Benlista 120 mg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Benlista 120 mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Benlysta 120 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione. Benlysta 400 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Benlysta 120 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione
Ogni flaconcino contiene 120 mg di belimumab. Dopo ricostituzione, la soluzione contiene 80 mg di belimumab per ml.
Benlysta 400 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione
Ogni flaconcino contiene 400 mg di belimumab. Dopo ricostituzione, la soluzione contiene 80 mg di belimumab per ml.
Belimumab è un anticorpo monoclonale IgG1λ, umano, prodotto in una linea cellulare di mammifero (NS0) mediante tecnologia del DNA ricombinante.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per concentrato per soluzione per infusione. Polvere di colore da bianco a biancastro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Benlysta è indicato come terapia aggiuntiva nei pazienti di età pari o superiore ai 5 anni con lupus eritematoso sistemico (LES) attivo, autoanticorpi-positivo, con un alto grado di attività della malattia (ad esempio anti-dsDNA positivi e basso complemento) nonostante la terapia standard (vedere paragrafo 5.1).
Benlysta è indicato in combinazione con terapie immunosoppressive di fondo per il trattamento di pazienti adulti con nefrite lupica attiva (vedere paragrafo 4.2 e 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Benlysta deve essere iniziato e supervisionato da un medico qualificato esperto nella diagnosi e nel trattamento del LES. Le infusioni di Benlysta devono essere somministrate da un operatore sanitario qualificato addestrato alla somministrazione della terapia infusionale.
La somministrazione di Benlysta può causare reazioni di ipersensibilità e reazioni da infusione severe o pericolose per la vita. È stata riportata la comparsa di sintomi di ipersensibilità acuta nei pazienti varie ore dopo la somministrazione per infusione. È stata anche osservata la ricomparsa di reazioni clinicamente significative dopo l’inizio del trattamento appropriato dei sintomi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Pertanto, Benlysta deve essere somministrato in un ambiente dove siano immediatamente disponibili risorse per il trattamento di tali reazioni. I pazienti devono rimanere sotto controllo clinico per un periodo prolungato di tempo (per varie ore), a seguito almeno delle 2 prime infusioni, tenendo conto della possibilità di una reazione ad inizio ritardato.
I pazienti trattati con Benlysta devono essere informati del potenziale rischio di ipersensibilità severa o pericolosa per la vita e del potenziale ritardo nell’inizio delle reazioni o della ricomparsa dei sintomi. Il foglio illustrativo deve essere fornito al paziente ogni volta che viene somministrato Benlysta (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
Prima dell’infusione di Benlysta, può essere somministrato un pre-trattamento che include un antistaminico, con o senza un antipiretico (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti con LES o con nefrite lupica attiva, la dose raccomandata è di 10 mg/kg di Benlysta ai Giorni 0, 14 e 28, ed in seguito ad intervalli di 4 settimane. Le condizioni del paziente devono essere valutate in modo continuo.
Nei pazienti con LES si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con Benlysta in caso di assenza di miglioramento nel controllo della malattia dopo 6 mesi di trattamento.
Nei pazienti con nefrite lupica attiva, Benlysta deve essere usato in associazione con corticosteroidi e micofenolato o ciclofosfamide per l’induzione, o micofenolato o azatioprina per il mantenimento.
Transizione della somministrazione da endovenosa a sottocutanea
LES Se un paziente con LES passa dalla somministrazione endovenosa di Benlysta alla somministrazione sottocutanea, la prima iniezione sottocutanea deve essere somministrata 1 o 4 settimane dopo l’ultima dose endovenosa (vedere paragrafo 5.2).
Nefrite lupica
Se un paziente con nefrite lupica passa dalla somministrazione endovenosa di Benlysta alla somministrazione sottocutanea, la prima dose da 200 mg per iniezione sottocutanea deve essere somministrata da 1 a 2 settimane dopo l’ultima dose endovenosa. Questo passaggio può avvenire in qualsiasi momento dopo che il paziente ha completato le prime 2 dosi endovenose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazioni speciali
Anziani
I dati relativi ai pazienti con età ≥ 65 anni sono limitati (vedere paragrafo 5.1). Benlysta deve essere impiegato con attenzione nei pazienti anziani. Non è richiesto un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Belimumab è stato studiato in un numero limitato di pazienti affetti da LES con compromissione renale. Sulla base delle informazioni disponibili, non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa. Tuttavia, a causa della mancanza di dati, si raccomanda cautela nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi specifici con Benlysta in pazienti con compromissione epatica. È improbabile che i pazienti con compromissione epatica richiedano un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica LES
La dose raccomandata per i bambini di età pari o superiore ai 5 anni è di 10 mg/kg di Benlysta ai giorni 0, 14 e 28 e in seguito ad intervalli di 4 settimane.
La sicurezza e l’efficacia di Benlysta nei bambini di età inferiore ai 5 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Nefrite lupica
La sicurezza e l’efficacia di Benlysta nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni con nefrite lupica attiva severa non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Benlysta è somministrato per infusione endovenosa, e deve essere ricostituito e diluito prima della somministrazione. Per le istruzioni su ricostituzione, diluizione e conservazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Benlysta deve essere somministrato per infusione endovenosa della durata di 1 ora. Benlysta non deve essere somministrato come bolo endovenoso.
La velocità di infusione può essere rallentata o interrotta se il paziente sviluppa una reazione da infusione. L’infusione deve essere interrotta immediatamente se il paziente manifesta una reazione avversa potenzialmente pericolosa per la vita (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Benlysta non è stato studiato nei seguenti gruppi di pazienti adulti e pediatrici, nei quali non è raccomandato: lupus attivo severo a carico del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 5.1) HIV anamnesi positiva, o malattia in corso, per epatite B o C
ipogammaglobulinemia (IgG <400 mg/dl) o deficit di IgA (IgA <10 mg/dl)
anamnesi positiva per trapianto di organo maggiore o trapianto di cellule staminali ematopoietiche / trapianto di midollo o trapianto renale.
Uso concomitante di terapia che ha come target le cellule B
Benlysta non è stato studiato in associazione con un’altra terapia che abbia come target le cellule B. Si deve esercitare cautela se Benlysta è co-somministrato con un’altra terapia che abbia come target le cellule B.
Reazioni da infusione e ipersensibilità
La somministrazione di Benlysta può causare reazioni di ipersensibilità e reazioni da infusione che possono essere severe e fatali. Nel caso di una reazione severa, la somministrazione di Benlysta deve essere interrotta e deve essere somministrata una terapia medica appropriata (vedere paragrafo 4.2). Il rischio di reazioni di ipersensibilità è maggiore con le prime due infusioni; tuttavia si deve considerare tale rischio per ogni somministrazione per infusione. I pazienti con anamnesi positiva per allergie multiple a farmaci o ipersensibilità significativa possono essere soggetti ad un aumento del rischio.
Prima dell’infusione di Benlysta, può essere somministrato un pre-trattamento che include un antistaminico, con o senza un antipiretico. Non vi è sufficiente evidenza per determinare se la pre-medicazione riduce la frequenza o la severità delle reazioni da infusione.
Negli studi clinici reazioni gravi da infusione e di ipersensibilità hanno interessato lo 0,9% circa dei pazienti adulti, ed hanno incluso reazioni anafilattiche, bradicardia, ipotensione, angioedema e dispnea. Le reazioni da infusione si sono presentate più frequentemente durante le prime due infusioni e tendevano a ridursi con le infusioni successive (vedere paragrafo 4.8). È stata riportata la comparsa di sintomi di ipersensibilità acuta nei pazienti varie ore dopo la somministrazione per infusione. È stata anche osservata la ricomparsa di reazioni clinicamente significative dopo l’inizio del trattamento appropriato dei sintomi (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Pertanto, Benlysta deve essere somministrato in un ambiente dove siano immediatamente disponibili risorse per il trattamento di tali reazioni. I pazienti devono rimanere sotto controllo clinico per un periodo prolungato di tempo (per varie ore), a seguito almeno delle 2 prime infusioni, tenendo conto della possibilità di una reazione ad inizio ritardato. I pazienti devono essere informati che le reazioni di ipersensibilità sono possibili il giorno dell’infusione, o vari giorni dopo, e devono essere informati dei potenziali segni e sintomi e della possibilità della loro ricomparsa. I pazienti devono essere istruiti di rivolgersi immediatamente al medico se presentano uno qualsiasi di questi sintomi. Il foglio illustrativo deve essere fornito al paziente ogni volta che viene somministrato Benlysta (vedere paragrafo 4.2).
Sono state anche osservate reazioni di ipersensibilità non acuta, di tipo ritardato, che hanno incluso sintomi quali eruzione cutanea, nausea, affaticamento, mialgia, cefalea e edema facciale.
