Azitrox

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –  (Fonte: A.I.FA.)

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARIIndice

Azitrox  3 Cpr Riv 500 mg   (Azitromicina Diidrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info:Prontuario terapeutico regionale ATC:J01FA10 AIC:042433019 Prezzo:6,32 Ditta: Konpharma Srl

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Azitrox?

Azitrox 500 mg compresse rivestite con film


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Azitrox?

Ogni compressa contiene 524 mg di azitromicina diidrato pari a 500 mg di azitromicina. Eccipiente: lattosio monoidrato. Ogni compressa contiene 10,80 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Azitrox?

Compresse rivestite con film.

Compresse da bianche a quasi bianche, a forma di capsula, rivestite con film, marcate con ‘AZ’ e ‘500’ sui due lati della linea d’incisione su un lato e lisce sull’altro lato.

La compressa può essere suddivisa in due metà uguali per facilitarne la deglutizione.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Azitrox? Per quali malattie si prende Azitrox?

Trattamento delle infezioni causate da germi sensibili all'azitromicina.

- infezioni delle alte vie respiratorie (incluse otiti medie, sinusiti, tonsiniti e faringiti);
- infezioni delle basse vie respiratorie (incluse bronchiti e polmoniti);
- infezioni odontostomatologiche;
- infezioni della cute e dei tessuti molli;
- uretriti non gonococciche (da Chlamydia trachomatis);
- ulcera molle (da Haemophilus ducreyi).

Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.


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04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Azitrox? qual è il dosaggio raccomandato di Azitrox? Quando va preso nella giornata Azitrox


Posologia
Per il trattamento delle infezioni delle alte e basse vie respiratorie, della cute e dei tessuti molli e delle infezioni odontostomatologiche: 500 mg al giorno in un'unica somministrazione, per tre giorni consecutivi.

Per il trattamento delle malattie sessualmente trasmesse, causate da ceppi sensibili di Chlamydia trachomatis o di Haemophilus ducreyi: 1000 mg, assunti una sola volta, in un'unica somministrazione orale.
Bambini e adolescenti di peso inferiore a 45 kg
Le compresse non sono indicate in questi pazienti. Possono essere altre forme farmaceutiche di azitromicina, come ad esempio le sospensioni.
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani viene utilizzato lo stesso dosaggio dei pazienti adulti. Poiché i pazienti anziani possono essere pazienti con condizioni proaritmiche in corso, si raccomanda particolare cautela a causa del rischio di sviluppo di aritmia cardiaca e torsioni di punta. (vedere Paragrafo 4.4 Avvertenze specìalì e precauzìonì dì ìmpìego).
Pazienti con compromissione renale
Non è richiesto un aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (GFR 10 - 80 ml/min.) (vedere paragrafo 4.4), mentre bisogna avere cautela in quelli con grave compromissione (GFR < 10 ml/min).
Pazienti con compromissione epatica
Non è richiesto un aggiustamento posologico nei pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4).
Modo di somministrazione
Questo medicinale deve essere assunto in dose singola giornaliera. Le compresse devono essere ingerite intere e possono essere assunte con o senza cibo. L’assunzione di cibo prima della somministrazione del prodotto può attenuare gli eventuali effetti indesiderati di tipo gastrointestinale causati dall’azitromicina. La durata del trattamento per le differenti infezioni viene riportato più sotto.


04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Azitrox?

L’uso di questo prodotto è controindicato nei pazienti con ipersensibilità all’azitromicina, all’eritromicina, agli antibiotici macrolidi o ketolidi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (Elenco degli eccipienti).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Azitrox? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Azitrox?

La selezione di azitromicina per il trattamento di un singolo paziente deve tener conto dell’appropriatezza dell’uso dell’agente antibatterico macrolide sulla base di un’adeguata diagnosi per determinare l’eziologia batterica dell’infezione nelle indicazioni approvate e la prevalenza della resistenza all’azitromicina e ad altri macrolidi.

Nelle aree con elevata incidenza di resistenza all’eritromicina A, è particolarmente importante tenere in considerazione l’evoluzione del modello di sensibilità all’azitromicina e agli altri antibiotici.

Come per altri macrolidi, per azitromicina sono stati riferiti tassi elevati di resistenza elevata dello Streptococcus pneumoniae in alcuni paesi europei (vedere paragrafo 5.1). Ciò deve essere preso in considerazione nel trattamento di infezioni causate da Streptococcus pneumoniae.
Reazioni allergiche
Come con l’eritromicina e altri macrolidi sono state raramente riportate reazioni allergiche gravi, incluse angioedema e anafilassi (raramente fatale), e reazioni dermatologiche tra cui la sindrome di Stevens Johnson e la necrolisi epidermica tossica (raramente fatale). Alcune di queste reazioni associate alla somministrazione di azitromicina hanno comportato delle recidive e richiedono quindi un periodo prolungato di osservazione e trattamento.

In caso di reazione allergica, il farmaco deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia appropriata. I medici devono essere consapevoli che si potrebbe verificare la ricomparsa dei sintomi allergici una volta interrotta la terapia sintomatica.
Insufficienza renale:
Non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (GFR 10 - 80 ml/min.). Nei pazienti con grave compromissione renale (GFR <10 ml/min.) è stato osservato un aumento del 33% dell’esposizione sistemica all’azitromicina (vedere


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Azitrox? Quali alimenti possono interferire con Azitrox?


funzionalità epatica:
Poiché il fegato rappresenta la principale via di eliminazione per l’azitromicina, l’uso di azitromicina in pazienti con malattie epatiche importanti deve essere intrapreso con cautela.

Con azitromicina sono stati riferiti casi di epatite fulminante che potenzialmente possono condurre a insufficienza epatica pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono aver avuto una malattia epatica preesistente o possono aver assunto medicinali epatotossici.

In caso di segni e sintomi di disfunzione epatica, quali rapido sviluppo di astenia associata a ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, devono essere immediatamente eseguiti i test/esami di funzionalità epatica. La somministrazione di azitromicina deve essere interrotta in caso di disfunzione epatica.
Derivati dell’ergotamina
In pazienti in trattamento con derivati dell’ergot la co-somministrazione di antibiotici macrolidi ha precipitato crisi di ergotismo. Non vi sono dati a disposizione sulla possibilità di un’interazione tra ergot e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, azitromicina e i derivati dell’ergot non devono essere somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 4.5) .

