Bronchitol

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –  (Fonte: A.I.FA.)

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Bronchitol?

Bronchitol 40 mg polvere per inalazione, capsule rigide


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Bronchitol?

Ogni capsula rigida contiene 40 mg di mannitolo. La dose media somministrata per capsula è 32,2 mg.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Bronchitol?

Polvere per inalazione, capsule rigide.

Capsule rigide trasparenti incolori contrassegnate con ‘PXS 40 mg’ e contenenti polvere bianca o quasi bianca.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Bronchitol? Per quali malattie si prende Bronchitol?

Bronchitol è indicato per il trattamento della fibrosi cistica (FC) negli adulti a partire dai 18 anni di età come terapia aggiuntiva al migliore standard terapeutico.


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04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Bronchitol? qual è il dosaggio raccomandato di Bronchitol? Quando va preso nella giornata Bronchitol

La dose iniziale di Bronchitol per il paziente deve essere utilizzata sotto la supervisione e il monitoraggio di un medico esperto o di altro personale sanitario adeguatamente addestrato e preparato ad eseguire la spirometria, monitorare la saturazione dell'ossigeno (SpO2) e gestire broncospasmi acuti (vedere paragrafì 4.4 e 4.8) compreso un appropriato utilizzo delle apparecchiature di rianimazione.

Posologia

Valutazione della dose iniziale

Prima di iniziare il trattamento con Bronchitol, per tutti i pazienti si deve valutare la loro iperreattività bronchiale al mannitolo inalato durante la somministrazione della dose iniziale (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Il paziente deve essere pretrattato con un broncodilatatore 5-15 minuti prima della dose iniziale, ma dopo la misurazione del FEV1 e della SpO2 (saturazione dell'ossigeno nel sangue) al baseline. Tutte le misurazioni del FEV1 e il monitoraggio della SpO2 devono essere eseguiti 60 secondi dopo l’inalazione della dose.

È importante istruire il paziente in merito alla tecnica corretta per l’utilizzo dell’inalatore durante la valutazione della dose iniziale.

La valutazione della dose iniziale deve essere eseguita secondo le seguenti fasi:

Fase 1: I valori del FEV1 e della SpO2 al baseline sono misurati prima della dose iniziale Fase 2: Il paziente inala 40 mg (1 capsula da 40 mg) e si monitora la SpO2

Fase 3: Il paziente inala 80 mg (2 capsule da 40 mg) e si monitora la SpO2

Fase 4: Il paziente inala 120 mg (3 capsule da 40 mg), si misura il FEV1 e si monitora la SpO2

Fase 5: Il paziente inala 160 mg (4 capsule da 40 mg), si misura il FEV1 e si monitora la SpO2 Fase 6: Si misura il FEV1 del paziente 15 minuti dopo la dose iniziale.

I pazienti con asma possono manifestare broncospasmo lieve temporaneo reversibile dopo la valutazione della dose iniziale e pertanto tutti i pazienti devono essere monitorati finché il valore del FEV1 ritorna ai livelli di baseline.

Regime di dose terapeutica

Il regime di dose terapeutica non deve essere prescritto fino a quando non è stata effettuata la valutazione della dose iniziale.Il paziente deve completare e superare la valutazione della dose iniziale prima di iniziare il trattamento con Bronchitol.

Il broncodilatatore deve essere somministrato 5-15 minuti prima di ciascuna dose di Bronchitol.

La dose raccomandata di Bronchitol è 400 mg due volte al giorno. Questo comporta l’inalazione del contenuto di dieci capsule con il dispositivo inalatore due volte al giorno.

Le dosi devono essere assunte al mattino e alla sera e l'ultima dose serale deve essere assunta 2-3 ore prima di andare a letto.

Per i pazienti che ricevono diverse terapie respiratorie, si raccomanda il seguente ordine:

Broncodilatatore

Bronchitol

Fisioterapia/esercizio fisico

Dornase alfa (se del caso)

Antibiotici inalati (se del caso)

Popolazioni speciali

Pazienti anziani (65 anni)

Non vi sono dati sufficienti per questa popolazione per sostenere una raccomandazione a favore o contro l’aggiustamento della dose.

