di triazolam 0,125 mg al 2° giorno non ha avuto effetti significativi sulle variabili farmacocinetiche del triazolam rispetto al triazolam e al placebo.
Trimetoprim/Sulfametossazolo: la somministrazione concomitante per 7 giorni di trimetoprim/sulfametossazolo DS (160 mg/800 mg) e di azitromicina (1200 mg), al 7° giorno non ha prodotto alcun effetto significativo sulle concentrazioni di picco, sull’esposizione totale o sull’escrezione urinaria sia del trimetoprim che del sulfametoxazolo. Le concentrazioni sieriche di azitromicina sono simili a quelle riscontrate in altri studi.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di azitromicina nelle donne in gravidanza. Studi di tossicità sulla riproduzione negli animali hanno mostrato che l’azitromicina attraversa la placenta, ma non sono stati osservati effetti teratogeni. La sicurezza di azitromicina non è stata confermata per quel che riguarda l’uso del principio attivo durante la gravidanza. Pertanto azitromicina deve essere usato durante la gravidanza solo se i benefici superano i rischi.
Allattamento
È stato riferito che azitromicina passa nel latte materno, ma non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne che allattano che abbiano caratterizzato la farmacocinetica dell’escrezione di azitromicina nel latte materno. Poiché non è noto se azitromicina possa avere effetti avversi sul lattante, durante il trattamento con azitromicina l’allattamento deve essere interrotto. Nel lattante sono possibili, tra l’altro, diarrea, infezioni fungine della mucosa nonché sensibilizzazione. Si raccomanda di gettare il latte durante il trattamento e fino a 2 giorni dopo l’interruzione del trattamento. Successivamente l’allattamento può essere ripreso.
Fertilità
Negli studi sulla fertilità condotti nei ratti, è stata osservata una riduzione dei tassi di gravidanza in seguito a somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi risultati non è nota.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non c’è evidenza che suggerisca che azitromicina possa avere un effetto sulla capacità dei pazienti di guidare veicoli e sull’uso dei macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
La tabella sottostante elenca le reazioni avverse identificate durante la conduzione degli studi clinici e la sorveglianza post-marketing in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le reazioni avverse identificate nell’esperienza post-marketing sono incluse in corsivo. Il gruppo di frequenza viene definito utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10),
– Comune (≥1/100, <1/10),
– Non comune (≥1/1.000, <1/100), – Raro (≥1/10.000, <1/1.000), – Molto raro (<1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Reazioni avverse possibilmente o probabilmente correlate all’azitromicina sulla base dei risultati degli studi clinici e della sorveglianza post-marketing:
| Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Infezion infestaz |
i ed ioni |
Candidiasi, infezione |
Colite pseudomem branosa (vedere 4.4) |
||||
–
|
vaginale, polmonite, infezione fungina, infezione batterica, faringite, gastroenterite, disturbo respiratorio, rinite, candidiasi orale |
||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
|
Patologie del sistema emolinfopoiet ico |
Leucopenia, neutropenia, eosinofilia | Trombocitopenia, anemia emolitica | ||||
|
Disturbi del sistema immunitario |
Angioedema, ipersensibilità |
Reazione anafilattica (vedere paragrafo 4.4) |
||||
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Anoressia | |||||
| Disturbi psichiatrici | Nervosismo, insonnia | Agitazione |
Aggressività, ansia, delirio, allucinazione |
|||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Capogiro, sonnolenza, disgeusia, parestesia |
Sincope, convulsioni, ipoestesia, iperattività psicomotoria, anosmia, ageusia, parosmia, miastenia grave (vedere 4.4) |
|||
| Patologie dell’occhio | Compromissione della visione | |||||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Disturbo dell’orecchio, vertigini |
Udito compromesso, inclusa sordità e/o tinnito |
||||
| Patologie cardiache | Palpitazioni |
Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4), aritmia (vedere paragrafo 4.4) inclusa tachicardia ventricolare, intervallo QT prolungato all’elettrocardiogra mma (vedere paragrafo 4.4). |
||||
|
Patologie vascolari |
Vampate di calore | Ipotensione | ||||
| Patologie respiratorie, | Dispnea, epistassi |
|
toraciche e mediastiniche |
||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Patologie gastrointestin ali | Diarrea | Vomito, dolore addominale, nausea, |
Stipsi, flatulenza, dispepsia, gastrite, disfagia, distensione addominale, secchezza della bocca, eruttazione, ulcerazione della bocca, ipersecrezione salivare |
Pancreatite, alterazione del colore della lingua | ||
| Patologie epatobiliari | Funzione epatica anormale, ittero colestatico |
Insufficienza epatica (raramente fatale) (vedere paragrafo 4.4), epatite fulminante, necrosi epatica |