Il meccanismo d’azione di belimumab potrebbe aumentare il rischio di sviluppare infezioni in adulti e bambini con lupus, incluse le infezioni opportunistiche, ed i bambini più piccoli possono essere a maggior rischio. Negli studi clinici controllati, l’incidenza di infezioni gravi è stata simile nei gruppi di Benlysta e placebo; tuttavia, le infezioni ad esito fatale (ad esempio polmonite e sepsi) si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con Benlysta rispetto al placebo (vedere paragrafo 4.8). Si deve considerare la vaccinazione contro lo pneumococco prima di iniziare il trattamento con Benlysta. Benlysta non deve essere iniziato nei pazienti con infezioni gravi attive (comprese le infezioni croniche gravi). I medici devono esercitare cautela e valutare attentamente se i benefici che ci si aspetta superino i rischi quando prendono in considerazione l’uso di Benlysta nei pazienti con anamnesi positiva per infezioni ricorrenti. I medici devono avvisare i pazienti di contattare il proprio medico in caso sviluppino sintomi di un’infezione. I pazienti che sviluppano un’infezione mentre sono in trattamento con Benlysta devono essere attentamente monitorati e si deve considerare l’interruzione della terapia con medicinali immunosoppressori, incluso Benlysta, fino alla risoluzione dell’infezione. Non è noto il rischio relativo all’uso di Benlysta nei pazienti con tubercolosi attiva o latente.
Depressione e suicidio
Nel corso di studi clinici controllati, con somministrazione endovenosa e con somministrazione sottocutanea, sono stati segnalati disturbi psichiatrici (depressione, ideazione e comportamento suicidari, inclusi suicidi) con frequenza maggiore in pazienti che ricevevano Benlysta (vedere paragrafo 4.8). Prima dell’inizio del trattamento con Benlysta i medici devono valutare il rischio di depressione e suicidio tenendo conto della storia clinica del paziente e del suo stato psichiatrico corrente e continuare a monitorare i pazienti durante il trattamento. I medici devono avvertire i pazienti (e chi li assiste, ove appropriato) di rivolgersi al medico in caso di comparsa o di peggioramento dei sintomi psichiatrici. Nei pazienti che manifestano tali sintomi, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento.
Leucoencefalopatia multifocale progressiva
Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML – Progressive multifocal leukoencephalopathy) è stata riportata con Benlysta nel trattamento del LES. I medici devono essere particolarmente attenti ai sintomi indicativi di PML che i pazienti possono non notare (ad esempio sintomi o segni cognitivi, neurologici o psichiatrici). I pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza o il peggioramento di questi sintomi o segni, e se tali sintomi/segni si presentano si devono inviare i pazienti ad un neurologo e considerare le misure diagnostiche appropriate per la PML. Se si sospetta la PML, si devono sospendere dosi ulteriori fino a quando non sia stata esclusa la PML.
Immunizzazione
I vaccini vivi non devono essere somministrati nei 30 giorni precedenti o in concomitanza con Benlysta, in quanto non è stata stabilita la sicurezza clinica. Non sono disponibili dati relativi alla trasmissione secondaria di infezioni da persone che ricevevano vaccini vivi a pazienti che ricevevano Benlysta.
A causa del suo meccanismo d’azione, belimumab può interferire con la risposta all’immunizzazione. Tuttavia, in uno studio in un piccolo gruppo di pazienti, che ha valutato la risposta ad un vaccino pneumococcico 23-valente, le risposte immunitarie complessive ai differenti sierotipi nei pazienti con LES in trattamento al momento della vaccinazione con Benlysta confrontati con quelli in trattamento immunosoppressivo standard sono state simili. Non vi sono dati sufficienti per trarre conclusioni relative alla risposta ad altri vaccini.
Dati limitati suggeriscono che Benlysta non influisce in modo significativo sulla capacità di mantenere una risposta immunitaria protettiva alle immunizzazioni ricevute prima della somministrazione di Benlysta. In un sotto-studio, in un piccolo gruppo di pazienti che aveva ricevuto in precedenza vaccinazioni per il tetano, per il pneumococco o per l’influenza è stato rilevato il mantenimento dei titoli protettivi dopo il trattamento con Benlysta.
Patologie maligne e linfoproliferative
I medicinali immunomodulatori, incluso il Benlysta, possono aumentare il rischio di patologie maligne. Si deve esercitare cautela quando si prende in considerazione la terapia con Benlysta per i pazienti con anamnesi positiva per patologie maligne o quando si prende in considerazione la prosecuzione del trattamento nei pazienti che sviluppano patologie maligne. Non sono stati studiati pazienti affetti da neoplasie maligne negli ultimi 5 anni, ad eccezione dei pazienti con carcinoma della cute basale o a cellule squamose o con carcinoma della cervice uterina, che sono stati escissi in modo completo o trattati in modo adeguato.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati condotti studi in vivo di interazione. La formazione di alcuni enzimi CYP450 è soppressa da un incremento nei livelli di alcune citochine nel corso di infiammazioni croniche. Non è noto se belimumab possa essere un modulatore indiretto di tali citochine. Non può essere escluso un rischio di riduzione indiretta dell’attività CYP da parte di belimumab. Quando viene iniziato o interrotto il trattamento con belimumab, deve essere preso in considerazione il monitoraggio della terapia per i pazienti che sono trattati con substrati CYP aventi un ristretto indice terapeutico, per i quali la dose è aggiustata su base individuale (es. warfarin).
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne potenzialmente fertili/Contraccezione nei maschi e nelle femmine
Le donne potenzialmente fertili devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Benlysta e per almeno 4 mesi dopo l’ultimo trattamento.
Vi è un numero limitato di dati sull’uso di Benlysta nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi formali. Oltre all’atteso effetto farmacologico, ovvero alla riduzione delle cellule B, studi nell’animale condotti sulle scimmie non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativi alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Benlysta non deve essere usato in gravidanza a meno che il potenziale beneficio non giustifichi il potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se Benlysta sia escreto nel latte umano o se sia assorbito per via sistemica dopo l’ingestione. Tuttavia, belimumab è stato rilevato nel latte di scimmie femmine alle quali erano stati somministrati 150 mg/kg ogni 2 settimane.
Poiché gli anticorpi materni (IgG) sono escreti nel latte materno, si raccomanda di interrompere l’allattamento con latte materno o di interrompere la terapia con Benlysta, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Non vi sono dati sugli effetti di belimumab sulla fertilità umana. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati formalmente valutati negli studi sull’animale (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi relativi agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Effetti negativi su tali attività non possono essere previsti sulla base della farmacologia di belimumab. Si devono tenere presenti lo stato clinico del soggetto ed il profilo degli effetti indesiderati di Benlysta quando si prende in considerazione la capacità del paziente di svolgere attività che richiedano capacità cognitive, motorie o di giudizio.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza negli adulti
La sicurezza di belimumab nei pazienti affetti da LES è stata valutata in 3 studi pre-registrativi, controllati con placebo con somministrazione endovenosa, 1 studio controllato con placebo con somministrazione sottocutanea e uno studio post-marketing controllato con placebo con somministrazione endovenosa; la sicurezza nei pazienti con nefrite lupica attiva è stata valutata in uno studio controllato con placebo mediante somministrazione endovenosa.
I dati riportati nella tabella di seguito riflettono l’esposizione in 674 pazienti con LES trattati con Benlysta per via endovenosa (10 mg/kg per la durata di 1 ora, ai Giorni 0, 14, 28, e poi ogni 28 giorni fino a 52 settimane) e 556 pazienti con LES esposti a Benlysta per via sottocutanea (200 mg una volta a settimana fino a 52 settimane). I dati di sicurezza presentati includono, per alcuni pazienti con LES, quelli rilevati oltre la Settimana 52. I dati riflettono l’ulteriore esposizione in 224 pazienti con nefrite lupica attiva trattati con Benlysta per via endovenosa (10 mg/kg fino a 104 settimane). Sono inclusi anche i dati delle segnalazioni post-marketing.
La maggioranza dei pazienti aveva ricevuto in concomitanza anche uno o più dei seguenti trattamenti per il LES: corticosteroidi, medicinali immunomodulatori, anti-malarici, medicinali anti-infiammatori non steroidei.
Le reazioni avverse sono state riportate nel 87% dei pazienti trattati con Benlysta e nel 90% dei pazienti trattati con placebo. Le reazioni avverse più frequentemente riportate (≥5 % dei pazienti affetti da LES trattati con Benlysta più standard of care e ad una frequenza ≥1 % maggiore rispetto a placebo) sono state infezioni virali del tratto respiratorio superiore, bronchite e diarrea. La percentuale dei pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa delle reazioni avverse è stata del 7% per i pazienti trattati con Benlysta e del 8% per i pazienti trattati con placebo.
Le reazioni avverse più frequentemente riportate (>5% dei pazienti con nefrite lupica attiva trattati con Benlysta più lo standard of care) sono state infezione del tratto respiratorio superiore, infezione del tratto urinario e herpes zoster. La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse è stata del 12,9% per i pazienti trattati con Benlysta e del 12,9% per i pazienti trattati con placebo.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA ed in base alla frequenza. Le categorie di frequenza usate sono: Molto comune 1/10
Comune da 1/100 a <1/10 Non comune da 1/1.000 a <1/100 Raro da 1/10.000 a <1/1.000 All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. La frequenza assegnata è la più alta osservata con entrambe le formulazioni.