Così come con ogni altra preparazione antibiotica, è raccomandata una particolare osservazione per l’eventuale insorgenza di superinfezioni con microrganismi non sensibili inclusi i funghi.
Prolungamento dell’intervallo QT:
Nel trattamento con i macrolidi, inclusa azitromicina, è stato riscontrato all’ECG un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, con il rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsioni di punta. (Vedere paragrafo 4.8 Effettì ìndesìderatì). Pertanto, poiché le seguenti situazioni possono condurre ad un aumento del rischio di aritmie ventricolari (incluse torsioni di punta) che possono causare arresto cardiaco, azitromicina deve essere usata con cautela in pazienti con condizioni proaritmiche in corso (in particolare donne e pazienti anziani) I medici prescrittori devono tenere in considerazione il rischio del prolungamento dell’intervallo QT, che può essere fatale, nel valutare i rischi-benefici di azitromicina in gruppi di pazienti a rischio, come:
■ Pazienti con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT;
■ Pazienti in trattamento con altri principi attivi che prolungano l’intervallo QT, quali

antiaritmici della classe lA (chinidina e procainamide) e della classe III (dofetilide,

amiodarone e sotalolo), cisapride e terfenadina, farmaci antipsicotici come pimozide, antidepressivi come citalopram, fluorochinoloni come moxifloxacina e levofloxacina, cloroquina.

■ Pazienti con alterazioni degli elettroliti, specialmente nei casi di ipopotassiemia e
ipomagnesiemia;
■ Pazienti con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o grave insufficienza
cardiaca;
■ Donne ed anziani che potrebbero mostrare maggiore sensibilità agli effetti (correlati al farmaco) dell’alterazione dell’intervallo QT.
Infezioni da pneumococco:
Come per altri macrolidi, per azitromicina sono stati riferiti tassi elevati di resistenza dello Streptococcus pneumoniae (>30%) in alcuni paesi europei (vedere paragrafo 5.1). Ciò deve essere preso in considerazione nel trattamento di infezioni causate da Streptococcus pneumoniae.

In considerazione della resistenza crociata tra i macrolidi, nelle aree ad elevata incidenza di resistenza all’eritromicina, è particolarmente importante tenere in considerazione l’evoluzione del modello di sensibilità all’azitromicina e ad altri antibiotici (vedere paragrafo 5.1).
Superinfezioni:
Come per qualsiasi preparazione antibiotica, si deve prestare attenzione ai possibili sintomi di superinfezioni causate da agenti non sensibili quali i funghi. Una superinfezione può richiedere l’interruzione del trattamento con azitromicina e l’istituzione di misure appropriate.
Malattie neurologiche opsichiatriche:
L’azitromicina deve essere somministrata con cautela in pazienti affetti da malattie neurologiche o psichiatriche.
Colite pseudomembranosa
In seguito all’uso di antibiotici macrolidi sono stati riferiti casi di colite pseudomembranosa. Questa diagnosi deve pertanto essere presa in considerazione nei pazienti che soffrono di diarrea dopo l’inizio del trattamento con azitromicina. La colite pseudo membranosa può essere indotta da azitromicina, e dunque l’uso di agenti antiperistaltici deve essere controindicato.
Diarrea associata a Clostridium difficile:
Con l’uso di quasi tutti gli antibiotici, tra cui l’azitromicina, sono stati segnalati casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con gli antibiotici altera la normale flora del colon e porta a una crescita eccessiva di C. difficile.

Il C. difficile produce le tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo della diarrea. I ceppi di C. difficile che producono tossine in eccesso causano un aumento dei tassi di morbilità e mortalità, poiché queste infezioni sono in genere refrattarie alla terapia antibatterica e richiedono spesso una colectomia. Bisogna considerare la possibilità di diarrea associata a C. difficile in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito di trattamento antibiotico. È inoltre necessaria un’attenta anamnesi poiché i casi di diarrea associata a C. difficile sono stati segnalati anche oltre due mesi dopo la somministrazione di antibiotici.
Uso a lungo termine:
Non c’è esperienza sulla sicurezza e l’efficacia dell’uso a lungo termine di azitromicina per le indicazioni menzionate. In caso di rapide infezioni ricorrenti, deve essere considerato il trattamento con un altro antibiotico.

Si raccomanda di non utilizzare l’azitromicina per il trattamento delle ustioni infette.

Nei pazienti in terapia con azitromicina sono stati riferiti casi di esacerbazione dei sintomi di miastenia grave e di sindrome di miastenia di nuova insorgenza (vedere paragrafo 4.8).

Questo medicinale non è adatto per il trattamento di infezioni gravi nelle quali è necessario ottenere rapidamente elevate concentrazioni di antibiotico nel sangue.

La sicurezza e l’efficacia della prevenzione o del trattamento di MAC (Mycobacterium avium complex) nei bambini non sono state stabilite.

Le compresse di azitromicina contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Azitrox si può prendere in gravidanza? Azitrox si può prendere durante l'allattamento?


Antiacidi
Nel corso di uno studio di farmacocinetica sugli effetti derivanti dalla somministrazione contemporanea di antiacidi e azitromicina, non è stato rilevato nessun effetto sulla biodisponibilità totale dell’azitromicina, sebbene sia stata osservata una riduzione di circa il 25% delle massime concentrazioni sieriche. Pertanto, i pazienti in terapia con azitromicina e antiacidi non devono assumere i due farmaci contemporaneamente.
Cetirizina:
Nei volontari sani, la somministrazione contemporanea di un regime di 5 giorni di azitromicina e cetirizina 20 mg allo steady state non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche né alterazioni significative dell’intervallo QT.
Didanosina (Didepxinosina):
È stato osservato che la somministrazione contemporanea di azitromicina 1200 mg/die con didanosina 400 mg/die in 6 pazienti HIV positivi non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica allo steady state della didanosina rispetto al placebo.
Digossina (substrati della glicoproteina P):
E’ stato riportato che l’assunzione di antibiotici macrolidi, inclusa azitromicina con substrati della glicoproteina-P come la digossina, ha causato un aumento dei livelli sierici dei substrati della glicoproteina-P. Pertanto deve essere tenuta in considerazione la possibilità di un incremento dei livelli sierici di digossina in caso di assunzione concomitante di azitromicina e substrati della glicoproteina-P, come la digossina. Durante e dopo l’interruzione del trattamento con azitromicina, sono necessari il monitoraggio clinico e il monitoraggio del possibile aumento dei livelli di digossina.
Zidovudina:
La somministrazione di dosi singole da 1000 mg e di dosi multiple da 1200 mg o 600 mg di azitromicina ha avuto effetti scarsi sulla farmacocinetica plasmatica o l’escrezione urinaria della zidovudina o del suo metabolita glucuronide. Tuttavia, la somministrazione di azitromicina ha determinato un aumento delle concentrazioni della zidovudina fosforilata, suo metabolita clinicamente attivo, nelle cellule periferiche mononucleate. L’importanza clinica di questo dato non è chiara, ma può comunque costituire un beneficio per il paziente.