||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea, prurito, orticaria, dermatite, secchezza della cute, iperidrosi | Reazione di fotosensibil ità, pustolosi esantematic a acuta generalizza ta (PEAG) | DRESS | Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme | ||
|
Patologie del sistema muscoloschel etrico e del tessuto connettivo |
Osteoartrite, mialgia, dolore dorsale, dolore al collo | Artralgia | ||||
| Patologie renali e urinarie | Disuria, dolore renale | Insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale | ||||
|
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Metrorragia, patologia del testicolo | |||||
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministraz ione |
Edema, astenia, malessere, affaticamento, edema del volto, dolore toracico, piressia, dolore, edema periferico |
|||||
| Esami diagnostici |
Diminuzione della conta linfocitaria, aumento della conta degli |
Aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento dell’alanina |
| eosinofili, diminuzione del bicarbonato ematico, aumento dei basofili, aumento dei monociti, aumento dei neutrofili |
aminotransferasi, aumento della bilirubina ematica, aumento dell’urea ematica, aumento della creatinina ematica, potassio ematico anormale, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento del cloruro, aumento glucosio, aumento delle piastrine, ematocrito ridotto, bicarbonato aumentato, sodio anormale |
|---|
Reazioni avverse con correlazione possibile o probabile alla profilassi per Mycobacterium Avium Complex e al trattamento basato sui risultati degli studi clinici e della sorveglianza post-marketing. Queste reazioni avverse differiscono da quelle riportate con le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato, sia per tipo che per frequenza:
|
Molto comune (≥1/10) |
Comune (≥1/100, <1/10) |
Non comune (≥1/1.000, <1/100) |
|
|---|---|---|---|
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Anoressia | ||
| Disturbi del sistema nervoso |
Cefalea, capogiri, parestesia, disgeusia |
Ipoestesia | |
| Patologie dell’occhio | Compromissione della visione | ||
|
Patologie dell’orecchio e del labirinto |
Sordità | Udito compromesso, tinnito | |
|
Patologie cardiache |
Palpitazioni | ||
| Patologie gastrointestinali |
Diarrea, dolore addominale, nausea, flatulenza, fastidio addominale, feci molli |
||
| Patologie epatobiliari | Epatite | ||
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Eruzione cutanea, prurito |
Sindrome di Stevens-Johnson, reazione di fotosensibilità |
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Artralgia | ||
|---|---|---|---|
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Affaticamento | Astenia, malessere |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi Gli eventi avversi verificatisi con dosi superiori a quelle raccomandate sono stati simili a quelli osservati con dosi normali. I sintomi tipici di un sovradosaggio con antibiotici macrolidi includono perdita reversibile dell’udito, grave nausea, vomito e diarrea.
Gestione In caso di sovradosaggio, sono indicate appropriate misure sintomatiche generali e di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, macrolidi, Codice ATC: J01FA10. Meccanismo d’azione Azitromicina Krka è un antibiotico macrolide appartenente al gruppo delle azalidi. La molecola è formata con l’aggiunta di un atomo di azoto nell’anello lattonico dell’eritromicina A. Il meccanismo d’azione dell’azitromicina è basato sulla soppressione della sintesi proteica batterica mediante legame con le sub-unità ribosomiali 50s e inibendo cosi la traslocazione peptidica.
Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica
Per l’azitromicina l’AUC/MIC è il principale parametro farmacocinetico/farmacodinamico che meglio si correla all’efficacia di azitromicina.
Meccanismo di resistenza
La resistenza degli organismi Gram-positivi ai macrolidi comporta in genere un’alterazione del sito di legame antimicrobico. Il tipo di resistenza mlSB (vedere sotto) che può essere costitutivo negli stafilococchi o indotto negli stafilococchi e negli streptococchi tramite esposizione ad alcuni macrolidi, è mediato da diversi geni acquisiti (famiglia erm) codificando le metilasi di destinazione al centro della peptiltransferasi dell’RMA ribosomiale 23S.
La metilazione ostacola il legame degli antibatterici al ribosoma e dà luogo a resistenza crociata ai macrolidi (tutti i macrolidi quando sono costitutivi), alle lincosamidi e alle streptogramine di tipo B ma non di tipo A. Meccanismi meno frequenti di resistenza includono degradazione antimicrobica tramite inattivazione di enzimi quali esterasi ed efflusso attivo dell’antimicrobico dai batteri.
Organismi Gram-negativi possono essere intrinsecamente resistenti ai macrolidi a causa dell’incapacità del macrolide di penetrare efficacemente la membrana cellulare esterna. Avendo i macrolidi migliore penetrazione possono essere attivi contro alcuni organismi Gram-negativi.