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazione(i) avversa(e) |
|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni1 | Molto comune | Infezioni batteriche, ad esempio bronchite, infezioni del tratto urinario |
| Comune | Gastroenterite virale, faringite, nasofaringite, infezioni virali del tratto respiratorio superiore | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Comune | Leucopenia |
| Disturbi del sistema immunitario | Comune | Reazioni di ipersensitività2 |
| Non comune | Reazione anafilattica | |
| Raro | Reazioni di ipersensibilità non acuta, di tipo ritardato | |
| Disturbi psichiatrici | Comune | Depressione |
| Non comune | Comportamento suicidario, ideazione suicidaria | |
| Patologie del sistema nervoso | Comune | Emicrania |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea, nausea |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Reazioni in sede di iniezione3 |
| Non comune | Angioedema, orticaria, eruzione cutanea | |
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Comune | Dolore alle estremità |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune | Reazioni sistemiche2correlate all’infusione o all’iniezione, piressia |
1 Vedere ‘Descrizione delle reazioni avverse selezionate’ e paragrafo 4.4 ‘Infezioni’ per ulteriori informazioni.
2 Le ‘Reazioni da ipersensibilità’ comprendono un gruppo di reazioni, inclusa l’anafilassi, e si possono manifestare con una gamma di sintomi che includono ipotensione, angioedema, orticaria o altre eruzioni cutanee, prurito, e dispnea. Le ‘Reazioni sistemiche correlate all’infusione o all’iniezione’ comprendono un gruppo di reazioni e si possono manifestare con una gamma di sintomi che includono bradicardia, mialgia, cefalea, eruzione cutanea, orticaria, piressia, ipotensione, ipertensione, capogiri, e artralgia. A causa della sovrapposizione dei segni e dei sintomi non è possibile distinguere in tutti i casi tra reazioni da ipersensibilità e reazioni da infusione.
3 Pertinente solo alla formulazione sottocutanea.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
I dati presentati di seguito sono ottenuti dagli studi clinici per via endovenosa (solo dose endovenosa da 10 mg/kg) e dallo studio clinico per via sottocutanea. ‘Infezioni e Disturbi psichiatrici’ include anche dati da uno studio post-marketing.
Reazioni sistemiche da infusione o da iniezione e ipersensibilità: reazioni sistemiche da infusione o da iniezione e ipersensibilità sono state generalmente osservate il giorno della somministrazione, ma reazioni acute di ipersensibilità possono verificarsi anche vari giorni dopo la somministrazione stessa. I pazienti con anamnesi positiva per allergie multiple a farmaci o reazioni di ipersensibilità significative possono essere soggetti ad un aumento del rischio.
L’incidenza delle reazioni da infusione e delle reazioni da ipersensibilità dopo somministrazione endovenosa con comparsa entro 3 giorni dall’infusione è stata del 12% nel gruppo in trattamento con Benlysta e del 10% nel gruppo in trattamento con placebo, con l’1,2% e lo 0,3%, rispettivamente, che ha richiesto l’interruzione permanente del trattamento.
Infezioni: l’incidenza complessiva delle infezioni negli studi LES pre registrativi per via endovenosa e per via sottocutanea è stata del 63% in entrambi i gruppi che hanno ricevuto Benlysta o placebo. Le infezioni che si sono verificate in almeno il 3% dei pazienti trattati con Benlysta e almeno l’1% più di frequente rispetto ai pazienti che ricevevano placebo sono state infezioni virali del tratto respiratorio superiore, bronchiti e infezioni batteriche delle vie urinarie. Infezioni gravi si sono verificate nel 5% dei pazienti che ricevevano Benlysta o placebo; di queste le infezioni opportunistiche gravi sono state rispettivamente lo 0,4% e lo 0%. Infezioni che hanno portato all’interruzione del trattamento si sono verificate nello 0,7% dei pazienti che ricevevano Benlysta e nell’1,5% dei pazienti che ricevevano placebo. Alcune infezioni sono state severe o fatali.
Per informazioni sulle infezioni osservate nei pazienti pediatrici con LES vedere il paragrafo Popolazione pediatrica di seguito.
Nello studio sulla nefrite lupica, i pazienti venivano trattati con terapia standard di fondo (vedere paragrafo 5.1) e l’incidenza complessiva delle infezioni era dell’82% nei pazienti trattati con Benlysta rispetto al 76% nei pazienti che ricevevano placebo. Infezioni serie si sono verificate nel 13,8% dei pazienti che ricevevano Benlysta e nel 17,0% dei pazienti che ricevevano placebo. Infezioni ad esito fatale si sono verificate nello 0,9% (2/224) dei pazienti trattati con Benlysta e nello 0,9% (2/224) dei pazienti che ricevevano placebo.
In uno studio LES post-marketing di sicurezza, randomizzato, in doppio cieco, di 52 settimane (BEL115467) che ha valutato la mortalità e gli eventi avversi specifici negli adulti, si sono verificate infezioni gravi nel 3,7% dei pazienti che avevano ricevuto Benlysta (10 mg/kg per via endovenosa) rispetto al 4,1% dei pazienti che avevano ricevuto placebo. Tuttavia, infezioni ad esito fatale (ad esempio polmonite e sepsi) si sono verificate nello 0,45% (9/2002) dei pazienti trattati con Benlysta rispetto allo 0,15% (3/2001) dei pazienti che hanno ricevuto placebo, mentre l’incidenza di mortalità per tutte le cause è stata dello 0,50% (10/2002) rispetto allo 0,40% (8/2001), rispettivamente. La maggior parte delle infezioni fatali è stata osservata durante le prime 20 settimane di trattamento con Benlysta.
Disturbi psichiatrici: negli studi clinici LES pre-registrativi con somministrazione endovenosa, sono stati segnalati eventi psichiatrici gravi nell’1,2% (8/674) dei pazienti che ricevevano Benlysta 10 mg/kg e nello 0,4% (3/675) dei pazienti che ricevevano placebo. É stata riportata depressione grave nello 0,6% (4/674) dei pazienti che ricevevano Benlysta 10 mg/kg e nello 0,3% (2/675) dei pazienti che ricevevano placebo. Si sono verificati due suicidi in pazienti trattati con Benlysta (incluso un paziente che riceveva 1 mg/kg di Benlysta).
In uno studio LES post-marketing, sono stati segnalati eventi psichiatrici gravi nell’1,0% (20/2002) dei pazienti che ricevevano Benlysta e nello 0,3% (6/2001) dei pazienti che ricevevano placebo. É stata riportata depressione grave nello 0,3% (7/2002) dei pazienti che ricevevano Benlysta e per <0.1% (1/2001) dei pazienti che ricevevano placebo. L’incidenza complessiva di ideazione o comportamento suicidari gravi o di autolesionismo senza intento suicidario è stata lo 0,7% (15/2002) nei pazienti che ricevevano Benlysta e lo 0,2% (5/2001) nel gruppo placebo. Non è stato segnalato suicidio in nessun gruppo.
Gli studi LES con somministrazione endovenosa non hanno escluso i pazienti con storia clinica di disturbi psichiatrici.
Nello studio clinico LES con somministrazione sottocutanea, che ha escluso i pazienti con storia clinica di disturbi psichiatrici, gli eventi psichiatrici gravi sono stati segnalati nello 0,2% (1/556) dei pazienti che ricevevano Benlysta e in nessun paziente che riceveva placebo. Non ci sono stati eventi gravi correlati alla depressione o suicidi in nessun gruppo.
Leucopenia: l’incidenza della leucopenia segnalata nei pazienti con LES come reazione avversa è stata del 3% nel gruppo che ha ricevuto Benlysta e del 2 % nel gruppo che ha ricevuto placebo.
Patologie gastrointestinali: i pazienti obesi [Indice di massa corporea (IMC) >30 kg/m2] con LES trattati per via endovenosa con Benlysta hanno segnalato percentuali più elevate di nausea, vomito e diarrea rispetto al placebo, ed in confronto ai pazienti con peso normale (IMC da ≥18,5 a ≤30 kg/m2). Nessuno di questi eventi gastrointestinali nei pazienti obesi è stato grave.
Popolazione pediatrica
Il profilo delle reazioni avverse nei pazienti pediatrici è basato sui dati di sicurezza a 52 settimane di uno studio controllato verso placebo in cui 53 pazienti (di età compresa tra 6 e 17 anni) con LES hanno ricevuto Benlysta (10 mg/kg per via endovenosa ai giorni 0, 14, 28 e successivamente ogni 28 giorni, in concomitanza ai trattamenti di fondo). Non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza nella popolazione pediatrica di età pari o superiore a 12 anni (n=43). I dati di sicurezza nei bambini di età inferiore a 12 anni (n=10) sono limitati.
Infezioni
Gruppo di età 5-11 anni: sono state segnalate infezioni in 8/10 pazienti che ricevevano Benlysta e in 3/3 pazienti che ricevevano placebo e sono state segnalate infezioni gravi in 1/10 pazienti che ricevevano Benlysta e in 2/3 pazienti che ricevevano placebo (vedere paragrafo 4.4).
Gruppo di età 12-17 anni: sono state segnalate infezioni in 22/43 pazienti che ricevevano Benlysta e in 25/37 pazienti che ricevevano placebo e sono state segnalate infezioni gravi in 3/43 pazienti che ricevevano Benlysta e in 3/37 pazienti che ricevevano placebo. Nella fase di estensione in aperto si è verificata una infezione fatale in un paziente che riceveva Benlysta.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
04.9 Sovradosaggio
L’esperienza clinica relativa al sovradosaggio di Benlysta è limitata. Le reazioni avverse segnalate in associazione a casi di sovradosaggio sono state coerenti con quelle attese per belimumab.
Nell’uomo, sono state somministrate a distanza di 21 giorni due dosi fino a 20 mg/kg per via endovenosa con nessun aumento dell’incidenza o della severità degli effetti indesiderati in confronto con dosi di 1, 4, o 10 mg/kg.
