Brinavess
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Brinavess: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
BRINAVESS 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni ml di concentrato contiene 20 mg di vernakalant cloridrato equivalente a 18,1 mg di vernakalant.
Ogni flaconcino da 10 ml contiene 200 mg di vernakalant cloridrato equivalente a 181 mg di vernakalant.
Ogni flaconcino da 25 ml contiene 500 mg di vernakalant cloridrato equivalente a 452,5 mg di vernakalant.
Dopo la diluizione la concentrazione della soluzione è di 4 mg/ml di vernakalant cloridrato. Eccipiente con effetti noti
Ogni flaconcino da 200 mg contiene approssimativamente 1,4 mmol (32 mg) di sodio. Ogni flaconcino da 500 mg contiene approssimativamente 3,5 mmol (80 mg) di sodio.
Ogni ml di soluzione diluita contiene approssimativamente 3,5 mg di sodio (soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) per preparazioni iniettabili), 0,64 mg di sodio (5% di soluzione di glucosio per preparazioni iniettabili) o 3,2 mg di sodio (soluzione Ringer Lattato per preparazioni iniettabili).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile). Soluzione limpida e da incolore a giallo pallido con un pH di circa 5,5.
La concentrazione osmotica del medicinale è controllata nell’ambito dei seguenti valori: 270-320 mOsmol/kg.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Brinavess è indicato negli adulti per la conversione rapida della fibrillazione atriale di recente insorgenza a ritmo sinusale
-Per pazienti non chirurgici: fibrillazione atriale di durata ≤ 7 giorni
-Per pazienti post-cardiochirurgici: fibrillazione atriale di durata ≤ 3 giorni
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Vernakalant deve essere somministrato in un ambito clinico controllato appropriato per la cardioversione. Deve essere somministrato esclusivamente da un operatore sanitario adeguatamente qualificato.
Posologia
Vernakalant è dosato in funzione del peso corporeo del paziente, con una dose massima calcolata in base al peso di 113 kg. L’infusione iniziale raccomandata è 3 mg/kg che vanno infusi in un periodo di
10 minuti con una dose iniziale massima di 339 mg (84,7 ml di soluzione con concentrazione pari a 4 mg/ml). Qualora entro 15 minuti dalla fine dell’infusione iniziale non si abbia una conversione a
ritmo sinusale, può essere somministrata una seconda infusione di 2 mg/kg in un periodo di 10 minuti (dosaggio massimo di 226 mg della seconda infusione (56,5 ml di soluzione con concentrazione pari a 4 mg/ml)). Non si devono somministrare nelle 24 ore dosi cumulative superiori a 5 mg/kg.
L’infusione iniziale va somministrata alla dose di 3 mg/kg in un periodo di 10 minuti. Durante questo periodo, il paziente deve essere monitorato attentamente per rilevare la presenza di eventuali segni o sintomi di diminuzione improvvisa della pressione arteriosa o frequenza cardiaca. Se si manifestano tali segni, con o senza ipotensione sintomatica o bradicardia, l’infusione deve essere interrotta immediatamente.
Se non si è verificata la conversione a ritmo sinusale, devono essere osservati i segni vitali ed il ritmo cardiaco del paziente per altri 15 minuti.
Se non si è verificata la conversione a ritmo sinusale con l’infusione iniziale o nei 15 minuti del periodo di osservazione, deve essere somministrata una seconda infusione di 2 mg/kg in un periodo di 10 minuti.
Se la conversione a ritmo sinusale si verifica nel corso della infusione iniziale o della seconda, quella infusione deve essere continuata fino al completamento. Se dopo l’infusione iniziale si osserva un flutter atriale emodinamicamente stabile, può essere somministrata la seconda infusione in quanto è possibile per i pazienti la conversione a ritmo sinusale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Pazienti con peso corporeo >113 kg
Per pazienti con peso corporeo superiore a 113 kg, vernakalant ha una dose fissa. La dose iniziale è di 339 mg (84,7 ml di soluzione con una concentrazione pari a 4 mg/ml). Qualora non si verifichi una conversione al ritmo sinusale entro 15 minuti dalla fine dell’infusione iniziale, può essere somministrata una seconda infusione di 226 mg (56,5 ml di soluzione con una concentrazione pari a 4 mg/ml) in un periodo di 10 minuti. Non sono state valutate dosi cumulative superiori a 565 mg.
Post chirurgia cardiaca
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
04.3 Controindicazioni
Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Alterazione della funzione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Anziani (età ≥ 65 anni)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Popolazione pediatrica
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di vernakalant nella conversione rapida della fibrillazione atriale di recente insorgenza a ritmo sinusale in bambini e adolescenti di età < 18 anni e pertanto non deve essere usato in questa popolazione.
Modo di somministrazione
Per uso endovenoso.
Vernakalant non deve essere somministrato come push o bolo endovenoso.
