Azitromicina
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Azitromicina: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
AZITROMICINA DOC
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene azitromicina diidrato equivalente a 250 mg di azitromicina.
Eccipienti: lattosio monoidrato. Ogni compressa contiene 4.08 mg di lattosio monoidrato.
AZITROMICINA DOC 500 mg compresse rivestite con film:
Ogni compressa rivestita con film contiene azitromicina diidrato equivalente a 500 mg di azitromicina.
Eccipienti: lattosio monoidrato. Ogni compressa contiene 8.16 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
AZITROMICINA DOC 250 mg compresse rivestite con film:
Compressa bianca, ovale, biconvessa, rivestita con film, con "APO" inciso su un lato e "AZ250" sull’altro.
AZITROMICINA DOC 500 mg compresse rivestite con film:
Compressa bianca, ovale, biconvessa, rivestita con film, con "APO" inciso su un lato e "AZ500" sull’altro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
AZITROMICINA DOC compresse rivestite con film è indicata nel trattamento delle seguenti infezioni batteriche causate da microorganismi sensibili all’azitromicina (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):
– infezioni delle vie respiratorie inferiori: bronchiti acute e polmoniti acquisite in comunità da lievi a moderate;
– infezioni delle vie respiratorie superiori: sinusiti e faringiti/tonsilliti;
– otite acuta media;
– infezioni della cute e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata, per esempio follicolite, cellulite, erisipela;
– uretriti e cerviciti da Chlamydia trachomatis non complicate.
Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
L’azitromicina non è la prima scelta per il trattamento empirico delle infezioni nelle aree in cui la prevalenza delle resistenze isolate è del 10% o più (vedere paragrafo 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
AZITROMICINA DOC compresse rivestite con film deve essere assunta in una dose singola giornaliera. Le compresse devono essere inghiottite intere e possono essere assunte con o senza cibo. La durata del trattamento per le varie infezioni è indicata qua sotto.
Bambini e adolescenti con peso corporeo superiore a 45 kg, adulti e anziani:
La dose massima di azitromicina è 1500 mg, per tre giorni consecutivi (500 mg una volta al giorno). In alternativa, la dose può essere distribuita su cinque giorni (500 mg come dose singola il primo giorno, poi 250 mg una volta al giorno).
Nel caso di uretriti e cerviciti da Chlamydia trachomatis non complicate, la dose di 1000 mg deve essere assunta in un’unica somministrazione orale.
Bambini e adolescenti con peso corporeo inferiore a 45 kg:
Le compresse non sono indicate per questi pazienti. Possono essere usate altre forme farmaceutiche di azitromicina, come la sospensione.
Pazienti anziani:
Per i pazienti anziani non è necessario aggiustare la dose.
Pazienti con compromissione renale:
L’aggiustamento della dose non è richiesto nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (GFR 10-80 ml/min) (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con compromissione epatica:
L’aggiustamento della dose non è richiesto nei pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4).
04.3 Controindicazioni
L’uso di azitromicina è controindicato nei pazienti con ipersensibilità all’azitromicina, agli antibiotici macrolidi o a uno qualunque degli eccipienti.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Reazioni allergiche:
In rari casi è stato riportato che l’azitromicina ha causato gravi reazioni allergiche (raramente fatali) come edema angio-neurotico e anafilassi. Alcune di queste reazioni hanno causato sintomi ricorrenti e hanno richiesto osservazione e trattamento più lunghi.
Non è necessario nessun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (GFR 10-80 ml/min). È consigliata cautela nei pazienti con grave compromissione renale (GFR <10 ml/min) perché la concentrazione sistemica potrebbe aumentare (vedere paragrafo 5.2).
Insufficienza epatica:
Poiché l’azitromicina è eliminata principalmente attraverso il fegato, il medicinale deve essere usato con cautela in pazienti con patologia epatica significativa. Con l’uso di azitromicina sono stati segnalati casi di epatite fulminante che può provocare potenzialmente insufficienza epatica pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Alcuni di questi pazienti potrebbero aver sofferto di una patologia epatica pre-esistente o potrebbero aver assunto altri medicinali epatotossici.