Insufficienza renale o epatica

Bronchitol non è stato specificamente studiato nei pazienti con funzionalità renale ed epatica compromessa.I dati disponibili degli studi DPM-CF-301 e 302 indicano che non sono necessari aggiustamenti della dose per queste popolazioni di pazienti.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Bronchitol nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni non è ancora stata stabilita. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

La sicurezza e l’efficacia di Bronchitol nei bambini di età inferiore a 6 anni non è stata ancora stabilita. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Bronchitol è somministrato tramite inalazione orale utilizzando l’inalatore fornito nella confezione. Non deve essere somministrato in altro modo o utilizzando un altro inalatore. Le capsule non devono essere ingerite.

Ogni capsula deve essere caricata nel dispositivo separatamente. Il contenuto delle capsule deve essere inalato con il dispositivo inalatore con uno o due respiri. Dopo l’inalazione, ogni capsula vuota deve essere eliminata prima di inserire la capsula successiva nel dispositivo inalatore con il minor ritardo possibile tra le capsule.

Il dispositivo inalatore deve essere sostituito dopo una settimana di utilizzo.Se l’inalatore necessita di essere pulito, assicurarsi che il dispositivo sia vuoto, poi lavarlo con acqua calda e prima di riutilizzarlo asciugarlo completamente all’aria.

Istruzioni dettagliate sull’utilizzo dell’inalatore sono fornite nel foglio illustrativo per il paziente. Si deve raccomandare ai pazienti di leggerle attentamente.


04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Bronchitol?

Ipersensibilità al principio attivo.

Iperreattività bronchiale al mannitolo inalato (vedere paragrafo 4.4).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Bronchitol? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Bronchitol?

Iperreattività al mannitolo

I pazienti devono essere monitorati per iperreattività bronchiale al mannitolo inalato durante la valutazione della dose iniziale prima di iniziare la dose terapeutica di Bronchitol.Se il paziente non è in grado di eseguire la spirometria o completare la valutazione della dose iniziale, il Bronchitol non deve essere prescritto. Ai pazienti iperreattivi non dovrebbe essere prescritta la dose terapeutica di Bronchitol (vedere ìl paragrafo 4.3).Vanno applicate le normali precauzioni per quanto riguarda il monitoraggio della iperreattività bronchiale (vedere ìl paragrafo 4.2).

Un paziente viene considerato iperreattivo al mannitolo inalato e non gli si deve quindi prescrivere la dose terapeutica, se si verifica una qualsiasi delle seguenti situazioni durante la valutazione della dose iniziale:

Riduzione ≥ 10% dal baseline nella SpO2 in qualsiasi momento della valutazione;

La riduzione del FEV1 dal baseline è ≥ 20% alla dose cumulativa di 240 mg;

Il FEV1 è calato con valore 20- < 50% (dal baseline) al termine della valutazione e non ritorna a

< 20% entro 15 minuti;

Il FEV1 si è ridotto con valore ≥ 50% (dal baseline) al termine della valutazione.

Se si sospetta una reazione di iperreattività indotta dalla terapia, si deve interrompere la somministrazione di Bronchitol.

Broncospasmo

In seguito all’inalazione del medicinale può manifestarsi broncospasmo di cui esistono segnalazioni negli studi clinici per Bronchitol, anche in pazienti che non erano iperreattivi alla dose iniziale di mannitolo inalato (vedere paragrafo 4.8). Il broncospasmo deve essere trattato con un broncodilatatore o secondo quanto previsto in ambito medico.

Se esiste evidenza di broncospasmo indotto dalla terapia, il medico deve valutare attentamente se i benefici della prosecuzione del trattamento con Bronchitol superino i rischi per il paziente.

Tutti i pazienti devono essere sottoposti a un controllo formale dopo circa sei settimane di trattamento con Bronchitol per valutare i segni e i sintomi indicativi di broncospasmo indotto dalla sostanza attiva. La valutazione della dose iniziale descritta nel paragrafo 4.2 deve essere ripetuta in caso di dubbio.

Asma

La sicurezza/efficacia del mannitolo nei pazienti con asma non è stata opportunamente studiata. I pazienti con asma devono essere attentamente monitorati riguardo a un eventuale peggioramento dei segni e dei sintomi dell'asma dopo la dose iniziale di Bronchitol.