I flaconcini sono esclusivamente monouso e devono essere diluiti prima della somministrazione. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Pazienti con stenosi aortica severa, pazienti con pressione arteriosa sistolica < 100 mm Hg, e pazienti con insufficienza cardiaca in classe NYHA III e NYHA IV.
Pazienti con QT prolungato al basale (non corretto >440 ms), o bradicardia grave, disfunzione del nodo del seno o blocco atrioventricolare di secondo e terzo grado in assenza di un pacemaker.
Uso di antiaritmici endovenosi per il controllo del ritmo (classe I e classe III) nelle 4 ore che precedono, come pure nelle prime 4 ore che seguono, la somministrazione di vernakalant.
Sindrome coronarica acuta (compreso l’infarto del miocardio) negli ultimi 30 giorni.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Monitoraggio dei pazienti
Casi di ipotensione severa sono stati riportati durante ed immediatamente dopo l’infusione di vernakalant. I pazienti devono essere attentamente osservati per l’intera durata dell’infusione e per almeno 15 minuti dopo il completamento dell’infusione con valutazione dei segni vitali e con monitoraggio continuo del ritmo cardiaco.
Se si manifesta uno qualsiasi dei seguenti segni o sintomi, la somministrazione di vernakalant deve essere interrotta e questi pazienti devono ricevere un trattamento medico appropriato:
Una improvvisa caduta della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca, con o senza ipotensione sintomatica o bradicardia
Ipotensione
Bradicardia
Modificazioni dell’elettrocardiogramma (quali ad esempio pausa sinusale clinicamente significativa, blocco atrioventricolare completo, nuovo blocco di branca, prolungamento significativo dell’intervallo QRS o QT, modificazioni compatibili con ischemia o infarto e aritmia ventricolare).
Qualora questi eventi si verifichino nel corso della prima infusione di vernakalant, i pazienti non devono ricevere la seconda dose.
Il paziente deve essere ulteriormente monitorato per 2 ore dopo l’inizio dell’infusione e fino alla stabilizzazione dei parametri clinici ed elettrocardiografici.
Precauzioni prima dell’infusione
Prima di tentare la cardioversione farmacologica, i pazienti devono essere adeguatamente idratati ed emodinamicamente stabili e se necessario i pazienti devono essere trattati con terapia anticoagulante in accordo con le linee guida di trattamento. Nei pazienti con ipokaliemia non corretta (livelli sierici di potassio inferiori a 3,5 mmol/l), i livelli di potassio devono essere corretti prima dell’uso di vernakalant.
Una check-list di pre-infusione è fornita con il medicinale. Prima della somministrazione il medico prescrittore deve determinare l’eleggibilità del paziente tramite l’uso della check-list fornita. La check- list deve essere collocata sul contenitore dell’infusione per essere letta dall’operatore sanitario che somministrerà il medicinale.
Ipotensione
In un piccolo numero di pazienti può verificarsi ipotensione (vernakalant 5,7 %, placebo 5,5 % nelle prime due ore successive alla somministrazione della dose). Tipicamente l’ipotensione si verifica
precocemente, durante l’infusione o subito dopo la fine dell’infusione, e usualmente può essere corretta con misure di supporto standard. Non comunemente, sono stati osservati casi di ipotensione severa. Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (Congestive Heart Failure, CHF) sono stati identificati come una popolazione a più alto rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.8).
Si richiede che il paziente sia monitorato per segni e sintomi di una improvvisa riduzione della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca per la durata dell’infusione e per almeno 15 minuti dopo il completamento dell’infusione.
Insufficienza cardiaca congestizia
I pazienti con CHF hanno mostrato una incidenza globale più alta di eventi ipotensivi, durante le prime 2 ore successive alla somministrazione della dose nei pazienti trattati con vernakalant rispetto ai pazienti che assumevano placebo (rispettivamente 13,4 % verso 4,7 %). L’ipotensione riportata come esperienza avversa grave o che ha causato l’interruzione della somministrazione del medicinale si è verificata in pazienti con CHF dopo esposizione a vernakalant nel 1,8 % di questi pazienti rispetto allo 0,3 % dei pazienti in placebo.
I pazienti con dato anamnestico di CHF hanno mostrato una incidenza più alta di aritmia ventricolare nelle prime due ore succesive alla somministrazione della dose (6,4 % per vernakalant rispetto a 1,6 % nel placebo). Queste aritmie tipicamente si sono presentate come asintomatiche, monomorfiche, tachicardie ventricolari non sostenute (media 3-4 battiti).
Vernakalant deve essere usato con cautela in pazienti emodinamicamente stabili con CHF in classe funzionale NYHA da I a II, a causa della più alta incidenza di reazioni avverse di ipotensione e aritmia ventricolare nei pazienti con CHF. C’è una esperienza limitata con l’uso di vernakalant in pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) ≤ 35 % precedentemente documentata. Il suo uso in questi pazienti non è raccomandato. È controindicato l’uso in pazienti con CHF in classe NYHA III o NYHA IV (vedere paragrafo 4.3).