Se si manifestano segni e sintomi di disfunzione epatica, come lo sviluppo improvviso di astenia associata a ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, devono essere effettuate immediatamente indagini/test di funzionalità epatica. Nel caso in cui emerga una disfunzione epatica, la somministrazione di azitromicina deve essere sospesa.
Alcaloidi della segale cornuta e AZITROMICINA DOC:
È stato visto che l’uso concomitante degli alcaloidi della segale cornuta e degli antibiotici macrolidi accelera lo sviluppo di ergotismo. Le interazioni tra gli alcaloidi della segale cornuta e l’azitromicina non sono state studiate. È tuttavia possibile che si sviluppi ergotismo, per cui l’azitromicina e gli alcaloidi della segale cornuta non devono essere somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5).
Prolungamento dell’intervallo QT:
Durante il trattamento con altri macrolidi si è verificato il prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT. Non si può escludere completamente un effetto simile con l’azitromicina nei pazienti con aumentato rischio di effetti cardiaci. Di conseguenza:
– AZITROMICINA DOC compresse rivestite con film non deve essere usata nei pazienti con prolungamento dell’intervallo QT congenito o documentato.
– AZITROMICINA DOC compresse rivestite con film non deve essere usata in concomitanza con altri principi attivi che prolungano l’intervallo QT come gli antiaritmici di classe IA e III cisapride e terfenadina.
– AZITROMICINA DOC compresse rivestite con film non deve essere usata nei pazienti con disturbi elettrolitici, particolarmente nei casi di ipopotassiemia e ipomagnesiemia.
– AZITROMICINA DOC compresse rivestite con film non deve essere usata nei pazienti con bradicardia clinicamente significativa, aritmia cardiaca o insufficienza renale grave.
Faringiti/tonsilliti:
L’azitromicina non è la molecola di prima scelta per il trattamento delle faringiti e delle tonsilliti causate da Streptococcus pyogenes. Per questo e per la profilassi della febbre reumatica acuta il trattamento di prima scelta è la penicillina.
Otite acuta media:
Spesso l’azitromicina non è la molecola di prima scelta per il trattamento dell’otite media acuta.
Sinusiti:
Spesso l’azitromicina non è la molecola di prima scelta per il trattamento delle sinusiti.
L’azitromicina non è indicata per il trattamento delle ferite da ustioni infette.
In caso di patologie sessualmente trasmissibili, deve essere esclusa una co-infezione da T. pallidum.
Infezioni pneumococciche:
Come per gli altri macrolidi, sono stati riportati alti tassi di resistenza (>30%) di Streptococcus pneumoniae nei confronti dell’azitromicina in alcuni paesi europei (vedere paragrafo 5.1). Ciò deve essere tenuto in considerazione durante il trattamento di infezioni causate da Streptococcus pneumoniae.
A causa della resistenza crociata esistente tra i macrolidi, nelle aree con un’elevata incidenza della resistenza all’eritromicina, è molto importante tenere in considerazione l’evoluzione dello schema di suscettibilità all’azitromicina e agli altri antibiotici (vedere paragrafo 5.1).
Superinfezioni:
Deve essere posta attenzione su possibili sintomi di superinfezioni causate da agenti causali non-sensibili come i funghi. Una superinfezione può richiedere di interrompere il trattamento con l’azitromicina e di istituire adeguate misure.
Patologie neurologiche o psichiatriche:
L’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti che soffrono di patologie neurologiche o psichiatriche.
Coliti pseudomembranose:
Dopo l’uso di antibiotici macrolidi è stata segnalata colite pseudomembranosa. Questa diagnosi deve quindi essere presa in considerazione nei pazienti che soffrono di diarrea dopo l’inizio del trattamento con l’azitromicina. Poiché la colite pseudomembranosa può essere indotta dall’azitromicina, i farmaci antiperistaltici sono controindicati.