In caso di sovradosaggio non voluto, i pazienti devono essere attentamente osservati e deve essere somministrato un trattamento di supporto, come appropriato.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori selettivi, codice ATC: L04AA26 Meccanismo d’azione Belimumab è un anticorpo monoclonale IgG1 specifico per la proteina solubile umana che stimola i linfociti B (BLyS, chiamato anche BAFF e TNFSF13B). Belimumab blocca il legame del BLyS solubile, un fattore di sopravvivenza della cellula B, con i suoi recettori sulle cellule B. Belimumab non lega le cellule B direttamente, ma con il legame BLyS, belimumab inibisce la sopravvivenza delle cellule B, incluse le cellule B autoreattive, e riduce la differenziazione delle cellule B a plasmacellule producenti immunoglobuline.
I livelli di BLyS sono elevati nei pazienti affetti da LES e altre malattie autoimmuni. Vi è una associazione tra i livelli plasmatici di BLyS e l’attività della malattia LES. Il contributo relativo dei livelli di BLyS alla patofisiologia del LES non è del tutto compreso.
Effetti farmacodinamici
Negli studi clinici sono state osservate modifiche nei biomarcatori con Benlysta somministrato per via endovenosa. Nei pazienti adulti con LES con ipergammaglobulinemia, è stata osservata la normalizzazione dei livelli di IgG alla Settimana 52 nel 49% e nel 20% dei pazienti che ricevevano Benlysta e placebo, rispettivamente.
Alla Settimana 52, nei pazienti con LES con anticorpi anti-dsDNA positivi, il 16% dei pazienti trattati con Benlysta si trasformava in anti-dsDNA negativi in confronto al 7% dei pazienti che ricevevano placebo.
Nei pazienti con LES con bassi livelli di complemento, è stata osservata la normalizzazione del C3 e del C4 alla Settimana 52 rispettivamente nel 38% e nel 44% dei pazienti che ricevevano Benlysta e nel 17% e 18% dei pazienti che ricevevano placebo.
Degli anticorpi anti-fosfolipidi, è stato misurato solo l’anticorpo anti-cardiolipina. Per l’anticorpo IgA anti- cardiolipina è stata osservata una riduzione del 37% alla Settimana 52 (p=0,0003), per l’anticorpo IgG anti- cardiolipina è stata osservata una riduzione del 26% alla Settimana 52 (p=0,0324) e per l’anticorpo IgM anti- cardiolipina è stata osservata una riduzione del 25% (p=NS, 0,46).
Le modifiche delle cellule B (includendo cellule B naïve, di memoria, attivate e plasmacellule) e dei livelli di IgG che si sono manifestate nei pazienti con LES nel corso del trattamento con belimumab per via endovenosa sono state monitorate in uno studio non controllato di estensione a lungo termine. Dopo 7 anni e mezzo di trattamento (incluso lo studio originario di 72 settimane), è stata osservata una riduzione sostanziale e prolungata in vari sottogruppi di cellule B, che ha portato ad una riduzione mediana dell’87% delle cellule B naïve, del 67% delle cellule B di memoria, del 99% delle cellule B attivate ed una riduzione mediana del 92% delle plasmacellule. Dopo circa 7 anni è stata osservata una riduzione mediana del 28% dei livelli di IgG, con l’1,6% dei soggetti che presentava una riduzione dei livelli di IgG al di sotto di 400 mg/dl. Nel corso dello studio, l’incidenza riportata degli effetti indesiderati è generalmente rimasta stabile o è diminuita.
Nei pazienti con nefrite lupica attiva, dopo trattamento con Benlysta (10 mg/kg per via endovenosa) o con placebo, si è verificato un aumento dei livelli sierici di IgG che è stato associato a una diminuzione della proteinuria. Rispetto al placebo, nel gruppo Benlysta sono stati osservati aumenti minori dei livelli sierici di IgG, come previsto dal meccanismo noto di belimumab. Alla settimana 104, l’aumento percentuale mediano delle IgG dal basale è stato del 17% per Benlysta e del 37% per il placebo. Le riduzioni degli autoanticorpi, gli aumenti del complemento e le riduzioni delle cellule B circolanti totali e dei sottogruppi di cellule B osservati erano coerenti con gli studi LES.
In uno studio in pazienti pediatrici con LES (età compresa tra 6 e 17 anni), la risposta farmacodinamica è stata coerente con i dati negli adulti.
Immunogenicità
Nei campioni raccolti, il test di sensibilità per la neutralizzazione degli anticorpi e degli anticorpi non-specifici anti-farmaco (ADA) è limitato dalla presenza del farmaco attivo. Pertanto nella popolazione studiata, non è nota la reale presenza di neutralizzazione degli anticorpi e degli anticorpi non-specifici anti-farmaco.
Nei due studi LES di Fase III negli adulti, 4 dei 563 pazienti (0,7 %) del gruppo trattato con 10 mg/kg e 27 su 559 pazienti (4,8 %) del gruppo trattato con 1 mg/kg sono risultati positivi al test per la presenza persistente degli anticorpi anti-belimumab. Tra i soggetti positivo-persistenti negli studi LES di Fase III, 1/10 (10 %), 2/27 (7 %) e 1/4 (25 %) dei soggetti trattati con placebo, dei gruppi trattati con 1 mg/kg e con 10 mg/kg, rispettivamente, hanno presentato reazioni da infusione nel giorno della somministrazione; queste reazioni da infusione sono state tutte non gravi e di intensità da lieve a moderata. Pochi pazienti con ADA hanno riferito effetti indesiderati gravi/severi. Le percentuali di reazioni da infusione tra i soggetti positivo-persistenti erano paragonabili alle percentuali dei pazienti ADA negativi: 75/552 (14 %), 78/523 (15 %), e 83/559 (15 %) nel gruppo placebo, nei gruppi 1 mg/kg e 10 mg/kg, rispettivamente.
Nello studio sulla nefrite lupica in cui 224 pazienti hanno ricevuto Benlysta 10 mg/kg per via endovenosa, non sono stati rilevati anticorpi anti belimumab.
In uno studio in pazienti pediatrici dai 6 ai 17 anni (n=53) con LES, nessuno dei pazienti ha sviluppato anticorpi anti-belimumab.
Efficacia clinica e sicurezza
LES Infusione endovenosa negli adulti
L’efficacia di Benlysta somministrato per via endovenosa è stata valutata in 2 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, su 1.684 pazienti con una diagnosi clinica di LES in base ai criteri di classificazione dell’American College of Rheumatology (ACR). I pazienti avevano LES come malattia attiva, definita come punteggio SELENA-SLEDAI (SELENA=Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment; SLEDAI=Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) 6 e come risultati positivi allo screening del test anticorpo anti-nucleo (ANA) (titolo ANA 1:80 e/o anti- dsDNA positivi [30 unità/ml]). I pazienti erano in un regime stabile di trattamento del LES, che consisteva in (da soli o in associazione): corticosteroidi, anti-malarici, FANS o altri immunosoppressivi. I due studi avevano un disegno simile, ad eccezione del fatto che BLISS-76 era uno studio di 76 settimane e che BLISS- 52 era uno studio di 52 settimane. In entrambi gli studi l’endpoint primario di efficacia è stato valutato a 52 settimane.
Sono stati esclusi pazienti che avevano nefrite lupica attiva severa e pazienti che avevano lupus attivo severo del sistema nervoso centrale (SNC).
BLISS-76 è stato condotto principalmente nel Nord America e in Europa Occidentale. I medicinali di base includevano corticosteroidi (76%; il 46% >7,5 mg/die), immunosoppressori (56%), e anti-malarici (63%).
BLISS-52 è stato condotto in Sud America, in Europa Orientale, in Asia, e in Australia. I medicinali di base includevano corticosteroidi (96%; il 69% >7,5 mg/die), immunosoppressori (42 %), e anti-malarici (67%).
Al basale, il 52% dei pazienti aveva una attività della malattia elevata (punteggio SELENA SLEDAI ≥10), il 59% dei pazienti presentava un interessamento del sistema mucocutaneo, il 60% di quello muscoloscheletrico, il 16% ematologico, l’11% renale e il 9% vascolare (BILAG A o B al basale).
L’endpoint primario di efficacia è stato un endpoint composito (SLE Responder Index) che ha definito come risposta il soddisfacimento dei seguenti criteri alla Settimana 52 rispetto al basale: riduzione 4 punti nel punteggio SELENA-SLEDAI, e
nessun nuovo punteggio nel sistema A del British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) o 2 nuovi punteggi BILAG B, e nessun peggioramento (aumento <0,30 punti) nel punteggio del Physician’s Global Assessment (PGA) Il SLE Responder Index misura il miglioramento dell’attività della patologia LES, senza peggioramento in ciascun sistema e organo, o della condizione complessiva del paziente.