Valvulopatie
Nei pazienti con valvulopatie, c’è stata una più alta incidenza di eventi di aritmia ventricolare nei pazienti trattati con vernakalant fino a 24 ore dopo la somministrazione della dose. Entro le prime 2 ore si è verificata aritmia ventricolare nel 6,4% dei pazienti trattati con vernakalant rispetto a nessun evento in caso di trattamento con placebo. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati.
Flutter atriale
Non è stato riscontrato che vernakalant sia efficace nel convertire a ritmo sinusale un flutter atriale tipico primario. Pazienti trattati con vernakalant hanno una più alta incidenza di conversione a flutter atriale nelle prime 2 ore successive alla dose. Questo rischio è più alto in pazienti che usano antiaritmici di Classe I (vedere paragrafo 4.8). Se si osserva un flutter atriale secondario al trattamento, deve essere valutata la prosecuzione dell’infusione (vedere paragrafo 4.2). Durante l’esperienza post- marketing sono stati osservati casi rari di flutter atriale con conduzione atrioventricolare 1:1.
Altre malattie e condizioni non studiate
Vernakalant è stato somministrato a pazienti con QT non corretto inferiore a 440 ms senza un incremento del rischio di torsioni di punta.
Inoltre, non è stato valutato in pazienti con stenosi valvolare clinicamente significativa, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, cardiomiopatia restrittiva, o pericardite costrittiva e il suo uso non può essere raccomandato in tali casi. C’è una esperienza limitata con vernakalant in pazienti con pacemaker.
Poiché l’esperienza con gli studi clinici in pazienti con avanzata alterazione della funzione epatica è limitata, vernakalant non è raccomandato in questi pazienti.
Non ci sono dati clinici su dosi ripetute dopo l’infusione iniziale e la seconda infusione. Cardioversione elettrica
Nei pazienti che non rispondono alla terapia può essere presa in considerazione la cardioversione con corrente diretta. Non c’è alcuna esperienza clinica con la cardioversione con corrente diretta nelle due ore successive alla somministrazione della dose.
Uso di farmaci antiaritmici prima o dopo vernakalant
Vernakalant non può essere raccomandato in pazienti ai quali sia stato precedentemente somministrato per via endovenosa un farmaco antiaritmico (classe I e III) 4-24 ore prima della somministrazione di vernakalant a causa della mancanza di dati. Non deve essere somministrato in pazienti che hanno ricevuto per via endovenosa farmaci antiaritmici (classe I e III) nelle 4 ore che precedono la somministrazione di vernakalant (vedere paragrafo 4.3).
Vernakalant deve essere usato con cautela in pazienti in terapia orale con farmaci antiaritmici (classe I e III), a causa della limitata esperienza. Il rischio di flutter atriale può essere aumentato nei pazienti in terapia con farmaci antiaritmici di classe I (vedere sopra).
C’è una esperienza limitata con l’uso di antiaritmici endovenosi per il controllo del ritmo (classe I e classe III) nelle prime 4 ore successive alla somministrazione di vernakalant, pertanto questi agenti non devono essere usati durante questo periodo (vedere paragrafo 4.3).
La riassunzione o l’inizio di una terapia antiaritmica orale di mantenimento possono essere presi in considerazione a partire da 2 ore dopo la somministrazione di vernakalant.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene 32 mg di sodio in ogni flaconcino da 200 mg, equivalente a 1,6% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Questo medicinale contiene 80 mg di sodio in ogni flaconcino da 500 mg, equivalente a 4% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Vernakalant non deve essere somministrato in pazienti che hanno ricevuto per via endovenosa farmaci antiaritmici (classe I e III) nelle 4 ore che precedono la somministrazione di vernakalant (vedere paragrafo 4.3).
Nell’ambito del programma di sviluppo clinico, la terapia antiaritmica orale di mantenimento è stata interrotta per un minimo di 2 ore dopo la somministrazione di vernakalant. La riassunzione o l’inizio di una terapia antiaritmica orale di mantenimento possono essere presi in considerazione dopo questo periodo di tempo (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Sebbene vernakalant sia un substrato del CYP2D6, studi di farmacocinetica di popolazione hanno dimostrato che non sono state osservate differenze sostanziali nell’esposizione acuta a vernakalant (Cmax e AUC 0-90 min
) quando sono stati somministrati deboli o potenti inibitori del CYP2D6 nel giorno
precedente all’infusione di vernakalant rispetto a pazienti che non erano in terapia concomitante con inibitori del CYP2D6. In aggiunta, l’esposizione acuta di vernakalant in metabolizzatori deboli del
CYP2D6 differisce solo minimamente rispetto a quella dei metabolizzatori forti. Non è richiesto un aggiustamento della dose di vernakalant in base allo stato di metabolizzatore del CYP2D6, o quando vernakalant è somministrato in concomitanza con inibitori del 2D6.