Uso a lungo termine:
Non c’è esperienza riguardo alla sicurezza e all’efficacia dell’uso a lungo termine dell’azitromicina per le indicazioni riportate. In caso di infezioni rapide ricorrenti, deve essere preso in considerazione il trattamento con un altro antibiotico.
AZITROMICINA DOC compresse rivestite con film non è indicata per il trattamento delle infezioni gravi dove è necessaria un’elevata concentrazione dell’antibiotico nel sangue.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Antiacidi:
Durante studi sugli effetti della somministrazione contemporanea di un antiacido sulla farmacocinetica dell’azitromicina, non sono state osservate alterazioni globali della biodisponibilità, sebbene la concentrazione massima di azitromicina misurata nel plasma fosse diminuita del 30%. L’azitromicina deve essere presa almeno un’ora prima o due ore dopo l’antiacido.
Ergotamina:
L’uso combinato di ergotamina ed azitromicina può in teoria causare ergotismo e di conseguenza il loro uso combinato non è raccomandato (vedere anche paragrafo 4.4).
Anticoagulanti orali cumarinici:
È stato segnalato un aumento della tendenza all’emorragia in connessione con l’uso concomitante di azitromicina e warfarin o anticoagulanti orali cumarinici. Deve essere posta attenzione alla frequenza del monitoraggio del tempo di protrombina.
Digossina:
È stato riportato in alcuni pazienti che certi antibiotici macrolidi hanno ridotto il metabolismo della digossina nell’intestino. Di conseguenza, nel caso di pazienti che ricevono azitromicina e digossina, va tenuta in considerazione la possibilità di un aumento della concentrazione della digossina.
Zidovudina:
1000 mg di azitromicina come dose singola e 1200 mg o 600 mg come dosi multiple hanno avuto solo un debole effetto sulla farmacocinetica della zidovudina o del suo metabolita glucuronato nel plasma o sull’escrezione nelle urine. Tuttavia, la somministrazione di azitromicina ha aumentato le concentrazioni di zidovudina fosforilata, il metabolita clinicamente attivo, nelle cellule mononucleate della circolazione periferica. La rilevanza clinica di questo dato non è chiara, ma potrebbe costituire un beneficio per i pazienti.
Didanosina:
Dosi giornaliere di 1200 mg di azitromicina in concomitanza con didanosina in 6 volontari non sembrano avere effetto sulla farmacocinetica della didanosina rispetto al placebo.
Rifabutina:
La somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina non ha influenzato la concentrazione sierica di nessun principio attivo. È stata osservata neutropenia in soggetti che ricevevano in concomitanza azitromicina e rifabutina. Sebbene la neutropenia sia stata associata all’uso della rifabutina, non è stata stabilita una relazione causale della combinazione con azitromicina.
Teofillina:
L’azitromicina non ha influenzato la farmacocinetica della teofillina quando volontari sani hanno ricevuto contemporaneamente azitromicina e teofillina. I livelli di teofillina possono aumentare nei pazienti che assumono l’azitromicina.
Substrati del CYP3A4:
Sebbene l’azitromicina non sembri inibire l’enzima, è consigliata cautela quando si associa il medicinale con chinidina, ciclosporina, cisapride, astemizolo, terfenadina, alcaloidi della segale cornuta, pimozide o altri medicinali con basso indice terapeutico metabolizzati principalmente dal CYP3A4.
Ciclosporina:
Poiché non sono stati condotti studi clinici e di farmacocinetica sui possibili effetti combinati dell’azitromicina e della ciclosporina, si deve considerare attentamente la situazione terapeutica prima di somministrare contemporaneamente queste molecole. Se il trattamento in associazione fosse considerato giustificabile, si devono monitorare attentamente i livelli di ciclosporina e aggiustare la dose di conseguenza.
Terfenadina:
Negli studi di farmacocinetica non ci sono segnalazioni di interazioni tra l’azitromicina e la terfenadina.