Occorre raccomandare ai pazienti di informare il medico riguardo a segni e sintomi di peggioramento dell’asma durante il trattamento.

. Se esiste evidenza di broncospasmo indotto dalla terapia, il medico deve valutare attentamente se i benefici della prosecuzione del trattamento con Bronchitol superino i rischi per il paziente. Il broncospasmo deve essere trattato con un broncodilatatore o secondo quanto previsto in ambito medico.

Emottisi

Negli studi clinici vi sono state segnalazioni frequenti di emottisi associata a Bronchitol.Bronchitol non è stato studiato nei pazienti con episodi significativi di emottisi (> 60 ml) nei tre mesi precedenti. Di conseguenza, questi pazienti devono essere attentamente monitorati e Bronchitol non deve essere prescritto in caso di emottisi massiva. Si considera emottisi massiva/grave:

sanguinamento acuto ≥ 240 ml in un periodo di 24 ore

sanguinamento ricorrente ≥ 100 ml/giorno per diversi giorni

La ripresa o l’interruzione della terapia con Bronchitol in seguito a episodi lievi di emottisi devono essere effettuate sulla base di una valutazione clinica.

Tosse

Vi sono state numerose segnalazioni di tosse con l'uso di Bronchitol negli studi clinici (vedere paragrafo 4.8). Ai pazienti deve essere insegnata la tecnica corretta di utilizzo dell’inalatore durante il trattamento e deve essere raccomandato di segnalare al medico eventuali episodi di tosse persistente correlati all’assunzione di Bronchitol.

Funzionalità polmonare compromessa

La sicurezza e l’efficacia non sono state dimostrate nei pazienti con un valore di FEV1 inferiore al 30% del predetto (vedere paragrafo 5.1). L’utilizzo di Bronchitol non è raccomandato in questi pazienti.

Bronchiectasie non correlate a FC

L’efficacia e la sicurezza non sono state stabilite nei pazienti con bronchiectasie non correlate a FC. Pertanto, il trattamento con Bronchitol non è raccomandato.


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Bronchitol? Quali alimenti possono interferire con Bronchitol?

Non sono stati effettuati studi di interazione.

Tuttavia, Bronchitol è stato utilizzato negli studi clinici unitamente alle terapie standard per la fibrosi cistica, quali mucolitici, antibiotici (compresi tobramicina e sodio colistimetato), broncodilatatori, enzimi pancreatici, vitamine, corticosteroidi inalati e sistemici e analgesici.


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Bronchitol si può prendere in gravidanza? Bronchitol si può prendere durante l'allattamento?

Gravidanza

Esistono dati limitati derivanti dall’utilizzo del mannitolo nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Poiché gli effetti di una possibile reazione iperreattiva sulla madre e/o sul feto non sono noti, si deve esercitare cautela nel prescrivere Bronchitol alle donne in gravidanza. Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’impiego di Bronchitol durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il mannitolo viene escreto con il latte materno. L’escrezione del mannitolo nel latte non è stata studiata negli animali. Non è possibile escludere un rischio per i neonati. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o sospendere la terapia con Bronchitol considerando il beneficio dell'allattamento al seno per il neonato e il beneficio della terapia con Bronchitol per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità per il mannitolo.Non sono stati eseguiti studi sulla riproduzione animale con il mannitolo inalato.Tuttavia, gli studi sul mannitolo somministrato per via orale indicano che non vi sono effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Bronchitol? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Bronchitol?

Bronchitol non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Bronchitol? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Bronchitol?

Sintesi del profilo di sicurezza

Valutazione della dose iniziale

La reazione avversa più frequentemente osservata in relazione all'impiego di Bronchitol durante la valutazione della dose iniziale è la tosse (3,6% dei pazienti), (vedere paragrafo 4.4).

La reazione avversa più importante associata all'uso di Bronchitol durante la valutazione della dose iniziale è il broncospasmo.