Vernakalant è un moderato, inibitore competitivo del CYP2D6. Tuttavia, in conseguenza della breve emivita del vernakalant e della natura transitoria della inibizione del 2D6, non ci si aspetta che la somministrazione endovenosa acuta di vernakalant impatti in modo marcato sulla farmacocinetica di substrati del 2D6 somministrati cronicamente. Non ci si aspetta che la somministrazione di vernakalant per infusione dia luogo a interazioni farmacologiche significative a causa della rapida distribuzione e della esposizione transitoria, del basso legame proteico, della mancanza di inibizione degli altri enzimi del CYP P450 testati (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 o 2E1) e della mancanza di inibizione della glicoproteina P in un test di trasporto della digossina.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso di vernakalant cloridrato nelle donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato malformazioni dopo esposizione orale ripetuta (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di vernakalant durante la gravidanza.
Allattamento al seno
Non è noto se vernakalant o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Non esistono informazioni sull’escrezione di vernakalant/metaboliti nel latte di animali. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Si deve usare cautela quando viene usato in donne che allattano al seno.
Fertilità
In studi sull’animale vernakalant non ha mostrato di alterare la fertilità.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Vernakalant ha un influenza da lieve a moderata sulla capacità di guidare e usare macchinari. È stato segnalato capogiro nelle prime 2 ore successive alla sua somministrazione (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse segnalate più comunemente (> 5 %) osservate nelle prime 24 ore successive alla somministrazione di vernakalant sono state disgeusia (alterazione del senso del gusto) (17,9 %), starnuti (12,5 %) e parestesia (6,9 %). Queste reazioni verificatesi nel corso dell’infusione, sono state transitorie e molto raramente hanno limitato il trattamento.
Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella
Il profilo delle reazioni avverse presentato di seguito si basa sull’analisi di dati aggregati di studi clinici, di uno studio di sicurezza post-autorizzativo e di segnalazioni spontanee. Le frequenze sono definite come: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, < 1/10), non comune ( 1/1.000, < 1/100); raro (1/10.000, <1/1.000).
Tabella 1: Reazioni avverse a
| Patologie del sistema nervoso |
Molto comune: Disgeusia Comune: Parestesia; capogiro Non comune: Ipoestesia; sensazione di bruciore; parosmia; sincope; sonnolenza |
|---|---|
| Patologie dell’occhio | Non comune: Aumento della lacrimazione; irritazione oculare; compromissione visiva |
| Patologie cardiache |
Comune: Bradicardia b; flutter atriale b Non comune: Arresto sinusale; tachicardia ventricolare; palpitazioni; blocco di branca sinistra; extrasistoli ventricolari; blocco AV di primo grado;blocco AV completo; blocco di branca destra; bradicardia sinusale; ECG complesso QRS allargato; shock cardiogeno; pressione arteriosa diastolica aumentata Raro: flutter atriale con conduzione atrioventricolare 1:1 b, c |
| Patologie vascolari |
Comune: Ipotensione Non comune: Arrossamento; vampata di calore; pallore |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Molto comune: Starnuti Comune: Tosse; fastidio al naso Non comune: Dispnea; irritazione alla gola; dolore orofaringeo, congestione nasale; senso di soffocamento; sensazione di asfissia; rinorrea |
| Patologie gastrointestinali |
Comune: Nausea; parestesia orale; vomito Non comune: Bocca secca; diarrea; ipoestesia orale; urgente necessità di defecare |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Comune: Prurito; iperidrosi Non comune: Prurito generalizzato; sudore freddo |
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Non comune: Dolore alle estremità |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Comune: Dolore nel sito di infusione; sensazione di calore; parestesia nel sito di infusione Non comune: Stanchezza; irritazione nel sito di infusione; ipersensibilità nel sito di infusione; prurito nel sito di infusione; malessere |
a Le reazioni avverse riportate nella tabella si sono verificate entro 24 ore dalla somministrazione di vernakalant (vedere paragrafi 4.2 e 5.2) con un’incidenza >0,1% nei pazienti trattati con vernakalant e maggiore rispetto al trattamento con placebo.
b Vedere sottotitoli flutter atriale e bradicardia riportati di seguito
c Osservati nell’esperienza post-marketing
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Le reazioni avverse clinicamente significative osservate negli studi clinici hanno compreso ipotensione e aritmia ventricolare (vedere paragrafo 4.4).