Si sono verificati rari casi in cui non è stato possibile escludere del tutto la possibilità di un’interazione; tuttavia, non ci sono specifiche evidenze che l’interazione si sia verificata. In associazione con la terfenadina, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela.
Cisapride:
La cisapride è metabolizzata nel fegato dall’enzima CYP 3A4. Poiché i macrolidi inibiscono questo enzima, la somministrazione concomitante di cisapride può causare aumento del prolungamento dell’intervallo QT, aritmie ventricolari e torsioni di punta.
Astemizolo, Triazolam, Midazolam, Alfentanil:
Non ci sono dati disponibili sulle interazioni con astemizolo, triazolam, midazolam e alfentanil. Deve essere fatta attenzione all’uso concomitante di questi agenti con l’azitromicina a causa del potenziamento dei loro effetti descritto durante l’uso dell’antibiotico macrolide eritromicina.
Indinavir:
La somministrazione concomitante di una dose singola di 1200 mg di azitromicina non ha evidenziato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica dell’indinavir somministrato tre volte al giorno per cinque giorni in dosi da 800 mg.
Nelfinavir:
La somministrazione concomitante di 1200 mg di azitromicina e di nelfinavir allo stato stazionario (750 mg 3 volte al giorno) ha prodotto una riduzione media del 16% dell’AUC del nelfinavir, un aumento dell’AUC e della Cmax dell’azitromicina del 113% e del 136%, rispettivamente. Non è necessario nessun aggiustamento della dose, ma i pazienti devono essere monitorati per gli effetti indesiderati noti dell’azitromicina.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non esistono studi adeguati e ben controllati sulle donne in gravidanza. Studi di riproduzione animale mostrano passaggio attraverso la placenta. Non sono stati osservati effetti teratogeni in studi di riproduzione nei ratti (vedere paragrafo 5.3). La sicurezza dell’azitromicina riguardo all’uso del principio attivo in gravidanza non è stata confermata. Di conseguenza, l’azitromicina deve essere usata in gravidanza solo se espressamente necessario quando non siano disponibili alternative adeguate.
Allattamento:
L’azitromicina passa nel latte materno. Poiché non è noto se l’azitromicina abbia effetti avversi sui neonati allattati al seno, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con l’azitromicina. Sono possibili nel bambino allattato, tra le altre cose, diarrea, infezioni fungine della membrana mucosa così come sensibilizzazione.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Tuttavia, deve essere tenuta in considerazione la possibilità che si verifichino effetti indesiderati come vertigini e convulsioni durante queste attività.
04.8 Effetti indesiderati
Circa il 13% dei pazienti inclusi negli studi clinici ha segnalato effetti indesiderati, soprattutto disturbi gastrointestinali.
Gli effetti indesiderati segnalati come più frequenti di un caso isolato sono elencati sotto, secondo la classificazione per organi e sistemi e per frequenza. Le frequenze sono definite come:
molto comune (≥ 1/10)
comune (da ≥ 1/100 a < 1/10)
non comune (da ≥ 1/1,000 a < 1/100)
raro (da ≥ 1/10,000 a <1/1,000)
molto raro (< 1/10,000)
non nota (la frequenza non può essere stimata dai dati disponibili)
Infezioni ed infestazioni:
Non comuni: vaginite.
Rari: candidosi.
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Rari: negli studi clinici sono state osservate occasionalmente trombocitopenia, anemia emolitica, lievi riduzioni temporanee della conta dei neutrofili, per le quali la relazione di causalità con l’azitromicina non è stata confermata.
Disturbi del sistema immunitario:
Rari: anafilassi incluso edema (raramente fatale).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Non comuni: anoressia.
Disturbi psichiatrici:
Rari: aggressività, agitazione, ansia, nervosismo, depersonalizzazione. Nei pazienti anziani può verificarsi delirio.
Patologie del sistema nervoso:
Non comuni: capogiri/vertigini, sonnolenza, cefalea, convulsioni, alterazione del gusto e dell’odorato.
Rari: parestesia, sincope, insonnia, iperattività.