L’azitromicina non interagisce significativamente con il sistema epatico del citocromo P450. Non si ritiene che sia coinvolta nelle interazioni farmacocinetiche come riscontrato con l’eritromicina e altri macrolidi. Con l’azitromicina, infatti, non si verifica induzione o inattivazione del citocromo P450 epatico tramite il complesso dei suoi metaboliti.
Ergotamina:
A causa della possibilità teorica di ergotismo, l’uso concomitante di azitromicina e derivati dell’ergot non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze specìalì e precauzìonì dì ìmpìego).

Sono stati condotti studi di farmacocinetica tra l’azitromicina e i seguenti farmaci, per i quali è nota una significativa attività metabolica mediata dal citocromo P450.
Inibitori della HMG-CoA reduttasi (Statine)
La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg/die) e azitromicina (500 mg/die) non ha causato alterazioni nelle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (in base al saggio di inibizione dell’attività HMG CoA reduttasica), e quindi non ha causato alterazioni dell’attività della HMG CoA

reduttasi. Tuttavia, sono stati segnalati casi post-marketing di rabdomiolisi in pazienti in trattamento con prodotti medicinali a base di azitromicina e statine.
Carbamazepina:
Nel corso di uno studio di interazione farmacocinetica condotto su volontari sani, non è stato osservato alcun effetto significativo sui livelli plasmatici della carbamazepina o del suo metabolita attivo in pazienti che assumevano contemporaneamente azitromicina.
Cimetidina:
Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto per valutare gli effetti di una singola dose di cimetidina somministrata a distanza di 2 ore dall’azitromicina, non si sono evidenziate alterazioni nella farmacocinetica dell’azitromicina.
Anticoagulanti orali di tipo cumarinico:
Nel corso di uno studio di interazione farmacocinetica, l’azitromicina non ha modificato l’effetto anticoagulante di una singola dose di warfarin da 15 mg somministrata in volontari sani.

Nella fase post-marketing di prodotti medicinali a base di azitromicina sono stati segnalati casi di potenziamento dell’azione anticoagulante a seguito della somministrazione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarinico. Benché non sia stata stabilita una relazione causale, si consiglia di rivalutare la frequenza con cui monitorare il tempo di protrombina quando si somministra l’azitromicina a pazienti che ricevono anticoagulanti di tipo cumarinico.
Ciclosporina:
In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani ai quali sono state somministrate una dose orale di 500 mg/die di azitromicina per 3 giorni e successivamente una dose orale unica di 10 mg/kg di ciclosporina, sono stati riscontrati innalzamenti significativi dei valori Cmax e AUC0-5 della ciclosporina. Pertanto, occorre esercitare cautela prima di considerare la somministrazione contemporanea dei due farmaci. Qualora la cosomministrazione dei due farmaci fosse strettamente necessaria, si dovranno attentamente monitorare i livelli della ciclosporina e il dosaggio di quest’ultima dovrà essere modificato di conseguenza.
Efavirenz:
La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina da 600 mg e di efavirenz 400 mg al giorno per 7 giorni non ha prodotto interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.
Fluconazolo:
La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non ha alterato la farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo 800 mg. Il tempo di esposizione totale e l’emivita dell’azitromicina non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di fluconazolo, mentre è stata osservata una diminuzione della Cmax (18%) clinicamente irrilevante.
Indinavir:
La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non ha evidenziato un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell’indinavir somministrato tre volte al giorno per 5 giorni in dosi da 800 mg.
Metilprednisolone:
In uno studio di interazione farmacocinetica condotto su volontari sani, l’azitromicina non ha influito in modo significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone.
Midazolam:
Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg/die per 3 giorni non ha comportato cambiamenti clinicamente significativi della farmacocinetica e farmacodinamica di una dose singola di midazolam 15 mg.
Nelfinavir:
La somministrazione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir allo steady state (750 mg tre volte al giorno) ha prodotto un aumento delle concentrazioni dell’azitromicina. Non sono stati osservati effetti avversi clinicamente significativi e non è necessaria alcuna modifica del dosaggio.
Rifabutina:
La somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina non modifica le concentrazioni sieriche dei due farmaci.

Casi di neutropenia sono stati osservati in soggetti che assumevano azitromicina e rifabutina contemporaneamente. Sebbene la neutropenia sia stata associata all’uso di rifabutina, non è stata stabilita una relazione di causalità con l’associazione con azitromicina (vedere 4.8 Effettì ìndesìderatì).
Sildenafil:
In volontari maschi sani normali non c’è stata evidenza di un effetto di azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) sull’AUC e sulla Cmax di sildenafil o del suo principale metabolita in circolo.
Terfenadina:
Gli studi di farmacocinetica non hanno evidenziato interazioni tra azitromicina e terfenadina. Si sono verificati rari casi per i quali non è stato però possibile escludere completamente un’interazione; tuttavia non c’è stata specifica evidenza che questa interazione si sia verificata.
Teofillina:
La somministrazione contemporanea di azitromicina e teofillina a volontari sani non ha evidenziato un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa.
Triazolam:
In 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg il 1° giorno e 250 mg il 2° giorno e di triazolam 0,125 mg al 2° giorno non ha avuto effetti significativi sulle variabili farmacocinetiche del triazolam rispetto al triazolam e al placebo.
Trimetoprim/Sulfametoxazolo:
La somministrazione concomitante per 7 giorni di trimetoprim/sulfametoxazolo (160 mg/800 mg) e di azitromicina (1200 mg), al 7° giorno non ha prodotto alcun effetto significativo sulle concentrazioni di picco, sull’esposizione totale o sull’escrezione urinaria sia del trimetoprim che del sulfametoxazolo. Le concentrazioni sieriche di azitromicina sono simili a quelle riscontrate in altri studi.
Substrati di CYP3A4:
Anche se l’azitromicina non sembra inibire l’enzima CYP3A4, si consiglia cautela quando si associa il medicinale con chinidina, ciclosporina, cisapride, astemizolo, terfenadina, ergot alcaloidi, pimozide e altri farmaci a ristretto indice terapeutico metabolizzati principalmente da CYP3A4.
Cisapride:
La cisapride è metabolizzata nel fegato dall’enzima CYP3A4. Poiché i macrolidi inibiscono questo enzima, la somministrazione concomitante di cisapride può aumentare il prolungamento dell’intervallo QT, le aritmie ventricolari e le torsioni di punta.
Astemizolo e alfentanil:
Non sono disponibili dati sulle interazioni con astemizolo e alfentanil. Si deve esercitare cautela con l’uso concomitante di questi agenti e azitromicina in vista del potenziamento descritto dei suoi effetti durante l’uso concomitante dell’antibiotico macrolide eritromicina.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Azitrox? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Azitrox?