Organismi Gram-negativi possono inoltre produrre metilasi ribosomiale o enzimi che inattivano macrolidi. Breakpoint Breakpoint di sensibilità di azitromicina per i patogeni batterici tipici:
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing):
| MIC breakpoint (mg/L) | ||
|---|---|---|
| Patogeni | Sensibile (mg/L) | Resistente (mg/L) |
| Staphylococcus spp. | ≤ 1 | > 2 |
| Streptococcus spp. (Gruppi A, B, C, G) | ≤ 0,25 | > 0,5 |
| Streptococcus pneumoniae | ≤ 0,25 | > 0,5 |
| Haemophilus influenzae | ≤ 0,12 | > 4 |
| Moraxella catarrhalis | ≤ 0,25 | > 0,5 |
| Neisseria gonorrhoeae | ≤ 0,25 | > 0,5 |
Sensibilità
La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per le specie selezionate e sono necessarie informazioni a livello locale sulla resistenza, in particolare nel corso del trattamento di infezioni gravi. Se necessario, occorre consultare un esperto nei casi in cui la prevalenza locale di resistenza è tale da mettere in dubbio l’utilità dell’agente almeno in alcuni tipi di infezione.
Tabella delle sensibilità
| Specie comunemente sensibili |
|---|
| Microrganismi aerobi Gram-positivi |
|
Mycobacterium avium° Streptococcus pyogenes1 |
| Microrganismi aerobi Gram-negativi |
|
Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis° Neisseria gonorrhoeae |
| Altri microrganismi |
|
Chlamydophila pneumoniae° Chlamydia trachomatis° Legionella spp. ° Mycoplasma pneumoniae° |
| Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema |
| Microrganismi aerobi Gram-positivi |
| Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina) |
|
Staphylococcus aureus (resistente alla meticillina)
Streptococcus pneumoniae Streptococcus agalactiae |
| Organismi intrinsecamente resistenti |
| Microrganismi aerobi Gram-negativi |
|
Escherichia coli. Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa |
° Al momento della pubblicazione non vi sono dati attuali. Nella letteratura primaria, si presume una sensibilità basata sui lavori standard e sulle linee guida di trattamento.
1 Percentuale di resistenza in alcuni studi ≥10%.
$ Specie che mostrano sensibilità intermedia naturale (in assenza di meccanismo di resistenza acquisito) +
Percentuale di resistenza superiore al 50% in almeno una regione nell’ambito dell’UE.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
In seguito a somministrazione orale, la biodisponibilità di azitromicina è di circa 37%. I livelli di picco plasmatico si ottengono dopo 2-3 ore. La concentrazione media massima osservata (Cmax) dopo una dose singola da 500 mg è di circa 0,4 μg/ml.
Distribuzione
L’azitromicina somministrata per via orale viene ampiamente distribuita nell’intero organismo. Studi di farmacocinetica hanno dimostrato che le concentrazioni tissutali di azitromicina sono notevolmente più elevate rispetto a quelle plasmatiche (fino a 50 volte), indicando cosi che il farmaco è fortemente legato ai tessuti. Le concentrazioni in tessuti bersaglio quali il polmone, le tonsille e la prostata, superano i valori delle MIC90 per i patogeni più probabili, dopo una singola somministrazione orale di 500 mg.
Nei test sugli animali sono state rilevate alte concentrazioni di azitromicina nelle cellule fagocitarie. È stato inoltre stabilito che durante la fagocitosi attiva vengono rilasciate concentrazioni più elevate di azitromicina rispetto a quella rilasciate dalla fagocitosi inattiva. Pertanto, nei test sugli animali le concentrazioni plasmatiche di azitromicina misurate nei focolai di infezione sono state elevate.
Il legame di azitromicina alle proteine plasmatiche varia in base alla concentrazione e va dal 12% a 0,5 microgrammi/ml fino al 52% a 0,05 microgrammi/ml. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (VVss) è stato calcolato a 31,1 l/kg.
Biotrasformazione ed eliminazione
L’emivita di eliminazione plasmatica terminale riflette strettamente l’emivita di eliminazione tissutale da 2 a 4 giorni. Circa il 12% di una dose somministrata per via endovenosa viene escreta nelle urine come farmaco immodificato entro i successivi 3 giorni. Nella bile sono state rilevate concentrazioni particolarmente elevate di azitromicina. Nella bile sono stati inoltre identificati 10 metaboliti, formati mediante N- e O- demetilazione, mediante idrossilazione della desosamina e dell’anello agliconico e mediante degradazione dei cladinosio-coniugati. Una comparazione dei risultati di analisi microbiche e con cromatografia liquida ha mostrato che i metaboliti di azitromicina non sono microbiologicamente attivi.