Patologie dell’orecchio e del labirinto:
Rari: è stato segnalato che gli antibiotici macrolidi hanno causato danni all’udito. In alcuni pazienti che hanno ricevuto azitromicina sono stati segnalati compromissione dell’udito, sordità ed acufeni. Molti di questi casi sono legati a studi sperimentali in cui l’azitromicina era stata usata a grandi dosi per periodi prolungati. Tuttavia, in accordo con le segnalazioni di follow-up disponibili, la maggior parte di questi problemi è reversibile.
Disturbi cardiaci:
Rari: palpitazioni, aritmia inclusa la tachicardia ventricolare. Esiste un potenziale rischio di prolungamento QT e di torsioni di punta, particolarmente nei pazienti che sono suscettibili a queste condizioni (vedere paragrafo 4.4).
Patologie vascolari:
Rari: ipotensione.
Patologie gastrointestinali:
Comuni: nausea, vomito, diarrea, sofferenza addominale
Non comuni: feci molli, flatulenza, disturbi della digestione
Rari: stipsi, scolorimento della lingua, pancreatite, scolorimento dei denti, colite pseudomembranosa
Patologie epatobiliari:
Rari: valori alterati nei test della funzione epatica, epatite, ittero colestatico, rari casi di necrosi epatica e insufficienza epatica che raramente hanno portato alla morte.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Non comuni: reazioni allergiche inclusi prurito ed eruzione cutanea.
Rari: reazioni allergiche inclusi edema angioneurotico, orticaria e fotosensibilità; gravi reazioni cutanee inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Non comuni: artralgia.
Patologie renali e urinarie:
Rari: nefrite interstiziale, insufficienza renale acuta.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Rari: astenia, fatica, malessere.
04.9 Sovradosaggio
Gli effetti indesiderati a dosi superiori a quelle raccomandate sono stati simili a quelli registrati a dosi normali. I sintomi tipici di un sovradosaggio con antibiotici macrolidi includono perdita reversibile dell’udito, grave nausea, vomito e diarrea. In caso di sovradosaggio, sono indicati la somministrazione di carbone attivo, il trattamento sintomatico generale e le misure di supporto delle funzioni vitali ove necessario.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, macrolidi.
Codice ATC: J01FA10.
L’azitromicina è un antibiotico macrolide appartenente al gruppo delle azalidi. La molecola è costruita aggiungendo un atomo di azoto all’anello lattonico dell’eritromicina A.
Meccanismo d’azione:
Il meccanismo d’azione dell’azitromicina si basa sulla soppressione della sintesi proteica batterica mediante legame con la subunità ribosomiale 50S e inibendo quindi la traslocazione peptidica.
Relazione PK/PD:
Per l’azitromicina il rapporto AUC/MIC è il principale parametro PK/PD per correlare al meglio l’efficacia dell’azitromicina.
Meccanismo di resistenza:
È stato riportato che, generalmente, la resistenza ai macrolidi delle differenti specie batteriche si verifica tramite tre meccanismi associati con alterazione del sito bersaglio, modifica dell’antibiotico o alterazione del trasporto dell’antibiotico (efflusso). L’efflusso negli streptococchi è permesso dai geni mef e risulta nella resistenza macrolide-specifica (fenotipo M). La modifica del bersaglio è controllata dalle metilasi codificate da erm.
Esiste una resistenza crociata completa nei confronti dell’eritromicina, dell’azitromicina, degli altri macrolidi e delle lincosamidi da parte di Streptococcus pneumoniae, dello streptococco beta-emolitico gruppo A, Enterococcus spp. e Staphylococcus aureus, incluso Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA).
Streptococcus pneumoniae sensibile alla penicillina è molto probabilmente più sensibile all’azitromicina rispetto ai ceppi di Streptococcus pneumoniae resistenti alla penicillina. Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) è meno probabile che sia sensibile all’azitromicina rispetto a Staphylococcus aureus sensibile alla meticillina (MSSA).