Tabella 1: Percentuale di risposta alla settimana 52
| Risposta | BLISS-76 | BLISS-52 |
BLISS-76 e BLISS-52 Aggregati |
|||
|---|---|---|---|---|---|---|
|
Placebo* (n=275) |
Benlysta 10 mg/kg* (n=273) |
Placebo* (n=287) |
Benlysta 10 mg/kg* (n=290) |
Placebo* (n=562) |
Benlysta 10 mg/kg* (n=563) | |
| SLE responder | 33,8% | 43,2% | 43,6% | 57,6% | 38,8% | 50,6% |
| index | (p=0,021) | (p=0,0006) | (p<0,0001) | |||
| Differenza | ||||||
| osservata vs | 9,4% | 14,0% | 11,8% | |||
| placebo | ||||||
| Odds ratio | ||||||
| (95% IC) vs | 1,52 | 1,83 (1,30; | 1,68 | |||
| placebo | (1,07; 2,15) | 2,59) | (1,32; 2,15) | |||
| Componenti del SLE responder index | ||||||
| Percentuale | 35,6% | 46,9% | 46,0% | 58,3% | 40,9% | 52,8% |
| dei pazienti | (p=0,006) | (p=0,0024) | (p<0,0001) | |||
| con riduzione | ||||||
| SELENA- | ||||||
| SLEDAI 4 | ||||||
| Percentuale | 65,1% | 69,2% | 73,2% | 81,4% | 69,2% | 75,5% |
| dei pazienti | (p=0,32) | (p=0,018) | (p=0,019) | |||
| con nessun | ||||||
| peggioramento | ||||||
| con indice | ||||||
| BILAG | ||||||
| Percentuale | 62,9% | 69,2% | 69,3% | 79,7% | 66,2% | 74,6% |
| dei pazienti | (p=0,13) | (p=0,0048) | (p=0,0017) | |||
| con nessun | ||||||
| peggioramento | ||||||
| con PGA | ||||||
* Tutti i pazienti ricevevano terapia standard.
In un’analisi aggregata dei due studi, la percentuale dei pazienti che ricevevano >7,5 mg/die di prednisone (o equivalente) al basale, nei quali la dose media di corticosteroide è stata ridotta di almeno il 25% alla dose equivalente a ≤7,5 mg/die di prednisone durante la Settimana 40 fino alla 52, è stata del 17,9% nel gruppo che riceveva Benlysta e del 12,3% nel gruppo che riceveva placebo (p=0,0451).
Le riacutizzazioni (flares) nel LES sono state definite in base al SELENA SLEDAI SLE Flare Index modificato. La mediana del tempo alla prima riacutizzazione è stata ritardata nel gruppo aggregato che riceveva Benlysta in confronto al gruppo che riceveva placebo (110 vs 84 giorni, hazard ratio=0,84, p=0,012). Riacutizzazioni severe sono state osservate nel 15,6% del gruppo Benlysta in confronto al 23,7 % del gruppo placebo nel corso delle 52 settimane di osservazione (differenza osservata tra i trattamenti = – 8,1 %; hazard ratio=0,64, p=0,0011).
Benlysta ha dimostrato un miglioramento dell’affaticamento in confronto al placebo, misurato in un’analisi aggregata con la scala FACIT-Fatigue. La media della modifica del punteggio alla Settimana 52 dal basale è stata significativamente più elevata con Benlysta in confronto con placebo (4,70 vs 2,46; p=0,0006).
Le analisi univariate e multivariate dell’endpoint primario in sotto-gruppi pre-definiti hanno dimostrato che il maggiore beneficio è stato osservato nei pazienti con più elevata attività della malattia, inclusi i pazienti con un punteggio SELENA SLEDAI ≥ 10, i pazienti che richiedevano steroidi per controllare la loro malattia ed i pazienti con bassi livelli di complemento.
L’analisi post-hoc ha identificato sottogruppi con risposta elevata, quali i pazienti con basso complemento e anti-dsDNA positivi al basale, vedere Tabella 2 per i risultati di questo esempio di gruppo ad alta attività di malattia. Di questi pazienti, il 64,5 % aveva un punteggio SELENA SLEDAI ≥ 10 al basale.
Tabella 2: Pazienti con basso complemento e anti-dsDNA positivi al basale
| Sottogruppo | Anti-dsDNA positivi E basso complemento | |
|---|---|---|
| Dati aggregati BLISS-76 e BLISS-52 |
Placebo (n=287) |
Benlysta 10 mg/kg (n=305) |
| Percentuale di risposta SRI alla settimana 52 (%) | 31,7 | 51,5 (p<0,0001) |
| Differenza osservata trattamento vs placebo (%) | 19,8 | |
| Percentuale di risposta SRI (escluse modifiche | 28,9 | 46,2 (p<0,0001) |
| complemento e anti-dsDNA) alla settimana 52 (%) | ||
| Differenza osservata trattamento vs placebo (%) | 17,3 | |
| Riacutizzazioni severe nelle 52 settimane | ||
| Pazienti che hanno presentato riacutizzazione | 29,6 | 19,0 |
| severa (%) | ||
| 10,6 | ||
| Differenza osservata trattamento vs placebo (%) | ||
| Tempo per una riacutizzazione severa [Hazard | 0,61 (0,44; 0,85) | |
| ratio (95% IC)] | (p=0,0038) | |
| Riduzione del prednisone ≥25% dal basale a | (n=173) | (n=195) |
| ≤7,5 mg/die durante la settimana 40 fino alla 52* | 12,1 | 18,5 (p=0,0964) |
| (%) | ||
| Differenza osservata trattamento vs placebo (%) | 6,3 | |
| Miglioramento del punteggio FACIT-fatigue dal | 1,99 | 4,21 (p=0,0048) |
| basale alla settimana 52 (media) | ||
| Differenza osservata trattamento vs placebo | 2,21 | |
| (differenza media) | ||
| Solo studio BLISS-76 | Placebo (n=131) | Benlysta 10 mg/kg (n=134) |
| Percentuale di risposta SRI alla Settimana 76 (%) | 27,5 | 39,6 (p=0,0160) |
| Differenza osservata trattamento vs placebo (%) | 12,1 | |
* Tra i pazienti con dose di prednisone al basale >7,5 mg/die Nefrite lupica
Negli studi LES per via endovenosa, descritti sopra, sono stati esclusi i pazienti che avevano nefrite lupica attiva severa; tuttavia, l’11% dei pazienti aveva un coinvolgimento a livello renale al basale (basato sulla valutazione BILAG A o B). Il seguente studio è stato condotto nella nefrite lupica attiva.
L’efficacia e la sicurezza di Benlysta 10 mg/kg somministrato per via endovenosa nell’arco di un’ora nei Giorni 0, 14, 28 e poi ogni 28 giorni, sono state valutate in uno studio di Fase III (BEL114054), della durata di 104 settimane, randomizzato (1:1), in doppio cieco, controllato con placebo, in 448 pazienti con nefrite lupica attiva. I pazienti avevano una diagnosi clinica di LES secondo i criteri di classificazione ACR, nefrite lupica di classe III, IV e/o V confermata da biopsia e avevano una malattia renale attiva allo screening che richiedeva una terapia standard. La terapia standard comprendeva corticosteroidi, da 0 a 3 somministrazioni endovenose di metilprednisolone (da 500 a1000 mg per somministrazione), seguite da prednisone orale da 0,5 a 1 mg/kg/die con una dose giornaliera totale ≤60 mg/die e ridotta a ≤10 mg/die entro la settimana 24, con: micofenolato mofetile da 1 a 3 g/die per via orale o micofenolato sodico da 720 a 2160 mg/die per via orale per l’induzione e il mantenimento, oppure ciclofosfamide 500 mg per via endovenosa ogni 2 settimane per 6 infusioni per l’induzione seguita da azatioprina per via orale ad una dose stabilita di 2 mg/kg/die per il mantenimento.
Questo studio è stato condotto in Asia, Nord America, Sud America ed Europa. L’età mediana dei pazienti era di 31 anni (range: da 18 a 77 anni); la maggior parte (88%) erano femmine.
L’endpoint primario di efficacia era la Primary Efficacy Renal Response (PERR) alla settimana 104, definita come una risposta alla settimana 100 confermata da una misurazione ripetuta alla settimana 104 dei seguenti parametri: rapporto proteine:creatinina urinarie (uPCR) ≤700 mg/g (79,5 mg/mmol) e velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥60 mL/min/1,73 m2 o nessuna diminuzione dell’eGFR >20% dal valore pre- flare.
I principali endpoint secondari includevano: Complete Renal Response (CRR) definita come una risposta alla settimana 100 confermata da una misurazione ripetuta alla settimana 104 dei seguenti parametri: uPCR <500 mg/g (56,8 mg/mmol) ed eGFR ≥90 mL/min/1,73 m2 o nessuna diminuzione dell’eGFR >10% dal valore pre-flare.
PERR alla settimana 52.
Tempo all’evento renale o morte (evento renale definito come primo evento di malattia renale allo stadio finale, aumento del doppio della creatinina sierica, peggioramento renale [definito come aumento della proteinuria e/o compromissione della funzione renale], o il trattamento con una terapia non consentita legata alla malattia renale).
Secondo gli endpoint PERR e CRR, per essere considerato un responder, il trattamento con steroidi doveva essere ridotto a ≤10 mg/die dalla settimana 24. Secondo questi endpoint, venivano considerati non responder i pazienti che interrompevano il trattamento precocemente, che venivano trattati con medicinali non consentiti o che si ritiravano dallo studio in anticipo.
La percentuale dei pazienti che raggiungeva la PERR alla settimana 104 era significativamente più alta nei pazienti trattati con Benlysta rispetto al placebo. Anche i principali endpoint secondari mostravano un miglioramento significativo con Benlysta rispetto al placebo (Tabella 3).