Gravidanza
Non ci sono dati adeguati sull’utilizzo di azitromicina nelle donne durante la gravidanza. La sicurezza dell’azitromicina durante la gravidanza non è stata verificata. Pertanto l’azitromicina deve essere utilizzata in gravidanza soltanto se il beneficio supera il rischio.

Sono stati condotti studi di riproduzione animale con l’utilizzo di dosi scalari fino al raggiungimento di concentrazioni materne moderatamente tossiche. Da questi studi non è emersa alcuna evidenza di pericoli per il feto dovuti ad azitromicina. Negli studi di tossicologia riproduttiva negli animali azitromicina ha dimostrato di passare la placenta, ma non sono stati osservati effetti teratogeni.

Poiché gli studi di riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, azitromicina durante la gravidanza deve essere usata soltanto se ritenuto strettamente necessario.
Allattamento
È stato riportato che azitromicina passa nel latte materno, ma non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne che allattano che abbiano caratterizzato la farmacocinetica dell’escrezione di azitromicina nel latte materno. Pertanto, l’azitromicina deve essere usata nelle donne che allattano solo nei casi in cui, a giudizio del medico, i benefici potenziali giustificano il potenziale rischio per il bambino.
Fertilità
In studi sulla fertilità condotti sui ratti è stata notata una riduzione del tasso di fertilità in seguito alla somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi risultati nell’uomo non è nota.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Azitrox? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Azitrox?

La tabella in basso elenca le reazioni avverse identificate tramite l'esperienza negli studi clinici e la sorveglianza post-marketing in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le reazioni avverse identificate nell'esperienza post-marketing sono incluse in corsivo. Il gruppo di frequenza viene definito utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Reazioni avverse possibilmente o probabilmente correlate all'azitromicina sulla base dell'esperienza degli studi clinici e della sorveglianza post-marketing:

Molto comune ≥ 1/10 Comune ≥ 1/100 to < 1/10 Non comune ≥ 1/1,000 to < 1/100 Raro ≥ 1/10,000 to <1/1,000 Molto raro < 1/10,000 Non nota la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili
Infezioni ed infestazioni
Candidiasi, Infezione vaginale, Polmonite, Infezione fungina, Infezione batterica, Faringite, Gastroenterite, Disturbo respiratorio, Rinite, Candidiasi orale Colitepseudomem-branosa (vedere 4.4)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Leucopenia, Neutropenia, Eosinofilia Trombocitopenia, anemia emolitica
Disturbi del sistema immunitario
Angioedema, Ipersensibilità Reazionenafilattica (vedere paragrafo 4.4.)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
anoressia
Disturbi psichiatrici
Nervosismo, Insonnia Agitazione Aggressività,Ansia,Vaneggiamento,Allucinazione
Patologie del sistema nervoso
Cefalea Capogiro, Sonnolenza, Disgeusia, Parestesia Sincope,Convulsioni, Ipoestesia, Iperattività psicomotoria,Anosmia,Ageusia,Parosmia,miastenia gravis (vedere 4.4)
Patologie dell'occhio
Compromissione della visione
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Disturbo dell'orecchio, Vertigini Udito compromesso, inclusa sordità e/o tinnito
Patologie cardiache
Palpitationi Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4), Aritmia (vedere paragrafo 4.4) inclusa tachicardia ventricolare,Intervallo QT dell'elettrocardiogramma, prolungato (vedere paragrafo 4.4)
Patologie vascolari
Vampate di calore Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Dispnea, Epistassi
Patologie gastrointestinali
Diarrea, Vomito, Dolore addominale, Nausea, Stipsi, Flatulenza, Dispepsia, Gastrite, Disfagia, Distensione addominale, Secchezza della bocca, Eruttazione, Ulcerazione della bocca, Ipersecrezione salivare Pancreatite,Alterazione del colore della lingua
Patologie epatobiliari
Funzione epatica anormale, Ittero colestatico Insufficienza epatica (che raramente ha causato la morte) (vedere paragrafo 4.4),Epatite fulminante,Necrosi epatica,
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutanea, Prurito, Orticaria, Dermatite, Secchezza della cute, Iperidrosi Reazione di fotosensibilità, Sindrome di Stevens-Johnson, Necrolisi epidermica tossica,Eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Osteoartrite, Mialgia, Dolore dorsale, Dolore al collo Artralgia
Patologie renali e urinarie
Disuria, Dolore renale Insufficienza renale acuta,Nefrite interstiziale
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Metrorragia, Patologia del testicolo
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Edema, Astenia, Malessere, Affaticamento, Edema del volto, Dolore toracico, Piressia, Dolore, Edema periferico
Esami diagnostici
Conta linfocitaria diminuita, Conta eosinofila aumentata, Bicarbonato ematico diminuito, Basofili aumentati, Monociti aumentati, Neutrofili aumentati Aspartato amminotrasferasi aumentata, Alanina amminotrasferasi aumentata, Bilirubina ematica aumentata, Urea ematica aumentata, Creatinina ematica aumentata, Potassio ematico anormale, Fosfatasi alcalina ematica aumentata, Cloruro aumentato, Glucosio aumentato, Piastrine aumentate, Ematocrito ridotto, Bocarbonato aumentato, Sodio anormale QT prolungato all'elettrocardiogramma (vedere 4.4)
Traumatismo e avvelenamento
Complicazione post-procedurale