In modelli in vitro e in vivo, l’induzione della resistenza significativa è <1 aumento di diluizione della MIC per Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae ed Enterobacteriacae dopo nove passaggi sub-letali del principio attivo e tre aumenti di diluizione per Staphylococcus aureus e lo sviluppo della resistenza in vitro a causa della mutazione è raro.
Valori soglia
Valori soglia di sensibilità all’azitromicina per tipici batteri patogeni:
EUCAST:
– Staphylococcus spp.: sensibile ≤ 1 mg/l; resistente > 2 mg/l
– Haemophilus spp.: sensibile ≤ 0.12 mg/l; resistente > 4 mg/l
– Streptococcus pneumoniae e Streptococcus A, B, C, G: sensibile ≤ 0.25 mg/l; resistente ≥ 0.5 mg/l
– Moraxella catarrhalis: ≤ 0.5 mg/l; resistente > 0.5 mg/l
– Neisseria gonorrhoeae: ≤ 0.25 mg/l; resistente > 0.5 mg/l
Non ci sono attualmente intervalli EUCAST raccomandati per i patogeni atipici contro i quali l’azitromicina ha mostrato attività clinicamente significativa, come Chlamydia spp., il complesso Mycobacterium avium, Mycoplasma spp., Borrelia spp. e Helicobacter pylori.
La prevalenza della resistenza può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate ed è desiderabile avere informazioni locali, particolarmente durante il trattamento delle infezioni gravi. Queste informazioni forniscono solo una guida approssimativa sulla probabilità che un organismo diventi sensibile all’azitromicina.
Tabella : spettro antibatterico dell’azitromicina
| Specie comunemente sensibili |
| Aerobi Gram-negativi |
| Haemophilus influenzae |
| Moraxella catarrhalis |
| Neisseria gonorrhoeae |
| Altri microorganismi |
| Chlamydophila pneumoniae |
| Chlamydia trachomatis |
| Legionella spp |
| Mycobacterium avium |
| Mycoplasma pneumoniae° |
| Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema |
| Aerobi Gram-positivi |
| Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina) |
| Streptococcus pneumoniae |
| Streptococcus pyogenes (sensibilità intermedia all’eritromicina) |
| Altri |
| Ureaplasma urealyticum |
| Organismi intrinsecamente resistenti |
| Aerobi Gram-positivi |
| Stafilococchi MRSA, MRSE |
| Aerobi Gram-negativi |
| Escherichia coli |
| Klebsiella spp. |
| Pseudomonas aeruginosa |
| Anaerobi |
| Gruppo dei Bacteroides fragilis |
° Al momento della pubblicazione non ci sono dati attuali. Nella letteratura primaria, lo standard funziona e si suppone la sensibilità al trattamento delle linee guida.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento:
Dopo somministrazione per via orale, la biodisponibilità dell’azitromicina è approssimativamente del 37%. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta dopo 2-3 ore. La concentrazione massima media osservata (Cmax) dopo una singola dose di 500 mg è approssimativamente di 0,4 mcg/ml.
Distribuzione:
L’azitromicina somministrata per via orale si distribuisce ampiamente in tutto il corpo.
Studi di farmacocinetica hanno mostrato concentrazioni notevolmente più elevate di azitromicina nei tessuti (fino a 50 volte la concentrazione massima osservata nel plasma) rispetto al plasma. Ciò indica che la sostanza è largamente legata ai tessuti (il volume di distribuzione allo stato stazionario è 31 l/kg).
Alle dosi raccomandate non si verifica accumulo nel siero/plasma. L’accumulo si verifica in quei tessuti in cui i livelli sono molto più elevati rispetto al siero/plasma. Le concentrazioni nei tessuti bersaglio come polmoni, tonsille e prostata superano i valori delle MIC90 per batteri patogeni più comuni dopo una dose singola di 500 mg.
In studi sperimentali in vitro e in vivo, l’azitromicina si accumula nei fagociti; il rilascio è promosso dai fagociti attivi. In modelli animali questo processo sembra contribuire all’accumulo di azitromicina nei tessuti. Il legame dell’azitromicina alle proteine plasmatiche è variabile, e varia dal 52% a 0,05 mcg/ml al 18% a 0,5 mcg/ml, a seconda della concentrazione sierica.