Tabella 3 Risultati di efficacia nei pazienti adulti con nefrite lupica
| Endpoint di efficacia | Placebo N=223 |
Benlysta 10 mg/kg N=223 |
Differenza osservata vs. placebo |
Odds/Hazard ratio vs. placebo (95% IC) |
P-value |
|---|---|---|---|---|---|
| PERR alla Settimana 1041 | OR 1,55 | ||||
| Responders | 32,3% | 43,0% | 10,8% | (1,04, 2,2) | 0,0311 |
| Fattori della PERR | |||||
| Rapporto proteine:creatinina | OR 1,54 | ||||
| urinarie ≤700 mg/g | 33,6% | 44,4% | 10,8% | (1,04, 2,29) | 0,0320 |
| (79,5 mg/mmol) | |||||
| eGFR≥60 mL/min/1,73 m2 | |||||
| o nessuna diminuzione di | |||||
| eGFR dal valore pre-flare | OR 1,32 | ||||
| >20% | 50,2% | 57,4% | 7,2% | (0,90, 1,94) | 0,1599 |
| Non fallimento del | OR 1,65 | ||||
| trattamento³ | 74,4% | 83,0% | 8,5% | (1,03, 2,63) | 0,0364 |
| CRR alla Settimana 1041 | OR 1,74 | ||||
| Responders | 19,7% | 30,0% | 10,3% | (1,11, 2,74) | 0,0167 |
| Fattori della CRR | |||||
| Rapporto proteine:creatinina | OR 1,58 | ||||
| urinarie <500 mg/g | 28,7% | 39,5% | 10,8% | (1,05, 2,38) | 0,0268 |
| (56,8 mg/mmol) | |||||
| eGFR≥90 mL/min/1,73 m2 | |||||
| o nessuna diminuzione di | OR 1,33 | ||||
| eGFR dal valore pre-flare | 39,9% | 46,6% | 6,7% | (0,90, 1,96) | 0,1539 |
| >10% | |||||
| Non fallimento del | OR 1,65 | ||||
| trattamento³ | 74,4% | 83,0% | 8,5% | (1,03, 2,63) | 0,0364 |
| PERR alla Settimana 521 | OR 1,59 | ||||
| Responders | 35,4% | 46,6% | 11,2% | (1,06, 2,38) | 0,0245 |
|
Tempo all’evento renale o morte1 Percentuale di pazienti con evento2 |
28,3% | 15,7% |
HR 0,51 (0,34, 0,77) |
0,0014 | |
| Tempo all’evento [Hazard ratio (95% IC)] | |||||
|
1PERR alla settimana 104 è stata l’analisi di efficacia primaria; CRR alla settimana 104, PERR alla settimana 52 e il tempo all’evento renale o morte sono stati inclusi nella gerarchia dei test pre- specificata. 2Se si escludono i decessi dall’analisi (1 per Benlysta; 2 per il placebo), la percentuale dei pazienti con un evento renale è stata del 15,2% per Benlysta rispetto al 27,4% per il placebo (HR = 0,51; 95% IC: 0,34,0,78). ³Fallimento del trattamento: pazienti che hanno assunto medicinali non consentiti dal protocollo. |
|||||
Una percentuale numericamente superiore di pazienti trattati con Benlysta ha raggiunto la PERR a partire dalla settimana 24 rispetto al placebo, e questa differenza di trattamento si è mantenuta fino alla settimana 104. A partire dalla settimana 12, una percentuale numericamente superiore di pazienti trattati con Benlysta ha raggiunto la CRR rispetto al placebo e la differenza numerica si è mantenuta fino alla settimana 104 (Figura 1).
Figura 1. Tassi di risposta negli adulti con nefrite lupica per visita Primary Efficacy Renal Response (PERR)
Benlysta + Standard Therapy (n = 223) Placebo + Standard Therapy (n = 223)
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Tempo (settimane)
Responders (%) +/- SE
Complete Renal Response (CRR)
Benlysta + Standard Therapy (n = 223) Placebo + Standard Therapy (n = 223)
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Nelle analisi descrittive dei sottogruppi, gli endpoint di efficacia chiave (PERR e CRR) sono stati esaminati in base al regime di induzione (micofenolato o ciclofosfamide) e alla classe bioptica (Classe III o IV, Classe III + V o Classe IV + V o Classe V) (Figura 2 ).
Figura 2. Odds Ratio di PERR e CRR alla settimana 104 nei sottogruppi <.. image removed ..> Età e razza
Età Non sono state osservate differenze nell’efficacia o nella sicurezza nei pazienti con LES di età ≥65 anni che hanno ricevuto Benlysta per via endovenosa o sottocutanea rispetto alla popolazione complessiva negli studi controllati con placebo; tuttavia, il numero di pazienti di età ≥65 anni (62 pazienti per l’efficacia e 219 per la sicurezza) non è sufficiente per determinare se essi rispondano in maniera differente rispetto ai pazienti più giovani.
Pazienti neri
Benlysta è stato somministrato per via endovenosa a pazienti neri con LES in uno studio (EMBRACE) di fase III/IV di 52 settimane, randomizzato (2:1), in doppio cieco, controllato verso placebo. L’efficacia è stata valutata in 448 pazienti. La percentuale di pazienti neri che hanno ottenuto una risposta SRI-S2K era maggiore nei pazienti che ricevevano Benlysta, ma la differenza rispetto al placebo non era statisticamente significativa. Tuttavia, coerentemente con i risultati da altri studi, nei pazienti neri con alta attività di malattia (basso complemento e auto-dsDNA positivi al basale, N=141) la risposta SRI-S2K era 45,1% per Benlysta 10 mg/kg rispetto a 24,0% per il placebo (odds ratio 3,00; 95% CI: 1,35; 6,68).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Benlysta è stata valutata in uno studio (PLUTO) randomizzato, di 52 settimane, in doppio-cieco, controllato verso placebo in 93 pazienti pediatrici con diagnosi clinica di LES secondo i criteri di classificazione ACR. I pazienti avevano attività di malattia LES, definita come un punteggio SELENA-SLEDAI ≥6 e posititivà allo screening per gli autoanticorpi, come descritto nelle sperimentazioni negli adulti. I pazienti erano in un regime stabile di trattamento del LES (standard of care) e avevano criteri di inclusione simili rispetto agli studi negli adulti. I pazienti che avevano nefrite lupica attiva severa, lupus attivo severo del SNC, immunodeficienza primaria, deficit di IgA o infezioni acute o croniche che richiedevano trattamento sono stati esclusi dallo studio. Questo studio è stato condotto in US, Sudamerica, Europa e Asia. L’età mediana dei pazienti era di 15 anni (intervallo da 6 a 17 anni). Nel gruppo 5-11 anni (n=13) il punteggio SELENA-SLEDAI variava da 4 a 13 e nel gruppo 12-17 anni (n=79) il punteggio SELENA-SLEDAI variava da 4 a 20. La maggioranza (94,6%) dei pazienti erano di sesso femminile. Lo studio non è stato disegnato con la potenza necessaria per effettuare delle analisi statistiche, tutti i dati presentati sono solo descrittivi.
L’endopoint primario di efficacia è stato lo SLE Responder Index (SRI) alla settimana 52 come descritto negli studi per la somministrazione endovenosa negli adulti. C’è stata una percentuale maggiore di pazienti pediatrici che hanno ottenuto una risposta SRI nei pazienti che ricevevano Benlysta rispetto al placebo. Le risposte per i componenti singoli dell’endpoint sono state coerenti con quella del SRI (Tabella 4).
Tabella 4 – Tasso di risposta pediatrica alla settimana 52
| Risposta | Placebo (n=40) | Benlysta 10 mg/kg (n=53) |
|---|---|---|
| SLE Responder Index (%) | 43,6 | 52,8 |
| (17/39) | (28/53) | |
| Odds ratio (95% CI) vs placebo | 1,49 (0,64; 3,46) | |
| Componenti del SLE Responder Index | ||
| Percentuale di pazienti con riduzione SELENA-SLEDAI 4 (%) | 43,6 (17/39) | 54,7 (29/53) |
| Odds ratio (95% CI) vs placebo | 1,62 (0,69; 3,78) | |
| Percentuale di pazienti con nessun peggioramento dell’indice | 61,5 | 73,6 |
| BILAG (%) | (24/39) | (39/53) |
| Odds ratio (95% CI) vs placebo | 1,96 (0,77; 4,97) | |
| Percentuale di pazienti con nessun peggioramento PGA (%) | 66,7 | 75,5 |
| (26/39) | (40/53) | |
| Odds ratio (95% CI) vs placebo | ||
| 1,70 (0,66; 4,39) | ||
Tra i pazienti che hanno manifestato una riacutizzazione severa, il giorno mediano dello studio della prima riacutizzazione severa era il giorno 150 nel gruppo Benlysta e il giorno 113 nel gruppo placebo. Sono state osservate riacutizzazioni severe nel 17,0% del gruppo Benlysta rispetto al 35,0% del gruppo placebo nel corso delle 52 settimane di osservazione (differenza di trattamento osservata = 18,0%; hazard ratio= 0,36; 95% CI: 0,15; 0,86). Questo era coerente con i risultati delle sperimentazioni cliniche per via endovenosa negli adulti.