Bradicardia
La bradicardia è stata osservata prevalentemente nel momento della conversione a ritmo sinusale. Con un tasso di conversione significativamente più alto nei pazienti trattati con vernakalant, l’incidenza di eventi di bradicardia è stata più alta nelle prime 2 ore nei pazienti trattati con vernakalant rispetto ai pazienti trattati con placebo (rispettivamente, 1,6 % verso 0 %). Nei pazienti in cui non si è avuta la conversione a ritmo sinusale, l’incidenza di eventi di bradicardia nelle prime 2 ore successive alla dose è stata simile nei gruppi di pazienti trattati con placebo e vernakalant (rispettivamente, 4,0 % e 3,8 %). In genere, la bradicardia ha risposto bene alla sospensione del trattamento e/o alla somministrazione di atropina.
Flutter atriale
Pazienti con fibrillazione atriale trattati con vernakalant hanno una più alta incidenza di conversione a flutter atriale nelle prime 2 ore successive alla dose (1,2 % rispetto a 0 % riscontrato con il placebo). Continuando l’infusione come sopra raccomandato, nella maggior parte di questi pazienti si ottiene la conversione a ritmo sinusale. Nei restanti pazienti può essere raccomandata la cardioversione elettrica. Negli studi clinici fino ad oggi effettuati, i pazienti che hanno sviluppato flutter atriale in seguito al trattamento con vernakalant non hanno sviluppato conduzione atrioventricolare 1:1. Tuttavia, nell’esperienza post-marketing sono stati osservati casi rari di flutter atriale con conduzione atrioventricolare 1:1.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Un paziente che aveva ricevuto 3 mg/kg di vernakalant in 5 minuti (invece dei 10 minuti raccomandati) ha sviluppato una tachicardia a complessi larghi emodinamicamente stabile risoltasi senza sequele.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Terapia cardiaca, altri antiaritmici di classe I e III; Codice ATC: C01BG11.
Meccanismo d’azione
Vernakalant è un medicinale antiaritmico che agisce in modo preferenziale negli atri prolungando il periodo refrattario atriale e rallentando la velocità di conduzione dell’impulso in modo frequenza dipendente. Queste azioni anti fibrillatorie sul periodo refrattario e sulla conduzione si pensa che sopprimano il rientro, e sono potenziate negli atri durante la fibrillazione atriale. La selettività relativa di vernakalant sul periodo refrattario atriale rispetto a quello ventricolare si suppone che derivi dal blocco delle correnti regolate dai canali ionici che sono espresse negli atri, ma non nei ventricoli, cosi come dalla peculiare condizione elettrofisiologica degli atri che fibrillano.
Tuttavia, è stato documentato il blocco delle correnti cationiche, inclusi i canali hERG e i canali cardiaci del sodio voltaggio-dipendenti, che sono presenti nei ventricoli.
Effetti farmacodinamici
Negli studi preclinici, vernakalant blocca le correnti in tutte le fasi del potenziale d’azione atriale, incluse le correnti di potassio che sono espresse in modo specifico negli atri (per es. le correnti di potassio “delayed rectifier” ultra rapida e acetilcolina dipendente). Durante la fibrillazione atriale, il blocco frequenza e voltaggio dipendente dei canali del sodio focalizza ulteriormente l’azione del medicinale verso il tessuto atriale rapidamente attivato e parzialmente depolarizzato piuttosto che verso il ventricolo normalmente polarizzato che batte a frequenze cardiache più basse. Inoltre, la capacità di vernakalant di bloccare la componente tardiva della corrente del sodio limita gli effetti sulla ripolarizzazione ventricolare indotta dal blocco delle correnti di potassio nel ventricolo. L’effetto selettivo sul tessuto atriale combinato con il blocco della corrente tardiva del sodio suggerisce che vernakalant ha un basso potenziale proaritmico. Complessivamente, la combinazione degli effetti di vernakalant sulle correnti cardiache di potassio e sodio dà luogo a sostanziali effetti antiaritmici che si concentrano principalmente negli atri.
In uno studio di elettrofisiologia effettuato in pazienti, vernakalant ha prolungato in modo significativo il periodo refrattario effettivo atriale in modo dose-dipendente, che non è stato associato con un aumento significativo del periodo refrattario effettivo ventricolare. Negli studi di popolazione di
Fase 3, i pazienti trattati con vernakalant rispetto ai pazienti trattati con placebo hanno avuto un incremento del QT corretto per la frequenza cardiaca (usando la correzione di Fridericia, QTcF)
(22,1 ms e 18,8 ms sottratti i picchi placebo rispettivamente dopo la prima e la seconda infusione). Nei 90 minuti successivi all’inizio dell’infusione, questa differenza si era ridotta a 8,1 ms.
Efficacia e sicurezza clinica
Disegno dello studio clinico: l’effetto clinico di vernakalant nel trattamento di pazienti con fibrillazione atriale è stato valutato in tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (ACT I, ACT II e ACT III) e in uno studio verso amiodarone endovenoso (AVRO). Alcuni pazienti con flutter atriale tipico sono stati inclusi nell’ACT II e ACT III e vernakalant non si è mostrato efficace nel convertire il flutter atriale. Negli studi clinici, la necessità di terapia anticoagulante prima della somministrazione di vernakalant è stata valutata in conformità alla pratica clinica del medico curante. Per la fibrillazione atriale di durata inferiore alle 48 ore, era consentita una cardioversione immediata. Per la fibrillazione atriale di durata superiore alle 48 ore, era richiesta una terapia anticoagulante in accordo con le linee guida di trattamento.