Metabolismo ed escrezione:
L’emivita di eliminazione plasmatica terminale segue l’emivita di deplezione dai tessuti dopo 2-4 giorni.
Approssimativamente il 12% di una dose somministrata per via endovenosa viene escreta in forma immodificata nelle urine in 3 giorni; la maggior parte nelle prime 24 ore. Sono state trovate nella bile umana concentrazioni di azitromicina fino a 237 mcg/ml, 2 giorni dopo un trattamento di 5 giorni. Sono stati identificati dieci metaboliti (formati tramite N- e O-demetilazione, idrossilazione degli anelli desosaminico e agliconico e tramite il distacco del cladinosio coniugato). Le indagini suggeriscono che i metaboliti non giocano alcun ruolo nell’attività antimicrobica dell’azitromicina.
Farmacocinetica in popolazioni speciali:
Insufficienza renale
Dopo una singola dose orale di 1 g di azitromicina, la Cmax media e l’AUC0-120 media erano aumentate rispettivamente del 5,1% e del 4,2% nei soggetti con compromissione renale da lieve a moderata (velocità di filtrazione glomerulare 10-80 ml/min) rispetto ai soggetti con funzione renale normale (VFG>80ml/min). Nei soggetti con compromissione renale grave, la Cmax media e l’AUC0-120 media erano aumentate rispettivamente del 61% e del 35% rispetto al normale.
Insufficienza epatica
Non c’è evidenza nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata di una marcata alterazione della farmacocinetica sierica dell’azitromicina rispetto alla normale funzione epatica. In questi pazienti, la quantità di azitromicina ritrovata nelle urine sembra aumentare forse per compensare la riduzione della clearance epatica.
Anziani
La farmacocinetica dell’azitromicina nei pazienti anziani è simile a quella dei giovani adulti; tuttavia, nelle donne anziane, sebbene sia stato osservato un picco di concentrazione più alto (aumento del 30-50%), non si è verificato nessun accumulo significativo.
Nei volontari anziani (>65 anni), i valori dell’AUC osservati dopo un trattamento di 5 giorni erano sempre più alti (29%) rispetto ai volontari giovani (<45 anni). Tuttavia, queste differenze non sono considerate clinicamente significative per cui non è richiesto nessun aggiustamento della dose.
Neonati, bambini e adolescenti
La farmacocinetica è stata studiata nei bambini tra 4 mesi e 15 anni di età che prendevano capsule, granuli o sospensione. Dopo 10 mg/kg il giorno 1 seguiti da 5 mg/kg i giorni 2-5, la Cmax raggiunta è leggermente più bassa rispetto agli adulti, con 224 mcg/l nei bambini tra 0 e 6,5 anni di età e dopo 3 giorni di somministrazione e 383 mcg/l in quelli tra 6 e 15 anni. L’emivita di 36 ore nei bambini più grandi rientra nell’intervallo atteso per gli adulti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
In studi animali condotti utilizzando esposizioni 40 volte superiori a quelle ottenute alle dosi cliniche, si è visto che l’azitromicina causa fosfolipidosi irreversibile, in genere non associata a conseguenze tossicologiche. La rilevanza di questa scoperta per le persone che prendono l’azitromicina in accordo con le raccomandazioni non è nota.
Indagini elettrofisiologiche hanno mostrato che l’azitromicina prolunga l’intervallo QT.
Potenziale carcinogeno:
Non sono stati condotti negli animali studi a lungo termine di valutazione del potenziale carcinogeno.
Potenziale mutageno:
Non ci sono state evidenze di un potenziale per le mutazioni genetiche e dei cromosomi nei test su modelli in vivo ed in vitro.