Regime di dose terapeutica

La reazione avversa più frequentemente osservata associata all'utilizzo di Bronchitol è la tosse (vedere paragrafo 4.4). Questa reazione è stata osservata nel 10,2% dei pazienti rispetto al 5,0% dei pazienti nel braccio di controllo. È stata altresì frequentemente segnalata la tosse con conseguente cessazione del trattamento ed è stata osservata nel 4,7% dei pazienti nel braccio di trattamento con Bronchitol.

La reazione avversa più importante associata all'impiego di Bronchitol è l'emottisi. La percentuale di pazienti che ha manifestato emottisi come reazione avversa è stata pari al 7,3% e al 2,9% nel braccio del Bronchitol per gli studi 301 e 302 rispettivamente contro il 3,4% e lo 0% nei bracci di controllo.

L'incidenza di emottisi totale, compresa quella durante l'esacerbazione, è stata del 15,8% nel braccio del mannitolo e del 14,6% nel braccio di controllo (vedere paragrafo 4.4).

Tabella con elenco delle reazioni avverse

Le frequenze fornite nelle tabelle 1 e 2 sono basate sulle osservazioni nel giorno dello screening e durante due studi cardine clinici comparativi che hanno esaminato l'effetto di Bronchitol (popolazione di sicurezza, 361 pazienti su Bronchitol).

Le frequenze sono definite nel seguente modo: Molto comuni (≥ 1/10); comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comuni (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rare (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto rare (da ≥ 1/100.000 a < 1/10.000); non note (non possono essere definite sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Frequenza delle reazioni avverse di Bronchitol durante la fase di trattamento e il giorno dello screening

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune
Infezioni e infestazioni Portatore di malattia batterica, Candidosi orale, Infezione staffilococcica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diminuzione dell'appetito, diabete correlato a FC Disidratazione¹
Disturbi del sistema nervoso Cefalea capogiri²
Disturbi dell'orecchio e del labirinto Dolore all'orecchio
Disturbi respiratori, toracici e del mediastino Tosse Emottisi, Disturbo aggravato², Dolore faringolaringeale, Tosse¹, Disturbo al torace², Sibilo Tosse produttiva, Irritazione della gola Sibilo¹, Batteri nell'espettorato, Asma, Rinorrea, Broncospasmo², Positività del test su presenza di funghi nell'espettorato, Disfonia, Sibilo, Iperventilazione, Disturbo ostruttivo delle vie respiratorie, Congestione dell'apparato respiratorio, Espettorato scolorito, Bronchite, Broncopolmonite, Infezione nei polmoni, Faringite, Infezione nell'apparato respiratorio superiore, Ipossia¹, Tosse produttiva¹ , Volume espiratorio forzato diminuito¹, Dolore al torace¹, Irritazione alla gola¹
Disturbi gastrointestinali Vomito causato dalla tosse, Vomito Nausea², Vomito¹, Diarrea¹, Eruttazione, Flatulenza, Malattia del reflusso gastroesofageo, Glossodinia, Conati di vomito², Stomatite, Dolore all'addome superiore¹, Stomatite aftosa¹, Odinofagia¹, Vomito causato dalla tosse¹
Disturbi del tessuto cutaneo e sottocutaneo Acne, Sudore freddo Prurito Eruzione cutanea Eruzione cutanea pruriginosa
Disturbi del tessuto muscolo- scheletrico e connettivo Dolore muscolo- scheletrico al torace, Artralgia, Dolore alla schiena, Rigidità delle articolazioni, Dolore muscolo- scheletrico
Disturbi renali e urinari Incontinenza urinaria
Disturbi generali e disturbi nel sito di somministrazione Malattia influenzale, Stanchezza², Dolore per ernia, Malessere, Piressia
Esami Aumento della fosfatasi alcalina nel sangue¹

1 Reazione avversa che si è manifestata il giorno dello screening.

2 Reazione avversa che si è manifestata sia durante la fase di trattamento che il giorno dello screening.

Ventisette (7%) su 389 pazienti arruolati nello studio 301 e 14 (4,1%) su 342 pazienti arruolati nello studio 302 non sono stati randomizzati a causa della positività del test di tolleranza al mannitolo (MTT). Nello studio 301, in generale gli eventi più frequentemente riportati durante il MTT sono stati tosse in 18 (4,8%) soggetti, dispnea/broncospasmo in 8 (2,1%) soggetti e disturbo al torace in 6 (1,6%) soggetti. Nello studio 302 il segno o sintomo clinico più frequente riportato nel corso del MTT è stata la tosse (7,9%).