ACT I e ACT III hanno studiato l’effetto di vernakalant nel trattamento di pazienti con fibrillazione atriale sostenuta di durata >3 ore ma non superiore a 45 giorni. ACT II ha esaminato l’effetto di vernakalant su pazienti che avevano sviluppato una fibrillazione atriale di durata <3 giorni dopo essere stati recentemente sottoposti a bypass dell’arteria coronaria e/o a chirurgia valvolare (fibrillazione atriale insorta da più di un giorno ma da meno di 7 giorni dopo l’intervento chirurgico). AVRO ha studiato l’effetto di vernakalant verso amiodarone endovenoso in pazienti con fibrillazione atriale di recente insorgenza (da 3 a 48 ore). In tutti gli studi, i pazienti hanno ricevuto una infusione di 3 mg/kg di BRINAVESS (o placebo) in un periodo di 10 minuti seguita da un periodo di osservazione di
15 minuti. Se il paziente era in fibrillazione atriale o flutter atriale alla fine del periodo di osservazione di 15 minuti, veniva somministrata una seconda infusione di 2 mg/kg di BRINAVESS (o placebo) in un periodo di 10 minuti. Il successo del trattamento (responder) era definito come conversione della fibrillazione atriale a ritmo sinusale entro 90 minuti. I pazienti che non hanno risposto al trattamento sono stati trattati dai medici con terapia standard.
Efficacia in pazienti con fibrillazione atriale sostenuta (ACT I e ACT III)
L’endpoint primario di efficacia era la percentuale di soggetti con fibrillazione atriale di breve durata (da 3 ore a 7 giorni) con conversione indotta dal trattamento della fibrillazione atriale a ritmo sinusale per una durata minima di un minuto nei 90 minuti successivi alla prima esposizione al farmaco in studio. L’efficacia è stata studiata in 390 pazienti adulti emodinamicamente stabili con fibrillazione atriale di breve durata inclusi i pazienti con ipertensione (40,5 %), cardiopatia ischemica (12,8 %), malattia delle valvole cardiache (9,2 %) e CHF (10,8 %). In questi studi il trattamento con vernakalant rispetto al trattamento con placebo ha convertito efficacemente la fibrillazione atriale a ritmo sinusale
(vedere la Tabella 2). La conversione della fibrillazione atriale a ritmo sinusale si è verificata rapidamente (nei responder il tempo mediano di conversione era di 10 minuti a partire dall’inizio della prima infusione) ed il ritmo sinusale è stato mantenuto per 24 ore (97 %). La raccomandazione sulla dose di vernakalant è di somministrare una terapia titolata con i 2 possibili step di dose. Negli studi clinici effettuati, l’effetto aggiuntivo della seconda dose, ove esistente, non può essere stabilito in modo indipendente.
Tabella 2: Conversione della fibrillazione atriale a ritmo sinusale negli studi ACT I e ACT III
|
Durata della Fibrillazione Atriale |
ACT I | ACT III | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| BRINAVESS | Placebo | Valore P † | BRINAVESS | Placebo | Valore P † | |
|
Da > 3 ore a ≤ 7 giorni |
74/145 (51,0 %) | 3/75 (4,0 %) | < 0,0001 | 44/86 (51,2 %) | 3/84 (3,6 %) | < 0,0001 |
† Test di Cochran-Mantel-Haenszel
Vernakalant ha mostrato di fornire un sollievo dai sintomi della fibrillazione atriale coerente con la conversione al ritmo sinusale.
Non sono state osservate differenze nel profilo di sicurezza e di efficacia in base a età, sesso, uso di medicinali per il controllo della frequenza del battito cardiaco, uso di medicinali antiaritmici, uso di warfarin, storia anamnestica di cardiopatia ischemica, alterazione della funzione renale o espressione dell’enzima 2D6 del citocromo P450.
Il trattamento con vernakalant non ha influenzato il tasso di risposta alla cardioversione elettrica (inclusi il numero mediano di shock o di joule necessari per ottenere una cardioversione coronata da successo) nei tentativi effettuati nelle 2 ore e fino alle 24 ore successive alla somministrazione del medicinale.
La conversione della fibrillazione atriale in pazienti con fibrillazione atriale di più lunga durata (> 7 giorni e ≤ 45 giorni) valutata come endpoint secondario di efficacia in 185 pazienti non ha mostrato differenze statisticamente significative tra vernakalant e placebo.