Reazioni avverse possibilmente o probabilmente correlate alla profilassi e al trattamento del Mycobacterium Avium Complex sulla base dell'esperienza degli studi clinici e della sorveglianza post-marketing. Queste reazioni avverse differiscono da quelle riferite con le formulazioni a rilascio immedi ato o prolungati, sia per tipo che per frequenza:

Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100, < 1/10) Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia
Patologie del sistema nervoso Capogiro, Cefalea, Parestesia, Disgeusia Ipoestesia
Patologie dell'occhio Compromissione visiva
Patologie dell'orecchio e del labirinto Sordità Compromissione dell'udito, Tinnito
Patologie cardiache Palpitazioni
Patologie gastrointestinali Diarrea, Dolore addominale, Nausea, Flatulenza, Disturbo addominale, Feci molli
Patologie epatobiliari Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione Prurito Sindrome di Stevens-Johnson, Reazione di fotosensibilità
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento Astenia, Malessere

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Azitrox? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Azitrox?

La tabella in basso elenca le reazioni avverse identificate tramite l’esperienza negli studi clinici e la sorveglianza post-marketing in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le reazioni avverse identificate nell’esperienza post-marketing sono incluse in corsivo. Il gruppo di frequenza viene definito utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1.000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’intemo di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Reazioni avverse possibilmente o probabilmente correlate all’azitromicina sulla base dell’esperienza degli studi clinici e della sorveglianza post-marketing:

Molto
comune
> 1/10
Comune
> 1/100 to < 1/10
Non comune
> 1/1,000 to < 1/100
Raro
> 1/10,000 to <1/1,000
Molto
raro
<
1/10,000
Non nota
la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili
Infezioni ed infestazioni
Candidiasi
Infezione
vaginale
Polmonite
Infezione
fungina
Infezione
batterica
Faringite
Gastroenterite
Disturbo
respiratorio
Rinite
Candidiasi orale
Colite pseudomembranosa (vedere 4.4)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Leucopenia
Neutropenia
Eosinofilia
Trombocitopenia, anemia emolitica
Disturbi del sistema immunitario
Angioedema
Ipersensibilità
Reazione anafilattica (vedere paragrafo 4.4.)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
anoressia
Disturbi psichiatrici
Nervosismo
Insonnia
Agitazione Aggressività
Ansia
Vaneggiamento
Allucinazione
Patologie de sistema nervoso
Cefalea Capogiro
Sonnolenza
Disgeusia
Parestesia
Sincope,
Convulsioni,
Ipoestesia
Iperattività psicomotoria, Anosmia,
Ageusia,
Parosmia, miastenia gravis (vedere 4.4)
Patologie dell'occhio
Compromissione della visione
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Disturbo Udito compromesso,

dell’orecchio
Vertigini
inclusa sordità e/o tinnito
Patologie cardiache
Palpitationi Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4)
Aritmia (vedere paragrafo 4.4) inclusa tachicardia ventricolare Intervallo QT dell 'elettrocardiogramma, prolungato (vedere paragrafo 4.4).
Patologie vascolari
Vampate di calore Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Dispnea
Epistassi
Patologie gastrointestinali
Diarrea, Vomito
Dolore
addominale,
Nausea,
Stipsi
Flatulenza
Dispepsia
Gastrite
Disfagia
Distensione
addominale
Secchezza della
bocca
Eruttazione
Ulcerazione
della bocca
Ipersecrezione
salivare
Pancreatite, Alterazione del colore della lingua
Patologie epatobiliari
Funzione
epatica
anormale
Ittero
colestatico
Insufficienza epatica (che raramente ha causato la morte) (vedere paragrafo 4.4),
Epatite fulminante, Necrosi epatica,
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione
cutanea,
Prurito Orticaria Dermatite Secchezza della cute
Iperidrosi
Reazione di fotosensibilità, Sindrome di Stevens-Johnson,
Necrolisi epidermica tossica,
Eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Osteoartrite Artralgia

Traumatismo e avvelenamento
Complicazione
post-procedurale

Reazioni avverse possibilmente o probabilmente correlate alla profilassi e al trattamento del Mycobacterium Avium Complex sulla base dell’esperienza degli studi clinici e della sorveglianza post-marketing. Queste reazioni avverse differiscono da quelle riferite con le formulazioni a rilascio immedi ato o prolungati, sia per tipo che per frequenza:

Molto comune
(> 1/10)
Comune
(> 1/100, < 1/10)
Non comune
(> 1/1.000, < 1/100)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia
Patologie del sistema nervoso Capogiro,
Cefalea
Parestesia
Disgeusia
Ipoestesia
Patologie dell'occhio Compromissione
visiva
Patologie dell'orecchio e del labirinto Sordità Compromissione
dell’udito
Tinnito
Patologie cardiache Palpitazioni
Patologie
gastrointestinali
Diarrea
Dolore addominale
Nausea
Flatulenza
Disturbo addominale Feci molli
Patologie epatobiliari Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione
Prurito
Sindrome di Stevens-Johnson Reazione di fotosensibilità
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento Astenia
Malessere

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Azitrox? qual è il meccanismo di azione di Azitrox?

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico - Macrolidi. Codice ATC: J01FA10.

L'azitromicina è la prima di una sotto-classe di antibiotici macrolidi, denominata azalidi, ed è chimicamente diversa dall'eritromicina. Chimicamente è derivata dall'inserimento di un atomo di azoto nell'anello lattonico dell'eritromicina A.

La sua denominazione chimica è: 9-deossi-9a-aza-9a-metil-9a-omoeritromicina A. Il peso molecolare è 749,0.

Modalità di azione:

L'azitromicina si lega al rRNA 23S della subunità ribosomiale 50S. L'azitromicina blocca la sintesi proteica inibendo la fase di transpeptidazione/traslocazione della sintesi proteica e inibendo l'assemblaggio della subunità ribosomiale 50S.

Elettrofisiologia cardiaca:

Il prolungamento dell'intervallo QT è stato studiato in uno studio randomizzato, controllato verso placebo, a gruppi paralleli su 116 soggetti sani che assumevano o clorochina (1000 mg) da sola o in associazione ad azitromicina (500 mg, 1000 mg, 1500 mg una volta al giorno). La co-somministrazione con azitromicina determinava un aumento dell'intervallo QTc in maniera dipendente dalla dose e dalla concentrazione. Gli aumenti massimi del QTcF in confronto alla clorochina in monoterapia (le cui differenze osservate rispetto al placebo variavano nell'intervallo tra 18.4 e 35 ms) sono stati in media (limite superiore dell'intervallo di confidenza 95%) di 5 (10) ms, 7 (12) ms e 9 (14) ms in seguito alla somministrazione concomitante di 500 mg, 1000 mg, 1500 mg di azitromicina rispettivamente.