Popolazione pediatrica (età compresa tra 6 e 17 anni)

La frequenza, la tipologia e la gravità delle reazioni avverse nei bambini sono simili a quelle osservate negli adulti.

Dose iniziale

La reazione avversa più frequentemente osservata in relazione all'uso di Bronchitol durante la valutazione della dose iniziale nella popolazione pediatrica è la tosse (4,8% dei pazienti).

La reazione avversa più importante associata all'impiego di Bronchitol durante la valutazione della dose iniziale nella popolazione pediatrica è il broncospasmo.

Regime di dose terapeutica

La reazione avversa più frequentemente osservata in relazione all'uso di Bronchitol è la tosse. Questa reazione è stata osservata nel 7,8% dei pazienti rispetto al 3,8% dei pazienti nel braccio di controllo.

La reazione avversa più importante associata all'impiego di Bronchitol è l'emottisi.

Tabella 2: Frequenza delle reazioni avverse di Bronchitol durante la fase di trattamento e il giorno dello screening nella popolazione pediatrica

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune
Disturbi psichiatrici Insonnia iniziale
Disturbi del sistema nervoso Cefalea capogiri ²
Disturbi dell'orecchio e del labirinto Dolore all'orecchio
Disturbi respiratori, toracici e del mediastino Tosse², Disturbo aggravato, Emottisi, Dolore faringolaringeale, Batteri nell'espettorato, Disturbo al torace, Dispnea, Asma, Tosse produttiva Bronchite, Broncopolmonite, Disfonia, Iperventilazione, Espettorato scolorito, Irritazione alla gola, faringite, Infezione nell'apparato respiratorio superiore, Broncospasmo¹, Dispnea, Disturbo al torace¹, Dolore al torace¹
Disturbi gastrointestinali Vomito, Vomito causato dalla tosse Nausea², Vomito¹, Odinofagia¹, Vomito causato dalla tosse¹, Conato di vomito¹
Disturbi del tessuto cutaneo e sottocutaneo Prurito, Eruzione cutanea pruriginosa
Disturbi del tessuto muscolo- scheletrico e connettivo Dolore muscolo- scheletrico al torace
Disturbi renali e urinari Incontinenza urinaria
Disturbi generali e disturbi nel sito di somministrazione Piressia

1 Reazione avversa che si è manifestata il giorno dello screening.

2 Reazione avversa che si è manifestata sia durante la fase di trattamento che il giorno dello screening.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Bronchitol? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Bronchitol?

Le persone predisposte possono soffrire di broncocostrizione in caso di inalazione di sovradosaggio. Se si manifesta tosse eccessiva e broncocostrizione, deve essere somministrato un beta2-agonista e ossigeno, se necessario


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Bronchitol? qual è il meccanismo di azione di Bronchitol?

Categoria farmacoterapeutica: prodotti per la tosse e il raffreddore, mucolitici.

Codice ATC: R05CB16.

Meccanismo d'azione

Bronchitol è un medicinale iperosmotico inalato. Anche se l'esatto meccanismo d'azione non è noto, il mannitolo inalato modifica le proprietà viscoelastiche del muco, aumenta l'idratazione dello strato di liquido periciliare e contribuisce a una maggiore rimozione del muco delle secrezioni trattenute attraverso l'attività mucociliare. La tosse produttiva può contribuire alla rimozione dell'espettorato.

Effetti farmacodinamici

Nella popolazione ITT di uno studio in aperto dose-risposta, il DPM-CF-202, la variazione percentuale media (SD) del FEV1 per la dose da 400 mg è stata di 8,75 (SD: 12,4) e -1,569 (SD: 9,0) per la dose da 40 mg (p < 0,0001).