Impiegando il criterio di valutazione della risposta del LES giovanile del Paediatric Rheumatology International Trials Organisation/American College of Rheumatology (PRINTO/ACR), una percentuale maggiore di pazienti pediatrici che ricevevano Benlysta ha mostrato miglioramento in confronto al gruppo placebo (tabella 5).
Tabella 5 –Tasso di risposta PRINTO/ACR alla settimana 52
| Percentuale di pazienti con almeno il 50% di miglioramento in 2 qualsiasi dei 5 componenti* e non più di uno dei rimanenti con peggioramento superiore al 30% | Percentuale di pazienti con almeno il 30% di miglioramento in 3 dei 5 componenti* e non più di uno dei rimanenti con peggioramento superiore al 30% | |||
|---|---|---|---|---|
|
Placebo n=40 |
Benlysta 10 mg/kg n=53 |
Placebo n=40 |
Benlysta 10 mg/kg n=53 |
|
| Risposta, n (%) | 14/40 (35,0) | 32/53 (60,4) | 11/40 (27,5) | 28/53 (52,8) |
| Differenza osservata vs Placebo | 25,38 | 25,33 | ||
| Odds ratio (95% CI) vs Placebo |
2.74 (1,15; 6,54) |
2.92 (1,19; 7,17) |
||
*I cinque componenti PRINTO/ACR erano cambiamenti percentuali alla settimana 52 in: Parent’s Global Assessment (Parent GA), PGA, punteggio SELENA SLEDAI, proteinuria nelle 24 ore e punteggio del dominio di funzionamento fisico del Paediatric Quality of Life Inventory – Generic Core Scale (PedsQL GC).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
I parametri farmacocinetici per la somministrazione endovenosa citati di seguito sono basati sulle stime di parametri di popolazione da 563 pazienti con LES che ricevevano 10 mg/kg di Benlysta nei due studi di Fase III.
Assorbimento
Benlysta è somministrato per infusione endovenosa. Le concentrazioni sieriche massime di belimumab sono state generalmente osservate alla fine dell’infusione, o subito dopo. La concentrazione sierica massima è stata di 313 µg/ml (range: 173-573 µg/ml) basata sul profilo concentrazione-tempo utilizzando i valori dei parametri tipici del modello di farmacocinetica di popolazione.
Distribuzione
Belimumab si è distribuito nei tessuti con un volume complessivo di distribuzione allo stato stazionario di circa 5 litri.
Biotrasformazione
Belimumab è una proteina per la quale la via metabolica attesa è la degradazione a piccoli peptidi e singoli aminoacidi per mezzo di enzimi proteolitici ampiamente distribuiti. Non sono stati condotti studi classici di biotrasformazione.
Eliminazione
Le concentrazioni sieriche di belimumab si riducono in modo bi-esponenziale, con una emivita di distribuzione di 1,75 giorni e una emivita terminale di 19,4 giorni. La clearance sistemica è stata di 215 ml/die (range: 69-622 ml/die).
Studio nefrite lupica
È stata condotta un’analisi farmacocinetica di popolazione in 224 pazienti adulti con nefrite lupica che hanno ricevuto Benlysta 10 mg/kg per via endovenosa (giorni 0, 14, 28 e poi ogni 28 giorni fino a 104 settimane). Nei pazienti con nefrite lupica, a causa degli effetti della malattia renale, la clearance di belimumab era inizialmente più alta di quella osservata negli studi sul LES; tuttavia, dopo 24 settimane di trattamento e per tutto il periodo rimanente dello studio, la clearance e l’esposizione di belimumab erano simili a quelle osservate nei pazienti adulti con LES trattati con Benlysta 10 mg/kg per via endovenosa.
Popolazioni speciali di pazienti
Popolazione pediatrica: i parametri farmacocinetici sono basati su stime dei parametri individuali da un’analisi farmacocinetica di popolazione di 53 pazienti da uno studio in pazienti pediatrici con LES. Dopo somministrazione endovenosa di 10 mg / kg ai giorni 0, 14 e 28 e successivamente a intervalli di 4 settimane, le esposizioni di belimumab erano simili tra soggetti con LES pediatrici e adulti. I valori allo stato stazionario della media geometrica di Cmax, Cmin e AUC erano 305 g/mL, 42 g/mL e 2569 dayg/mL, nel gruppo di età 5-11, e 317 g/mL, 52 g/mL e 3126 dayg/mL nel gruppo di età 12-17 anni (n=43).
Anziani: Benlysta è stato studiato in un numero limitato di pazienti anziani. Nell’ambito della popolazione complessiva dello studio per via endovenosa nel LES, l’età non ha influenzato l’esposizione a belimumab nell’analisi della farmacocinetica di popolazione. Tuttavia, considerato il piccolo numero di soggetti di età ≥65 anni, un effetto dell’età non può essere escluso in modo definitivo.
Compromissione renale: non sono stati condotti studi specifici per esaminare gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di belimumab. Durante lo sviluppo clinico, Benlysta è stato studiato in pazienti con LES e compromissione renale (261 soggetti con compromissione renale moderata, clearance della creatinina 30 e <60 ml/min; 14 soggetti con compromissione renale severa, clearance della creatinina 15 e <30 ml/min). La riduzione della clearance sistemica, stimata per mezzo di un modello di farmacocinetica di popolazione per pazienti nei valori di mezzo delle categorie di compromissione renale, relativa a pazienti con clearance della creatinina mediana nella popolazione di farmacocinetica (79,9 ml/min) è stata dell’1,4 % per la compromissione renale lieve (75 ml/min), dell’11,7 % per la moderata (45 ml/min) e del 24,0 % per la severa (22,5 ml/min).
Sebbene la proteinuria (2 g/die) abbia aumentato la clearance di belimumab e le riduzioni della clearance della creatinina abbiano ridotto la clearance di belimumab, questi effetti sono stati entro il range di variabilità atteso. Pertanto, non si raccomanda alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale.
Compromissione epatica: non sono stati condotti studi specifici per esaminare gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di belimumab. Le molecole IgG1 come belimumab sono catabolizzate per mezzo di enzimi proteolitici ampiamente distribuiti, che non sono limitati al tessuto epatico ed è improbabile che modifiche della funzione epatica abbiano qualsiasi effetto sulla eliminazione di belimumab.
Peso corporeo/Indice di Massa Corporea (IMC)
Dosi normalizzate per il peso di belimumab portano ad una ridotta esposizione per i soggetti sottopeso (IMC <18,5) e ad una aumentata esposizione per i soggetti obesi (IMC ≥30). Modifiche dell’esposizione IMC-dipendenti non hanno portato a corrispondenti modifiche dell’efficacia. L’aumento dell’esposizione per i soggetti obesi che ricevevano 10 mg/kg di belimumab non ha portato ad un aumento complessivo delle percentuali di effetti indesiderati o degli effetti indesiderati gravi in confronto con i soggetti obesi che ricevevano placebo. Tuttavia, nei pazienti obesi sono state osservate percentuali più elevate di nausea, vomito e diarrea. Nessuno di questi eventi gastrointestinali nei pazienti obesi è stato grave.
Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose per i soggetti sottopeso od obesi.
Transizione dalla somministrazione endovenosa alla somministrazione sottocutanea
LES I pazienti con LES che passano da 10 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane a 200 mg per via sottocutanea settimanalmente adottando un intervallo di transizione da 1 a 4 settimane hanno avuto alla prima dose sottocutanea delle concentrazioni plasmatiche pre-somministrazione vicine alla concentrazione allo stato stazionario finale per via sottocutanea (vedere paragrafo 4.2). In base a simulazioni con parametri PK di popolazione, le concentrazioni medie di belimumab allo stato stazionario erano simili per le somministrazioni di 200 mg per via sottocutanea ogni settimana e di 10 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane.
Nefrite lupica
Da una a due settimane dopo aver completato le prime 2 dosi per via endovenosa, si prevede che i pazienti con nefrite lupica che passano da 10 mg/kg per via endovenosa a 200 mg per via sottocutanea ogni settimana, abbiano concentrazioni medie sieriche di belimumab simili a quelle dei pazienti a cui vengono somministrati 10 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane, sulla base di simulazioni di farmacocinetica di popolazione (vedere paragrafo 4.2).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano un particolare rischio per l’uomo sulla base degli studi di tossicità a dosi ripetute e di tossicità sulla riproduzione.
La somministrazione per via endovenosa e sottocutanea a scimmie ha causato l’attesa riduzione del numero delle cellule B periferiche e del tessuto linfatico senza alcun rilievo tossicologico associato.
Sono stati condotti studi sulla riproduzione in scimmie cynomolgus gravide che ricevevano 150 mg/kg di belimumab per infusione endovenosa (circa 9 volte l’esposizione clinica massima attesa nell’uomo) ogni 2 settimane e fino a 21 settimane, e il trattamento con belimumab non è stato associato con effetti dannosi diretti o indiretti relativi a tossicità materna, tossicità sullo sviluppo, o teratogenesi.
Gli effetti correlati al trattamento sono stati limitati alla attesa riduzione reversibile delle cellule B sia nelle madri che nella prole ed alla riduzione delle IgM nei piccoli di scimmia. Il numero delle cellule B si è ripristinato dopo la cessazione del trattamento con belimumab entro 1 anno circa dopo il parto nelle scimmie adulte ed entro 3 mesi di vita nei piccoli di scimmia; i livelli di IgM nei piccoli esposti a belimumab in utero sono stati ripristinati entro 6 mesi di età.