Tossicità riproduttiva:
Non sono stati osservati effetti teratogeni in studi di embriotossicità nei ratti dopo somministrazione orale di azitromicina. Nei ratti, dosi di azitromicina di 100 e 200 mg/kg di peso corporeo al giorno hanno portato a lievi ritardi dell’ossificazione fetale e all’aumento di peso materno. In studi peri- e post-natali sui ratti, sono stati osservati lievi ritardi dopo un trattamento con 50 mg/kg al giorno e oltre di azitromicina.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa:
Calcio idrogeno fosfato diidrato
Idrossipropilcellulosa (E463)
Croscarmellosa sodica
Magnesio stearato (E572)
Rivestimento della compressa:
Ipromellosa (E464)
Lattosio monoidrato
Titanio diossido (E171)
Triacetina
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 25° C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
250 mg:
Blister bianco opaco in PVC/Alluminio: 2, 3, 4, 6, 12 e 30 compresse.
Contenitore HDPE bianco, tondo con chiusura blu PP Lift N Peel: 2, 3, 4, 6 e 30 compresse.
500 mg:
Blister bianco opaco in PVC/Alluminio: 2, 3, 4, 6 e 30 compresse.
Contenitore HDPE bianco, tondo con chiusura blu PP Lift N Peel: 2, 3, 4, 6 e 30 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna particolare precauzione.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
DOC Generici S.r.l.
Via Manuzio, 7
20124 Milano
Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AZITROMICINA DOC 250 mg compresse rivestite con film – 2 compresse in blister Pvc/Al – AIC 039251018/M
AZITROMICINA DOC 250 mg compresse rivestite con film – 3 compresse in blister Pvc/Al – AIC 039251020/M
AZITROMICINA DOC 250 mg compresse rivestite con film – 4 compresse in blister Pvc/Al – AIC 039251032/M
AZITROMICINA DOC 250 mg compresse rivestite con film – 6 compresse in blister Pvc/Al – AIC 039251044/M
AZITROMICINA DOC 250 mg compresse rivestite con film – 30 compresse in blister Pvc/Al – AIC 039251057/M
AZITROMICINA DOC 500 mg compresse rivestite con film – 2 compresse in blister Pvc/Al – AIC 039251069/M
AZITROMICINA DOC 500 mg compresse rivestite con film – 3 compresse in blister Pvc/Al – AIC 039251071/M
AZITROMICINA DOC 500 mg compresse rivestite con film – 4 compresse in blister Pvc/Al – AIC 039251083/M
AZITROMICINA DOC 500 mg compresse rivestite con film – 6 compresse in blister Pvc/Al – AIC 039251095/M
AZITROMICINA DOC 500 mg compresse rivestite con film – 30 compresse in blister Pvc/Al – AIC 039251107/M
AZITROMICINA DOC 250 mg compresse rivestite con film – 2 compresse in flacone HDPE – AIC 039251119/M
AZITROMICINA DOC 250 mg compresse rivestite con film – 3 compresse in flacone HDPE – AIC 039251121/M
AZITROMICINA DOC 250 mg compresse rivestite con film – 4 compresse in flacone HDPE – AIC 039251133/M
AZITROMICINA DOC 250 mg compresse rivestite con film – 6 compresse in flacone HDPE – AIC 039251145/M
AZITROMICINA DOC 250 mg compresse rivestite con film – 30 compresse in flacone HDPE – AIC 039251158/M
AZITROMICINA DOC 500 mg compresse rivestite con film – 2 compresse in flacone HDPE – AIC 039251160/M
AZITROMICINA DOC 500 mg compresse rivestite con film – 3 compresse in flacone HDPE – AIC 039251172/M
AZITROMICINA DOC 500 mg compresse rivestite con film – 4 compresse in flacone HDPE – AIC 039251184/M
AZITROMICINA DOC 500 mg compresse rivestite con film – 6 compresse in flacone HDPE – AIC 039251196/M
AZITROMICINA DOC 500 mg compresse rivestite con film – 30 compresse in flacone HDPE – AIC 039251208/M
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Rinnovo: Dicembre 2011.
10.0 Data di revisione del testo
Ottobre 2012