Efficacia e sicurezza clinica

Sono stati eseguiti due studi interventistici, di fase 3, in doppio cieco, randomizzati, a bracci paralleli, controllati, della durata di 26 settimane (DPM-CF-301 e DPM-CF-302) in cui 324 (DPM-CF-301) e 318 (DPM-CF-302) pazienti a partire dai 6 anni di età sono stati randomizzati in un rapporto 3:2 alla dose di mannitolo inalato da 400 mg due volte al giorno o al controllo (50 mg di mannitolo inalato due volte al giorno). Ventisette (7%) su 389 pazienti arruolati nello studio 301 e 14 (4,1%) su 342 pazienti arruolati nello studio 302 non sono stati randomizzati a causa della positività del test di tolleranza al mannitolo (MTT) definita come: 1) una riduzione del FEV1 > 20% dal baseline al punto medio (fase 4) o 2) una riduzione dal baseline > 20% al termine del test che non è ritornata al valore < 20% entro 15 minuti o 3) una riduzione di FEV1 > 50% dal baseline al termine del test (fase 6) o 4) una riduzione della Sp02 a valore < 89% durante la procedura. Un ulteriore 4% (n=27) di pazienti dai due studi presentavano MTT incompleto e non sono stati randomizzati.

La percentuale media (SD) di FEV1 al baseline predetta nello studio DPM-CF-301 (popolazione di sicurezza, N= 295) era di 62,4 (SD:16,45) e 61,4 (SD:16,13) nei gruppi del mannitolo e del controllo rispettivamente. Queste cifre per lo studio DPM-CF-302 (N=305) sono le seguenti: 65,24 (SD:13,90) e 64,35 (SD:15,29). Nello studio DPM-CF-301 il 64,4% della popolazione di pazienti erano adulti mentre nello studio DPM-CF-302 questo valore era del 49,5%. Il 55% dei pazienti nello studio DPMCF- 301 aveva ricevuto rhDNase, mentre nello studio DPM-CF-302 la percentuale era del 75%. La percentuale di pazienti che hanno ricevuto antibiotici inalati è stata del 55% nello studio DPM-CF- 301 e del 56% nello studio DPM-CF-302. In queste sperimentazioni non è stata consentita la somministrazione concomitante di soluzione salina ipertonica.

L'endpoint primario predefinito, ovvero la variazione dal baseline nel FEV1 (ml) nella popolazione ITT modificata (mITT) (n=269 e 297 negli studi DPM-CF-301 e DPM-CF-302, rispettivamente) confrontata con il controllo durante le 26 settimane è fornita nella tabella 1 unitamente al FEV1 presentato come percentuale di variazione assoluta e relativa predetta.

Tabella 1 - Variazione nel FEV1 dal baseline durante le 26 settimane nella popolazione mITT e adulta.

Stima della portata dell'effetto
DPM-CF-301 DPM-CF-302
FEV1(95% CI) valore p FEV1(95% CI) valore p
Popolazione totale
N=269 N=297
mL assoluto 94,5 (46,2, 142,7) <0,001 54,1 (-1,97, 110,3) 0,059
% assoluta predetta 2,4 (0,9, 3,9) 0,001 1,9 (-0,02, 3,8) 0,052
% relativa predetta 3,5 (1,0, 6,1) 0,007 3,6 (0,3, 6,9) 0,033

Popolazione adulta
N=171 N=144
mL assoluto 108,5 (47,6, 169,4) <0,001 85,9 (4,6, 167,3) 0,038
% assoluta predetta 2,7 (0,9, 4,5) 0,004 2,3 (-0,4, 5,1) 0,095
% relativa predetta 4,3 (1,1, 7,5) 0,008 5,0 (0,2, 9,8) 0,040

Negli utilizzatori di rhDNase nello studio 301 la variazione relativa nella percentuale del FEV1 predetta dal baseline nel corso delle 26 settimane di trattamento è stata del 2,83 (95% CI - 0,62, 6,27). Per i non utilizzatori la variazione relativa è stata di 4,30 (95% CI 0,53, 8,07). Nello studio 302 la variazione relativa (95% CI) per gli utilizzatori di rhDNase e i non utilizzatori è stata di 3,21 (-0,61, 7,03) e 4,73 (-1,93, 11,40) rispettivamente.