Efficacia in pazienti che hanno sviluppato fibrillazione atriale in seguito ad intervento di chirurgia cardiaca (ACT II)
L’efficacia è stata studiata in pazienti che hanno sviluppato fibrillazione atriale in seguito ad intervento di chirurgia cardiaca nell’ACT II, uno studio di fase 3, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli (ACT II) condotto in 150 pazienti con fibrillazione atriale sostenuta (da 3 a 72 ore di durata) insorta tra le 24 ore ed i 7 giorni successivi al bypass dell’arteria coronaria e/o alla chirurgia valvolare. Il trattamento con vernakalant ha convertito in modo efficace la fibrillazione atriale a ritmo sinusale (47,0 % vernakalant, 14,0 % placebo; valore P = 0,0001). La conversione della fibrillazione atriale a ritmo sinusale si è verificata rapidamente (il tempo mediano di conversione è di 12 minuti a partire dall’inizio della infusione).
Efficacia verso amiodarone (AVRO)
Vernakalant è stato studiato in 116 pazienti con fibrillazione atriale (da 3 a 48 ore) inclusi pazienti con ipertensione (74,1 %), cardiopatia ischemica (19 %), valvulopatie (3,4 %), e CHF (17,2 %). Non sono stati inclusi nello studio pazienti con classe NYHA III/IV. Nello studio AVRO, l’infusione di amiodarone è stata somministrata in due ore (dose di carico da 5 mg/kg somministrata in un’ora, seguita da un’infusione di mantenimento da 50 mg somministrata in un’ora). L’endpoint primario era la percentuale di pazienti che ottenevano la conversione al ritmo sinusale (RS) entro 90 minuti dall’inizio della terapia, limitando le conclusioni agli effetti visti in questa finestra temporale. Il trattamento con vernakalant ha convertito al RS entro 90 minuti il 51,7 % dei pazienti contro il 5,2 % dei pazienti trattati con amiodarone dando luogo ad un tasso di conversione da fibrillazione atriale a RS entro i primi 90 minuti significativamente più veloce rispetto al trattamento con amiodarone (log- rank valore P < 0,0001).
Efficacia da uno studio osservazionale dopo l’autorizzazione
Nello studio di sicurezza dopo l’autorizzazione SPECTRUM, che ha incluso 1.778 pazienti con 2.009 episodi di trattamento con BRINAVESS, l’efficacia è stata valutata come la percentuale di pazienti in cui si è verificata una conversione a RS per almeno un (1) minuto entro 90 minuti dall’inizio dell’infusione, esclusi i pazienti che hanno ricevuto cardioversione elettrica o antiaritmici di classe I/III per via endovenosa per ottenere una cardioversione nella finestra temporale di 90 minuti. Complessivamente, BRINAVESS è stato efficace nel 70,2% (1.359/1.936) di questi pazienti. Il tempo mediano di conversione al RS come riportato per tutti i pazienti in cui, a giudizio dello sperimentatore, si è verificata la cardioversione al RS, è stato di 12 minuti e nella maggioranza degli episodi di trattamento (60,4%) è stata effettuata una sola infusione. La percentuale più elevata di cardioversione osservata nello studio SPECTRUM rispetto agli studi clinici di fase 3 (70,2% rispetto al 47-51%) è correlata ad una minore durata del periodo di fibrillazione atriale (durata mediana di 11,1 ore nello studio SPECTRUM rispetto a 17,7-28,2 ore negli studi clinici).
Se sono considerati fallimenti terapeutici i pazienti che hanno ricevuto cardioversione elettrica, antiaritmici per via endovenosa o propafenone/flecainide per via orale entro 90 minuti dall’inizio dell’infusione in aggiunta ai pazienti in cui non si è verificata una conversione per un minuto entro 90 minuti, la percentuale di conversione fra i 2.009 pazienti a cui è stato somministrato BRINAVESS è stata del 67,3% (1.352/2.009). Non è stata osservata alcuna differenza significativa stratificando l’analisi in base all’indicazione terapeutica (ossia pazienti non chirurgici e post-cardiochirurgici).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con vernakalant in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Nei pazienti, le concentrazioni medie di picco plasmatico di vernakalant sono state di 3,9 μg/ml in seguito ad una infusione singola di 3 mg/kg vernakalant cloridrato in un periodo di 10 minuti, e 4,3 μg/ml in seguito ad una seconda infusione di 2 mg/kg con un intervallo di 15 minuti tra le dosi.
Distribuzione
Vernakalant è estensivamente e rapidamente distribuito nell’organismo, con un volume di distribuzione approssimativamente di 2 l/kg. Cmax e AUC sono state proporzionali alla dose tra
0,5 mg/kg e 5 mg/kg. Nei pazienti, la clearance corporea totale tipica di vernakalant è stata stimata essere di 0,41 l/ora/kg. La frazione libera di vernakalant nel siero umano è 53–63 % a concentrazioni comprese tra 1–5 μg/ml.