Meccanismo di resistenza:

I due meccanismi più frequenti, accertati, di resistenza ai macrolidi, inclusa azitromicina, sono la modifica del target (molto spesso attraverso la metilazione del rRNA 23S) e l'estrusione attiva. L'instaurarsi di questi meccanismi di resistenza varia da specie a specie e, all'interno della specie, la frequenza di resistenza varia a seconda della posizione geografica.

La principale modifica ribosomiale che determina la riduzione del legame dei macrolidi è la (N)- 6 demetilazione post-trascrizionale dell'adenina al nucleotide A2058 (sistema di numerazione di E.coli) del rRNA 23S operata dalle metilasi codificate dal gene erm (eritromicina metilasi ribosomiale).

Le modifiche ribosomiali spesso determinano resistenza crociata (fenotipo MLSB) ad altre classi di antibiotici i cui siti di legame ribosomiale si sovrappongono a quelli dei macrolidi: i lincosamidi (inclusa la clindamicina), e le Streptogramine di tipo B (che includono ad esempio quinupristina componente di quinupristina/dalfopristina). Differenti geni erm sono presenti in differenti specie batteriche, in particolare streptococchi e stafilococchi. La sensibilità ai macrolidi può essere anche influenzata da cambiamenti mutazionali riscontrati meno di frequente nei nucleotidi A2058 e A2059, e in alcune altre posizioni del 23S rRNA, o nelle proteine L4 e L22 della subunità ribosomiale maggiore.

Le pompe di estrusione sono presenti in un certo numero di specie, tra cui Gram-negativi, come Haemophilus influenzae (dove possono determinare intrinsecamente MICs più elevate) e stafilococchi. Negli streptococchi e negli enterococchi una pompa di estrusione che riconosce i macrolidi a 14 e 15 atomi (che includono, rispettivamente, eritromicina e azitromicina) è codificata dai geni mef (A).

Metodologia per la determinazione della sensibilità in vitro dei batteri all'azitromicina

I test di sensibilità dovrebbero essere condotti utilizzando metodi di laboratorio standardizzati, come quelli descritti dal Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Questi includono il metodo di diluizione (determinazione della MIC) e il metodo di determinazione della sensibilità su disco.

Sia il CLSI che il Comitato Europeo sui Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST) forniscono criteri interpretativi per questi metodi.

Sulla base di una serie di studi, si raccomanda che l'attività in vitro di azitromicina debba essere testata in ambiente aerobico, per assicurare il pH fisiologico del mezzo di crescita. Elevate pressioni di CO2, come spesso usate per gli streptococchi e i batteri anaerobi, e occasionalmente per altre specie, comporta una riduzione del pH del mezzo. Ciò ha un effetto negativo importante sulla potenza apparente di azitromicina e degli altri macrolidi.

Il Comitato Europeo sui Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST) ha stabilito, inoltre, i breakpoint di sensibilità per l'azitromicina in base alla determinazione della MIC. I criteri di sensibilità EUCAST sono elencati nella tabella seguente.

Breakpoints di sensibilità per azitromicina
MIC (mg/L)
Sensibile Resistente
Staphylococcus spp. ≤ 1 > 2
Streptococcus pneumoniae ≤ 0,25 > 0,5
Streptococco b emolitico a ≤ 0,25 > 0,5
Haemophilus influenzae ≤ 0,12 > 4
Moraxella catarrhalis ≤ 0,25 > 0,5
Neisseria gonorrhoeae ≤ 0,25 > 0,5
ainclude i gruppi A, B, C, G.
EUCAST = European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing; MIC = Concentrazione Minima Inibente.

Spettro antibatterico:

La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate, ed è auspicabile avere informazioni locali sulle resistenze, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario deve essere richiesta una consulenza di esperti qualora la prevalenza locale dei ceppi resistenti è tale che l'utilità degli agenti, in almeno alcuni tipi di infezioni, è discutibile.

L'azitromicina mostra resistenze crociate con i germi Gram-positivi eritromicino-resistenti. Come sopra descritto alcune modificazioni ribosomiali determinano resistenze crociate con altre classi di antibiotici i cui siti di legame ribosomiale si sovrappongono a quelli dei macrolidi: i lincosamidi (inclusa la clindamicina), e le Streptogramine di tipo B (che includono ad esempio quinupristina componente di quinupristina/dalfopristina). Nel corso del tempo è stata notata una diminuzione della sensibilità ai macrolidi in particolare nello Streptococcus pneumoniae e nello Staphylococcus aureus, ed è stato anche osservato in streptococchi del gruppo viridans e nello Streptococcus agalactiae.

Gli organismi comunemente sensibili all'azitromicina includono:

Batteri Gram-postivi aerobi facoltativi (isolati eritromicina-sensibili): S. aureusStreptococcus agalactiaeS. pneumoniaeStreptococcus pyogenes*, altri streptococchi b emolitici (gruppi C, F, G), streptococchi del gruppo viridans. Germi macrolidi-resistenti sono trovati isolati abbastanza di frequente tra i batteri Gram-postivi aerobi facoltativi, in particolare tra S. aureus meticillino-resistente (MRSA) e S. pneumoniae penicillino-resistente (PRSP).

Batteri Gram-negativi aerobi facoltativi: Bordetella pertussisCampylobacter jejuniHaemophilus ducreyiHaemophilus influenzaeHaemophilus parainfluenzaeLegionella pneumophilaMoraxella catarrhalis*, e Neisseria gonorrhoeaePseudomonas spp. e la maggior parte di Enterobacteriaceae sono intrinsecamente resistenti all'azitromicina, anche se l'azitromicina è stata utilizzata per il trattamento delle infezioni da Salmonella enterica.

Anaerobi: Clostridium perfringensPeptostreptococcus spp. e Prevotella bivia.

Altre specie batteriche: Borrelia burgdorferiChlamydia trachomatisChlamydophila pneumoniaeMycoplasma pneumoniaeTreponema pallidum, e Ureaplasma urealyticum.