Il numero dei soggetti con almeno un'esacerbazione polmonare definita dal protocollo (PDPE, definita dalla presenza di almeno 4 sintomi e segni più l'utilizzo di antibiotici endovenosi) è stata del 18,1% nel braccio del mannitolo e del 28% nel braccio di controllo nello studio 301 (popolazione ITT). Nello studio 302, il 15,2% dei soggetti nel braccio del mannitolo e il 19% nel braccio di controllo hanno avuto una PDPE.

L'effetto stimato del trattamento (variazione media e 95% CI dal baseline nelle 26 settimane, popolazione mITT) sulla CVF è stato di 108,78 ml (95% CI: 49,21, 168,35) nello studio 301 e 71,4 ml (95% CI: 10,57, 132,13) nello studio 302.

Popolazione pediatrica

Come affermato nel paragrafo 4.2, la sicurezza e l'efficacia di Bronchitol nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non è stata stabilita.

Negli studi DPM-CF-301 e 302 la % relativa predetta di FEV1 rispetto al controllo nei bambini (6-11 anni) è aumentata dello 0,44% (95% CI -5,90, 6,77, N=43) e del 6,1% (95% CI -1,28, 13,54, N=59) nelle 26 settimane (p=0,892 e 0,104) rispettivamente.

Negli adolescenti (12-17 anni) la variazione relativa nella percentuale di FEV1 predetta rispetto al controllo è aumentata del 3,31% (95% CI -2,29, 8,90, N=55) e dello 0,42% (95% CI -5,45, 6,29, N=94) nelle 26 settimane (p=0,245 e 0,888) rispettivamente.


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Bronchitol? Per quanto tempo rimane nell'organismo Bronchitol? In quanto tempo Bronchitol viene eliminato dall'organismo?

Assorbimento

In uno studio su 18 volontari adulti maschi sani, la biodisponibilità assoluta di polvere di mannitolo per inalazione rispetto al mannitolo somministrato per via endovenosa è stata di 0,59%±0,15.

L’indice e la portata dell'assorbimento del mannitolo dopo la somministrazione per inalazione sono stati molto simili a quelli osservati in seguito alla somministrazione orale. Il Tmax dopo la somministrazione per inalazione è stato di 1,5±0,5 ore.

In uno studio su 9 pazienti con fibrosi cistica (6 adulti, 3 adolescenti) che hanno assunto mannitolo inalato da 400 mg come dose unica (giorno 1), poi due volte al giorno per 7 giorni (giorni 2-7), i parametri farmacocinetici erano simili per gli adulti e gli adolescenti, tranne che per un’emivita terminale apparente media più lunga per gli adolescenti (giorno 1 = 7,29 ore, giorno 7 = 6,52 ore) rispetto agli adulti (giorno 1 = 6,10 ore, giorno 7 = 5,42 ore). In generale, il confronto degli AUC tra il giorno 1 e il giorno 7 ha evidenziato un’indipendenza temporale di farmacocinetica indicando linearità al livello di dose somministrato in questo studio.

Biotrasformazione

Una piccola percentuale di mannitolo assorbito per via sistemica subisce metabolismo epatico del glicogeno e dell’anidride carbonica. Gli studi sui ratti, i topi e l'uomo hanno dimostrato che il mannitolo non ha metaboliti tossici. Il percorso metabolitico del mannitolo inalato non è stato esaminato negli studi farmacocinetici.

Distribuzione

Gli studi sulla deposizione nei polmoni hanno dimostrato un deposito del 24,7% di mannitolo inalato a conferma della sua distribuzione nell’organo bersaglio. Gli studi di tossicologia non clinici indicano che il mannitolo inalato nei polmoni è assorbito nel flusso sanguigno, con una concentrazione sierica massima raggiunta a 1 ora. Non esiste evidenza che il mannitolo sia accumulato nel corpo, pertanto la distribuzione di mannitolo inalato non è stata valutata negli studi di farmacocinetica.

Eliminazione

La quantità cumulativa di mannitolo filtrato nell’urina nel periodo di prelievo di 24 ore è stata simile per il mannitolo inalato (55%) e orale (54%). Se somministrato per via endovenosa, il mannitolo è eliminato in gran parte invariato mediante filtrazione glomerulare e l’87% della dose è escreta nell’urina entro 24 ore. L’emivita terminale media negli adulti è stata di circa 4-5 ore dal siero e di circa 3,66 ore dall’urina.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Bronchitol nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni non è ancora stata stabilita.