Eliminazione
Vernakalant è eliminato principalmente tramite O-demetilazione mediata dal CYP2D6 nei metabolizzatori forti del CYP2D6. La glucuronidazione e l’escrezione renale sono i principali meccanismi di eliminazione nei metabolizzatori deboli del CYP2D6. L’emivita media di eliminazione di vernakalant nei pazienti è stata di circa 3 ore nei metabolizzatori forti del CYP2D6 e di circa 5,5 ore nei metabolizzatori deboli. Oltre le 24 ore sembra che i livelli di vernakalant siano non significativi.
Gruppi speciali di pazienti
La farmacocinetica acuta di vernakalant non è influenzata in modo significativo da sesso, storia anamnestica di insufficienza cardiaca congestizia, alterazione della funzione renale, o dalla somministrazione concomitante di beta bloccanti e di altri medicinali, inclusi warfarin, metoprololo, furosemide e digossina. In pazienti con alterazione della funzione epatica, le esposizioni erano
aumentate dal 9 al 25 %. Non è richiesto un aggiustamento del dosaggio per queste condizioni, né in base a età, creatinina sierica o allo stato di metabolizzatore del CYP2D6.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi singole e ripetute, e genotossicità.
Riguardo alla riproduzione non sono stati osservati effetti a carico di gravidanza, sviluppo embriofetale, parto o sviluppo postnatale dopo somministrazione endovenosa di vernakalant a livelli di esposizione (AUC) simili o inferiori ai livelli di esposizione (AUC) ottenuti nell’uomo dopo una singola dose endovenosa di vernakalant. Negli studi sullo sviluppo embriofetale con somministrazione orale di vernakalant due volte al giorno che dava luogo a livelli di esposizione (AUC) generalmente più alti rispetto a quelli raggiunti negli uomini dopo una singola dose endovenosa di vernakalant nei ratti si sono verificate malformazioni (ossa del cranio deformi/assenti/fuse inclusi la palatoschisi, radio curvo, scapola curva/deforme, stenosi della trachea, assenza della tiroide, criptorchidismo) e aumento della letalità embriofetale, aumento del numero di feti con sterno saldato e/o sternebri addizionali sono stati visti nei conigli ai più alti dosaggi testati.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Acido Citrico (E330) Sodio cloruro
Acqua per preparazioni iniettabili
Sodio idrossido (E524) (per l’aggiustamento del pH)
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
5 anni.
Il concentrato sterile diluito è chimicamente e fisicamente stabile per 12 ore a temperatura uguale o inferiore a 25 °C.
Da un punto di vista microbiologico il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a temperature comprese tra 2 °C e 8 °C, a meno che la diluizione non abbia avuto luogo in condizioni asettiche controllate e validate.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcini di vetro monouso (Tipo 1) con un tappo di gomma in clorobutile e sigillate con alluminio.
Confezione da 1 flaconcino che comprende 10 ml o 25 ml di concentrato. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Leggere tutti gli step prima della somministrazione.
Una pompa da infusione è il dispositivo da preferirsi per la somministrazione. Tuttavia, una pompa a siringa è accettabile a condizione che il volume calcolato possa essere accuratamente somministrato entro il tempo di infusione specificato.
Preparazione di BRINAVESS per infusione
Step 1:
Prima della somministrazione, i flaconcini di BRINAVESS devono essere ispezionati visivamente per verificare presenza di particelle e alterazioni di colore. Non utilizzare flaconcini che mostrano presenza di particelle o alterazioni di colore.
Nota: BRINAVESS concentrato per soluzione per infusione varia da incolore a giallo pallido. Variazioni di colore contenute entro tale ambito non ne alterano la potenza.
Step 2: Diluizione del concentrato
Per assicurare una somministrazione appropriata, si deve preparare all’inizio della terapia un quantitativo di BRINAVESS 20 mg/ml che deve essere sufficiente per somministrare sia l’infusione iniziale che la seconda.
Creare una soluzione con una concentrazione di 4 mg/ml seguendo le linee guida per la diluizione di seguito riportate:
Pazienti ≤ 100 kg: 25 ml di BRINAVESS 20 mg/ml sono aggiunti a 100 ml di diluente. Pazienti > 100 kg: 30 ml di BRINAVESS 20 mg/ml sono aggiunti a 120 ml di diluente.
I diluenti raccomandati sono soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) per preparazioni iniettabili, soluzione Ringer Lattato per preparazioni iniettabili o soluzione di glucosio 5 % per preparazioni iniettabili.
Step 3: Ispezione della soluzione
La soluzione sterile diluita deve essere limpida, da incolore a giallo pallido. Ispezionare di nuovo visivamente la soluzione prima della somministrazione per verificare la presenza di particelle e alterazioni di colore.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Correvio
15 rue du Bicentenaire 92800 Puteaux Francia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/10/645/001 EU/1/10/645/002
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 01 settembre 2010 Data del rinnovo più recente: 06 settembre 2015
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 29/04/2021