Patogeni opportunisti associati all'infezione da HIV. MAC*, e i microrganismi eucarioti Pneumocystis jiroveciiToxoplasma gondii.

*L'efficacia di azitromicina contro le specie descritte è stata dimostrata in studi clinici


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Azitrox? Per quanto tempo rimane nell'organismo Azitrox? In quanto tempo Azitrox viene eliminato dall'organismo?

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico - Macrolidi. Codice ATC: J01FA10.

L’azitromicina è la prima di una sotto-classe di antibiotici macrolidi, denominata azalidi, ed è chimicamente diversa dall’eritromicina. Chimicamente è derivata dall'inserimento di un atomo di azoto nell'anello lattonico dell'eritromicina A.

La sua denominazione chimica è: 9-deossi-9a-aza-9a-metil-9a-omoeritromicina A. Il peso molecolare è 749,0.
Modalità di azione:
L’azitromicina si lega al rRNA 23S della subunità ribosomiale 50S. L’azitromicina blocca la sintesi proteica inibendo la fase di transpeptidazione/traslocazione della sintesi proteica e inibendo l’assemblaggio della subunità ribosomiale 50S.
Elettrofisiologia cardiaca:
Il prolungamento dell’intervallo QT è stato studiato in uno studio randomizzato, controllato verso placebo, a gruppi paralleli su 116 soggetti sani che assumevano o clorochina (1000 mg) da sola o in associazione ad azitromicina (500 mg, 1000 mg, 1500 mg una volta al giorno). La co-somministrazione con azitromicina determinava un aumento dell’intervallo QTc in maniera dipendente dalla dose e dalla concentrazione. Gli aumenti massimi del QTcF in confronto alla clorochina in monoterapia (le cui differenze osservate rispetto al placebo variavano nell’intervallo tra 18.4 e 35 ms ) sono stati in media (limite superiore dell’intervallo di confidenza 95%) di 5 (10) ms, 7 (12) ms e 9 (14) ms in seguito alla somministrazione concomitante di 500 mg, 1000 mg, 1500 mg di azitromicina rispettivamente.
Meccanismo di resistenza:
I due meccanismi più frequenti, accertati, di resistenza ai macrolidi, inclusa azitromicina, sono la modifica del target (molto spesso attraverso la metilazione del rRNA 23S) e l’estrusione attiva. L’instaurarsi di questi meccanismi di resistenza varia da specie a specie e, all’interno della specie, la frequenza di resistenza varia a seconda della posizione geografica.

La principale modifica ribosomiale che determina la riduzione del legame dei macrolidi è la (N)- 6 demetilazione post-trascrizionale dell’adenina al nucleotide A2058 (sistema di numerazione di E.coli) del rRNA 23S operata dalle metilasi codificate dal gene erm (eritromicina metilasi ribosomiale).

Le modifiche ribosomiali spesso determinano resistenza crociata (fenotipo MLSb) ad altre classi di antibiotici i cui siti di legame ribosomiale si sovrappongono a quelli dei macrolidi: i lincosamidi (inclusa la clindamicina), e le Streptogramine di tipo B (che includono ad esempio quinupristina componente di quinupristina/dalfopristina). Differenti geni erm sono presenti in differenti specie batteriche, in particolare streptococchi e stafilococchi. La sensibilità ai macrolidi può essere anche influenzata da cambiamenti mutazionali riscontrati meno di frequente nei nucleotidi A2058 e A2059, e in alcune altre posizioni del 23S rRNA, o nelle proteine L4 e L22 della subunità ribosomiale maggiore.

Le pompe di estrusione sono presenti in un certo numero di specie, tra cui Gram-negativi, come Haemophilus influenzae (dove possono determinare intrinsecamente MICs più elevate) e stafilococchi. Negli streptococchi e negli enterococchi una pompa di estrusione che riconosce i

macrolidi a 14 e 15 atomi (che includono, rispettivamente, eritromicina e azitromicina) è codificata dai geni mef (A).
Metodologia per la determinazione della sensibilità in vitro dei batteri all’azitromicina
I test di sensibilità dovrebbero essere condotti utilizzando metodi di laboratorio standardizzati, come quelli descritti dal Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Questi includono il metodo di diluizione (determinazione della MIC) e il metodo di determinazione della sensibilità su disco.

Sia il CLSI che il Comitato Europeo sui Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST) forniscono criteri interpretativi per questi metodi.

Sulla base di una serie di studi, si raccomanda che l’attività in vitro di azitromicina debba essere testata in ambiente aerobico, per assicurare il pH fisiologico del mezzo di crescita. Elevate pressioni di CO2, come spesso usate per gli streptococchi e i batteri anaerobi, e occasionalmente per altre specie, comporta una riduzione del pH del mezzo. Ciò ha un effetto negativo importante sulla potenza apparente di azitromicina e degli altri macrolidi.

II Comitato Europeo sui Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST) ha stabilito, inoltre, i breakpoint di sensibilità per l’azitromicina in base alla determinazione della MIC. I criteri di sensibilità EUCAST sono elencati nella tabella seguente.
Breakpoints di sensibilità per azitromicina

MIC (mg/L)
Sensibile Resistente
Staphylococcus spp. < 1 > 2
Streptococcus pneumoniae < 0,25 > 0,5
Streptococco b emolitico a < 0,25 > 0,5
Haemophilus influenzae < 0,12 > 4
Moraxella catarrhalis < 0,25 > 0,5
Neisseria gonorrhoeae < 0,25 > 0,5

a include i gruppi A, B, C, G.

EUCAST = European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing; MIC = Concentrazione Minima Inibente.
Spettro antibatterico:
La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate, ed è auspicabile avere informazioni locali sulle resistenze, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario deve essere richiesta una consulenza di esperti qualora la prevalenza locale dei ceppi resistenti è tale che l’utilità degli agenti, in almeno alcuni tipi di infezioni, è discutibile.