I dati limitati disponibili negli adolescenti di età compresa tra i 12 e i 17 anniindicano che i parametri farmacocinetici del mannitolo inalato sono simili a quelli della popolazione adulta. Non vi sono dati disponibili per i bambini sotto i 12 anni di età.


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Bronchitol è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

Nei ratti maschi dopo 13 settimane con dosi di mannitolo inalato, sono stati osservati valori elevati di linfociti circolanti e di plasmacitosi di linfonodi mandibolari a dosi superiori a 9,3 volte la dose massima. Il conteggio linfocitario elevato era nei limiti di controllo storici, non è aumentato e si era principalmente risolto entro il termine della fase di vita dello studio e in seguito alla sospensione del trattamento. Questo effetto non è stato notato in nessuna altra specie e non si è manifestato con segni clinici.

Nei cani è stata osservata una maggiore incidenza di tosse sia durante che immediatamente dopo la dose con la somministrazione di mannitolo inalato a dose bassa ed elevata. Non si è manifestato alcun effetto avverso correlato al trattamento con dose superiore a 13 volte la dose terapeutica massima.

Non è stato evidenziato alcun effetto mutageno o genotossico quando il mannitolo è stato analizzato in una batteria standard di test di genotossicità.

Il mannitolo non è risultato irritante in un’analisi isolata dell’occhio di bovino o se introdotto negli occhi dei conigli.

Non è stata osservata alcuna evidenza di carcinogenità quando il mannitolo dietetico (≤ 5%) è stato somministrato ai topi e ai ratti per 2 anni. Non sono stati eseguiti studi sulla carcinogenicità con il mannitolo inalato.

Non sono stati eseguiti studi sulla tossicità della riproduzione e dello sviluppo con il mannitolo inalato. Tuttavia, gli studi condotti con il mannitolo somministrato tramite altre vie non hanno riportato alcun effetto sulla sopravvivenza fetale nei topi, nei ratti e nei criceti e sullo sviluppo embrionale e fetale nei ratti e nei conigli.

Non sono stati eseguiti studi sulla riproduzione animale con il mannitolo inalato. Tuttavia, gli studi condotti con il mannitolo somministrato per via orale non hanno riportato alcun effetto teratogeno nei topi o nei ratti, a dosi fino a 1,6 g/kg o nei criceti a dosi di 1,2 g/kg.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Bronchitol? Bronchitol contiene lattosio o glutine?

Non presenti.


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Bronchitol può essere mischiato ad altri farmaci?

Non pertinente.


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Bronchitol?

3 anni.

Gettare l’inalatore e il relativo cappuccio 1 settimana dopo il primo utilizzo.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Bronchitol va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Bronchitol entro quanto tempo va consumato?

Conservare a temperatura inferiore a 30°C.

Conservarle nel blister per proteggerle dall’umidità e rimuoverle soltanto immediatamente prima dell’uso.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Bronchitol?

Alluminio / poliammide / PVC / blister inalluminio. Utilizzare scatole contenenti 10 o 280 capsule per la dose iniziale e il trattamento rispettivamente.

La scatola della dose iniziale contiene 1 blister(di 10 capsule) e un dispositivo inalatore.

La scatola per 2 settimane contiene 28 blister (di 10 capsule ciascuno) e due dispositivi inalatori.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Bronchitol? Dopo averlo aperto, come conservo Bronchitol? Come va smaltito Bronchitol correttamente?

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Bronchitol?

Pharmaxis Pharmaceuticals Limited, 25 Moorgate,

London, EC2R 6AY,

Regno Unito.


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Bronchitol?

40 MG- POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULA RIGIDA- USO INALATORIO- BLISTER (ALLUMINIO/PVC)- 10 CAPSULE + 1 INALATORE 043538014

40 MG- POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULA RIGIDA- USO INALATORIO- BLISTER (ALLUMINIO/PVC)- 28 X 10 CAPSULE + 2 INALATORI 043538026


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Bronchitol? QUando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Bronchitol?

Data della prima autorizzazione:13 aprile 2012 Data dell’ultimo rinnovo:


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Bronchitol?

2013


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 

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