Gli effetti sulla fertilità nel maschio e nella femmina di scimmia sono stati valutati in studi a 6 mesi di tossicologia a dosi ripetute di belimumab a dosi fino a 50 mg/kg compresi. Non sono state osservate modifiche correlate al trattamento negli organi riproduttivi di animali, maschi e femmine sessualmente maturi. Una valutazione informale del ciclo mestruale nelle femmine non ha dimostrato modifiche correlate a belimumab.
Poiché belimumab è un anticorpo monoclonale, non sono stati condotti studi di genotossicità. Non sono stati eseguiti studi di cancerogenesi e di fertilità (nel maschio o nella femmina).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Acido citrico monoidrato (E330) Sodio citrato (E331) Saccarosio Polisorbato 80
06.2 Incompatibilità
Benlysta non è compatibile con glucosio 5 %.
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali eccetto quelli menzionati al paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
Flaconcini non aperti 5 anni.
Soluzione ricostituita
Dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili, la soluzione ricostituita, se non utilizzata immediatamente, deve essere protetta dalla luce solare diretta, e conservata in frigorifero da 2C a 8C.
Soluzione per infusione ricostituita e diluita
La soluzione di Benlysta diluita in una soluzione iniettabile di sodio cloruro da 9 mg/ml (0,9 %) o da 4,5 mg/ml (0,45%) oppure in una soluzione iniettabile di Ringer lattato può essere conservata da 2C a 8C o a temperatura ambiente (da 15C a 25C).
Il tempo totale dalla ricostituzione di Benlysta al completamento dell’infusione non deve superare 8 ore.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (da 2C a 8C). Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni per la conservazione dopo ricostituzione e diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Benlysta 120 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.
Flaconcini di vetro Tipo I (5 ml), sigillati con un tappo siliconato di gomma clorobutilica e con sigillo di alluminio a strappo contenente 120 mg di polvere.
Confezione: 1 flaconcino
Benlysta 400 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.
Flaconcini di vetro Tipo I (20 ml), sigillati con un tappo siliconato di gomma clorobutilica e con sigillo di alluminio a strappo contenente 400 mg di polvere.
Confezione: 1 flaconcino
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Preparazione della soluzione da 120 mg per l’infusione
Ricostituzione
La ricostituzione e la diluizione devono essere eseguite in condizioni asettiche.
Lasciare intiepidire il flaconcino a temperatura ambiente (da 15C a 25C) per 10-15 minuti.
Per la ricostituzione e la diluizione, si raccomanda di utilizzare aghi da 21-25 gauge nella perforazione del tappo del flaconcino.
Il flaconcino monouso da 120 mg di belimumab è ricostituito con 1,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili per ottenere una concentrazione finale di 80 mg/ml di belimumab.
Il getto dell’acqua per preparazioni iniettabili deve essere diretto verso la parete del flaconcino per minimizzare la formazione di schiuma. Ruotare delicatamente il flaconcino per 60 secondi. Consentire al flaconcino di stabilizzarsi a temperatura ambiente (15C – 25C) durante la ricostituzione, ruotando delicatamente il flaconcino per 60 secondi ogni 5 minuti fino a quando la polvere non è disciolta. Non agitare. La ricostituzione si completa generalmente entro 10-15 minuti dopo l’aggiunta dell’acqua, ma può impiegare fino a 30 minuti.
Proteggere la soluzione ricostituita dalla luce solare.
Se si usa un dispositivo per la ricostituzione meccanica per ricostituire Benlysta, non si devono superare i 500 giri al minuto e il flaconcino deve essere ruotato per non più di 30 minuti.
Una volta che la ricostituzione è completata, la soluzione deve essere opalescente e da incolore a giallo pallido e senza particelle. Tuttavia, piccole bolle d’aria sono attese e sono accettabili.
Dopo ricostituzione, un volume di 1,5 ml (corrispondente a 120 mg di belimumab) può essere prelevato da ogni flaconcino.
Diluizione
Il medicinale ricostituito è diluito a 250 ml con una soluzione iniettabile di sodio cloruro da 9 mg/ml (0,9%) o da 4,5 mg/ml (0,45%) oppure una soluzione iniettabile di Ringer lattato. Per i pazienti di peso pari o inferiore a 40 kg, si può prendere in considerazione l’impiego delle sacche infusionali da 100 ml di questi diluenti posto che la concentrazione risultante di belimumab nella sacca infusionale non superi i 4 mg/ml.
Soluzioni per via endovenosa di glucosio 5% non sono compatibili con Benlysta e non devono essere usate.
Da una sacca infusionale o un flacone da 250 ml (o 100 ml) di una soluzione iniettabile di sodio cloruro da 9 mg/ml (0,9%) o da 4,5 mg/ml (0,45%) oppure di una soluzione iniettabile di Ringer lattato, prelevare ed eliminare un volume uguale al volume della soluzione ricostituita di Benlysta necessaria per la dose del paziente. Poi aggiungere il volume richiesto della soluzione ricostituita di Benlysta nella sacca infusionale o nel flacone. Capovolgere delicatamente la sacca o il flacone per miscelare la soluzione. Qualsiasi soluzione non utilizzata nei flaconcini deve essere eliminata.
Prima della somministrazione, controllare visivamente la soluzione di Benlysta per la presenza di materiale particolato o di cambiamento di colore. Eliminare la soluzione se si osserva qualsiasi materiale particolato o cambiamento di colore.
Il tempo totale dalla ricostituzione di Benlysta al completamento dell’infusione non deve superare 8 ore. Preparazione della soluzione da 400 mg per l’infusione Ricostituzione
La ricostituzione e la diluizione devono essere eseguite in condizioni asettiche.
Lasciare intiepidire il flaconcino a temperatura ambiente (da 15C a 25C) per 10-15 minuti.
Per la ricostituzione e la diluizione, si raccomanda di utilizzare aghi da 21-25 gauge nella perforazione del tappo del flaconcino.
Il flaconcino monouso da 400 mg di belimumab è ricostituito con 4,8 ml di acqua per preparazioni iniettabili per ottenere una concentrazione finale di 80 mg/ml di belimumab.
Il getto dell’acqua per preparazioni iniettabili deve essere diretto verso la parete del flaconcino per minimizzare la formazione di schiuma. Ruotare delicatamente il flaconcino per 60 secondi. Consentire al flaconcino di stabilizzarsi a temperatura ambiente (da 15C a 25C) durante la ricostituzione, ruotando delicatamente il flaconcino per 60 secondi ogni 5 minuti fino a quando la polvere non è disciolta. Non agitare. La ricostituzione si completa generalmente entro 10-15 minuti dopo l’aggiunta dell’acqua, ma può impiegare fino a 30 minuti.
Proteggere la soluzione ricostituita dalla luce solare.
Se si usa un dispositivo per la ricostituzione meccanica per ricostituire Benlysta, non si devono superare i 500 giri al minuto e il flaconcino deve essere ruotato per non più di 30 minuti.
Una volta che la ricostituzione è completata, la soluzione deve essere opalescente e da incolore a giallo pallido e senza particelle. Tuttavia, piccole bolle d’aria sono attese e sono accettabili.
Dopo ricostituzione, un volume di 5 ml (corrispondente a 400 mg di belimumab) può essere prelevato da ogni flaconcino.
Diluizione
Il medicinale ricostituito è diluito a 250 ml con una soluzione iniettabile di sodio cloruro da 9 mg/ml (0,9%) o da 4,5 mg/ml (0,45%) oppure una soluzione iniettabile di Ringer lattato.
Soluzioni per via endovenosa di glucosio 5% non sono compatibili con Benlysta e non devono essere usate.
Da una sacca infusionale o un flacone da 250 ml di una soluzione iniettabile di sodio cloruro da 9 mg/ml (0,9%) o da 4,5 mg/ml (0,45%) oppure di una soluzione iniettabile di Ringer lattato, prelevare ed eliminare un volume uguale al volume della soluzione ricostituita di Benlysta necessaria per la dose del paziente. Poi aggiungere il volume richiesto della soluzione ricostituita di Benlysta nella sacca infusionale o nel flacone. Capovolgere delicatamente la sacca o il flacone per miscelare la soluzione. Qualsiasi soluzione non utilizzata nei flaconcini deve essere eliminata.
Prima della somministrazione, controllare visivamente la soluzione di Benlysta per la presenza di materiale particolato o di cambiamento di colore. Eliminare la soluzione se si osserva qualsiasi materiale particolato o cambiamento di colore.
Il tempo totale dalla ricostituzione di Benlysta al completamento dell’infusione non deve superare 8 ore.
Modo di somministrazione
Benlysta è somministrato per infusione endovenosa della durata di 1 ora.
Benlysta non deve essere somministrato per infusione nella stessa linea endovenosa in concomitanza con altri agenti. Non sono stati condotti studi di compatibilità fisica o biochimica per valutare la co-somministrazione di Benlysta con altri agenti.
Non sono state osservate incompatibilità tra Benlysta e sacche di polivinilcloruro o poliolefina. Smaltimento Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/11/700/001 1 flaconcino – 120 mg EU/1/11/700/002 1 flaconcino – 400 mg
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 13 luglio 2011 Data del rinnovo più recente: 18 febbraio 2016
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 09/07/2022