Farmacocinetica nelle popolazioni speciali
Compromissione renale
A seguito di monosomministrazione orale di 1 grammo di azitromicina, in soggetti con disfunzione renale da lieve a moderata (velocità di filtrazione glomerulare 10 – 80 ml/min.) i valori medi di Cmax e AUC0-120 sono aumentati rispettivamente del 5,1% e del 4,2% rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (GFR >80 ml/min). Nei soggetti con grave compromissione renale i valori medi di Cmax e AUC0-120 sono aumentati rispettivamente del 61% e del 35% rispetto alla norma.
Insufficienza epatica
Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non c’è evidenza di modificazioni significative della farmacocinetica sierica dell’azitromicina rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica. In questi pazienti l’eliminazione dell’azitromicina attraverso le urine sembra aumentare, probabilmente come compenso per la ridotta clearance epatica.
Anziani
La farmacocinetica di azitromicina negli anziani di sesso maschile è stata simile a quella dei giovani adulti; tuttavia, nelle donne anziane, benché siano state osservate concentrazioni di picco più elevate (aumentate del 30-50%), non si è verificato un accumulo significativo.
Nei volontari anziani (>65 anni) sono stati osservati valori di AUC più elevati (29%) dopo un ciclo di 5 giorni rispetto ai volontari più giovani (<40 anni). Tuttavia queste differenze non sono ritenute clinicamente significative e non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio.
Popolazione pediatrica
Sono stati eseguiti studi di farmacocinetica in bambini di età compresa tra 4 mesi e 15 anni trattati con capsule, granulato o sospensione. Alla dose di 10 mg/kg al giorno 1 seguiti da 5 mg/kg nei giorni 2-5, il valore di Cmax ottenuto era lievemente inferiore rispetto agli adulti, con 224 microgrammi/l nei bambini di età compresa tra 0,6 e 5 anni e dopo un trattamento di 3 giorni, e 383 microgrammi/l nei bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 15 anni. Il t1/2 di 36 ore nei bambini più grandi rientrava nell’intervallo previsto per gli adulti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
In studi sugli animali nei quali le dosi utilizzate superavano di 40 volte il dosaggio terapeutico, è stato osservato che l’azitromicina causa una fosfolipidosi reversibile, ma generalmente senza reali conseguenze tossicologiche.
Indagini elettrofisiologiche hanno mostrato che l’azitromicina prolunga l’intervallo QT.
Potenziale cancerogeno
Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno poiché in farmaco è indicato esclusivamente per il trattamento a breve termine. Non sono stati osservati segni indicativi di attività carcinogenica in altri studi.
Potenziale mutageno
Non c’è evidenza di potenziali mutazioni genetiche e cromosomiche nei modelli di test in vivo e in vitro.
Tossicità sulla riproduzione
Non sono stati osservati effetti embriotossici né teratogeni dell’azitromicina nei topi e nei ratti. Nei ratti dosaggi di azitromicina di 100 e 200 mg/kg di peso corporeo/die hanno portato a lieve ritardo nell’ossificazione fetale e nell’aumento di peso nella madre. In studi peri- e post-natali nei ratti sono stati notati lievi ritardi in seguito al trattamento con dosi pari o superiori a 50 mg/kg/die di azitromicina.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina (E460)
Amido pregelatinizzato (amido di patata) Sodio laurilsolfato
Croscarmellosa sodica (E468) Ipromellosa (E464)
Silice colloidale anidra (E551) Magnesio stearato (E470b).
Rivestimento delle compresse da 250 mg Ipromellosa 5 cP (E464)
Titanio diossido (E171) Macrogol 400
Rivestimento delle compresse da 500 mg Macrogol copolimero a innesto di poli(vinil alcol
) Titanio dioxido (E171)
Talco
Glicerolo mono caprilocaprato Alcol polivinilico
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
5 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
250 mg Blister (film PVC/PVDC bianco opaco, foglio d’alluminio): 4 e 6 compresse rivestite con film, in una scatola.
500 mg Blister (film PVC/PVDC bianco opaco, foglio d’alluminio): 2, 3 e 30 compresse rivestite con film, in una scatola.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n. 042798013 – "250 mg compresse rivestite con film" 4 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC n. 042798025 – "250 mg compresse rivestite con film" 6 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC n. 042798037 – "500 mg compresse rivestite con film" 2 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC n. 042798049 – "500 mg compresse rivestite con film" 3 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC n. 042798052 – "500 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PVDC/Al
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 11/10/2014 Data del rinnovo più recente: 18/04/2019
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 14/01/2023