L’azitromicina mostra resistenze crociate con i germi Gram-positivi eritromicino-resistenti. Come sopra descritto alcune modificazioni ribosomiali determinano resistenze crociate con altre classi di antibiotici i cui siti di legame ribosomiale si sovrappongono a quelli dei macrolidi: i lincosamidi (inclusa la clindamicina), e le Streptogramine di tipo B (che includono ad esempio quinupristina componente di quinupristina/dalfopristina). Nel corso del tempo è stata notata una diminuzione della sensibilità ai macrolidi in particolare nello Streptococcus pneumoniae e nello Staphylococcus aureus, ed è stato anche osservato in streptococchi del gruppo viridans e nello Streptococcus agalactiae.
Gli organismi comunemente sensibili all’azitromicina includono:
Batteri Gram-postivi aerobi facoltativi (isolati eritromicina-sensibili): S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, altri streptococchi b emolitici (gruppi C, F, G), streptococchi del gruppo viridans. Germi macrolidi-resistenti sono trovati isolati abbastanza di

frequente tra i batteri Gram-postivi aerobi facoltativi, in particolare tra S. aureus meticillino-resistente (MRSA) e S. pneumoniae penicillino-resistente (PRSP).

Batteri Gram-negativi aerobi facoltativi: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis*, e Neisseria gonorrhoeae*. Pseudomonas spp. e la maggior parte di Enterobacteriaceae sono intrinsecamente resistenti all’azitromicina, anche se l’azitromicina è stata utilizzata per il trattamento delle infezioni da Salmonella enterica.

Anaerobi: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. e Prevotella bivia.

Altre specie batteriche: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasmapneumoniae*, Treponemapallidum, e Ureaplasma urealyticum.

Patogeni opportunisti associati all'infezione da HIV. MAC*, e i microrganismi eucarioti Pneumocystis jirovecii e Toxoplasma gondii.

*L’efficacia di azitromicina contro le specie descritte è stata dimostrata in studi clinici

5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
L’azitromicina si presenta maggiormente stabile a pH gastrico in confronto all'eritromicina.

Nell'uomo, dopo somministrazione orale, l’azitromicina si distribuisce velocemente ed ampiamente a tutto l'organismo; il tempo richiesto per ottenere livelli di picco plasmatico è di 2-3 ore.
Distribuzione
In studi animali sono state osservate elevate concentrazioni di azitromicina all’interno delle cellule fagocitarie. In modelli sperimentali, inoltre, concentrazioni elevate di azitromicina vengono rilasciate dai fagociti attivati rispetto ai fagociti non attivati. Tale fenomeno determina, nel modello animale, elevate concentrazioni di azitromicina nel sito di infezione.

Studi di farmacocinetica nell’uomo hanno dimostrato livelli tissutali di azitromicina più elevati rispetto a quelli plasmatici (fino a 50 volte le concentrazioni massime osservate nel plasma), indicando così che il farmaco è altamente legato ai tessuti. Le concentrazioni in organi bersaglio quali il polmone, le tonsille e la prostata, superano i valori delle MIC90 per i patogeni più comuni, dopo una singola somministrazione orale di 500 mg.
Eliminazione
Il tempo di emivita plasmatica terminale riflette strettamente il tempo di emivita di deplezione tissutale (da 2 a 4 giorni). Circa il 12% di una dose EV viene eliminata nelle urine come farmaco immodificato in 3 giorni, la maggior parte nelle prime 24 ore. L’eliminazione biliare costituisce la principale via di eliminazione di farmaco immodificato dopo somministrazione orale. Concentrazioni molto elevate di farmaco immodificato sono state trovate nella bile umana insieme a 10 metaboliti, questi ultimi formati mediante processi di N- e O-demetilazione, mediante idrossilazione della desosamina e dell'anello agliconico e mediante scissione dei cladinosio-coniugati. Studi condotti mediante HPLC e metodo microbiologico per valutare le concentrazioni tissutali di tali metaboliti hanno dimostrato che essi non giocano alcun ruolo nell'attività antimicrobica dell’azitromicina.
Farmacocinetica in speciali categorie di pazienti Anziani
Uno studio condotto su volontari sani ha evidenziato che dopo un regime terapeutico di 5 giorni i valori dell’AUC sono leggermente superiori nei soggetti anziani (>65 anni) rispetto ai soggetti più giovani (<40 anni); tuttavia poiché questi dati non sono clinicamente significativi non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio.
Alterata funzionalità renale
A seguito di monosomministrazione orale di 1 grammo di azitromicina, non sono stati riscontrati effetti farmacocinetici in pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata (GFR 10 - 8o ml/min). Sono state invece rilevate differenze statisticamente significative nei valori di AUC0-120 (8,8 mg-hr/ml vs. 11,7 mg-hr/ml), Cmax (1,0 mg/ml vs. 1,6 mg/ml) e CLr (2,3 ml/min/kg vs. 0,2 ml/min/kg) tra il gruppo con disfunzione renale grave (GFR < 10 ml/min) e il gruppo con funzionalità renale normale.
Alterata funzionalità epatica
Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A) moderato (Classe B), non è stata dimostrata alcuna evidenza di modificazioni significative della farmacocinetica sierica dell’azitromicina rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica. In questi pazienti l’eliminazione dell’azitromicina attraverso le urine sembra aumentare, probabilmente come compenso per la ridotta clearance epatica.


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Azitrox è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

In studi animali condotti con dosi elevate che superavano di 40 volte la dose massima impiegata nella pratica clinica, è stato osservato che l’azitromicina causa una fosfolipidosi reversibile, generalmente senza evidenti conseguenze tossicologiche. L’effetto si è dimostrato reversibile con l’interruzione del trattamento con azitromicina. Il significato di tali risultati sia per gli animali sia per gli uomini è sconosciuto.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Azitrox? Azitrox contiene lattosio o glutine?

Nucleo della compressa: calcio idrogeno fosfato anidro ipromellosa (E464) croscarmellosa sodica magnesio stearato (E470b) amido pregelatinizzato (mais) sodio laurilsolfato

Rivestimento: ipromellosa lattosio monoidrato titanio diossido (E171) triacetina.


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Azitrox può essere mischiato ad altri farmaci?

Non pertinente.


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Azitrox?

3 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Azitrox va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Azitrox entro quanto tempo va consumato?

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Azitrox?

Blister in PVdC/PVC bianco opaco-alluminio. Blister: 3 compresse.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Azitrox? Dopo averlo aperto, come conservo Azitrox? Come va smaltito Azitrox correttamente?

Nessuna istruzione particolare.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Azitrox?

Konpharma S.r.l.

Via Pietro Della Valle, 1

00193 Roma

Italia


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Azitrox?

AIC n. 042433019 - "500 Mg Compressa Rivestita Con Film" 3 Compresse


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Azitrox? QUando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Azitrox?

30/06/2014


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Azitrox?

12/11/2014


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 

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